UA45392C2 - Пероральна фармацевтична лікарська форма, що містить інгібітор протонного насоса і антацидні речовини або альгінати, спосіб одержання дозованої лікарської форми (варіанти) та спосіб лікування розладів, пов'язаних з диспепсією - Google Patents

Abstract

Пероральна фармацевтична лікарська форма, що містить чутливий до кислоти інгібітор протонного насоса й одну або декілька антацидних речовин або альгінатів у фіксованому складі, в якій інгібітор протонного насоса захищений шаром ентеросолюбільного покриття і, необов'язково, розділювальним шаром між інгібітором протонного насоса та ентеросолюбільним покриттям. Фіксований склад має форму багатошарових таблеток, саше або складних таблетованих лікарських форм. Найбільша перевага надається складній лікарській формі. Новий фіксований склад особливо прийнятний при лікуванні розладів, пов'язаних із диспепсією, таких як печія.

Description

Опис винаходу

Даний винахід стосується нових пероральних фармацевтичних препаратів, особливо для використання з 2 метою профілактики і лікування диспептичних симптомів, таких як біль і почуття дискомфорту у верхній частині черевної порожнини і печія. Дані препарати включають поєднання різних речовин, що притлумлюють шлунковий сік, таких як кислоточутливий інгібітор протонного насоса й антацидна речовина (речовини) і/або альгінат у новій фіксованій складній лікарській формі, особливо в таблетованій формі. Далі, даний винахід стосується способу одержання таких препаратів і їхнього використання в медицині, особливо для усунення диспептичних 70 симптомів.

Диспепсія є звичайним розладом, і пацієнти звертаються з цього приводу як до гастроентерологів, так і до терапевтів. Симптомом диспепсії є печія. Підраховано, що 4495 американців страждають від печії принаймні щомісяця, а деякі з них змушені звертатися до лікаря, однак лише близько 2595 пацієнтів звертаються до лікаря з приводу диспепсії. Симптомами, що асоціюються з диспепсією, є, наприклад, біль і почуття дискомфорту у 12 верхній частині черевної порожнини і печія, розлад травлення, підвищена кислотність шлунка та інші шлунково-стравохідні розлади, включно з шлунково-кишковим рефлюксом. Велика розмаїтість симптомів і тяжкість захворювань, пов'язаних із шлунково-стравохідним рефлюксом, призвела до необхідності більш індивідуального підходу до лікування.

Терапевтичні речовини, ефективні при лікуванні диспепсії включають речовини, що притлумлюють шлунковий сік, такі як антагоністи рецептора Ні, інгібітори протонного насоса; іншими речовинами, які представляють інтерес, є антациди/альгінати і прокінетичні речовини. Ці речовини можуть різнитися механізмом їхньої дії, безпекою, фармакокінетичними властивостями і приписами.

МО 95/017080 описує композицію для лікування, наприклад, печії, яка включає антагоніст рецептора Н »5, такий як фамотідин, альгінат і, необов'язково, симетикон. с

Антацидні речовини й альгінати можуть використовуватися окремо для лікування печії. У них короткий термін (9 дії, проте вони недорогі і безпечні. Антацидні речовини діють місцеве через нейтралізацію шлункової кислоти.

Крім того, альгінати механічно захищають стравохід від рефлюксу або шлункової кислоти. Головною перевагою антацидних речовин і альгінатів є те, що вони забезпечують швидке полегшення симптомів. Головним недоліком антацидних речовин і альгінатів є те, що для позбавлення пацієнтів від симптомів, їх прийом необхідно часто с повторювати, а також те, що антациди в багатьох випадках не забезпечують розрішення симптомів, тобто їхнє Фд) повне застаріння.

Для системного зменшення секреції шлункової кислоти часто прописують антагоністи рецептора Н 5- о

Інгібітори протонного насоса, такі як омепразол, швидко завойовують своє місце поруч з антагоністами ю рецептора Не". Відомо, що омепразол має значні переваги над антагоністами рецептора Н" щодо розрішення симптомів, лікування і профілактики рецидивів. Інгібітори протонного насоса забезпечують розрішення З симптомів, але зазвичай не відразу.

У ході клінічних випробувань інгібітори протонного насоса показали свою високу ефективність в забезпеченні розрішення симптомів (звичайно протягом 24 - 28 годин) у пацієнтів, що страждають від диспепсії, « викликаної виразками шлунка, виразками дванадцятипалої кишки, рефлюкс-езофагітом і шлунково-стравохідним З рефлюксом без езофагіту. Наприклад, було встановлено, що омепразол перевершує антагоністи рецептора Но с в загоєнні гастродуоденальних і стравохідних уражень, а також в забезпеченні розрішення диспептичних

Із» симптомів при цих захворюваннях, див. Егікезоп 5., ЕБиго дошгп ої Савігоепіегоіоду 5 Нерашіоду 1995, 7 : 465.

ЕР 338861 описує твердий фармацевтичний препарат - антацид із наповнювачами. Пропонується використовувати цей препарат у поєднанні з інгібітором протонного насоса або будь-якої іншої речовини, що інгібує секрецію шлункової кислоти. Об'єднання цих речовин в одній фіксованій одиничній лікарській формі не е згадується. 4! 5 5 244 670 описує фармацевтичну композицію для внутрішнього прийому, що включає речовину, вибрану з групи, яка складається з антацидних речовин, речовин, що запобігають секреції кислоти, речовин, що містять о вісмут, та їхніх сумішей, а також наповнювач 3-1-метокси/пропан 1,2-діол. Жодне з цих посилань не згадує про (Те) 20 можливість розв'язання задачі, при якому одним із компонентів є чутливий до кислоти інгібітор протонного насоса. о Поєднання впливу інгібітора протонного насоса й антациду або альгінату забезпечує негайне полегшення симптомів, яке зумовлюється місцевою дією антацидної речовини або альгінату, разом із довгостроковим розрішенням симптомів, викликаним системною дією інгібітора протонного насоса. Таке поєднання є ідеальним 29 для цільового лікування диспепсії, а також для розрішення симптомів. Спільна терапія, що включає речовину,

ГФ) яка притлумлює кислоту, наприклад, інгібітор протонного насоса, разом з антацидною речовиною або юю альгінатом, може також служити альтернативою кожному Кк! них окремо у випадку невдачі.

Добре відомо, що дотримання хворим режиму і схеми лікування, є головним чинником одержання хороших результатів медичного лікування. Прийом пацієнтом двох або більше різних таблеток не є зручним або 60 задовільним для досягнення оптимальних результатів. Даний винахід тепер забезпечує нові пероральні лікарські форми, що включають дві або більше активні речовини, об'єднані в одній фіксованій одиничній лікарській формі, переважно, таблетці.

Деякі речовини, що притлумлюють шлункову кислоту, такі як інгібітори протонного насоса, є чутливими до розпаду/перетворення реактивно-кислого і нейтрального середовища. Що стосується стійкості, очевидно, що, бо якщо однією з активних речовин є інгібітор протонного насоса, необхідним є його захист від контакту з кислим шлунковим соком з допомогою ентеросолюбільного покриття. Існують різні препарати- інгібітори протонного насоса з ентеросолюбільним покриттям, описані в даній галузі, див. наприклад, 05 - А 4 786 505 (АВ Наззіє), що описує препарат, який містить омепразол.

Існують проблеми при виробництві фіксованої складної лікарської форми, що включає велику достатню кількість активної речовини. Різні активні речовини в тому самому препараті створюють подальші проблеми.

Приготування складної таблетованої лікарської форми породжує специфічні проблеми, коли гранули ентеросолюбільного покриття, які включають чутливий до кислоти інгібітор протонного насоса в якості активної речовини, пресують у таблетки. Якщо ентеросолюбільне покриття не витримає пресування гранул у таблетки, 7/0 після прийому чутлива активна речовина буде зруйнована в результаті проникнення кислого шлункового соку, тобто кислотостійкість ентеросолюбільного покриття гранул в таблетці виявиться недостатньою після пресування.

