UA45392C2 - Пероральна фармацевтична лікарська форма, що містить інгібітор протонного насоса і антацидні речовини або альгінати, спосіб одержання дозованої лікарської форми (варіанти) та спосіб лікування розладів, пов'язаних з диспепсією - Google Patents
Пероральна фармацевтична лікарська форма, що містить інгібітор протонного насоса і антацидні речовини або альгінати, спосіб одержання дозованої лікарської форми (варіанти) та спосіб лікування розладів, пов'язаних з диспепсією Download PDFInfo
- Publication number
- UA45392C2 UA45392C2 UA97104949A UA97104949A UA45392C2 UA 45392 C2 UA45392 C2 UA 45392C2 UA 97104949 A UA97104949 A UA 97104949A UA 97104949 A UA97104949 A UA 97104949A UA 45392 C2 UA45392 C2 UA 45392C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- proton pump
- dosage form
- pump inhibitor
- tablet
- granules
- Prior art date
Links
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 87
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 86
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 title claims abstract description 82
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title claims abstract description 64
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 title claims abstract description 43
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 title claims abstract description 43
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 27
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 title claims abstract description 27
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 title claims abstract description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 8
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 title claims description 76
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 title claims description 75
- 239000000126 substance Substances 0.000 title claims description 73
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 title claims description 59
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims abstract description 116
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims abstract description 77
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims abstract description 77
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 41
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 40
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 117
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 72
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 claims description 27
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 27
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 22
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 claims description 20
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 18
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 16
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 14
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 13
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 claims description 7
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 6
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 claims description 5
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 4
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 claims description 4
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 claims description 3
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 2
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000012895 Gastric disease Diseases 0.000 claims 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 1
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 claims 1
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 5
- 239000011162 core material Substances 0.000 description 49
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 18
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 16
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 15
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 15
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 15
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 15
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 14
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 14
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 14
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 14
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 14
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 14
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- MQEUGMWHWPYFDD-UHFFFAOYSA-N magnesium;6-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical compound [Mg].N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C MQEUGMWHWPYFDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N omeprazole Chemical compound N1=C2[CH]C(OC)=CC=C2N=C1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960003117 omeprazole magnesium Drugs 0.000 description 14
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 14
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 13
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 13
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 13
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 13
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 13
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 13
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 12
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 11
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 11
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 10
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 10
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 9
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 9
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 9
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 9
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 9
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 8
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 7
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 7
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000306 component Substances 0.000 description 7
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000012254 magnesium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 5
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 5
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 5
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 5
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 5
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 4
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 4
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 4
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 4
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 3
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 239000008023 pharmaceutical filler Substances 0.000 description 3
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 3
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 239000001692 EU approved anti-caking agent Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 206010033372 Pain and discomfort Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000004713 Pisum sativum Species 0.000 description 2
- 235000010582 Pisum sativum Nutrition 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100021904 Potassium-transporting ATPase alpha chain 1 Human genes 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010083204 Proton Pumps Proteins 0.000 description 2
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940008027 aluminum hydroxide / magnesium carbonate Drugs 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- GDVKFRBCXAPAQJ-UHFFFAOYSA-A dialuminum;hexamagnesium;carbonate;hexadecahydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Al+3].[Al+3].[O-]C([O-])=O GDVKFRBCXAPAQJ-UHFFFAOYSA-A 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 description 2
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 2
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229910002514 Co–Co Inorganic materials 0.000 description 1
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020601 Hyperchlorhydria Diseases 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030216 Oesophagitis Diseases 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004146 Propane-1,2-diol Substances 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010210 aluminium Nutrition 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940118662 aluminum carbonate Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- CIJMTDMRJVFJTP-UHFFFAOYSA-N calcium;aluminum Chemical compound [Al].[Ca+2] CIJMTDMRJVFJTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940031954 dibutyl sebacate Drugs 0.000 description 1
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 208000006881 esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960001545 hydrotalcite Drugs 0.000 description 1
- 229910001701 hydrotalcite Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000007942 layered tablet Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008183 oral pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000689 peptic esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 239000005426 pharmaceutical component Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003022 phthalic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 229940068917 polyethylene glycols Drugs 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000002325 prokinetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 125000004950 trifluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
- A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Пероральна фармацевтична лікарська форма, що містить чутливий до кислоти інгібітор протонного насоса й одну або декілька антацидних речовин або альгінатів у фіксованому складі, в якій інгібітор протонного насоса захищений шаром ентеросолюбільного покриття і, необов'язково, розділювальним шаром між інгібітором протонного насоса та ентеросолюбільним покриттям. Фіксований склад має форму багатошарових таблеток, саше або складних таблетованих лікарських форм. Найбільша перевага надається складній лікарській формі. Новий фіксований склад особливо прийнятний при лікуванні розладів, пов'язаних із диспепсією, таких як печія.
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується нових пероральних фармацевтичних препаратів, особливо для використання з 2 метою профілактики і лікування диспептичних симптомів, таких як біль і почуття дискомфорту у верхній частині черевної порожнини і печія. Дані препарати включають поєднання різних речовин, що притлумлюють шлунковий сік, таких як кислоточутливий інгібітор протонного насоса й антацидна речовина (речовини) і/або альгінат у новій фіксованій складній лікарській формі, особливо в таблетованій формі. Далі, даний винахід стосується способу одержання таких препаратів і їхнього використання в медицині, особливо для усунення диспептичних 70 симптомів.
Диспепсія є звичайним розладом, і пацієнти звертаються з цього приводу як до гастроентерологів, так і до терапевтів. Симптомом диспепсії є печія. Підраховано, що 4495 американців страждають від печії принаймні щомісяця, а деякі з них змушені звертатися до лікаря, однак лише близько 2595 пацієнтів звертаються до лікаря з приводу диспепсії. Симптомами, що асоціюються з диспепсією, є, наприклад, біль і почуття дискомфорту у 12 верхній частині черевної порожнини і печія, розлад травлення, підвищена кислотність шлунка та інші шлунково-стравохідні розлади, включно з шлунково-кишковим рефлюксом. Велика розмаїтість симптомів і тяжкість захворювань, пов'язаних із шлунково-стравохідним рефлюксом, призвела до необхідності більш індивідуального підходу до лікування.
Терапевтичні речовини, ефективні при лікуванні диспепсії включають речовини, що притлумлюють шлунковий сік, такі як антагоністи рецептора Ні, інгібітори протонного насоса; іншими речовинами, які представляють інтерес, є антациди/альгінати і прокінетичні речовини. Ці речовини можуть різнитися механізмом їхньої дії, безпекою, фармакокінетичними властивостями і приписами.
МО 95/017080 описує композицію для лікування, наприклад, печії, яка включає антагоніст рецептора Н »5, такий як фамотідин, альгінат і, необов'язково, симетикон. с
Антацидні речовини й альгінати можуть використовуватися окремо для лікування печії. У них короткий термін (9 дії, проте вони недорогі і безпечні. Антацидні речовини діють місцеве через нейтралізацію шлункової кислоти.
Крім того, альгінати механічно захищають стравохід від рефлюксу або шлункової кислоти. Головною перевагою антацидних речовин і альгінатів є те, що вони забезпечують швидке полегшення симптомів. Головним недоліком антацидних речовин і альгінатів є те, що для позбавлення пацієнтів від симптомів, їх прийом необхідно часто с повторювати, а також те, що антациди в багатьох випадках не забезпечують розрішення симптомів, тобто їхнє Фд) повне застаріння.
Для системного зменшення секреції шлункової кислоти часто прописують антагоністи рецептора Н 5- о
Інгібітори протонного насоса, такі як омепразол, швидко завойовують своє місце поруч з антагоністами ю рецептора Не". Відомо, що омепразол має значні переваги над антагоністами рецептора Н" щодо розрішення симптомів, лікування і профілактики рецидивів. Інгібітори протонного насоса забезпечують розрішення З симптомів, але зазвичай не відразу.
У ході клінічних випробувань інгібітори протонного насоса показали свою високу ефективність в забезпеченні розрішення симптомів (звичайно протягом 24 - 28 годин) у пацієнтів, що страждають від диспепсії, « викликаної виразками шлунка, виразками дванадцятипалої кишки, рефлюкс-езофагітом і шлунково-стравохідним З рефлюксом без езофагіту. Наприклад, було встановлено, що омепразол перевершує антагоністи рецептора Но с в загоєнні гастродуоденальних і стравохідних уражень, а також в забезпеченні розрішення диспептичних
Із» симптомів при цих захворюваннях, див. Егікезоп 5., ЕБиго дошгп ої Савігоепіегоіоду 5 Нерашіоду 1995, 7 : 465.
ЕР 338861 описує твердий фармацевтичний препарат - антацид із наповнювачами. Пропонується використовувати цей препарат у поєднанні з інгібітором протонного насоса або будь-якої іншої речовини, що інгібує секрецію шлункової кислоти. Об'єднання цих речовин в одній фіксованій одиничній лікарській формі не е згадується. 4! 5 5 244 670 описує фармацевтичну композицію для внутрішнього прийому, що включає речовину, вибрану з групи, яка складається з антацидних речовин, речовин, що запобігають секреції кислоти, речовин, що містять о вісмут, та їхніх сумішей, а також наповнювач 3-1-метокси/пропан 1,2-діол. Жодне з цих посилань не згадує про (Те) 20 можливість розв'язання задачі, при якому одним із компонентів є чутливий до кислоти інгібітор протонного насоса. о Поєднання впливу інгібітора протонного насоса й антациду або альгінату забезпечує негайне полегшення симптомів, яке зумовлюється місцевою дією антацидної речовини або альгінату, разом із довгостроковим розрішенням симптомів, викликаним системною дією інгібітора протонного насоса. Таке поєднання є ідеальним 29 для цільового лікування диспепсії, а також для розрішення симптомів. Спільна терапія, що включає речовину,
ГФ) яка притлумлює кислоту, наприклад, інгібітор протонного насоса, разом з антацидною речовиною або юю альгінатом, може також служити альтернативою кожному Кк! них окремо у випадку невдачі.
Добре відомо, що дотримання хворим режиму і схеми лікування, є головним чинником одержання хороших результатів медичного лікування. Прийом пацієнтом двох або більше різних таблеток не є зручним або 60 задовільним для досягнення оптимальних результатів. Даний винахід тепер забезпечує нові пероральні лікарські форми, що включають дві або більше активні речовини, об'єднані в одній фіксованій одиничній лікарській формі, переважно, таблетці.
Деякі речовини, що притлумлюють шлункову кислоту, такі як інгібітори протонного насоса, є чутливими до розпаду/перетворення реактивно-кислого і нейтрального середовища. Що стосується стійкості, очевидно, що, бо якщо однією з активних речовин є інгібітор протонного насоса, необхідним є його захист від контакту з кислим шлунковим соком з допомогою ентеросолюбільного покриття. Існують різні препарати- інгібітори протонного насоса з ентеросолюбільним покриттям, описані в даній галузі, див. наприклад, 05 - А 4 786 505 (АВ Наззіє), що описує препарат, який містить омепразол.
Існують проблеми при виробництві фіксованої складної лікарської форми, що включає велику достатню кількість активної речовини. Різні активні речовини в тому самому препараті створюють подальші проблеми.
Приготування складної таблетованої лікарської форми породжує специфічні проблеми, коли гранули ентеросолюбільного покриття, які включають чутливий до кислоти інгібітор протонного насоса в якості активної речовини, пресують у таблетки. Якщо ентеросолюбільне покриття не витримає пресування гранул у таблетки, 7/0 після прийому чутлива активна речовина буде зруйнована в результаті проникнення кислого шлункового соку, тобто кислотостійкість ентеросолюбільного покриття гранул в таблетці виявиться недостатньою після пресування.
Стислий виклад суті, винаходу
Даний винахід забезпечує пероральні фіксовані єдині лікарські форми, тобто складні таблетовані лікарські 7/5 форми, шаруваті склади, які включають серцевину таблетки, з ентеросолюбільним покриттям, багатошарові таблетки або саше, наповнені двома і більше фармацевтичне активними сполуками. Активними сполуками, які присутні у лікарських формах, переважно є чутливий до кислоти інгібітор протонного насоса й антацидні речовини. Альтернативно, у деяких складах антацидні речовини можуть бути замінені альгінатом. Ці нові лікарські форми спростять хворому режим і схему лікування.