Стислий виклад суті, винаходу

Даний винахід забезпечує пероральні фіксовані єдині лікарські форми, тобто складні таблетовані лікарські 7/5 форми, шаруваті склади, які включають серцевину таблетки, з ентеросолюбільним покриттям, багатошарові таблетки або саше, наповнені двома і більше фармацевтичне активними сполуками. Активними сполуками, які присутні у лікарських формах, переважно є чутливий до кислоти інгібітор протонного насоса й антацидні речовини. Альтернативно, у деяких складах антацидні речовини можуть бути замінені альгінатом. Ці нові лікарські форми спростять хворому режим і схему лікування.

Стислий опис креслень

Фіг. 1 ілюструє поперечний перетин складної таблетованої лікарської форми, яка включає чутливий до кислоти інгібітор протонного насоса у вигляді гранул з ентеросолюбільним покриттям (1) у суміші з антацдцидною речовиною (речовинами) і фармацевтичними наповнювачами (2). Таблетку необов'язково покривають шаром плівки, тобто оболонкою для таблеток (7). с

Фіг. 2 ілюструє поперечний перетин таблетки з двома окремими шарами, один із яких включає гранули чутливого до кислоти інгібітора протонного насоса з ентеросолюбільним покриттям (1) у суміші з наповнювачами і) (3); а інший шар включає суміш фармацевтичних наповнювачів і антацидної речовини (речовин) або альгінат (2).

Ці шари необов'язково розділені протисклеювальним шаром. Далі таблетки можуть бути необов'язково покриті шаром плівки (7). с зо Фіг. З ілюструє поперечний перетин таблетки, яка включає суміш фармацевтичних наповнювачів і чутливого до кислоти інгібітора протонного насоса в серцевині таблетки (5), оточеній ентеросолюбільним покриттям (8) |і, Ме необов'язково, розділювальний шар між серцевиною таблетки й ентеросолюбільним покриттям, а поверх со ентеросолюбільного покриття- шар антацидної речовини (речовин) у суміші з фармацевтичними наповнювачами (6). Таблетка необов'язково покрита шаром плівки (7). о

Докладний опис винаходу «г

Однією метою даного винаходу є забезпечення пероральної складної таблетованої лікарської форми, яка включає чутливий до кислоти інгібітор протонного насоса у вигляді окремих частинок з ентеросолюбільним покриттям разом з однією або декількома антацидними речовинами у вигляді порошку або гранул, спресованих у таблетки. Ентеросолюбільне(і) покриття, що покриває окремі частинки чутливого до кислоти інгібітора « протонного насоса, має такі властивості, що пресування частинок у таблетки не чинить сильного впливу на /7- с окремі частинки з ентеросолюбільним покриттям. Більше того, складна таблетована лікарська форма забезпечує хорошу стабільність активних речовин під час тривалого зберігання. ;» Іншою ціллю даного винаходу є забезпечення складних таблетованих лікарських форм, які можуть бути поділені і легко ковтаються. Такі складні таблетовані лікарські форми, що включають гранули інгібітора протонного насоса з ентеросолюбільним покриттям і антацидну речовину (речовини), можуть бути також ї5» дисперговані в злегка підкисленій водній рідині і можуть прийматися пацієнтами, які мають труднощі з ковтанням, і в педіатрії. Така суспензія диспергованих частинок/гранул відповідного розміру може бути о використана для перорального введення і для годування через назогастральний зонд. оо Наступною ціллю даного винаходу є забезпечення препарату для таблеток, який включає інгібітор протонного насоса в суміші з наповнювачами в серцевині таблетки та окремий шар, який оточує цю серцевину і і, включає одну або декілька антацидних речовин у суміші з фармацевтичними наповнювачами, напресованими на

Із серцевину таблетки. Серцевина таблетки покривається ентеросолюбільним покриттям перед нанесенням оточуючого шару, який включає антацидні речовини. На серцевину таблетки перед нанесенням ентеросолюбільного покриття необов'язково наноситься розділювальний шар.

Альтернативно, одержувана таблетка розділяється на окремі шари, кожен з яких містить різні активні речовини. Один із шарів включає інгібітор протонного насоса у вигляді гранул з ентеросолюбільним покриттям у

Ф) суміші з фармацевтичними наповнювачами, а інший шар (шари) включає антацидний агент (и)/альгінат, ка відповідно, у суміші з рбрармацевтичними наповнювачами. Два шари необов'язково розділяють розділювальним шаром з метою попередження склеювання між ними. во Нові фіксовані лікарські форми як активні речовинцвключаютьодин засіб, що притлумлює шлункову кислоту, такий як чутливий до кислоти інгібітор протонного насоса, і антацидну речовину (й) /альгінат. Альтернативно, інгібітор протонного насоса у вигляді гранул з ентеросолюбільним покриттям може бути змішаний з альгінатом і, необов'язково, з фармацевтичними наповнювачами для введення в саше, призначені для перорального введення, після диспергування в злегка підкисленому водному розчині. Нова фіксована лікарська форма 65 переважно має форму складної таблетованоїі лікарської форми, що включає частинки з ентеросолюбільним покриттям, які містять активну речовину, яка є чутливим до кислоти інгібітором протонного насоса, і гранули,

що містять іншу активну речовину (и), тобто антацидну речовину (и), як показано на Фіг. 1.

Антацидна речовина (и) може переважно бути препаратом, призначеним для швидкого вивільнення.

Альтернативно, компоненти можуть бути приготовані у вигляді шипучого складу.

Різні терапевтичне активні компоненти, використовувані в лікарських формах, наводяться нижче.

Активні речовини

Речовина, яка притлумлює шлункову кислоту, переважно є чутливим до кислоти інгібітором протонного насоса. Такими інгібіторами протонного насоса є, наприклад, сполуки загальної формули 1 я ЇЇ

Не х--5--Не,

І і де Неї, є

І у 4 -

Е,; - В. Е, р або -

М Кк, с щі 6)

Неї, є сч 30

Ав Ф

Н; 5 - ж- в со

ІФ) або / пре або 35 / Р «

М І М і Аь Н КЕ « 40 - с и Х т "» в сн 1, 45 І їз або

А. о А12 1 (95) о 20 де М у бензімідазольному залишку означає, що один з атомів вуглецю, заміщений Кео-Ко, може бути необов'язково замінений атомом азоту без яких-небудь замісників;

Ко) Ку, К» і Кз однакові або різні, вибирають з водню, алкілу, алкокси, необов'язково заміщеного фтором, алкілтіо, алкоксиалкокси, діалкіламіно, піперидино, морфоліно, галогеном, фенілом і фенілалкокси;

ЕК, і Ко, однакові або різні, вибирають із водню, алкілу й аралкілу;

КЕ є воднем, галогеном, трифторметилом, алкілом та алкокси;

Ге! Ке-Ко, однакові або різні, вибирають із водню, алкілу, алкокси, галогену, галоалкокси, алкілкарбонілу, алкоксикарбонілу, оксазолілу, трифторалкілу, або суміжні групи Ко-Ко утворюють кільцеві структури, які можуть ко бути далі заміщені;

Ко є воднем або разом із Кз, утворює алкіленовий ланцюг, і К/4 і Кл» однакові або різні, вибирають із 60 водню, галогену або алкілу, алхільних груп, алкоксильних груп і їхніх залишків, вони можуть мати розгалужені або лінійні ланцюги С.--Со або включати циклічні алкільні групи, такі як циклоалкілалкіл. Прикладами інгібіторів протонного насоса відповідно до формули 1 є б5 о с,

Ф о. М 3 Омепразол й си и- 5 кор

І і Нн о ос о

АК п | сч

М сн. СН, о

Н сч

Фо со

І

« -- « ; с 40 Її сН.- 5 А - ;» в 45 Н їй ОСН.СЕ, о 50 кі» сн,

С о р (Ф. юю Й | міс я ше

Н осн,

СО о ОСНЕ,

М Ї т

СН 5 що

Бантопразол

Н и ЯН сдит На осв, і се о

О о

М і я сч

Сну - | Ф

М со

Гарипвразол ю | «І я

Й « о - с І м 7 си. - 5 що в 45 ше ше | Лемінопразол й СН, ; (95) щі Нн ' со 50 й . го СН. уче о. Ст, сн, ко

ОО, м -

ДЇ 5 то пт сх Кон и ин ї-

М. 7 М | Н се о се

Ф

Ге) ю «І « - с з

Сг» 1 (95) со ще) (Ф. ко 5) 65 я ОсМ 2 М у

Н

2 На

І

5-х сч

СНУ Н М о

М о,

Н с

Фо со (С ІС)

На « нс Сну

ШЕ о 5 |Ї М ші с снеи-8-4 "» М с я | Осн, ше Н сл .