Стислий опис креслень
Фіг. 1 ілюструє поперечний перетин складної таблетованої лікарської форми, яка включає чутливий до кислоти інгібітор протонного насоса у вигляді гранул з ентеросолюбільним покриттям (1) у суміші з антацдцидною речовиною (речовинами) і фармацевтичними наповнювачами (2). Таблетку необов'язково покривають шаром плівки, тобто оболонкою для таблеток (7). с
Фіг. 2 ілюструє поперечний перетин таблетки з двома окремими шарами, один із яких включає гранули чутливого до кислоти інгібітора протонного насоса з ентеросолюбільним покриттям (1) у суміші з наповнювачами і) (3); а інший шар включає суміш фармацевтичних наповнювачів і антацидної речовини (речовин) або альгінат (2).
Ці шари необов'язково розділені протисклеювальним шаром. Далі таблетки можуть бути необов'язково покриті шаром плівки (7). с зо Фіг. З ілюструє поперечний перетин таблетки, яка включає суміш фармацевтичних наповнювачів і чутливого до кислоти інгібітора протонного насоса в серцевині таблетки (5), оточеній ентеросолюбільним покриттям (8) |і, Ме необов'язково, розділювальний шар між серцевиною таблетки й ентеросолюбільним покриттям, а поверх со ентеросолюбільного покриття- шар антацидної речовини (речовин) у суміші з фармацевтичними наповнювачами (6). Таблетка необов'язково покрита шаром плівки (7). о
Докладний опис винаходу «г
Однією метою даного винаходу є забезпечення пероральної складної таблетованої лікарської форми, яка включає чутливий до кислоти інгібітор протонного насоса у вигляді окремих частинок з ентеросолюбільним покриттям разом з однією або декількома антацидними речовинами у вигляді порошку або гранул, спресованих у таблетки. Ентеросолюбільне(і) покриття, що покриває окремі частинки чутливого до кислоти інгібітора « протонного насоса, має такі властивості, що пресування частинок у таблетки не чинить сильного впливу на /7- с окремі частинки з ентеросолюбільним покриттям. Більше того, складна таблетована лікарська форма забезпечує хорошу стабільність активних речовин під час тривалого зберігання. ;» Іншою ціллю даного винаходу є забезпечення складних таблетованих лікарських форм, які можуть бути поділені і легко ковтаються. Такі складні таблетовані лікарські форми, що включають гранули інгібітора протонного насоса з ентеросолюбільним покриттям і антацидну речовину (речовини), можуть бути також ї5» дисперговані в злегка підкисленій водній рідині і можуть прийматися пацієнтами, які мають труднощі з ковтанням, і в педіатрії. Така суспензія диспергованих частинок/гранул відповідного розміру може бути о використана для перорального введення і для годування через назогастральний зонд. оо Наступною ціллю даного винаходу є забезпечення препарату для таблеток, який включає інгібітор протонного насоса в суміші з наповнювачами в серцевині таблетки та окремий шар, який оточує цю серцевину і і, включає одну або декілька антацидних речовин у суміші з фармацевтичними наповнювачами, напресованими на
Із серцевину таблетки. Серцевина таблетки покривається ентеросолюбільним покриттям перед нанесенням оточуючого шару, який включає антацидні речовини. На серцевину таблетки перед нанесенням ентеросолюбільного покриття необов'язково наноситься розділювальний шар.
Альтернативно, одержувана таблетка розділяється на окремі шари, кожен з яких містить різні активні речовини. Один із шарів включає інгібітор протонного насоса у вигляді гранул з ентеросолюбільним покриттям у
Ф) суміші з фармацевтичними наповнювачами, а інший шар (шари) включає антацидний агент (и)/альгінат, ка відповідно, у суміші з рбрармацевтичними наповнювачами. Два шари необов'язково розділяють розділювальним шаром з метою попередження склеювання між ними. во Нові фіксовані лікарські форми як активні речовинцвключаютьодин засіб, що притлумлює шлункову кислоту, такий як чутливий до кислоти інгібітор протонного насоса, і антацидну речовину (й) /альгінат. Альтернативно, інгібітор протонного насоса у вигляді гранул з ентеросолюбільним покриттям може бути змішаний з альгінатом і, необов'язково, з фармацевтичними наповнювачами для введення в саше, призначені для перорального введення, після диспергування в злегка підкисленому водному розчині. Нова фіксована лікарська форма 65 переважно має форму складної таблетованоїі лікарської форми, що включає частинки з ентеросолюбільним покриттям, які містять активну речовину, яка є чутливим до кислоти інгібітором протонного насоса, і гранули,
що містять іншу активну речовину (и), тобто антацидну речовину (и), як показано на Фіг. 1.
Антацидна речовина (и) може переважно бути препаратом, призначеним для швидкого вивільнення.
Альтернативно, компоненти можуть бути приготовані у вигляді шипучого складу.
Різні терапевтичне активні компоненти, використовувані в лікарських формах, наводяться нижче.
Активні речовини
Речовина, яка притлумлює шлункову кислоту, переважно є чутливим до кислоти інгібітором протонного насоса. Такими інгібіторами протонного насоса є, наприклад, сполуки загальної формули 1 я ЇЇ
Не х--5--Не,
І і де Неї, є
І у 4 -
Е,; - В. Е, р або -
М Кк, с щі 6)
Неї, є сч 30
Ав Ф
Н; 5 - ж- в со
ІФ) або / пре або 35 / Р «
М І М і Аь Н КЕ « 40 - с и Х т "» в сн 1, 45 І їз або
А. о А12 1 (95) о 20 де М у бензімідазольному залишку означає, що один з атомів вуглецю, заміщений Кео-Ко, може бути необов'язково замінений атомом азоту без яких-небудь замісників;
Ко) Ку, К» і Кз однакові або різні, вибирають з водню, алкілу, алкокси, необов'язково заміщеного фтором, алкілтіо, алкоксиалкокси, діалкіламіно, піперидино, морфоліно, галогеном, фенілом і фенілалкокси;
ЕК, і Ко, однакові або різні, вибирають із водню, алкілу й аралкілу;
КЕ є воднем, галогеном, трифторметилом, алкілом та алкокси;
Ге! Ке-Ко, однакові або різні, вибирають із водню, алкілу, алкокси, галогену, галоалкокси, алкілкарбонілу, алкоксикарбонілу, оксазолілу, трифторалкілу, або суміжні групи Ко-Ко утворюють кільцеві структури, які можуть ко бути далі заміщені;
Ко є воднем або разом із Кз, утворює алкіленовий ланцюг, і К/4 і Кл» однакові або різні, вибирають із 60 водню, галогену або алкілу, алхільних груп, алкоксильних груп і їхніх залишків, вони можуть мати розгалужені або лінійні ланцюги С.--Со або включати циклічні алкільні групи, такі як циклоалкілалкіл. Прикладами інгібіторів протонного насоса відповідно до формули 1 є б5 о с,
Ф о. М 3 Омепразол й си и- 5 кор
І і Нн о ос о
АК п | сч
М сн. СН, о
Н сч
Фо со
І
« -- « ; с 40 Її сН.- 5 А - ;» в 45 Н їй ОСН.СЕ, о 50 кі» сн,
С о р (Ф. юю Й | міс я ше
Н осн,
СО о ОСНЕ,
М Ї т
СН 5 що
Бантопразол
Н и ЯН сдит На осв, і се о
О о
М і я сч
Сну - | Ф
М со
Гарипвразол ю | «І я
Й « о - с І м 7 си. - 5 що в 45 ше ше | Лемінопразол й СН, ; (95) щі Нн ' со 50 й . го СН. уче о. Ст, сн, ко
ОО, м -
ДЇ 5 то пт сх Кон и ин ї-
М. 7 М | Н се о се
Ф
Ге) ю «І « - с з
Сг» 1 (95) со ще) (Ф. ко 5) 65 я ОсМ 2 М у
Н
2 На
І
5-х сч
СНУ Н М о
М о,
Н с
Фо со (С ІС)
На « нс Сну
ШЕ о 5 |Ї М ші с снеи-8-4 "» М с я | Осн, ше Н сл .
Ф осн, о 50 вони СНа
О м » - Ї й: іме)
М бо
Н
Інгібітори протонного насоса, використовувані в лікарських формах відповідно до даного винаходу, можуть використовуватися в нейтральному вигляді або у вигляді лужної солі, такої як, наприклад, солі Ма 21, Са?", 65 Ма» К'" або 1" переважно, солі Маг". Далі, по можливості, перераховані вище сполуки можуть використовуватися в рацемічній формі або у вигляді їхніх по суті чистих енантіомерів, або лужних солей окремих енантіомерів.
Придатні інгібітори протонного насоса описуються, наприклад, в ЕР-А1-0005129, ЕР-А1-174 726,
ЕР-А1-166287, В 2 163 747 і М/090/6925, МУ"091/19711, М/091/19712, і далі, найбільше придатні сполуки описані у УМО095/ 01977 і М/094/27988.
Речовиною, що притлумлює шлункову кислоту, переважно є чутливий до кислоти інгібітор протонного насоса, проте антагоністи рецептора Н»о, такі як ранітидин, циметидин або фамотидин, можуть бути використані у фармацевтичних композиціях з альгінатом, як пропонується у МУО 95/017080, або разом з антацидною 7/0 речовиною (речовинами).
Відповідно до даного винаходу, у комбінації з відповідним інгібітором протонного насоса у фіксованій лікарській формі може бути використана велика кількість антацидних речовин і/або альгінатів. Такі антацидні речовини включають, наприклад, гідроксид алюмінію, карбонат кальцію, гідроксид магнію, карбонат магнію і карбонат гідроксиду алюмінію магнію (гідротальцит) окремо або в поєднанні один з одним. Альгінатами можуть бути альгінати, вибрані з альгінової кислоти або альгінату натрію, або інших фармацевтичне прийнятних солей, гідратів, ефірів і т.д. альгінату. Особливо прийнятними антацидними речовинами є антацидні речовини, засновані на магнії або кальції, а також комплекс гідроксид алюмінію/карбонат магнію. Придатні антацидні речовини описані, наприклад, у 05 5 409 709.
Кращі складні таблетовані лікарські форми, що включають інгібітор протонного насоса у вигляді рацемату, 2о лужної солі або одного з її окремих енантіомерів у поєднанні з антацидною речовиною (речовинами), характеризуються таким чином. Частинки з ентеросолюбільним покриттям (невеликі горошини, гранули або кульки), які містять чутливий до кислоти інгібітор протонного насоса і необов'язково містять лужні реагенти, змішуються з антацидом (антацидами) і придатними наповнювачами таблеток. Антацид(и) і наповнювачі для таблеток можуть бути сформовані в гранули за допомогою сухого або вологого перемішування. Суміш частинок с дв З ентеросолюбільним покриттям, антацидна речовина (й) і, необов'язково, наповнювачі пресуються в складні таблетовані лікарські форми. Вираз "окремі частинки" означає невеликі горошини, гранули або кульки, які далі і) називаються гранулами інгібітора протонного насоса.
Процес пресування при виготовленні складних таблетованих лікарських форм не повинен чинити сильного впливу на кислотну стійкість гранул з ентеросолюбільним покриттям. Іншими словами, механічні властивості, с зо такі як еластичність і твердість, а також товщина ентеросолюбільного покриття, повинні відповідати вимогам, запропонованим до продуктів з ентеросолюбільними покриттями, викладеним у Фармакопеї США, так щоб під Ме час пресування гранул у таблетки кислотостійкість не знижувалася більше, ніж на 10965. с
Кислотостійкість визначається як кількість інгібітора протонного насоса в таблетках або гранулах, підданого впливу штучної шлункової рідини відповідно до Фармакопеї США, або 0,1 М НС (води. ) у порівнянні з Щео, необробленими таблетками і гранулами, відповідно. Тест проводиться у такий спосіб. Окремі таблетки або «г гранули піддають впливу штучної шлункової рідини, що має температуру 37"С. Таблетки швидко розпадаються й оголюють гранули з ентеросолюбільним покриттям. Через 2 години ці гранули дістають і аналізують на вміст інгібітора протонного насоса, використовуючи рідинну хроматографію високого тиску (НРІ С).
Подальші окремі компоненти, використовувані у фіксованих лікарських формах відповідно до даного « 70 винаходу, описуються нижче. в с Матеріал серцевини - для гранул з ентеросолюбільним покриттям, що включають інгібітор протонного насоса
Матеріал серцевини для гранул з ентеросолюбільним покриттям може бути отриманий різними способами. ;» Як матеріал серцевини для подальшого оброблення можуть бути використані кульки, покриті інгібітором протонного насоса, необов'язково змішані з лужними речовинами.
Кульки для покриття інгібітором протонного насоса можуть бути водонерозчинними і включати різні оксиди, їх целюлози, органічні полімери та інші матеріали окремо або в сумішах, або розчинними у воді кульками, що включають різні неорганічні солі, цукри, нонпарелі та інші матеріали окремо або в сумішах. Далі, кульки о можуть включати інгібітор протонного насоса у вигляді кристалів, агломератів, брикетів і т. д. Розмір кульок 2) не має значення для даного винаходу, проте він може становити приблизно 0,1 - 2мм. Кульки, покриті інгібітором протонного насоса, одержують шляхом нанесення порошку або розчину/суспензії з використанням, і, наприклад, устаткування для нанесення гранульованого або розпилюваного покриття.
Із Перед покриттям кульок інгібітор протонного насоса може бути змішаний із додатковими компонентами.
Такими компонентами можуть бути зв'язуючи, поверхнево-активні речовини, наповнювачі, розчеплювачі, лужні добавки та ін., /або фармацевтичне прийнятні інгредієнти окремо або в сумішах. Зв'язуючими є, наприклад, дв Полімери, такі як гідроксипропілметилцелюлоза (ГПМу), гідроксипропілцелюлоза (ГПУ), карбоксиметилцелюлоза натрій, полівінілпіролідон (ПВП), цукри, крохмалі або інші фармацевтичне прийнятні
Ф) речовини, що мають когезійні властивості. Придатні поверхнево-активні речовини входять у групу ка фармацевтичне прийнятних неіонних або іонних поверхнево-активних речовин, таких як, наприклад, натрій лаурил сульфат. во Альтернативно, інгібітор протонного насоса, необов'язково змішаний із лужними речовинами і далі змішаний із придатними компонентами, може бути сформований у матеріал серцевини. Вказаний матеріал для серцевини може бути отриманий шляхом екструзії/сферонізації, утворення кульок або пресування з використанням звичайного відповідного устаткування. Розмір часток сформованого матеріалу серцевини приблизно становить 0,1 - 4мм, переважно 0,1 - 2мм. Сформований матеріал серцевини може бути далі покритий додатковими 65 Компонентами, що включають інгібітор протонного насоса і/або бути використаний для подальшої обробки.
Інгібітор протонного насоса змішується з фармацевтичними компонентами для одержання кращих властивостей для обробки і придатної концентрації речовини в кінцевій суміші. Використовують фармацевтичні речовини, такі як наповнювачі, зв'язуючі, змащуючі речовини, розчіплювачі, поверхнево-активні речовини та інші фармацевтичне прийнятні добавки.
Далі інгібітор протонного насоса може бути також змішаний із лужною фармацевтичне прийнятною речовиною (речовинами). Такі речовини можуть бути вибрані, але не обмежуються ними, серед солей натрію, калію, кальцію, магнію й алюмінію фосфорної кислоти, вугільної кислоти, лимонної кислоти або інших придатних слабких неорганічних або органічних кислот; спільного осаду гідроксиду алюмінію/бікарбонату натрію; речовин, звичайно використовуваних в антацидних препаратах, таких як гідроксиди алюмінію, кальцію і магнію; оксид /о магнію або композитні речовини, такі як А! 2,03 . 6М9О0 СО» 12Н20, (МоАІХОН):6,СОз3.4Н20),
МОО.АГ5,053.2510.пНьО або подібні сполуки; органічні рН-буферні речовини, такі як тригідроксиметил-амінметан, основні аміноксидлоти та їхні солі або інші подібні фармацевтичне прийнятні рН-буферні речовини.
Альтернативно, перераховані вище матеріали серцевини можуть бути приготовані шляхом висушування або 7/5 отверджування за допомогою розпилення.
Ентеросолюбільне покриття
Перед нанесенням ентеросолюбільного покриття на матеріал серцевини у вигляді окремих гранул або таблеток, ці гранули або таблетки можуть бути необов'язково покриті одним або декількома розділювальними шарами, які включають фармацевтичні наповнювачі, необов'язково ті, що містять лужні сполуки, такі як рН-буферні сполуки. Цей розділювальний шар (шари) відокремлює матеріал серцевини від зовнішніх ентеросолюбільних шарів. Розділювальний шар (шари), що захищає інгібітор протонного насоса, повинен бути розчинним або швидко розпадатися у воді.
Розділювальний шар (шари) може наноситися на матеріал серцевини за допомогою процедур нанесення покриттів і відповідного устаткування, такого як ванна для нанесення покриттів, гранулятор або апарат із с ов псевдозрідженим шаром із використанням для процесу покриття води і/або органічних розчинників. У якості альтернативи, розділювальний шар (шари) може бути нанесений на матеріал серцевини з використанням і) методу порошкового напилювання. Матеріалами для розділювального шару служать фармацевтичне прийнятні сполуки, такі як, наприклад, цукор, поліетиленгліколь, полівінілпіролідон, полівініловий спирт, полівінілацетат, гідроксипропілцелюлоза, метилцелюлоза, етилцелюлоза, гідроксипропілметил/целюлоза, су зо карбоксиметилцелюлоза натрій та інші, окремо або в сумішах. Розділювальний шар (шари) може також включати добавки, такі як пластифікатори, барвники, пігменти, наповнювачі, протисклеювальні та антистатичні Ме) речовини, такі як, наприклад, стеарат магнію, діоксид титану, тальк та інші добавки. с
При нанесенні на матеріал серцевини необов'язковий розділювальний шар може давати різну товщину.
Максимальна товщина розділювального шару (шарів) звичайно обмежується лише умовами обробки. о
Розділювальний шар може відігравати роль як дифузійного бар'єра, так і рН-буферної зони. рН-буферні «Е властивості розділювального шару (шарів) можуть бути далі посилені шляхом введення в нього речовин, вибраних із групи сполук, звичайно використовуваних в антацидних композиціях, таких як, наприклад, оксид, гідроксид або карбонат магнію, гідроксид, карбонат або силікат алюмінію або кальцію; композитні сполуки алюмінію/магнію, такі як, наприклад, А! 203 6Ма90-СО»5.12Н50, (МавАІ(ОН)6СО»з 4Н29), Мо9О.А1І2О3 25105.пНоО, « спільний осад гідроксиду алюмінію/бікарбонату натрію або подібної сполуки; або інші фармацевтичне прийнятні 2-3 с рН-буферні сполуки, такі як, наприклад, солі натрію, калію, кальцію, магнію й алюмінію фосфорної, вугільної, лимонної кислоти або інших придатних слабких неорганічних або органічних кислот; або придатні органічні ;» основи, включно з їхніми основними амінокислотами і солями. Для збільшення товщини шару (шарів) і, отже, посилення дифузійного бар'єру, можуть бути додані тальк або інші сполуки. Необов'язково нанесений розділювальний шар (шари) не має великого значення для даного винаходу. Однак, розділювальний шар (шари) їх може покращити хімічну стабільність активної речовини і/або фізичні властивості нової складної таблетованої лікарської форми. о Альтернативно, розділювальний шар може бути утворений на місці за допомогою реакції між полімерним оо ентеросолюбільним покриттям, нанесеним на матеріал серцевини, і лужним реагентом, що міститься в цьому 5р матеріалі. Таким чином, утворений розділювальний шар включає сіль, утворену в результаті реакції між ік полімером (полімерами) ентеросолюбільного покриття і лужного реагента, здатного утворювати сіль.
Із Розділювальний шар може також бути використаний для розділення двох різних шарів таблетки, як показано на Фіг. 2.
Одне або декілька ентеросолюбільних покриттів наносять на матеріал серцевини або на зазначений ов матеріал, покритий розділювальним шаром (шарами), із використанням придатних способів нанесення покриттів.
Матеріал, що становить ентеросолюбільне покриття, може бути диспергований або розчинений або у воді, або в (Ф, придатних органічних розчинниках. Як полімер для ентеросолюбільного покриття може бути використана одна ка або декілька, окремо або в поєднанні, такі речовини: розчини або дисперсії співполімерів метакрилової кислоти, целюлоза ацетатфталату, гідроксипропілполівініл ацетатфталату, целюлоза ацетаттриметиллітату, бор карбоксиметилетилцелюлози, шелак або інші придатні полімери для ентеросолюбільного покриття.
Ентеросолюбільні покриття можуть містити фармацевтичне прийнятні пластифікатори для одержання бажаних механічних властивостей, таких як гнучкість і твердість ентеросолюбільного покриття. Такими пластифікаторами є, наприклад, але не обмежуються ними, триацетин, ефіри лимонної кислоти, ефіри фталевої кислоти, дибутиловий себацат, цетиловий спирт, поліетиленгліколі, полісорбати або інші пластифікатори. 65 Кількість пластифікатора оптимізується для кожного складу ентеросолюбільного покриття в залежності від вибраного полімера (полімерів) для ентеросолюбільного покриття, вибраного пластифікатора (пластифікаторів) і використовуваної кількості зазначеного полімера (полімерів) таким чином, щоб одержати такі механічні властивості, тобто гнучкість і твердість ентеросолюбільного покриття, наприклад, твердість за Віккерсом, які б забезпечували кислотостійкість гранул з ентеросолюбільним покриттям, що значно не зменшується під час пресування гранул у таблетки. Кількість пластифікатора зазвичай перевищує на 1095 мас. кількість полімера (полімерів), що міститься в ентеросолюбільному покритті, переважно, на 15 - 5090, і найбільше переважно, на 20 - 5095. Добавки, такі як диспергатори, барвники, пігменти, полімери, наприклад, полі (етилакрилат, метилметакрилат), протисклеювальні та протиспінювальні речовини також можуть бути включені до складу ентеросолюбільних покриттів. Інші сполуки можуть бути додані з метою збільшення товщини плівки і зменшення 7/0 дифузії кислих шлункових соків у матеріал, чутливий до кислоти. Для захисту чутливої до кислоти речовини, інгібітора протонного насоса, і одержання прийнятної кислотної стійкості лікарської форми відповідно до даного винаходу, ентеросолюбільне покриття повинно мати товщину принаймні приблизно 1Омм переважно, більше 20мм. Максимальна товщина використовуваного ентеросолюбільного покриття звичайно обмежується умовами обробки і бажаного рівня розчинності.
Альтернативно, описане вище ентеросолюбільне покриття може також бути використане для ентеросолюбільного покриття звичайних таблеток, що включають чутливий до кислоти інгібітор протонного насоса. Така таблетка з ентеросолюбільним покриттям потім піддається покриттю за допомогою пресування антацидними гранулами і фармацевтичними наповнювачами.
Додаткове покриття
Гранули, що мають ентеросолюбільне покриття, можуть бути далі покриті одним або двома додатковими шарами. Ці шари повинні бути розчинні у воді або швидко розпадатися в ній. Додаткові шари можуть бути нанесені на гранули з ентеросолюбільним покриттям за допомогою процедур нанесення покриттів і відповідного устаткування, такого як ванна або гранулятор для нанесення покриттів, або апарат із псевдозрідженим шаром із використанням води і/або органічних розчинників для процесу нанесення покриття. Матеріалами для додаткових с ов покриттів служать фармацевтичне прийнятні сполуки, такі як, наприклад, цукор, поліетиленгліколь, о полівінілпіролідон, полівініловий спирт, полівінілацетат, гідроксипропілцелюлоза, метилцелюлоза, етилцелюлоза, гідроксипропілииетилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза натрій та ін., окремо або в сумішах.
Додатковий шар (шари) може також включати добавки, такі як пластифікатори, барвники, пігменти, наповнювачі, протисклеювальні та антистатичні речовини, такі як, наприклад, стеарат магнію, діоксид титану, тальк та інші с зо добавки. Вказане додаткове покриття може також запобігати потенційній агломерації гранул з ентеросолюбільним покриттям, захищати ентеросолюбільне покриття від розтріскування під час процесу б» пресування і покращувати процес виготовлення таблеток. Максимальна товщина додаткового шару (шарів) со звичайно лімітується умовами обробки і бажаним рівнем розчинності.
Вищеописане додаткове покриття може також бути використане в якості плівкового покриття для таблеток із о
Зв Метою поліпшення їхнього зовнішнього вигляду. «Е
Антацидна речовина (и) або альгінат
Активну речовину у вигляді одного або декількох антацидів змішують у сухому вигляді з неактивними добавками, такими як наповнювачі, зв'язуючі, розчіплювачі та інші фармацевтичне прийнятні добавки. Суміш зволожують грануляційною рідиною. Волога маса висушується переважно до втрати при сушінні менше 3905 мас. «
Потім суха маса перемелюється для одержання гранул потрібного розміру: менше 4мм, переважно менше мм. в с Придатними неактивними наповнювачами є, наприклад, маніт, кукурудзяний і картопляний крохмаль, . низькозаміщена гідроксипропілдмелюлоза, мікрокристалічна целюлоза і поперечно зшитий полівінілпіролідон. и?» Суха суміш, що включає антацидну речовину (й) змішується з придатною рідиною для гранулювання, яка містить, наприклад, гідроксипропілцелюлозу або полівінілпіролідон, розчинений в очищеній воді або спирті, або їхню суміш. їх Альтернативно, антацидну речовину (й) змішують у сухому вигляді з фармацевтичне прийнятними наповнювачами відповідно до вищевикладеного. Альгінат також варто готувати шляхом сухого змішування з о фармацевтичне прийнятними наповнювачами. оо Складні таблетки
Гранули з ентеросолюбільним покриттям, які включають інгібітор протонного насоса, змішують із і, приготованими антацидними гранулами або з приготованою сухою сумішшю, що містить антацидну речовину (и).