Ф осн, о 50 вони СНа

О м » - Ї й: іме)

М бо

Н

Інгібітори протонного насоса, використовувані в лікарських формах відповідно до даного винаходу, можуть використовуватися в нейтральному вигляді або у вигляді лужної солі, такої як, наприклад, солі Ма 21, Са?", 65 Ма» К'" або 1" переважно, солі Маг". Далі, по можливості, перераховані вище сполуки можуть використовуватися в рацемічній формі або у вигляді їхніх по суті чистих енантіомерів, або лужних солей окремих енантіомерів.

Придатні інгібітори протонного насоса описуються, наприклад, в ЕР-А1-0005129, ЕР-А1-174 726,

ЕР-А1-166287, В 2 163 747 і М/090/6925, МУ"091/19711, М/091/19712, і далі, найбільше придатні сполуки описані у УМО095/ 01977 і М/094/27988.

Речовиною, що притлумлює шлункову кислоту, переважно є чутливий до кислоти інгібітор протонного насоса, проте антагоністи рецептора Н»о, такі як ранітидин, циметидин або фамотидин, можуть бути використані у фармацевтичних композиціях з альгінатом, як пропонується у МУО 95/017080, або разом з антацидною 7/0 речовиною (речовинами).

Відповідно до даного винаходу, у комбінації з відповідним інгібітором протонного насоса у фіксованій лікарській формі може бути використана велика кількість антацидних речовин і/або альгінатів. Такі антацидні речовини включають, наприклад, гідроксид алюмінію, карбонат кальцію, гідроксид магнію, карбонат магнію і карбонат гідроксиду алюмінію магнію (гідротальцит) окремо або в поєднанні один з одним. Альгінатами можуть бути альгінати, вибрані з альгінової кислоти або альгінату натрію, або інших фармацевтичне прийнятних солей, гідратів, ефірів і т.д. альгінату. Особливо прийнятними антацидними речовинами є антацидні речовини, засновані на магнії або кальції, а також комплекс гідроксид алюмінію/карбонат магнію. Придатні антацидні речовини описані, наприклад, у 05 5 409 709.

Кращі складні таблетовані лікарські форми, що включають інгібітор протонного насоса у вигляді рацемату, 2о лужної солі або одного з її окремих енантіомерів у поєднанні з антацидною речовиною (речовинами), характеризуються таким чином. Частинки з ентеросолюбільним покриттям (невеликі горошини, гранули або кульки), які містять чутливий до кислоти інгібітор протонного насоса і необов'язково містять лужні реагенти, змішуються з антацидом (антацидами) і придатними наповнювачами таблеток. Антацид(и) і наповнювачі для таблеток можуть бути сформовані в гранули за допомогою сухого або вологого перемішування. Суміш частинок с дв З ентеросолюбільним покриттям, антацидна речовина (й) і, необов'язково, наповнювачі пресуються в складні таблетовані лікарські форми. Вираз "окремі частинки" означає невеликі горошини, гранули або кульки, які далі і) називаються гранулами інгібітора протонного насоса.

Процес пресування при виготовленні складних таблетованих лікарських форм не повинен чинити сильного впливу на кислотну стійкість гранул з ентеросолюбільним покриттям. Іншими словами, механічні властивості, с зо такі як еластичність і твердість, а також товщина ентеросолюбільного покриття, повинні відповідати вимогам, запропонованим до продуктів з ентеросолюбільними покриттями, викладеним у Фармакопеї США, так щоб під Ме час пресування гранул у таблетки кислотостійкість не знижувалася більше, ніж на 10965. с

Кислотостійкість визначається як кількість інгібітора протонного насоса в таблетках або гранулах, підданого впливу штучної шлункової рідини відповідно до Фармакопеї США, або 0,1 М НС (води. ) у порівнянні з Щео, необробленими таблетками і гранулами, відповідно. Тест проводиться у такий спосіб. Окремі таблетки або «г гранули піддають впливу штучної шлункової рідини, що має температуру 37"С. Таблетки швидко розпадаються й оголюють гранули з ентеросолюбільним покриттям. Через 2 години ці гранули дістають і аналізують на вміст інгібітора протонного насоса, використовуючи рідинну хроматографію високого тиску (НРІ С).

Подальші окремі компоненти, використовувані у фіксованих лікарських формах відповідно до даного « 70 винаходу, описуються нижче. в с Матеріал серцевини - для гранул з ентеросолюбільним покриттям, що включають інгібітор протонного насоса

Матеріал серцевини для гранул з ентеросолюбільним покриттям може бути отриманий різними способами. ;» Як матеріал серцевини для подальшого оброблення можуть бути використані кульки, покриті інгібітором протонного насоса, необов'язково змішані з лужними речовинами.

Кульки для покриття інгібітором протонного насоса можуть бути водонерозчинними і включати різні оксиди, їх целюлози, органічні полімери та інші матеріали окремо або в сумішах, або розчинними у воді кульками, що включають різні неорганічні солі, цукри, нонпарелі та інші матеріали окремо або в сумішах. Далі, кульки о можуть включати інгібітор протонного насоса у вигляді кристалів, агломератів, брикетів і т. д. Розмір кульок 2) не має значення для даного винаходу, проте він може становити приблизно 0,1 - 2мм. Кульки, покриті інгібітором протонного насоса, одержують шляхом нанесення порошку або розчину/суспензії з використанням, і, наприклад, устаткування для нанесення гранульованого або розпилюваного покриття.

Із Перед покриттям кульок інгібітор протонного насоса може бути змішаний із додатковими компонентами.

Такими компонентами можуть бути зв'язуючи, поверхнево-активні речовини, наповнювачі, розчеплювачі, лужні добавки та ін., /або фармацевтичне прийнятні інгредієнти окремо або в сумішах. Зв'язуючими є, наприклад, дв Полімери, такі як гідроксипропілметилцелюлоза (ГПМу), гідроксипропілцелюлоза (ГПУ), карбоксиметилцелюлоза натрій, полівінілпіролідон (ПВП), цукри, крохмалі або інші фармацевтичне прийнятні

Ф) речовини, що мають когезійні властивості. Придатні поверхнево-активні речовини входять у групу ка фармацевтичне прийнятних неіонних або іонних поверхнево-активних речовин, таких як, наприклад, натрій лаурил сульфат. во Альтернативно, інгібітор протонного насоса, необов'язково змішаний із лужними речовинами і далі змішаний із придатними компонентами, може бути сформований у матеріал серцевини. Вказаний матеріал для серцевини може бути отриманий шляхом екструзії/сферонізації, утворення кульок або пресування з використанням звичайного відповідного устаткування. Розмір часток сформованого матеріалу серцевини приблизно становить 0,1 - 4мм, переважно 0,1 - 2мм. Сформований матеріал серцевини може бути далі покритий додатковими 65 Компонентами, що включають інгібітор протонного насоса і/або бути використаний для подальшої обробки.

Інгібітор протонного насоса змішується з фармацевтичними компонентами для одержання кращих властивостей для обробки і придатної концентрації речовини в кінцевій суміші. Використовують фармацевтичні речовини, такі як наповнювачі, зв'язуючі, змащуючі речовини, розчіплювачі, поверхнево-активні речовини та інші фармацевтичне прийнятні добавки.

Далі інгібітор протонного насоса може бути також змішаний із лужною фармацевтичне прийнятною речовиною (речовинами). Такі речовини можуть бути вибрані, але не обмежуються ними, серед солей натрію, калію, кальцію, магнію й алюмінію фосфорної кислоти, вугільної кислоти, лимонної кислоти або інших придатних слабких неорганічних або органічних кислот; спільного осаду гідроксиду алюмінію/бікарбонату натрію; речовин, звичайно використовуваних в антацидних препаратах, таких як гідроксиди алюмінію, кальцію і магнію; оксид /о магнію або композитні речовини, такі як А! 2,03 . 6М9О0 СО» 12Н20, (МоАІХОН):6,СОз3.4Н20),

МОО.АГ5,053.2510.пНьО або подібні сполуки; органічні рН-буферні речовини, такі як тригідроксиметил-амінметан, основні аміноксидлоти та їхні солі або інші подібні фармацевтичне прийнятні рН-буферні речовини.

Альтернативно, перераховані вище матеріали серцевини можуть бути приготовані шляхом висушування або 7/5 отверджування за допомогою розпилення.

Ентеросолюбільне покриття

Перед нанесенням ентеросолюбільного покриття на матеріал серцевини у вигляді окремих гранул або таблеток, ці гранули або таблетки можуть бути необов'язково покриті одним або декількома розділювальними шарами, які включають фармацевтичні наповнювачі, необов'язково ті, що містять лужні сполуки, такі як рН-буферні сполуки. Цей розділювальний шар (шари) відокремлює матеріал серцевини від зовнішніх ентеросолюбільних шарів. Розділювальний шар (шари), що захищає інгібітор протонного насоса, повинен бути розчинним або швидко розпадатися у воді.

Розділювальний шар (шари) може наноситися на матеріал серцевини за допомогою процедур нанесення покриттів і відповідного устаткування, такого як ванна для нанесення покриттів, гранулятор або апарат із с ов псевдозрідженим шаром із використанням для процесу покриття води і/або органічних розчинників. У якості альтернативи, розділювальний шар (шари) може бути нанесений на матеріал серцевини з використанням і) методу порошкового напилювання. Матеріалами для розділювального шару служать фармацевтичне прийнятні сполуки, такі як, наприклад, цукор, поліетиленгліколь, полівінілпіролідон, полівініловий спирт, полівінілацетат, гідроксипропілцелюлоза, метилцелюлоза, етилцелюлоза, гідроксипропілметил/целюлоза, су зо карбоксиметилцелюлоза натрій та інші, окремо або в сумішах. Розділювальний шар (шари) може також включати добавки, такі як пластифікатори, барвники, пігменти, наповнювачі, протисклеювальні та антистатичні Ме) речовини, такі як, наприклад, стеарат магнію, діоксид титану, тальк та інші добавки. с

При нанесенні на матеріал серцевини необов'язковий розділювальний шар може давати різну товщину.

Максимальна товщина розділювального шару (шарів) звичайно обмежується лише умовами обробки. о

Розділювальний шар може відігравати роль як дифузійного бар'єра, так і рН-буферної зони. рН-буферні «Е властивості розділювального шару (шарів) можуть бути далі посилені шляхом введення в нього речовин, вибраних із групи сполук, звичайно використовуваних в антацидних композиціях, таких як, наприклад, оксид, гідроксид або карбонат магнію, гідроксид, карбонат або силікат алюмінію або кальцію; композитні сполуки алюмінію/магнію, такі як, наприклад, А! 203 6Ма90-СО»5.12Н50, (МавАІ(ОН)6СО»з 4Н29), Мо9О.А1І2О3 25105.пНоО, « спільний осад гідроксиду алюмінію/бікарбонату натрію або подібної сполуки; або інші фармацевтичне прийнятні 2-3 с рН-буферні сполуки, такі як, наприклад, солі натрію, калію, кальцію, магнію й алюмінію фосфорної, вугільної, лимонної кислоти або інших придатних слабких неорганічних або органічних кислот; або придатні органічні ;» основи, включно з їхніми основними амінокислотами і солями. Для збільшення товщини шару (шарів) і, отже, посилення дифузійного бар'єру, можуть бути додані тальк або інші сполуки. Необов'язково нанесений розділювальний шар (шари) не має великого значення для даного винаходу. Однак, розділювальний шар (шари) їх може покращити хімічну стабільність активної речовини і/або фізичні властивості нової складної таблетованої лікарської форми. о Альтернативно, розділювальний шар може бути утворений на місці за допомогою реакції між полімерним оо ентеросолюбільним покриттям, нанесеним на матеріал серцевини, і лужним реагентом, що міститься в цьому 5р матеріалі. Таким чином, утворений розділювальний шар включає сіль, утворену в результаті реакції між ік полімером (полімерами) ентеросолюбільного покриття і лужного реагента, здатного утворювати сіль.

Із Розділювальний шар може також бути використаний для розділення двох різних шарів таблетки, як показано на Фіг. 2.

Одне або декілька ентеросолюбільних покриттів наносять на матеріал серцевини або на зазначений ов матеріал, покритий розділювальним шаром (шарами), із використанням придатних способів нанесення покриттів.

Матеріал, що становить ентеросолюбільне покриття, може бути диспергований або розчинений або у воді, або в (Ф, придатних органічних розчинниках. Як полімер для ентеросолюбільного покриття може бути використана одна ка або декілька, окремо або в поєднанні, такі речовини: розчини або дисперсії співполімерів метакрилової кислоти, целюлоза ацетатфталату, гідроксипропілполівініл ацетатфталату, целюлоза ацетаттриметиллітату, бор карбоксиметилетилцелюлози, шелак або інші придатні полімери для ентеросолюбільного покриття.

Ентеросолюбільні покриття можуть містити фармацевтичне прийнятні пластифікатори для одержання бажаних механічних властивостей, таких як гнучкість і твердість ентеросолюбільного покриття. Такими пластифікаторами є, наприклад, але не обмежуються ними, триацетин, ефіри лимонної кислоти, ефіри фталевої кислоти, дибутиловий себацат, цетиловий спирт, поліетиленгліколі, полісорбати або інші пластифікатори. 65 Кількість пластифікатора оптимізується для кожного складу ентеросолюбільного покриття в залежності від вибраного полімера (полімерів) для ентеросолюбільного покриття, вибраного пластифікатора (пластифікаторів) і використовуваної кількості зазначеного полімера (полімерів) таким чином, щоб одержати такі механічні властивості, тобто гнучкість і твердість ентеросолюбільного покриття, наприклад, твердість за Віккерсом, які б забезпечували кислотостійкість гранул з ентеросолюбільним покриттям, що значно не зменшується під час пресування гранул у таблетки. Кількість пластифікатора зазвичай перевищує на 1095 мас. кількість полімера (полімерів), що міститься в ентеросолюбільному покритті, переважно, на 15 - 5090, і найбільше переважно, на 20 - 5095. Добавки, такі як диспергатори, барвники, пігменти, полімери, наприклад, полі (етилакрилат, метилметакрилат), протисклеювальні та протиспінювальні речовини також можуть бути включені до складу ентеросолюбільних покриттів. Інші сполуки можуть бути додані з метою збільшення товщини плівки і зменшення 7/0 дифузії кислих шлункових соків у матеріал, чутливий до кислоти. Для захисту чутливої до кислоти речовини, інгібітора протонного насоса, і одержання прийнятної кислотної стійкості лікарської форми відповідно до даного винаходу, ентеросолюбільне покриття повинно мати товщину принаймні приблизно 1Омм переважно, більше 20мм. Максимальна товщина використовуваного ентеросолюбільного покриття звичайно обмежується умовами обробки і бажаного рівня розчинності.

Альтернативно, описане вище ентеросолюбільне покриття може також бути використане для ентеросолюбільного покриття звичайних таблеток, що включають чутливий до кислоти інгібітор протонного насоса. Така таблетка з ентеросолюбільним покриттям потім піддається покриттю за допомогою пресування антацидними гранулами і фармацевтичними наповнювачами.

Додаткове покриття

Гранули, що мають ентеросолюбільне покриття, можуть бути далі покриті одним або двома додатковими шарами. Ці шари повинні бути розчинні у воді або швидко розпадатися в ній. Додаткові шари можуть бути нанесені на гранули з ентеросолюбільним покриттям за допомогою процедур нанесення покриттів і відповідного устаткування, такого як ванна або гранулятор для нанесення покриттів, або апарат із псевдозрідженим шаром із використанням води і/або органічних розчинників для процесу нанесення покриття. Матеріалами для додаткових с ов покриттів служать фармацевтичне прийнятні сполуки, такі як, наприклад, цукор, поліетиленгліколь, о полівінілпіролідон, полівініловий спирт, полівінілацетат, гідроксипропілцелюлоза, метилцелюлоза, етилцелюлоза, гідроксипропілииетилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза натрій та ін., окремо або в сумішах.