Ге Суміш змішують із змащуючим агентом і пресують у складну таблетовану лікарську форму. Придатними змащуючими агентами для процесу таблетування є, наприклад, натрій стеарил/фумарат, стеарат магнію і тальк.
Пресовану таблетку необов'язково покривають речовиною, що утворює плівку, для одержання гладкої поверхні таблетки і подальшого покращення її стабільності під час упаковування і транспортування. Таке покриття може також включати добавки, такі як протисклеювальні речовини, барвники і пігменти або інші добавки для (Ф, одержання хорошого зовнішнього вигляду таблетки. ка Далі різні активні речовини можуть утворювати різні шари, при цьому шар, що містить інгібітор протонного насоса, переважно є складною таблетованою лікарською формою, покритою приготованою сумішшю антацидної бо речовини (речовин) або альгінату. Два шари можуть бути розділені третім шаром, що включає протисклеювальні речовини.
Фракція гранул з ентеросолюбільним покриттям становить менше 75905 мас. від загальної маси таблетки, і, переважно, менше 6095. Шляхом збільшення кількості гранул, що містять антацидну речовину (и) і наповнювачі, фракція гранул з ентеросолюбільним покриттям інгібітора протонного насоса в складній таблетованої лікарській 65 формі може бути зменшена. При використанні невеликих гранул з ентеросолюбільним покриттям у складі відповідно до даного винаходу, можна одержати велику кількість гранул у кожній таблетці, що, у свою чергу,
дозволяє поділяти таблетку, зберігаючи точність дозування .
Таким чином, кращий складний склад таблетки складається з гранул з ентеросолюбільним покриттям, що містять чутливий до кислоти інгібітор протонного насоса, необов'язково в суміші з лужним реагентом, і спресовані в таблетки разом із приготованою антацидною сумішшю та, необов'язково, наповнювачами для таблеток. Додавання лужного реагента до інгібітора протонного насоса не є обов'язковим, проте така речовина може ще збільшити стабільність інгібітора протонного насоса, або деякі лужні реактиви можуть реагувати на місці з ентеросолюбільним покриттям для утворення розділювального шару. Ентеросолюбільне(і) покриття робить гранули лікарської форми нерозчинними в кислотному середовищі, але такими, що розпадаються/ 7/0 розчиняються в нейтрально-лужному середовищі, такому як, наприклад, рідини, присутні у проксимальній частині тонкого кишечника, де бажаним є розчинення інгібітора протонного насоса. Гранули з ентеросолюбільним покриттям перед формуванням у таблетки можуть бути також покриті додатковим шаром, вони також можуть включати один або декілька розділювальних шарів, розташованих між матеріалом серцевини і шарами ентеросолюбільного покриття.
Спосіб
Спосіб виготовлення лікарської форми представляє подальший аспект даного винаходу. Після приготування гранул за допомогою покриття, яке наноситься розпиленням, або нанесення інгібітора протонного насоса на кульки, або за допомогою екструзії/сферонізації або гранулювання, тобто роторного гранулювання гомогенних гранул, гранули спочатку необов'язково покривають розділювальним шаром (шарами), а потім ентеросолюбільним покриттям, або ж розділювальний шар між матеріалом серцевини і матеріалом ентеросолюбільного покриття утворюють безпосередньо на місці. Покриття здійснюється, як описано вище й у нижченаведених прикладах. Приготування антацидної суміші також описується вище і у прикладах.
Фармацевтичні процеси переважно цілком засновані на воді.
Гранули з ентеросолюбільним покриттям, із додатковим покриттям або без нього, змішують із приготованими сч г5 антацидними гранулами, наповнювачами для таблеток та іншими фармацевтичне прийнятними добавками, і пресують у таблетки. Альтернативно, гранули з ентеросолюбільним покриттям можуть бути ретельно змішані з і) наповнювачами для таблеток, попередньо спресовані, а потім покриті антацидом або альгінатом і остаточно спресовані в таблетки. Як ще одна альтернатива, інгібітор протонного насоса у вигляді порошку може бути змішаний із наповнювачами для таблеток і спресований у таблетки, які необов'язково покривають с зо розділювальним шаром, а потім ентеросолюбільним шаром. Вказана серцевина таблетки потім покривається під тиском антацидним препаратом. Нарешті таблетки можуть бути покриті покриттям для таблеток. б»
Як наступна альтернатива, інгібітор протонного насоса у вигляді гранул з ентеросолюбільним покриттям с може бути поміщений у саше разом з альгінатом, необов'язково перемішаним із наповнювачами.
Використання препарату о
Лікарські форми відповідно до даного винаходу особливо успішно можуть застосовуватися для лікування «Е диспепсії та інших шлунково-кишкових розладів для забезпечення негайного усунення симптомів і їхнього тривалого розрішення. Лікарські форми призначають один або декілька разів на день, переважно один або два рази на добу. Звичайна добова доза активних речовин коливається і залежить від різних чинників, таких як індивідуальні вимоги пацієнтів, спосіб введення і захворювання. Загалом, кожна лікарська форма включає 0,1 - « 200мг інгібітора протонного насоса і 0,1 - 1000мг антацидної речовини/альгінату. Переважно, кожна лікарська пт») с форма включає 5 - 8Омг інгібітора протонного насоса і 100 - 900мг антацидної речовини/альгінату, і більш переважно, 10 - 4Омг інгібітора протонного насоса і відповідно 250 - б5Омг антацидної речовини/альгінату. ;» Складний препарат для таблеток також є придатним для диспергування у водній рідині, що має невисоку кислотну величину рН, із метою перорального введення або годування через назогастральний зонд.
Даний винахід ілюструється більш докладно за допомогою наступних прикладів. їх Приклади
Приклад 1 о Складна таблетована лікарська форма, що включає омепразол магнію та антацидні речовини (партія -400 оо таблеток). (се) 50 Матеріал серцевини
Із Омепразол магнію /5Б,Окг
Цукрові сферичні кульки 10,Окг
Гідроксипропілметил/уцелюлоза 0,75кг
Очищена вода 20,7кг (Ф) Розділювальний шар
Кк. Матеріал для серцевини (як вказано вище) 10,2кг
Гідроксипропіл/целюлоза 1,02кг во Тальк 1,75кг
Стеарат магнію 0,146кг
Очищена вода 21,Акг
Ентеросолюбільне покриття 65 Гранули, покриті розділювальним шаром (як вказано вище) 11,9кг
Співполімер метакрилової кислоти (3095 суспензія). 19,8кш
Триетилцитрат 1,79кг
Моно- і дигліцериди (НФ) 0,297кг
Полісорбат 80. 0,ОЗкг
Очищена вода 11,64кг
Додаткове покриття
Гранули з ентеросолюбільним покриттям (як вказано вище) 20,Окг
Гідроксипропілметилцелюлоза 0,238кг
Стеарат магнію 0,007кг
Очищена вода 6,56бкг
Таблетки
Приготовані гранули, що містять омепразол Мо-сіль (як вказано вище) 31,3г
Мікрокристалічна целюлоза 140,0Ог
Карбонат кальцію 100,Ог
Гідроксид алюмінію/карбонат магнію 100,0Ог
Картопляний крохмаль /46,Аг
Очищена вода 314г
Перехресне зшитий полівідон /38,Ог
Фумарат стеарилу натрію 4,бг
Покриття суспензією проводилося в апараті з псевдозрідженим шаром. Омепразол магнію розпилювали на цукрові сферичні кульки з водяної суспензії, що містить розчинену зв'язуючу речовину. Розмір цукрових Ге сферичних кульок становив від 0,25 до 0,35мМм. (5)
Приготований матеріал серцевини покривали розділювальним шаром розчину гідроксипропілделюлози, що містить тальк і стеарат магнію. Шар ентеросолюбільного покриття, що складається із співполімера метакрилової кислоти, моно- і дигліцеридів, триетилцитрату і полісорбату розпилювали на гранули, покриті розділювальним шаром, в апараті з псевдозрідженим шаром. У вказаному апараті гранули з ентеросолюбільним покриттям се покривали гідроксипропілметилцелюлозою, що містить стеарат магнію. Гранули з додатковим покриттям пропускали через сито. Ф
Невелику кількість картопляного крохмалю розчиняли в гарячій очищеній воді для утворення грануляційної Ге) рідини. Карбонат кальцію, гідроксид алюмініюкарбонат магнію, картопляний крохмаль і мікрокристалічну целюлозу змішували в сухому вигляді. До сухої суміші добавляли грануляційну рідину і вологу масу ю перемішували. Вологу масу висушували в паровій сушарці при 50"С. Отримані гранули перемелювали Через чШЖ 1мм сито в осциляційному млині.
Гранули з ентеросолюбільним покриттям, що мають додатковий шар, приготовані кульки, поперечнозшитий полівідон і фумарат стеарилу натрію змішували і пресували в таблетки, використовуючи таблеткову машину, « обладнану овальними штампами розміром 9 х 20мм. Кількість омепразолу в кожній таблетці становила приблизно 1Омг, а загальна кількість антацидної речовини становила приблизно 50Омг. Твердість таблеток - с вимірювали до 11ОН. На отримані таблетки необов'язково наносили покриття. хз» Результати
Кислотостійкість, в 96, що залишилася після впливу О,ІМ НС1 протягом 2 годин с» Таблетки сл Придкад 1 9390
Га Приклад 2
Складна таблетована лікарська форма, що включає омепразол магнію й антацидні речовини (розмір партії - і, 500 таблеток).
Ко)
Матеріал, серцевини
Омепразол магнію /10,Окг
Цукрові сферичні кульки 10,Окг
Гідроксипропілметилцелюлоза 1,5Бкг (Ф; Очищенавода 29,9кг іме)
Розділтвальний шар 60 Матеріал серцевини (як вказано вище) /-20,Окг
Гідроксипропілцелюлоза 2,Окг
Тальк 3,43Ккг
Стеарат магнію 0,287кг
Очищена вода 41,Окг б5
Ентеросолюбільне покриття
Гранули, які покривають розділювальним шаром (як вказано вище) /24,5кг
Співполімер метакрилової кислоти /32,7кг
Триетилцитрат 2,94кг
Моно- і дигліцериди (НФ) 0,49кг
Полісорбат 80. 0,049кг
Очищена вода 19,19кКг
Додаткове локриття
Гранули з ентеросолюбільним покриттям (як вказано вище) /37,8кг
Гідроксипропілметилцелюлоза -0,49кКг
Стеарат магнію 0,0245кг
Очищена вода 11,6бкг
Таблетки
Приготовані гранули, що містять омепразол магнію (як вказано вище) 47,45г
Карбонат кальцію 123,9г
Гідроксид магнію /123,9г
Картопляний крохмаль 52,2г
Очищена вода АЗБг
Мікрокристалічна целюлоза 175г
Поперечнозшитий полівідон Бог
Натрій стеарилфумарат б,Ог с
Гранули омепразолу магнію з ентеросолюбільним покриттям, що мають додатковий верхній шар, готували як о у Прикладі 1.
Невелику кількість картопляного крохмалю розчиняли в гарячій очищеній воді для приготування грануляційної рідини. Карбонат кальцію, гідроксид магнію і картопляний крохмаль змішували в сухому вигляді.
До сухої суміші добавляли грануляційну рідину і вологу масу перемішували. Вологу масу висушували в паровій с сушарці при 40"С. Отримані гранули перемелювали через 1мм сито в осциляційному млині. Фу
Гранули з ентеросолюбільним покриттям, що мають додатковий верхній шар, приготовані кульки, мікрокристалічну целюлозу, поперечнозшитий полівідон і натрій стеарилфумарат змішували і пресували в. (О таблетки, використовуючи таблеткову машину, обладнану овальними штампами розміром 9 х 20мм. Кількість ою омепразолу в кожній таблетці становила приблизно 2Омг, а загальна кількість антацидної речовини становила приблизно 500мг. Твердість таблеток вимірювали до 30 - 40 Н. «І
На отримані таблетки необов'язково наносили покриття.