Додатковий шар (шари) може також включати добавки, такі як пластифікатори, барвники, пігменти, наповнювачі, протисклеювальні та антистатичні речовини, такі як, наприклад, стеарат магнію, діоксид титану, тальк та інші с зо добавки. Вказане додаткове покриття може також запобігати потенційній агломерації гранул з ентеросолюбільним покриттям, захищати ентеросолюбільне покриття від розтріскування під час процесу б» пресування і покращувати процес виготовлення таблеток. Максимальна товщина додаткового шару (шарів) со звичайно лімітується умовами обробки і бажаним рівнем розчинності.

Вищеописане додаткове покриття може також бути використане в якості плівкового покриття для таблеток із о

Зв Метою поліпшення їхнього зовнішнього вигляду. «Е

Антацидна речовина (и) або альгінат

Активну речовину у вигляді одного або декількох антацидів змішують у сухому вигляді з неактивними добавками, такими як наповнювачі, зв'язуючі, розчіплювачі та інші фармацевтичне прийнятні добавки. Суміш зволожують грануляційною рідиною. Волога маса висушується переважно до втрати при сушінні менше 3905 мас. «

Потім суха маса перемелюється для одержання гранул потрібного розміру: менше 4мм, переважно менше мм. в с Придатними неактивними наповнювачами є, наприклад, маніт, кукурудзяний і картопляний крохмаль, . низькозаміщена гідроксипропілдмелюлоза, мікрокристалічна целюлоза і поперечно зшитий полівінілпіролідон. и?» Суха суміш, що включає антацидну речовину (й) змішується з придатною рідиною для гранулювання, яка містить, наприклад, гідроксипропілцелюлозу або полівінілпіролідон, розчинений в очищеній воді або спирті, або їхню суміш. їх Альтернативно, антацидну речовину (й) змішують у сухому вигляді з фармацевтичне прийнятними наповнювачами відповідно до вищевикладеного. Альгінат також варто готувати шляхом сухого змішування з о фармацевтичне прийнятними наповнювачами. оо Складні таблетки

Гранули з ентеросолюбільним покриттям, які включають інгібітор протонного насоса, змішують із і, приготованими антацидними гранулами або з приготованою сухою сумішшю, що містить антацидну речовину (и).

Ге Суміш змішують із змащуючим агентом і пресують у складну таблетовану лікарську форму. Придатними змащуючими агентами для процесу таблетування є, наприклад, натрій стеарил/фумарат, стеарат магнію і тальк.

Пресовану таблетку необов'язково покривають речовиною, що утворює плівку, для одержання гладкої поверхні таблетки і подальшого покращення її стабільності під час упаковування і транспортування. Таке покриття може також включати добавки, такі як протисклеювальні речовини, барвники і пігменти або інші добавки для (Ф, одержання хорошого зовнішнього вигляду таблетки. ка Далі різні активні речовини можуть утворювати різні шари, при цьому шар, що містить інгібітор протонного насоса, переважно є складною таблетованою лікарською формою, покритою приготованою сумішшю антацидної бо речовини (речовин) або альгінату. Два шари можуть бути розділені третім шаром, що включає протисклеювальні речовини.

Фракція гранул з ентеросолюбільним покриттям становить менше 75905 мас. від загальної маси таблетки, і, переважно, менше 6095. Шляхом збільшення кількості гранул, що містять антацидну речовину (и) і наповнювачі, фракція гранул з ентеросолюбільним покриттям інгібітора протонного насоса в складній таблетованої лікарській 65 формі може бути зменшена. При використанні невеликих гранул з ентеросолюбільним покриттям у складі відповідно до даного винаходу, можна одержати велику кількість гранул у кожній таблетці, що, у свою чергу,

дозволяє поділяти таблетку, зберігаючи точність дозування .

Таким чином, кращий складний склад таблетки складається з гранул з ентеросолюбільним покриттям, що містять чутливий до кислоти інгібітор протонного насоса, необов'язково в суміші з лужним реагентом, і спресовані в таблетки разом із приготованою антацидною сумішшю та, необов'язково, наповнювачами для таблеток. Додавання лужного реагента до інгібітора протонного насоса не є обов'язковим, проте така речовина може ще збільшити стабільність інгібітора протонного насоса, або деякі лужні реактиви можуть реагувати на місці з ентеросолюбільним покриттям для утворення розділювального шару. Ентеросолюбільне(і) покриття робить гранули лікарської форми нерозчинними в кислотному середовищі, але такими, що розпадаються/ 7/0 розчиняються в нейтрально-лужному середовищі, такому як, наприклад, рідини, присутні у проксимальній частині тонкого кишечника, де бажаним є розчинення інгібітора протонного насоса. Гранули з ентеросолюбільним покриттям перед формуванням у таблетки можуть бути також покриті додатковим шаром, вони також можуть включати один або декілька розділювальних шарів, розташованих між матеріалом серцевини і шарами ентеросолюбільного покриття.

Спосіб

Спосіб виготовлення лікарської форми представляє подальший аспект даного винаходу. Після приготування гранул за допомогою покриття, яке наноситься розпиленням, або нанесення інгібітора протонного насоса на кульки, або за допомогою екструзії/сферонізації або гранулювання, тобто роторного гранулювання гомогенних гранул, гранули спочатку необов'язково покривають розділювальним шаром (шарами), а потім ентеросолюбільним покриттям, або ж розділювальний шар між матеріалом серцевини і матеріалом ентеросолюбільного покриття утворюють безпосередньо на місці. Покриття здійснюється, як описано вище й у нижченаведених прикладах. Приготування антацидної суміші також описується вище і у прикладах.

Фармацевтичні процеси переважно цілком засновані на воді.

Гранули з ентеросолюбільним покриттям, із додатковим покриттям або без нього, змішують із приготованими сч г5 антацидними гранулами, наповнювачами для таблеток та іншими фармацевтичне прийнятними добавками, і пресують у таблетки. Альтернативно, гранули з ентеросолюбільним покриттям можуть бути ретельно змішані з і) наповнювачами для таблеток, попередньо спресовані, а потім покриті антацидом або альгінатом і остаточно спресовані в таблетки. Як ще одна альтернатива, інгібітор протонного насоса у вигляді порошку може бути змішаний із наповнювачами для таблеток і спресований у таблетки, які необов'язково покривають с зо розділювальним шаром, а потім ентеросолюбільним шаром. Вказана серцевина таблетки потім покривається під тиском антацидним препаратом. Нарешті таблетки можуть бути покриті покриттям для таблеток. б»

Як наступна альтернатива, інгібітор протонного насоса у вигляді гранул з ентеросолюбільним покриттям с може бути поміщений у саше разом з альгінатом, необов'язково перемішаним із наповнювачами.

Використання препарату о

Лікарські форми відповідно до даного винаходу особливо успішно можуть застосовуватися для лікування «Е диспепсії та інших шлунково-кишкових розладів для забезпечення негайного усунення симптомів і їхнього тривалого розрішення. Лікарські форми призначають один або декілька разів на день, переважно один або два рази на добу. Звичайна добова доза активних речовин коливається і залежить від різних чинників, таких як індивідуальні вимоги пацієнтів, спосіб введення і захворювання. Загалом, кожна лікарська форма включає 0,1 - « 200мг інгібітора протонного насоса і 0,1 - 1000мг антацидної речовини/альгінату. Переважно, кожна лікарська пт») с форма включає 5 - 8Омг інгібітора протонного насоса і 100 - 900мг антацидної речовини/альгінату, і більш переважно, 10 - 4Омг інгібітора протонного насоса і відповідно 250 - б5Омг антацидної речовини/альгінату. ;» Складний препарат для таблеток також є придатним для диспергування у водній рідині, що має невисоку кислотну величину рН, із метою перорального введення або годування через назогастральний зонд.

Даний винахід ілюструється більш докладно за допомогою наступних прикладів. їх Приклади

Приклад 1 о Складна таблетована лікарська форма, що включає омепразол магнію та антацидні речовини (партія -400 оо таблеток). (се) 50 Матеріал серцевини

Із Омепразол магнію /5Б,Окг

Цукрові сферичні кульки 10,Окг

Гідроксипропілметил/уцелюлоза 0,75кг

Очищена вода 20,7кг (Ф) Розділювальний шар

Кк. Матеріал для серцевини (як вказано вище) 10,2кг

Гідроксипропіл/целюлоза 1,02кг во Тальк 1,75кг

Стеарат магнію 0,146кг

Очищена вода 21,Акг

Ентеросолюбільне покриття 65 Гранули, покриті розділювальним шаром (як вказано вище) 11,9кг

Співполімер метакрилової кислоти (3095 суспензія). 19,8кш

Триетилцитрат 1,79кг

Моно- і дигліцериди (НФ) 0,297кг

Полісорбат 80. 0,ОЗкг

Очищена вода 11,64кг

Додаткове покриття

Гранули з ентеросолюбільним покриттям (як вказано вище) 20,Окг

Гідроксипропілметилцелюлоза 0,238кг

Стеарат магнію 0,007кг

Очищена вода 6,56бкг

Таблетки

Приготовані гранули, що містять омепразол Мо-сіль (як вказано вище) 31,3г

Мікрокристалічна целюлоза 140,0Ог

Карбонат кальцію 100,Ог

Гідроксид алюмінію/карбонат магнію 100,0Ог

Картопляний крохмаль /46,Аг

Очищена вода 314г

Перехресне зшитий полівідон /38,Ог

Фумарат стеарилу натрію 4,бг

Покриття суспензією проводилося в апараті з псевдозрідженим шаром. Омепразол магнію розпилювали на цукрові сферичні кульки з водяної суспензії, що містить розчинену зв'язуючу речовину. Розмір цукрових Ге сферичних кульок становив від 0,25 до 0,35мМм. (5)

Приготований матеріал серцевини покривали розділювальним шаром розчину гідроксипропілделюлози, що містить тальк і стеарат магнію. Шар ентеросолюбільного покриття, що складається із співполімера метакрилової кислоти, моно- і дигліцеридів, триетилцитрату і полісорбату розпилювали на гранули, покриті розділювальним шаром, в апараті з псевдозрідженим шаром. У вказаному апараті гранули з ентеросолюбільним покриттям се покривали гідроксипропілметилцелюлозою, що містить стеарат магнію. Гранули з додатковим покриттям пропускали через сито. Ф

Невелику кількість картопляного крохмалю розчиняли в гарячій очищеній воді для утворення грануляційної Ге) рідини. Карбонат кальцію, гідроксид алюмініюкарбонат магнію, картопляний крохмаль і мікрокристалічну целюлозу змішували в сухому вигляді. До сухої суміші добавляли грануляційну рідину і вологу масу ю перемішували. Вологу масу висушували в паровій сушарці при 50"С. Отримані гранули перемелювали Через чШЖ 1мм сито в осциляційному млині.

Гранули з ентеросолюбільним покриттям, що мають додатковий шар, приготовані кульки, поперечнозшитий полівідон і фумарат стеарилу натрію змішували і пресували в таблетки, використовуючи таблеткову машину, « обладнану овальними штампами розміром 9 х 20мм. Кількість омепразолу в кожній таблетці становила приблизно 1Омг, а загальна кількість антацидної речовини становила приблизно 50Омг. Твердість таблеток - с вимірювали до 11ОН. На отримані таблетки необов'язково наносили покриття. хз» Результати

Кислотостійкість, в 96, що залишилася після впливу О,ІМ НС1 протягом 2 годин с» Таблетки сл Придкад 1 9390

Га Приклад 2

Складна таблетована лікарська форма, що включає омепразол магнію й антацидні речовини (розмір партії - і, 500 таблеток).

Ко)

Матеріал, серцевини

Омепразол магнію /10,Окг

Цукрові сферичні кульки 10,Окг

Гідроксипропілметилцелюлоза 1,5Бкг (Ф; Очищенавода 29,9кг іме)

Розділтвальний шар 60 Матеріал серцевини (як вказано вище) /-20,Окг

Гідроксипропілцелюлоза 2,Окг

Тальк 3,43Ккг

Стеарат магнію 0,287кг

Очищена вода 41,Окг б5

Ентеросолюбільне покриття

Гранули, які покривають розділювальним шаром (як вказано вище) /24,5кг

Співполімер метакрилової кислоти /32,7кг

Триетилцитрат 2,94кг

Моно- і дигліцериди (НФ) 0,49кг

Полісорбат 80. 0,049кг

Очищена вода 19,19кКг

Додаткове локриття

Гранули з ентеросолюбільним покриттям (як вказано вище) /37,8кг

Гідроксипропілметилцелюлоза -0,49кКг

Стеарат магнію 0,0245кг

Очищена вода 11,6бкг

Таблетки

Приготовані гранули, що містять омепразол магнію (як вказано вище) 47,45г

Карбонат кальцію 123,9г

Гідроксид магнію /123,9г

Картопляний крохмаль 52,2г

Очищена вода АЗБг

Мікрокристалічна целюлоза 175г

Поперечнозшитий полівідон Бог

Натрій стеарилфумарат б,Ог с

Гранули омепразолу магнію з ентеросолюбільним покриттям, що мають додатковий верхній шар, готували як о у Прикладі 1.

Невелику кількість картопляного крохмалю розчиняли в гарячій очищеній воді для приготування грануляційної рідини. Карбонат кальцію, гідроксид магнію і картопляний крохмаль змішували в сухому вигляді.

До сухої суміші добавляли грануляційну рідину і вологу масу перемішували. Вологу масу висушували в паровій с сушарці при 40"С. Отримані гранули перемелювали через 1мм сито в осциляційному млині. Фу

Гранули з ентеросолюбільним покриттям, що мають додатковий верхній шар, приготовані кульки, мікрокристалічну целюлозу, поперечнозшитий полівідон і натрій стеарилфумарат змішували і пресували в. (О таблетки, використовуючи таблеткову машину, обладнану овальними штампами розміром 9 х 20мм. Кількість ою омепразолу в кожній таблетці становила приблизно 2Омг, а загальна кількість антацидної речовини становила приблизно 500мг. Твердість таблеток вимірювали до 30 - 40 Н. «І

На отримані таблетки необов'язково наносили покриття.

Приклад З

Складна таблетована лікарська форма, що включає магнієву сіль 5 -омепразолу й антацидні речовини « (розмір партії - 500 таблеток) т с Матеріал серцевини и Магнієва сіль 5 -омепразолу /-120г ій » Цукрові сферичні кульки /150г

Гідроксипропілметилцелюлоза 18г

Полісорбат 80 2,Аг

Її Очищенавода 562г 1

Розділювальний шар (65) Матеріал серцевини (як вказано вище) /-200г о 50 Гідроксипропілцелюлоза Зог

Тальк 514Аг

Із Стеарат магнію АЗг

Очищена вода 6б00г 99 Ентеросолюбільне покриття

ГФ) Гранули, покриті розділювальним шаром (як вказано вище) /250г

Співполімер метакрилової кислоти (3095 суспензія) 333,77 о Триетилцитрат Зог

Моно- і дигліцериди(НФ) Бг 60 Полісорбат 80 ОБГ

Очищена вода 196г

Таблетки

Приготовані гранули, що містять Мод-сіль (З) - омепразолу 63,7г бо Карбонат кальцію 123,9г

Гідроксид магнію 123,9г

Картопляний крохмаль /52,2Гг

Очищенавода 435г

Мікрокристалічна целюлоза -175г

Поперечнозшитий полівідон /50,0г

Натрій стеарилфумарат б,Ог

Покриття суспензією робили в апараті з псевдозрідженим шаром. Магнієву сіль 5 -омепразолу розпилювали уро на цукрові сферичні кульки з водяної суспензії, що містить розчинену зв'язуючу речовину і полісорбат 80.

Розмір цукрових сферичних кульок становив від 0,25 до 0,35мМм.

Приготований матеріал для серцевини покривали розділювальним шаром розчину гідроксипропілцделюлози, який містить тальк і стеарат магнію, в апараті з псевдозрідженим шаром. Шар ентеросолюбільного покриття, що складається із співполімера метакрилової кислоти, моно- і дигліцеридів, триетилцитрату і полісорбату, /5 розпилювали на гранули, покриті розділювальним шаром, в апараті з псевдозрідженим шаром. Гранули з ентеросолюбільним покриттям класифікували, пропускаючи через сито.

Невелику кількість картопляного крохмалю розчиняли в очищеній гарячій воді для приготування грануляційної рідини. Карбонат кальцію, гідроксид магнію і картопляний крохмаль змішували в сухому вигляді.

До сухої суміші додавали грануляційну рідину і вологу масу перемішували. Вологу масу висушували в паровій сушарці при 40"С. Отримані гранули перемелювали через 1мм сито в осциляційному млині.