Приклад З
Складна таблетована лікарська форма, що включає магнієву сіль 5 -омепразолу й антацидні речовини « (розмір партії - 500 таблеток) т с Матеріал серцевини и Магнієва сіль 5 -омепразолу /-120г ій » Цукрові сферичні кульки /150г
Гідроксипропілметилцелюлоза 18г
Полісорбат 80 2,Аг
Її Очищенавода 562г 1
Розділювальний шар (65) Матеріал серцевини (як вказано вище) /-200г о 50 Гідроксипропілцелюлоза Зог
Тальк 514Аг
Із Стеарат магнію АЗг
Очищена вода 6б00г 99 Ентеросолюбільне покриття
ГФ) Гранули, покриті розділювальним шаром (як вказано вище) /250г
Співполімер метакрилової кислоти (3095 суспензія) 333,77 о Триетилцитрат Зог
Моно- і дигліцериди(НФ) Бг 60 Полісорбат 80 ОБГ
Очищена вода 196г
Таблетки
Приготовані гранули, що містять Мод-сіль (З) - омепразолу 63,7г бо Карбонат кальцію 123,9г
Гідроксид магнію 123,9г
Картопляний крохмаль /52,2Гг
Очищенавода 435г
Мікрокристалічна целюлоза -175г
Поперечнозшитий полівідон /50,0г
Натрій стеарилфумарат б,Ог
Покриття суспензією робили в апараті з псевдозрідженим шаром. Магнієву сіль 5 -омепразолу розпилювали уро на цукрові сферичні кульки з водяної суспензії, що містить розчинену зв'язуючу речовину і полісорбат 80.
Розмір цукрових сферичних кульок становив від 0,25 до 0,35мМм.
Приготований матеріал для серцевини покривали розділювальним шаром розчину гідроксипропілцделюлози, який містить тальк і стеарат магнію, в апараті з псевдозрідженим шаром. Шар ентеросолюбільного покриття, що складається із співполімера метакрилової кислоти, моно- і дигліцеридів, триетилцитрату і полісорбату, /5 розпилювали на гранули, покриті розділювальним шаром, в апараті з псевдозрідженим шаром. Гранули з ентеросолюбільним покриттям класифікували, пропускаючи через сито.
Невелику кількість картопляного крохмалю розчиняли в очищеній гарячій воді для приготування грануляційної рідини. Карбонат кальцію, гідроксид магнію і картопляний крохмаль змішували в сухому вигляді.
До сухої суміші додавали грануляційну рідину і вологу масу перемішували. Вологу масу висушували в паровій сушарці при 40"С. Отримані гранули перемелювали через 1мм сито в осциляційному млині.
Гранули з ентеросолюбільним покриттям, приготовані кульки, поперечнозшитий полівідон, мікрокристалічну целюлозу і натрій стеарил-фумарат змішували і пресували в таблетки, використовуючи таблеткову машину, обладнану овальними штампами розміром 9 х 20мм. Кількість 5 -омепразолу в кожній таблетці становила приблизно 2Омг, а загальна кількість антацидної речовини становила приблизно 500г. Твердість таблеток сч вимірювали до ЗОН.
На отримані таблетки необов'язково наносили покриття. (8)
Приклад 4
Тришарова таблетована лікарська форма із швидкорозпадним шаром, що містить омепразол, розділювальний шар і шар, який містить альгінову кислоту (розмір партії - 1000 таблеток). с зо Таблетки (22)
Перший шар таблетки
Альгінова кислота 500г о
Натрій водень карбонат 150г І в)
Мікрокристалічна целюлоза 87г «
Поперечнозшитий полівінілпіролідон. /13г
Натрій стеарилфумарат З,8г
Розділювальний шар «
Мікрокристалічна целюлоза 80г шщ с Другий шар таблетки ; » Гранули з ентеросолюбільним покриттям, що містять Ма -сіль омепразолу (приготування і склад як описано в Прикладі 1) 78,3г
Мікрокристалічна целюлоза 174г с» Поперечнозшитий полівінілпіролідон 26г сл Натрій стеарил/фумарат 1Аг оо Альгінову кислоту, натрій водень карбонат, мікрокристалічну целюлозу, полівінілпіролідон і натрій стеарилфумарат змішували в сухому вигляді і попередньо пресували як перший шар на таблетковій машині, ік обладнаній овальними штампами розміром 10 х 21мм. Поверх першого шару наносили мікрокристалічну
Із целюлозу для утворення разділювального шару перед наступним шаром.
Гранули з ентеросолюбільним шаром, мікрокристалічну целюлозу, полівінілпіролідон і натрій стеарилтрумарат змішували в сухому вигляді і наносили поверх розділювального шару. Три шари пресували в тришарову таблетку.
На цю таблетку необов'язково наносили покриття. Кількість омепразолу в кожній таблетці становила (Ф) приблизно 10Омг, а кількість альгінової кислоти становила приблизно 50Омг. ка Найкращий спосіб втілення винаходу описується в Прикладах 1 і 4. Гранули з ентеросолюбільним покриттям, які містять інгібітор протонного насоса, можуть бути також приготовані, як описано в нижченаведених Прикладах. 60 Приклад 5
Приготування гранул з ентеросолюбільним покриттям екструзією/ сферонізацією
Матеріал серцевини
Омепразол магнію боОг 65 Маніт 1000г
Мікрокристалічна целюлоза ЗООг
Гідроксипропілцелюлоза 100г
Натрій лаурилсульфат бг
Очищена вода 802г
Розділю вальний шар
Матеріал для серцевини 400г
Гідроксипропілметилцелюлоза - 48г
Очищена вода 96бог
Ентеросолюбільне локриття
Гранули, покриті розділювальним шаром 200г
Співполімер метакрилової кислоти 100г
Триетилцитрат Зог
Моно- і дигліцериди (НФ) Бг
Полісорбат 80. 0О,5г
Очищена вода З09г
Натрій лаурилсульфат розчиняють в очищеній воді для одержання грануляційної рідини. Омепразол магнію, 2о маніт, мікрокристалічну целюлозу і гідроксипропілцелюлозу змішують у сухому вигляді. До грануляційної рідини додають порошкову суміші, і вологу масу перемішують. Вологу масу пропускають через екструдер, обладнаний ситами, що мають розмір 0О,5мм. Екструдату надають сферичної форми на фрикційній пластинці в сферонізуючому апараті. Матеріал серцевини висушують у сушарці з псевдозрідженим шаром і класифікують.
Отриманий матеріал серцевини покривають розділювальним шаром в апараті із псевдозрідженим шаром за су допомогою розчину гідроксипропіл/м етилцелюлози/води.
Ентеросолюбільне покриття наносять на гранули, покриті розділювальним шаром за допомогою водяної о дисперсії співполімера метакрилової кислоти, пластифікованого триетилцитратом, до якого додають дисперсію моно- і дигліцеридівполісорбату. Гранули висушують в апараті з псевдозрідженим шаром.
Приклад 6 Ге
Приготування гранул з ентеросолюбільним покриттям порошковим нанесенням на цукрові сферичні кульки Ф
Матеріал серцевини со
Омепразол магнію 1500г
Цукрові сферичні кульки 1500г о
Гідроксипропілметилцелюлоза 420г ч;Е
Аеросил З 8г
Очищена вода 4230г
Розділювальний шар «
Матеріал для серцевини 50Ог - с Гідроксипропілцелюлоза /-40г п Тальк 67г я Стеарат магнію бг
Очищена вода 800г ве Ентеросолюбільне покриття сл Гранули, покриті розділювальним шаром 500г
Співполімер метакрилової кислоти 200г о Триетилцитрат бог (Се) 20 Очищена вода 392г г» Омепразол магнію, частину гідроксипропілметилцелюлози й Аеросил? змішують у сухому вигляді, утворюючи порошок. Цукрові сферичні кульки (0,25 - 0,40мм) покривають цим порошком у центрифужному флюїдизуючому грануляторі для нанесення покриттів, розпилюючи розчин гідроксипропілметилцелюлози (6905, мас/масб).
ГФ) Приготований матеріал серцевини висушують і покривають розділювальним шаром у центрифужному флюїдизуючому грануляторі для нанесення покриттів. Для нанесення ентеросолюбільного покриття о використовують апарат із псевдозрідженим шаром.
Приклад 7 60 Приготування гранул з ентеросолюбільним покриттям з використанням кульок з двооксиду кремнію
Матеріал серцевини
Омепразол магнію 8,Окг
Двооксид кремнію /8,Окг б5 Гідроксипропілметилцелюлоза 1,41кг
Натрій лаурилсульфат 0О,О8кг
Очищена вода 28,00кг
Розділювальний шар
Матеріал серцевини (як вказано вище) 10,0Окг
Гідроксипропілметилцелюлоза 0О,8Окг
Очищена вода 10,00кг
Ентеросолюбільне покриття
Гранули, покриті розділювальним шаром (як вказано вище) /ЗООг
Співполімер метакрилової кислоти /-124г
Поліетиленгліколь 25г
Моно- і дигліцериди (НФ) Зг
Полісорбат 80 1г
Очищенавода 463г
Покриття суспензією здійснюють в апараті з псевдозрідженим шаром. Омепразол магнію напиляють на кульки з двооксиду кремнію, використовуючи водну суспензію, що містить розчинений зв'язуючий і поверхнево-активний інгредієнт.
Приготований матеріал серцевини покривають розділювальним шаром в апараті з псевдозрідженим шаром за допомогою розчину гідроксипропілметилцелюлози. Ентеросолюбільне покриття, що складається із співполімера метакрилової кислоти, моно- і дигліцеридів, поліетиленгліколю 400 і полісорбату, розпилюють на гранули, покриті розділювальним шаром, в апараті з псевдозрідженим шаром. с
Приклад 8
Приготування гранул з ентеросолюбільним покриттям і)
Ентеросолюбільне покриття
Гранули, покриті розділювальним шаром (приготування і склад як у Прикладі 5) 500г Ге
Співполімер метакрилової кислоти 250г Ф
Поліетиленгліколь 6000 /75г
Моно- і дигліцериди (НФ) 12,5г со
Полісорбат 80. 1,2г
Очищена вода 490г о -
Приклад 9
Приготування гранул з ентеросолюбільним покриттям
Ентеросолюбільне покриття «
Гранули, покриті розділювальним шаром (приготування і склад як у Прикладі 1) 500г 2
Фталат гідроксипропілметилцелюлози 250г с Цетанол Бог :з» Етанол (9595) 1000г
Ацетон 2500г ї» 395 Приклад 10
Приготування гранул з ентеросолюбільним покриттям 1
Матеріал серцевини о Омепразол 225г
І«е) 250 Маніт 1425Г
Гідроксипропілцелюлоза бог їз Мікрокристалічна целюлоза /-40г
Безводна лактоза /80г
Натрій лаурилсульфат Бг
Дигідрат динатрію водень фосфату 8г
ГФ) Очищена вода З50г ко
Розділювальний шар во Матеріал серцевини ЗО00г
Гідроксипропілцелюлоза /- ЗОг
Тальк 51г
Стеарат магнію Аг 65 Ентеросолюбільне покриття
Гранули, покриті розділювальним шаром ЗО00Ог
Співполімер метакрилової кислоти 140г
Триетилуцитрат 42г
Моно- і дигліцериди (НФ) 7г
Полісорбат80 0,7г
Сухі інгредієнти для приготування матеріалу серцевини добре перемішують у міксері. Додають грануляційну рідину, і суміш замішують та гранулюють до потрібної консистенції. Вологу масу пропускають через сито екструдера, і гранулам надають сферичної форми в сферонізаторі. Матеріал серцевини висушують в апараті з 70 псевдозрідженим шаром і розділяють на частинки придатного розміру, тобто 0,5 - 1,0мм. Приготований матеріал для серцевини покривають розділювальним шаром та ентеросолюбільним покриттям, як описано в попередніх
Прикладах.
Приготування активної речовини
Омепразол магнію, використовуваний у деяких прикладах, готують відповідно до процесу, описаного у М/ 095/01977, окремі енантіомери солей омепразолу готують, як описано у МУ 094/27988, а омепразол готують відповідно до процесу, розкритого в ЕР-А1 0005129. Дані документи наводяться тут як посилання.
Claims (27)
1. Пероральна фармацевтична лікарська форма, що містить чутливий до кислоти інгібітор протонного насоса разом з однією або декількома антацидними речовинами або альгінатами і, необов'язково, фармацевтично прийнятні добавки, яка відрізняється тим, що лікарська форма є дозованою одиничною лікарською формою, що включає одну або декілька антацидних речовин або альгінатів, в якій інгібітор протонного насоса захищений за допомогою шару ентеросолюбільного покриття. см
2. Лікарська форма згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що виконана у вигляді таблетки. Го)
З. Лікарська форма згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що виконана у вигляді саше.