Гранули з ентеросолюбільним покриттям, приготовані кульки, поперечнозшитий полівідон, мікрокристалічну целюлозу і натрій стеарил-фумарат змішували і пресували в таблетки, використовуючи таблеткову машину, обладнану овальними штампами розміром 9 х 20мм. Кількість 5 -омепразолу в кожній таблетці становила приблизно 2Омг, а загальна кількість антацидної речовини становила приблизно 500г. Твердість таблеток сч вимірювали до ЗОН.

На отримані таблетки необов'язково наносили покриття. (8)

Приклад 4

Тришарова таблетована лікарська форма із швидкорозпадним шаром, що містить омепразол, розділювальний шар і шар, який містить альгінову кислоту (розмір партії - 1000 таблеток). с зо Таблетки (22)

Перший шар таблетки

Альгінова кислота 500г о

Натрій водень карбонат 150г І в)

Мікрокристалічна целюлоза 87г «

Поперечнозшитий полівінілпіролідон. /13г

Натрій стеарилфумарат З,8г

Розділювальний шар «

Мікрокристалічна целюлоза 80г шщ с Другий шар таблетки ; » Гранули з ентеросолюбільним покриттям, що містять Ма -сіль омепразолу (приготування і склад як описано в Прикладі 1) 78,3г

Мікрокристалічна целюлоза 174г с» Поперечнозшитий полівінілпіролідон 26г сл Натрій стеарил/фумарат 1Аг оо Альгінову кислоту, натрій водень карбонат, мікрокристалічну целюлозу, полівінілпіролідон і натрій стеарилфумарат змішували в сухому вигляді і попередньо пресували як перший шар на таблетковій машині, ік обладнаній овальними штампами розміром 10 х 21мм. Поверх першого шару наносили мікрокристалічну

Із целюлозу для утворення разділювального шару перед наступним шаром.

Гранули з ентеросолюбільним шаром, мікрокристалічну целюлозу, полівінілпіролідон і натрій стеарилтрумарат змішували в сухому вигляді і наносили поверх розділювального шару. Три шари пресували в тришарову таблетку.

На цю таблетку необов'язково наносили покриття. Кількість омепразолу в кожній таблетці становила (Ф) приблизно 10Омг, а кількість альгінової кислоти становила приблизно 50Омг. ка Найкращий спосіб втілення винаходу описується в Прикладах 1 і 4. Гранули з ентеросолюбільним покриттям, які містять інгібітор протонного насоса, можуть бути також приготовані, як описано в нижченаведених Прикладах. 60 Приклад 5

Приготування гранул з ентеросолюбільним покриттям екструзією/ сферонізацією

Матеріал серцевини

Омепразол магнію боОг 65 Маніт 1000г

Мікрокристалічна целюлоза ЗООг

Гідроксипропілцелюлоза 100г

Натрій лаурилсульфат бг

Очищена вода 802г

Розділю вальний шар

Матеріал для серцевини 400г

Гідроксипропілметилцелюлоза - 48г

Очищена вода 96бог

Ентеросолюбільне локриття

Гранули, покриті розділювальним шаром 200г

Співполімер метакрилової кислоти 100г

Триетилцитрат Зог

Моно- і дигліцериди (НФ) Бг

Полісорбат 80. 0О,5г

Очищена вода З09г

Натрій лаурилсульфат розчиняють в очищеній воді для одержання грануляційної рідини. Омепразол магнію, 2о маніт, мікрокристалічну целюлозу і гідроксипропілцелюлозу змішують у сухому вигляді. До грануляційної рідини додають порошкову суміші, і вологу масу перемішують. Вологу масу пропускають через екструдер, обладнаний ситами, що мають розмір 0О,5мм. Екструдату надають сферичної форми на фрикційній пластинці в сферонізуючому апараті. Матеріал серцевини висушують у сушарці з псевдозрідженим шаром і класифікують.

Отриманий матеріал серцевини покривають розділювальним шаром в апараті із псевдозрідженим шаром за су допомогою розчину гідроксипропіл/м етилцелюлози/води.

Ентеросолюбільне покриття наносять на гранули, покриті розділювальним шаром за допомогою водяної о дисперсії співполімера метакрилової кислоти, пластифікованого триетилцитратом, до якого додають дисперсію моно- і дигліцеридівполісорбату. Гранули висушують в апараті з псевдозрідженим шаром.

Приклад 6 Ге

Приготування гранул з ентеросолюбільним покриттям порошковим нанесенням на цукрові сферичні кульки Ф

Матеріал серцевини со

Омепразол магнію 1500г

Цукрові сферичні кульки 1500г о

Гідроксипропілметилцелюлоза 420г ч;Е

Аеросил З 8г

Очищена вода 4230г

Розділювальний шар «

Матеріал для серцевини 50Ог - с Гідроксипропілцелюлоза /-40г п Тальк 67г я Стеарат магнію бг

Очищена вода 800г ве Ентеросолюбільне покриття сл Гранули, покриті розділювальним шаром 500г

Співполімер метакрилової кислоти 200г о Триетилцитрат бог (Се) 20 Очищена вода 392г г» Омепразол магнію, частину гідроксипропілметилцелюлози й Аеросил? змішують у сухому вигляді, утворюючи порошок. Цукрові сферичні кульки (0,25 - 0,40мм) покривають цим порошком у центрифужному флюїдизуючому грануляторі для нанесення покриттів, розпилюючи розчин гідроксипропілметилцелюлози (6905, мас/масб).

ГФ) Приготований матеріал серцевини висушують і покривають розділювальним шаром у центрифужному флюїдизуючому грануляторі для нанесення покриттів. Для нанесення ентеросолюбільного покриття о використовують апарат із псевдозрідженим шаром.

Приклад 7 60 Приготування гранул з ентеросолюбільним покриттям з використанням кульок з двооксиду кремнію

Матеріал серцевини

Омепразол магнію 8,Окг

Двооксид кремнію /8,Окг б5 Гідроксипропілметилцелюлоза 1,41кг

Натрій лаурилсульфат 0О,О8кг

Очищена вода 28,00кг

Розділювальний шар

Матеріал серцевини (як вказано вище) 10,0Окг

Гідроксипропілметилцелюлоза 0О,8Окг

Очищена вода 10,00кг

Ентеросолюбільне покриття

Гранули, покриті розділювальним шаром (як вказано вище) /ЗООг

Співполімер метакрилової кислоти /-124г

Поліетиленгліколь 25г

Моно- і дигліцериди (НФ) Зг

Полісорбат 80 1г

Очищенавода 463г

Покриття суспензією здійснюють в апараті з псевдозрідженим шаром. Омепразол магнію напиляють на кульки з двооксиду кремнію, використовуючи водну суспензію, що містить розчинений зв'язуючий і поверхнево-активний інгредієнт.

Приготований матеріал серцевини покривають розділювальним шаром в апараті з псевдозрідженим шаром за допомогою розчину гідроксипропілметилцелюлози. Ентеросолюбільне покриття, що складається із співполімера метакрилової кислоти, моно- і дигліцеридів, поліетиленгліколю 400 і полісорбату, розпилюють на гранули, покриті розділювальним шаром, в апараті з псевдозрідженим шаром. с

Приклад 8

Приготування гранул з ентеросолюбільним покриттям і)

Ентеросолюбільне покриття

Гранули, покриті розділювальним шаром (приготування і склад як у Прикладі 5) 500г Ге

Співполімер метакрилової кислоти 250г Ф

Поліетиленгліколь 6000 /75г

Моно- і дигліцериди (НФ) 12,5г со

Полісорбат 80. 1,2г

Очищена вода 490г о -

Приклад 9

Приготування гранул з ентеросолюбільним покриттям

Ентеросолюбільне покриття «

Гранули, покриті розділювальним шаром (приготування і склад як у Прикладі 1) 500г 2

Фталат гідроксипропілметилцелюлози 250г с Цетанол Бог :з» Етанол (9595) 1000г

Ацетон 2500г ї» 395 Приклад 10

Приготування гранул з ентеросолюбільним покриттям 1

Матеріал серцевини о Омепразол 225г

І«е) 250 Маніт 1425Г

Гідроксипропілцелюлоза бог їз Мікрокристалічна целюлоза /-40г

Безводна лактоза /80г

Натрій лаурилсульфат Бг

Дигідрат динатрію водень фосфату 8г

ГФ) Очищена вода З50г ко

Розділювальний шар во Матеріал серцевини ЗО00г

Гідроксипропілцелюлоза /- ЗОг

Тальк 51г

Стеарат магнію Аг 65 Ентеросолюбільне покриття

Гранули, покриті розділювальним шаром ЗО00Ог

Співполімер метакрилової кислоти 140г

Триетилуцитрат 42г

Моно- і дигліцериди (НФ) 7г

Полісорбат80 0,7г

Сухі інгредієнти для приготування матеріалу серцевини добре перемішують у міксері. Додають грануляційну рідину, і суміш замішують та гранулюють до потрібної консистенції. Вологу масу пропускають через сито екструдера, і гранулам надають сферичної форми в сферонізаторі. Матеріал серцевини висушують в апараті з 70 псевдозрідженим шаром і розділяють на частинки придатного розміру, тобто 0,5 - 1,0мм. Приготований матеріал для серцевини покривають розділювальним шаром та ентеросолюбільним покриттям, як описано в попередніх

Прикладах.

Приготування активної речовини

Омепразол магнію, використовуваний у деяких прикладах, готують відповідно до процесу, описаного у М/ 095/01977, окремі енантіомери солей омепразолу готують, як описано у МУ 094/27988, а омепразол готують відповідно до процесу, розкритого в ЕР-А1 0005129. Дані документи наводяться тут як посилання.

Claims (27)

Формула винаходу й й У бод

1. Пероральна фармацевтична лікарська форма, що містить чутливий до кислоти інгібітор протонного насоса разом з однією або декількома антацидними речовинами або альгінатами і, необов'язково, фармацевтично прийнятні добавки, яка відрізняється тим, що лікарська форма є дозованою одиничною лікарською формою, що включає одну або декілька антацидних речовин або альгінатів, в якій інгібітор протонного насоса захищений за допомогою шару ентеросолюбільного покриття. см

2. Лікарська форма згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що виконана у вигляді таблетки. Го)

З. Лікарська форма згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що виконана у вигляді саше.

4. Лікарська форма згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що інгібітор протонного насоса захищений двома шарами - шаром ентеросолюбільного покриття і шаром, що відокремлює ентеросолюбільне покриття від сч інгібітору протонного насоса.

5. Лікарська форма згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що лікарська форма містить чутливий до кислоти о) інгібітор протонного насоса і дві антацидні речовини. с

6. Лікарська форма згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що інгібітором протонного насоса є омепразол, один з його окремих енантіомерів або його сіль лужного металу. ів)

7. Лікарська форма згідно з п. б, яка відрізняється тим, що інгібітором протонного насоса є сіль магнію « (5)-омепразолу.

8. Лікарська форма згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що інгібітором протонного насоса є лансопразол, один з його окремих енантіомерів або його сіль лужного металу.

9. Лікарська форма згідно з одним з пп. 6-8, яка відрізняється тим, що антацидними речовинами є гідроксид « дю алюмінію у поєднанні з карбонатом магнію. -

10. Лікарська форма згідно з будь-яким з пп. 6-8, яка відрізняється тим, що антацидними речовинами є с гідроксид магнію у поєднанні з карбонатом кальцію. :з»

11. Лікарська форма згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що кількість інгібітору протонного насоса становить 5-80 мг, а кількість антациду/альгінату становить 100-900 мг.

12. Лікарська форма згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що кількість інгібітору протонного насоса ї» 15 становить 10-40 мг, а кількість антациду/альгінату становить 250-650 мг.

13. Лікарська форма згідно з п. 2, яка відрізняється тим, що складається з двох окремих шарів, необов'язково 1 розділених розділювальним шаром, при цьому один шар містить інгібітор протонного насоса, а інший шар сю містить одну або декілька антацидних речовин або альгінатів.

14. Лікарська форма згідно з п. 2, яка відрізняється тим, що таблетка є складною таблетованою лікарською (Се) 20 формою, яка містить чутливий до кислоти інгібітор протонного насоса у вигляді гранул з ентеросолюбільним Кз покриттям, спресованих у таблетку разом з однією або декількома антацидними речовинами, при цьому ентеросолюбільний шар, який покриває окремі гранули, має такі механічні властивості, що таблетування гранул разом з однією або декількома антацидними речовинами і, необов'язково, фармацевтично прийнятними наповнювачами, не справляє значного впливу на кислотостійкість гранул з ентеросолюбільним покриттям. 59

15. Лікарська форма згідно з п. 14, яка відрізняється тим, що кислотостійкість гранул з ентеросолюбільним ГФ) покриттям відповідає вимогам до ентеросолюбільного покриття речовин, викладеним у Фармакопеї США. ГФ

16. Лікарська форма згідно з п. 14, яка відрізняється тим, що кислотостійкість гранул з ентеросолюбільним покриттям не зменшується більше, ніж на 1095 під час пресування гранул у складну таблетовану лікарську форму. бо

17. Лікарська форма згідно з п. 14, яка відрізняється тим, що ентеросолюбільне покриття гранул містить шар пластифікованого матеріалу ентеросолюбільного покриття.

18. Лікарська форма згідно з п. 14, яка відрізняється тим, що гранули з ентеросолюбільним покриттям далі покривають додатковим шаром, що містить фармацевтично прийнятні наповнювачі.

19. Лікарська форма згідно з п. 14, яка відрізняється тим, що таблетка може бути поділена. 65

20. Лікарська форма згідно з п. 19, яка відрізняється тим, що таблетка може бути диспергована з утворенням водної суспензії, яка містить одну або декілька антацидних речовин і гранули інгібітору протонного насоса з ентеросолюбільним покриттям.

21. Лікарська форма згідно з п. 2, яка відрізняється тим, що таблетка є таблеткою з ентеросолюбільним покриттям, яка містить інгібітор протонного насоса і є покритою шаром, який містить одну або декілька антацидних речовин.

22. Лікарська форма згідно з п. 14, яка відрізняється тим, що інгібітор протонного насоса знаходиться у вигляді складної таблетованої лікарської форми, покритої окремим шаром, який містить одну або декілька антацидних речовин або альгінат. 70

23. Спосіб одержання дозованої лікарської форми, що містить чутливий до кислоти інгібітор протонного насоса в одному шарі і одну або декілька антацидних речовин або альгінат в іншому шарі, яка відрізняється тим, що інгібітор протонного насоса готують у вигляді гранул з ентеросолюбільним покриттям, гранули змішують із фармацевтично прийнятними наповнювачами, попередньо спресовують, а потім покривають шаром однієї або декількох антацидних речовин або альгінату і остаточно пресують у таблетку.

24. Спосіб одержання дозованої лікарської форми, що містить чутливий до кислоти інгібітор протонного насоса і одну або декілька антацидних речовин у / складній таблетованій лікарській формі, яка відрізняється тим, що інгібітор протонного насоса готують у вигляді гранул з ентеросолюбільним покриттям, ці гранули змішують з однією або декількома антацидними речовинами і, необов'язково, фармацевтично прийнятними наповнювачами для таблеток, після чого суху суміш пресують у складну таблетку, істотно не змінюючи кислотостійкість ентеросолюбільного покриття.

25. Спосіб одержання дозованої лікарської форми, що містить чутливий до кислоти інгібітор протонного насоса і одну або декілька антацидних речовин у таблетці з ентеросолюбільним покриттям, який відрізняється тим, що інгібітор протонного насоса змішують з наповнювачами для таблеток і пресують у таблетку, покривають цю таблетку шаром ентеросолюбільного покриття і, необов'язково, перед нанесенням ентеросолюбільного шару с г5 на таблетку наносять розділювальний шар, одну або декілька антацидних речовин змішують із фармацевтично прийнятними наповнювачами і потім напресовують на таблетку з ентеросолюбільним покриттям. і)

26. Спосіб лікування розладів, пов'язаних з диспепсією у ссавців і людей, шляхом введення пацієнту, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної дози складної таблетованої лікарської форми згідно з будь-яким з пп. 1-22. с зо

27. Спосіб згідно з п. 26, в якому розлад є шлунковим розладом, пов'язаним із печією. Ф (зе) ІФ) «

- . и? щ» 1 (95) се) Ко) іме) 60 б5