4. Лікарська форма згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що інгібітор протонного насоса захищений двома шарами - шаром ентеросолюбільного покриття і шаром, що відокремлює ентеросолюбільне покриття від сч інгібітору протонного насоса.
5. Лікарська форма згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що лікарська форма містить чутливий до кислоти о) інгібітор протонного насоса і дві антацидні речовини. с
6. Лікарська форма згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що інгібітором протонного насоса є омепразол, один з його окремих енантіомерів або його сіль лужного металу. ів)
7. Лікарська форма згідно з п. б, яка відрізняється тим, що інгібітором протонного насоса є сіль магнію « (5)-омепразолу.
8. Лікарська форма згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що інгібітором протонного насоса є лансопразол, один з його окремих енантіомерів або його сіль лужного металу.
9. Лікарська форма згідно з одним з пп. 6-8, яка відрізняється тим, що антацидними речовинами є гідроксид « дю алюмінію у поєднанні з карбонатом магнію. -
10. Лікарська форма згідно з будь-яким з пп. 6-8, яка відрізняється тим, що антацидними речовинами є с гідроксид магнію у поєднанні з карбонатом кальцію. :з»
11. Лікарська форма згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що кількість інгібітору протонного насоса становить 5-80 мг, а кількість антациду/альгінату становить 100-900 мг.
12. Лікарська форма згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що кількість інгібітору протонного насоса ї» 15 становить 10-40 мг, а кількість антациду/альгінату становить 250-650 мг.
13. Лікарська форма згідно з п. 2, яка відрізняється тим, що складається з двох окремих шарів, необов'язково 1 розділених розділювальним шаром, при цьому один шар містить інгібітор протонного насоса, а інший шар сю містить одну або декілька антацидних речовин або альгінатів.
14. Лікарська форма згідно з п. 2, яка відрізняється тим, що таблетка є складною таблетованою лікарською (Се) 20 формою, яка містить чутливий до кислоти інгібітор протонного насоса у вигляді гранул з ентеросолюбільним Кз покриттям, спресованих у таблетку разом з однією або декількома антацидними речовинами, при цьому ентеросолюбільний шар, який покриває окремі гранули, має такі механічні властивості, що таблетування гранул разом з однією або декількома антацидними речовинами і, необов'язково, фармацевтично прийнятними наповнювачами, не справляє значного впливу на кислотостійкість гранул з ентеросолюбільним покриттям. 59
15. Лікарська форма згідно з п. 14, яка відрізняється тим, що кислотостійкість гранул з ентеросолюбільним ГФ) покриттям відповідає вимогам до ентеросолюбільного покриття речовин, викладеним у Фармакопеї США. ГФ
16. Лікарська форма згідно з п. 14, яка відрізняється тим, що кислотостійкість гранул з ентеросолюбільним покриттям не зменшується більше, ніж на 1095 під час пресування гранул у складну таблетовану лікарську форму. бо
17. Лікарська форма згідно з п. 14, яка відрізняється тим, що ентеросолюбільне покриття гранул містить шар пластифікованого матеріалу ентеросолюбільного покриття.
18. Лікарська форма згідно з п. 14, яка відрізняється тим, що гранули з ентеросолюбільним покриттям далі покривають додатковим шаром, що містить фармацевтично прийнятні наповнювачі.
19. Лікарська форма згідно з п. 14, яка відрізняється тим, що таблетка може бути поділена. 65
20. Лікарська форма згідно з п. 19, яка відрізняється тим, що таблетка може бути диспергована з утворенням водної суспензії, яка містить одну або декілька антацидних речовин і гранули інгібітору протонного насоса з ентеросолюбільним покриттям.
21. Лікарська форма згідно з п. 2, яка відрізняється тим, що таблетка є таблеткою з ентеросолюбільним покриттям, яка містить інгібітор протонного насоса і є покритою шаром, який містить одну або декілька антацидних речовин.
22. Лікарська форма згідно з п. 14, яка відрізняється тим, що інгібітор протонного насоса знаходиться у вигляді складної таблетованої лікарської форми, покритої окремим шаром, який містить одну або декілька антацидних речовин або альгінат. 70
23. Спосіб одержання дозованої лікарської форми, що містить чутливий до кислоти інгібітор протонного насоса в одному шарі і одну або декілька антацидних речовин або альгінат в іншому шарі, яка відрізняється тим, що інгібітор протонного насоса готують у вигляді гранул з ентеросолюбільним покриттям, гранули змішують із фармацевтично прийнятними наповнювачами, попередньо спресовують, а потім покривають шаром однієї або декількох антацидних речовин або альгінату і остаточно пресують у таблетку.
24. Спосіб одержання дозованої лікарської форми, що містить чутливий до кислоти інгібітор протонного насоса і одну або декілька антацидних речовин у / складній таблетованій лікарській формі, яка відрізняється тим, що інгібітор протонного насоса готують у вигляді гранул з ентеросолюбільним покриттям, ці гранули змішують з однією або декількома антацидними речовинами і, необов'язково, фармацевтично прийнятними наповнювачами для таблеток, після чого суху суміш пресують у складну таблетку, істотно не змінюючи кислотостійкість ентеросолюбільного покриття.
25. Спосіб одержання дозованої лікарської форми, що містить чутливий до кислоти інгібітор протонного насоса і одну або декілька антацидних речовин у таблетці з ентеросолюбільним покриттям, який відрізняється тим, що інгібітор протонного насоса змішують з наповнювачами для таблеток і пресують у таблетку, покривають цю таблетку шаром ентеросолюбільного покриття і, необов'язково, перед нанесенням ентеросолюбільного шару с г5 на таблетку наносять розділювальний шар, одну або декілька антацидних речовин змішують із фармацевтично прийнятними наповнювачами і потім напресовують на таблетку з ентеросолюбільним покриттям. і)
26. Спосіб лікування розладів, пов'язаних з диспепсією у ссавців і людей, шляхом введення пацієнту, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної дози складної таблетованої лікарської форми згідно з будь-яким з пп. 1-22. с зо
27. Спосіб згідно з п. 26, в якому розлад є шлунковим розладом, пов'язаним із печією. Ф (зе) ІФ) «
- . и? щ» 1 (95) се) Ко) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE9600071A SE9600071D0 (sv) | 1996-01-08 | 1996-01-08 | New oral formulation of two active ingredients I |
PCT/SE1996/001737 WO1997025066A1 (en) | 1996-01-08 | 1996-12-20 | Oral pharmaceutical dosage forms comprising a proton pump inhibitor and an antacid agent or alginate |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA45392C2 true UA45392C2 (uk) | 2002-04-15 |
Family
ID=20400969
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA97104949A UA45392C2 (uk) | 1996-01-08 | 1996-12-20 | Пероральна фармацевтична лікарська форма, що містить інгібітор протонного насоса і антацидні речовини або альгінати, спосіб одержання дозованої лікарської форми (варіанти) та спосіб лікування розладів, пов'язаних з диспепсією |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6183776B1 (uk) |
EP (1) | EP0813424B2 (uk) |
JP (1) | JPH11501950A (uk) |
KR (1) | KR100490075B1 (uk) |
CN (1) | CN1080125C (uk) |
AR (1) | AR005281A1 (uk) |
AT (1) | ATE228009T1 (uk) |
AU (1) | AU712669B2 (uk) |
BR (1) | BR9607350B1 (uk) |
CA (1) | CA2213996C (uk) |
CZ (1) | CZ293583B6 (uk) |
DE (1) | DE69624907T3 (uk) |
DK (1) | DK0813424T4 (uk) |
EE (1) | EE04002B1 (uk) |
EG (1) | EG23821A (uk) |
ES (1) | ES2185817T5 (uk) |
HK (2) | HK1001763A1 (uk) |
HU (1) | HU229153B1 (uk) |
IL (1) | IL121651A (uk) |
IS (1) | IS2716B (uk) |
MX (1) | MX9706785A (uk) |
MY (1) | MY116091A (uk) |
NO (1) | NO326656B1 (uk) |
NZ (1) | NZ325977A (uk) |
PL (1) | PL187075B1 (uk) |
PT (1) | PT813424E (uk) |
RU (1) | RU2179453C2 (uk) |
SA (1) | SA97170553B1 (uk) |
SE (1) | SE9600071D0 (uk) |
SK (1) | SK283695B6 (uk) |
TR (1) | TR199700916T1 (uk) |
TW (1) | TW464514B (uk) |
UA (1) | UA45392C2 (uk) |
WO (1) | WO1997025066A1 (uk) |
ZA (1) | ZA9610935B (uk) |
Families Citing this family (124)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050054682A1 (en) * | 1996-01-04 | 2005-03-10 | Phillips Jeffrey O. | Pharmaceutical compositions comprising substituted benzimidazoles and methods of using same |
US6489346B1 (en) | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
US6645988B2 (en) * | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
US6699885B2 (en) | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
SE9600071D0 (sv) | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral formulation of two active ingredients I |
US8071128B2 (en) * | 1996-06-14 | 2011-12-06 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Intrabuccally rapidly disintegrating tablet and a production method of the tablets |
AU5446798A (en) * | 1996-11-27 | 1998-06-22 | Procter & Gamble Company, The | Compositions and methods for the treatment of gastrointestinal disorders |
MX9703918A (es) * | 1997-05-28 | 1998-11-30 | J Marshall M D Barry | Procedimiento para preparar un producto farmaceutico reactivo para deteccion de desorden gastrointestinal causado por bacteria en el tracto gastrointestinal superior. |
SE510650C2 (sv) | 1997-05-30 | 1999-06-14 | Astra Ab | Ny förening |
WO1999010000A1 (en) * | 1997-08-25 | 1999-03-04 | The Procter & Gamble Company | Combined preparations for treating upper gastrointestinal tract distress |
JP4546643B2 (ja) * | 1997-12-08 | 2010-09-15 | ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 酸不安定な活性化合物を含有する新規の坐剤形 |
SE9704870D0 (sv) * | 1997-12-22 | 1997-12-22 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation I |
SE9704869D0 (sv) * | 1997-12-22 | 1997-12-22 | Astra Ab | New pharmaceutical formulaton II |
FR2774906B1 (fr) * | 1998-02-13 | 2000-05-12 | Rhodia Chimie Sa | Systeme d'encapsulation a coeur organique et a ecorce minerale a base d'hydroxycarbonate d'aluminium et son procede de preparation |
CN1195500C (zh) | 1998-05-18 | 2005-04-06 | 武田药品工业株式会社 | 可口腔崩解的片剂 |
UA69413C2 (uk) * | 1998-05-22 | 2004-09-15 | Брістол-Майерс Сквібб Компані | Фармацевтична композиція, яка містить серцевину та ентеросолюбільну оболонку, фармацевтична композиція у вигляді сфероїдальних гранул, спосіб одержання сфероїдальних гранул та спосіб одержання фармацевтичної композиції |
US7122207B2 (en) | 1998-05-22 | 2006-10-17 | Bristol-Myers Squibb Company | High drug load acid labile pharmaceutical composition |
SI1100469T1 (uk) | 1998-07-28 | 2005-08-31 | Takeda Pharmaceutical | |
SE9803772D0 (sv) * | 1998-11-05 | 1998-11-05 | Astra Ab | Pharmaceutical formulation |
MXPA01009934A (es) * | 1999-03-29 | 2002-06-21 | American Home Prod | Sistema de recubrimiento. |
WO2001003707A1 (en) * | 1999-07-12 | 2001-01-18 | Smithkline Beecham Corporation | Heartburn treatment |
JP4081273B2 (ja) | 1999-10-20 | 2008-04-23 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | ベンズイミダゾール系化合物安定化方法 |
US20040191276A1 (en) * | 1999-11-30 | 2004-09-30 | Cutispharma, Inc. | Compositions and kits for compounding pharmaceuticals |
AU2001296908A1 (en) * | 2000-09-29 | 2002-04-08 | Geneva Pharmaceuticals, Inc. | Proton pump inhibitor formulation |
US20020192299A1 (en) * | 2000-12-28 | 2002-12-19 | Rajneesh Taneja | Pharmaceutical compositions of a non-enteric coated proton pump inhibitor with a carbonate salt and bicarbonate salt combination |
SE0101379D0 (sv) * | 2001-04-18 | 2001-04-18 | Diabact Ab | Komposition som hämmar utsöndring av magsyra |
US8206741B2 (en) | 2001-06-01 | 2012-06-26 | Pozen Inc. | Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs |
HUP0401941A3 (en) * | 2001-07-16 | 2008-04-28 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulation comprising a proton pomp inhibitor and antacids and process for its preparation |
AR036354A1 (es) * | 2001-08-31 | 2004-09-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Preparacion solida |
CN1596100A (zh) * | 2001-09-28 | 2005-03-16 | 麦克内尔-Ppc股份有限公司 | 可食用组合物及含可食用外壳的制剂 |
US9358214B2 (en) * | 2001-10-04 | 2016-06-07 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Timed, sustained release systems for propranolol |
US7008777B2 (en) | 2001-10-15 | 2006-03-07 | Barry J. Marshall | System for the detection of urease and method for using same |
CA2472103A1 (en) * | 2002-01-25 | 2003-08-07 | Santarus, Inc. | Transmucosal delivery of proton pump inhibitors |
KR100479637B1 (ko) * | 2002-02-01 | 2005-03-31 | 한국화학연구원 | 란소프라졸을 함유하는 경구제제 및 그의 제조방법 |
CO5400144A1 (es) * | 2002-03-11 | 2004-05-31 | Novartis Ag | Compuestos organicos |
DE60325709D1 (de) | 2002-04-09 | 2009-02-26 | Flamel Tech Sa | Orale wässrige suspension, mikrokapseln enthaltend, zur kontrollierten freisetzung von wirkstoffen |
US20030228363A1 (en) * | 2002-06-07 | 2003-12-11 | Patel Mahendra R. | Stabilized pharmaceutical compositons containing benzimidazole compounds |
US20040082618A1 (en) * | 2002-07-03 | 2004-04-29 | Rajneesh Taneja | Liquid dosage forms of acid labile drugs |
US20040081700A1 (en) * | 2002-07-03 | 2004-04-29 | Rajneesh Taneja | Dose titratable liquid dosage forms of acid labile drugs |
US6663892B1 (en) * | 2002-08-19 | 2003-12-16 | L. Perrigo Company | Multiple portion tablet |
US8697094B2 (en) * | 2002-10-16 | 2014-04-15 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Stable solid preparations |
MY148805A (en) | 2002-10-16 | 2013-05-31 | Takeda Pharmaceutical | Controlled release preparation |
SE0203065D0 (sv) * | 2002-10-16 | 2002-10-16 | Diabact Ab | Gastric acid secretion inhibiting composition |
US9107804B2 (en) * | 2002-12-10 | 2015-08-18 | Nortec Development Associates, Inc. | Method of preparing biologically active formulations |
US20070243251A1 (en) * | 2002-12-20 | 2007-10-18 | Rajneesh Taneja | Dosage Forms Containing A PPI, NSAID, and Buffer |
US20040121004A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-06-24 | Rajneesh Taneja | Dosage forms containing a PPI, NSAID, and buffer |
US8367111B2 (en) * | 2002-12-31 | 2013-02-05 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Extended release dosage forms of propranolol hydrochloride |
US20040166162A1 (en) * | 2003-01-24 | 2004-08-26 | Robert Niecestro | Novel pharmaceutical formulation containing a proton pump inhibitor and an antacid |
US7258981B2 (en) * | 2003-01-24 | 2007-08-21 | Clontech Laboratories, Inc. | Sensitive proteasome sensor constructs and methods for their design and use |
EP1603537A4 (en) * | 2003-02-20 | 2009-11-04 | Santarus Inc | IMMEDIATE RELEASE OF OMEPRAZOLE ANTACIDAL COMPLEX WITH NEW FORMULATION FOR RAPID AND PROLONGED ELIMINATION OF GASTRIC ACID |
EP1759692A3 (en) * | 2003-03-10 | 2007-09-12 | Novartis AG | Taste-masked solid veterinary compositions |
CN100342860C (zh) * | 2003-03-18 | 2007-10-17 | 兴和株式会社 | 抗酸剂组合物 |
US8802139B2 (en) * | 2003-06-26 | 2014-08-12 | Intellipharmaceutics Corp. | Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient |
AU2004257864A1 (en) * | 2003-07-18 | 2005-01-27 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulation and method for treating acid-caused gastrointestinal disorders |
US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
JP2006528181A (ja) * | 2003-07-18 | 2006-12-14 | サンタラス インコーポレイティッド | 酸分泌を阻害するために有用な薬学的製剤ならびにそれらを作製および使用する方法 |
WO2005011637A1 (ja) * | 2003-08-04 | 2005-02-10 | Eisai Co., Ltd. | 用時分散型製剤 |
US7252665B2 (en) * | 2003-10-31 | 2007-08-07 | Medtronic, Inc | Ablation of stomach lining to reduce stomach acid secretion |
US7282050B2 (en) * | 2003-10-31 | 2007-10-16 | Medtronic, Inc. | Ablation of exterior of stomach to treat obesity |
US20070292498A1 (en) * | 2003-11-05 | 2007-12-20 | Warren Hall | Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers |
US7041124B2 (en) * | 2003-12-23 | 2006-05-09 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | System and method for providing therapy to a portion of a body |
GB0403165D0 (en) * | 2004-02-12 | 2004-03-17 | Ct | Novel uses for proton pump inhibitors |
US8815916B2 (en) * | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
US8906940B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
EP1753405A4 (en) * | 2004-06-10 | 2008-09-17 | Glatt Air Tech Inc | SLOW RELEASE PHARMACEUTICAL PREPARATION |
US20050281876A1 (en) * | 2004-06-18 | 2005-12-22 | Shun-Por Li | Solid dosage form for acid-labile active ingredient |
US8394409B2 (en) * | 2004-07-01 | 2013-03-12 | Intellipharmaceutics Corp. | Controlled extended drug release technology |
US10624858B2 (en) | 2004-08-23 | 2020-04-21 | Intellipharmaceutics Corp | Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same |
GB2418854B (en) * | 2004-08-31 | 2009-12-23 | Euro Celtique Sa | Multiparticulates |
US8747895B2 (en) * | 2004-09-13 | 2014-06-10 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Orally disintegrating tablets of atomoxetine |
US9884014B2 (en) | 2004-10-12 | 2018-02-06 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Taste-masked pharmaceutical compositions |
EP1802285B1 (en) * | 2004-10-21 | 2013-02-27 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers |
US20060105038A1 (en) * | 2004-11-12 | 2006-05-18 | Eurand Pharmaceuticals Limited | Taste-masked pharmaceutical compositions prepared by coacervation |
US20060165797A1 (en) * | 2005-01-12 | 2006-07-27 | Pozen Inc. | Dosage form for treating gastrointestinal disorders |
US8673352B2 (en) | 2005-04-15 | 2014-03-18 | Mcneil-Ppc, Inc. | Modified release dosage form |
US9161918B2 (en) | 2005-05-02 | 2015-10-20 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Timed, pulsatile release systems |
SE530605C2 (sv) * | 2005-09-29 | 2008-07-15 | Barbara Nelson | Läkemedel innehållande ett syrahämmande medel, avseende att användas för att motverka och bota luftvägssjukdomar |
US10064828B1 (en) | 2005-12-23 | 2018-09-04 | Intellipharmaceutics Corp. | Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems |
ZA200805646B (en) * | 2005-12-28 | 2009-12-30 | Takeda Pharmaceutical | Controlled release solid preparation |
CN101453993A (zh) * | 2006-04-03 | 2009-06-10 | 伊萨·奥迪迪 | 含有机溶胶涂层的受控释放递送物件 |
EP2012756A4 (en) * | 2006-04-20 | 2013-01-23 | Inventia Healthcare Private Ltd | MULTI-UNIT COMPOSITIONS |
US10960077B2 (en) | 2006-05-12 | 2021-03-30 | Intellipharmaceutics Corp. | Abuse and alcohol resistant drug composition |
EP2026768B1 (en) * | 2006-06-01 | 2018-02-28 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Multiple unit pharmaceutical formulation |
AR056062A1 (es) * | 2006-06-05 | 2007-09-19 | Bago Sa Labor | Composicion farmaceutica antiacida en forma de polvo, preparacion farmaceutica que la comprende y proceso para su preparacion |
CN101120930B (zh) * | 2006-08-11 | 2010-09-29 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 一种奥美拉唑组合物及其制备方法 |
US20090092658A1 (en) * | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Santarus, Inc. | Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations |
EP2086543A2 (en) | 2006-10-27 | 2009-08-12 | The Curators of the University of Missouri | Compositions comprising at least one acid labile proton pump inhibiting agents, optionally other pharmaceutically active agents and methods of using same |
US20080194307A1 (en) * | 2007-02-13 | 2008-08-14 | Jeff Sanger | Sports-based game of chance |
CN101259140B (zh) * | 2007-03-08 | 2012-08-22 | 重庆北碚现代应用药物研究所 | 一种治疗胃炎、胃溃疡及十二指肠溃疡的复方药物及其制备方法 |
SI2152250T1 (sl) * | 2007-05-07 | 2020-06-30 | Evonik Operations Gmbh | Trdne dozirne oblike, ki vsebujejo enterično oplaščenje s pospešenim sproščanjem zdravila |
EP2044929A1 (en) * | 2007-10-04 | 2009-04-08 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | Oral fast distintegrating tablets |
ITFI20070253A1 (it) * | 2007-11-09 | 2009-05-10 | Valpharma Internat S P A | Formulazioni farmaceutiche per la somministrazione di ipp. |
CA2716367C (en) | 2008-02-20 | 2015-05-26 | The Curators Of The University Of Missouri | Composition comprising a combination of omeprazole and lansoprazole, and a buffering agent, and methods of using same |
EP2127643A1 (de) * | 2008-05-30 | 2009-12-02 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Orale Pelletformulierungen mit zeitversetzter Wirkstofffreigabe |
AU2009290712A1 (en) | 2008-09-09 | 2010-03-18 | Astrazeneca Ab | Method for delivering a pharmaceutical composition to patient in need thereof |
WO2010038241A2 (en) * | 2008-09-30 | 2010-04-08 | Panacea Biotec Limited | Pharmaceutical compositions comprising of proton pump inhibitor, prokinetic agent and alginic acid |
JP2012072061A (ja) * | 2009-01-29 | 2012-04-12 | Eisai R & D Management Co Ltd | 新規組成物 |
WO2010151216A1 (en) | 2009-06-25 | 2010-12-29 | Astrazeneca Ab | Method for treating a patient at risk for developing an nsaid-associated ulcer |
MX2012000057A (es) * | 2009-06-25 | 2012-06-01 | Pozen Inc | Metodo para tratar a un paciente con necesidad de terapia de aspirina. |
TWI471146B (zh) | 2009-12-02 | 2015-02-01 | Aptalis Pharma Ltd | 菲索特芬那定(fexofenadine)微膠囊及包含其之組合物 |
WO2011080500A2 (en) | 2009-12-29 | 2011-07-07 | Orexo Ab | New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders |
WO2011080502A2 (en) | 2009-12-29 | 2011-07-07 | Orexo Ab | New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders |
EP2519229A2 (en) | 2009-12-29 | 2012-11-07 | Novartis AG | New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders |
US20110212171A1 (en) * | 2010-01-08 | 2011-09-01 | Eurand, Inc. | Taste masked topiramate composition and an orally disintegrating tablet comprising the same |
BR112012026860A2 (pt) | 2010-04-23 | 2018-06-05 | S Biotek Holding Aps | composição farmacêutica sólida para neutralizar ácido estomacal |
CA2860231A1 (en) | 2011-12-28 | 2013-07-04 | Pozen Inc. | Improved compositions and methods for delivery of omeprazole plus acetylsalicylic acid |
US20140127296A1 (en) * | 2012-11-05 | 2014-05-08 | Kenneth John Tibbs | Pharmaceutical preparation and method for treatment of diabetes |
US20150238514A1 (en) * | 2014-02-21 | 2015-08-27 | William Armstrong | Protective Supplement Configuration |
US20170042806A1 (en) * | 2015-04-29 | 2017-02-16 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Orally disintegrating compositions |
WO2017185123A1 (en) * | 2016-04-29 | 2017-11-02 | Alan Thompson | Veterinary composition |
US10076494B2 (en) | 2016-06-16 | 2018-09-18 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions |
TR201723199A2 (tr) * | 2017-12-30 | 2019-07-22 | Neutec Ar Ge Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Yeni farmasötik bileşimler. |
KR102080023B1 (ko) * | 2018-01-29 | 2020-02-21 | 주식회사 종근당 | 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 안정한 약제학적 조성물 |
KR102006777B1 (ko) * | 2018-01-29 | 2019-10-08 | 주식회사 종근당 | 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 약제학적 제제 |
US20220233514A1 (en) * | 2018-08-23 | 2022-07-28 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. | Pharmaceutical preparation having excellent dissolution properties, containing esomeprazole and sodium bicarbonate |
US20240100087A1 (en) * | 2019-10-17 | 2024-03-28 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Pharmaceutical composition comprising proton pump inhibitor and antacid |
KR102531045B1 (ko) * | 2020-01-23 | 2023-05-11 | 한미약품 주식회사 | 프로톤 펌프 저해제 및 제산제를 포함하는 약제학적 복합제제 |
WO2021150050A1 (ko) * | 2020-01-23 | 2021-07-29 | 한미약품 주식회사 | 프로톤 펌프 저해제 및 제산제를 포함하는 약제학적 복합제제 |
KR102608889B1 (ko) * | 2020-07-14 | 2023-12-04 | 한미약품 주식회사 | 프로톤 펌프 저해제 및 제산제를 포함하는 약제학적 복합제제 및 그의 제조방법 |
WO2022103233A1 (ko) * | 2020-11-13 | 2022-05-19 | (주)휴온스 | 라베프라졸 및 제산제를 포함하는 약제학적 복합제제 및 이의 제조방법 |
CN114569579B (zh) | 2020-12-02 | 2023-10-31 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 肠溶微丸、其制备方法和包含它的制剂 |
KR20230097346A (ko) * | 2021-12-24 | 2023-07-03 | 한미약품 주식회사 | 프로톤 펌프 저해제 및 제산제를 포함하는 경구용 복합정제의 제조방법 및 이에 의해 제조된 경구용 복합정제 |
KR102553713B1 (ko) * | 2022-11-18 | 2023-07-10 | 고덕상 | 미네랄 촉매제를 이용한 양식어류사료 제조방법 |
Family Cites Families (48)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5535031A (en) | 1978-09-04 | 1980-03-11 | Shin Etsu Chem Co Ltd | Enteric coating composition |
JPS5598120A (en) | 1979-01-16 | 1980-07-25 | Shin Etsu Chem Co Ltd | Preparation of drug having enteric coating |
FR2471186A1 (fr) | 1979-12-10 | 1981-06-19 | Roussel Uclaf | Nouveaux comprimes a delitescence colique, ainsi que leur procede de preparation |
US4340582A (en) | 1981-01-15 | 1982-07-20 | Abbott Laboratories | Erythromycin base tablets |
US4377568A (en) | 1981-08-12 | 1983-03-22 | Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp. | Preparation of aqueous alcoholic dispersions of pH sensitive polymers and plasticizing agents and a method of enteric coating dosage forms using same |
DK150008C (da) | 1981-11-20 | 1987-05-25 | Benzon As Alfred | Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk oralt polydepotpraeparat |
JPS5973529A (ja) | 1982-10-12 | 1984-04-25 | Sankyo Co Ltd | 被覆固形製剤の製造法 |
US4525339A (en) | 1982-10-15 | 1985-06-25 | Hoffmann-La Roche Inc. | Enteric coated oral dosage form |
US4518433A (en) | 1982-11-08 | 1985-05-21 | Fmc Corporation | Enteric coating for pharmaceutical dosage forms |
GB2132887A (en) | 1982-11-15 | 1984-07-18 | Procter & Gamble | Enteric-coated anti-inflammatory compositions |
US4556552A (en) | 1983-09-19 | 1985-12-03 | Colorcon, Inc. | Enteric film-coating compositions |
DE3586600T2 (de) | 1984-02-10 | 1993-02-18 | Benzon Pharma As | Dosierungsform eine vielzahl mit einer diffusionshuelle ueberzogener einheiten enthaltend. |
US4568560A (en) | 1984-03-16 | 1986-02-04 | Warner-Lambert Company | Encapsulated fragrances and flavors and process therefor |
SE450087B (sv) | 1985-10-11 | 1987-06-09 | Haessle Ab | Korn med kontrollerad frisettning av farmaceutiskt aktiva emnen som anbringats teckande pa ett kompakt olosligt kernmaterial |
EP0250572A1 (en) | 1986-01-03 | 1988-01-07 | The University Of Melbourne | Gastro-oesophageal reflux composition |
US5112813A (en) | 1986-03-07 | 1992-05-12 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Process for the preparation of a viscosity-stable antacid composition |
GB2189698A (en) | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
DK179687D0 (da) | 1987-04-08 | 1987-04-08 | Farma Food As | Praeparat |
ATE73328T1 (de) † | 1987-05-08 | 1992-03-15 | Smith Kline French Lab | Pharmazeutische zusammensetzungen. |
KR960011236B1 (ko) † | 1987-05-08 | 1996-08-21 | 스미스 클라인 앤드 프렌취 라보라토리스 리미티드 | 제약학적 조성물 및 고체 제형 |
GB8809421D0 (en) * | 1988-04-21 | 1988-05-25 | Fordonal Sa | Antacid compositions with prolonged gastric residence time |
NZ230701A (en) | 1988-09-20 | 1992-01-29 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions comprising ranitidine, alginic acid and a carbonate or bicarbonate |
SE8803822D0 (sv) * | 1988-10-26 | 1988-10-26 | Novel dosage form | |
US5026559A (en) † | 1989-04-03 | 1991-06-25 | Kinaform Technology, Inc. | Sustained-release pharmaceutical preparation |
DE4023028A1 (de) * | 1990-07-20 | 1992-01-23 | Hoechst Ag | Ferroelektrische fluessigkristalline si-enthaltende copolymere, ein verfahren zu ihrer herstellung, mischungen dieser copolymere mit niedermolekularen fluessigkristallen und die verwendung in elektrooptischen bauteilen |
US5244670A (en) * | 1991-04-04 | 1993-09-14 | The Procter & Gamble Company | Ingestible pharmaceutical compositions for treating upper gastrointestinal tract distress |
IT1251153B (it) | 1991-08-06 | 1995-05-04 | Vectorpharma Int | Composizioni farmaceutiche solide per somministrazione orale aventi proungata residenza gastrica |
JP3142919B2 (ja) | 1991-11-06 | 2001-03-07 | 旭化成株式会社 | セルロース誘導体ラテックス及びその製法 |
US5160742A (en) | 1991-12-31 | 1992-11-03 | Abbott Laboratories | System for delivering an active substance for sustained release |
US5229137A (en) † | 1992-05-06 | 1993-07-20 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods and pharmaceutical compositions for treating episodic heartburn |
US5447918A (en) | 1992-07-27 | 1995-09-05 | Mccullough; Ricky W. | Gastrointestinal anti-irritant composition comprising sucralfate and methods of use |
SG42869A1 (en) | 1992-08-05 | 1997-10-17 | Faulding F H & Co Ltd | Pelletised pharmaceutical composition |
US5330759A (en) | 1992-08-26 | 1994-07-19 | Sterling Winthrop Inc. | Enteric coated soft capsules and method of preparation thereof |
CA2110313C (en) † | 1992-12-01 | 2004-10-26 | Edward John Roche | Pharmaceutical compositions containing a guanidinothiazole compound and antacids |
WO1995001780A1 (en) † | 1993-07-06 | 1995-01-19 | Merck & Co., Inc. | H2 antagonist-alginate combinations |
CA2166731A1 (en) | 1993-07-06 | 1995-01-19 | Robert T. Sims | H2 antagonist-alginate-antacid combinations |
WO1995008332A1 (en) | 1993-09-20 | 1995-03-30 | The Procter & Gamble Company | Use of triclosan phosphates for the treatment of gastrointestinal disorders due to heliobacter infection |
JP3017906B2 (ja) | 1993-10-08 | 2000-03-13 | 信越化学工業株式会社 | 腸溶性コーティング剤分散液 |
EP0723777B1 (en) | 1993-10-12 | 2002-07-03 | Mitsubishi Pharma Corporation | Tablet containing enteric granules |
GB2285989A (en) | 1994-01-28 | 1995-08-02 | Merck Frosst Canada Inc | Aqueous formulations for enteric coatings |
AUPM596894A0 (en) | 1994-05-30 | 1994-06-23 | Hybrid Scientific Pty Ltd | Composition for treating gastrointestinal disorders - a combination of bismuth salts plus lactobacillus or bifidobacteria species bacteria for treating gastrointestinal disorders |
SE9402431D0 (sv) | 1994-07-08 | 1994-07-08 | Astra Ab | New tablet formulation |
PT1078628E (pt) | 1994-07-08 | 2009-01-27 | Astrazeneca Ab | Forma de dosagem em comprimidos com unidades múltiplas |
AUPM695294A0 (en) | 1994-07-20 | 1994-08-11 | Borody, Thomas Julius | Improved combination therapy dose unit |
EP0814773B1 (en) | 1995-03-17 | 2001-07-25 | The Boots Company PLC | Pectin liquid pharmaceutical compositions |
US5824339A (en) * | 1995-09-08 | 1998-10-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd | Effervescent composition and its production |
SE9600071D0 (sv) | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral formulation of two active ingredients I |
AU5446798A (en) | 1996-11-27 | 1998-06-22 | Procter & Gamble Company, The | Compositions and methods for the treatment of gastrointestinal disorders |
-
1996
- 1996-01-08 SE SE9600071A patent/SE9600071D0/xx unknown
- 1996-12-20 ES ES96944726T patent/ES2185817T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 UA UA97104949A patent/UA45392C2/uk unknown
- 1996-12-20 BR BRPI9607350-0A patent/BR9607350B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 HU HU9904024A patent/HU229153B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 WO PCT/SE1996/001737 patent/WO1997025066A1/en active IP Right Grant
- 1996-12-20 CN CN96193594A patent/CN1080125C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-20 EE EE9700192A patent/EE04002B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 AU AU13241/97A patent/AU712669B2/en not_active Ceased
- 1996-12-20 CA CA002213996A patent/CA2213996C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-20 AT AT96944726T patent/ATE228009T1/de active
- 1996-12-20 SK SK1169-97A patent/SK283695B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 US US08/750,934 patent/US6183776B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 NZ NZ325977A patent/NZ325977A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 PT PT96944726T patent/PT813424E/pt unknown
- 1996-12-20 CZ CZ19972747A patent/CZ293583B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 DE DE69624907T patent/DE69624907T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 DK DK96944726T patent/DK0813424T4/da active
- 1996-12-20 RU RU97116726/14A patent/RU2179453C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 KR KR1019970706236A patent/KR100490075B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 MX MX9706785A patent/MX9706785A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 JP JP9525131A patent/JPH11501950A/ja active Pending
- 1996-12-20 PL PL96322175A patent/PL187075B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 EP EP96944726A patent/EP0813424B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 IL IL12165196A patent/IL121651A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 TR TR97/00916T patent/TR199700916T1/xx unknown
- 1996-12-26 AR ARP960105899A patent/AR005281A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-12-27 TW TW085116139A patent/TW464514B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-12-30 ZA ZA9610935A patent/ZA9610935B/xx unknown
-
1997
- 1997-01-07 EG EG1897A patent/EG23821A/xx active
- 1997-01-07 MY MYPI97000065A patent/MY116091A/en unknown
- 1997-01-15 SA SA97170553A patent/SA97170553B1/ar unknown
- 1997-08-20 IS IS4548A patent/IS2716B/is unknown
- 1997-09-04 NO NO19974071A patent/NO326656B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-02-05 HK HK98100847A patent/HK1001763A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-11-06 HK HK98111792A patent/HK1017992A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA45392C2 (uk) | Пероральна фармацевтична лікарська форма, що містить інгібітор протонного насоса і антацидні речовини або альгінати, спосіб одержання дозованої лікарської форми (варіанти) та спосіб лікування розладів, пов'язаних з диспепсією | |
KR100486057B1 (ko) | 양성자펌프억제제및프로키네틱제함유경구제약제형 | |
JP3699122B2 (ja) | 新規な経口用の医薬使用形態 | |
JP4638964B2 (ja) | プロトンポンプ阻害剤およびnsaidからなる経口用医薬剤形 | |
RU2340358C2 (ru) | Композиция, ингибирующая секрецию кислоты в желудке | |
KR101413613B1 (ko) | 약 염기성 선택성 세로토닌 5-ht3 차단제와 유기산을 포함하는 약물 전달 시스템 | |
KR101489401B1 (ko) | 약 염기성 약물과 유기산을 포함하는 약물 전달 시스템 | |
JP3878669B2 (ja) | プロトンポンプ抑制剤を含有する複数単位の製剤 | |
JPH09502739A (ja) | 複数単位の錠剤化された剤形▲i▼ | |
MXPA96004354A (en) | New form of pharmaceutical dosage or | |
WO2007064274A1 (en) | Oral pharmaceutical dosage form comprising as active ingredients a proton pump inhibitor together with acetyl salicyclic acid | |
MX2008006727A (en) | Oral pharmaceutical dosage form comprising as active ingredients a proton pump inhibitor together with acetyl salicyclic acid |