PL187075B1 - Farmaceutyczna postać dawkowana, sposób wytwarzania doustnej farmaceutycznej postaci dawkowanej i zastosowanie farmaceutycznej postaci dawkowanej - Google Patents

Farmaceutyczna postać dawkowana, sposób wytwarzania doustnej farmaceutycznej postaci dawkowanej i zastosowanie farmaceutycznej postaci dawkowanej

Info

Publication number
PL187075B1
PL187075B1 PL96322175A PL32217596A PL187075B1 PL 187075 B1 PL187075 B1 PL 187075B1 PL 96322175 A PL96322175 A PL 96322175A PL 32217596 A PL32217596 A PL 32217596A PL 187075 B1 PL187075 B1 PL 187075B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
pump inhibitor
proton pump
dosage form
pellets
enteric coating
Prior art date
Application number
PL96322175A
Other languages
English (en)
Other versions
PL322175A1 (en
Inventor
Helene Depui
Agneta Hallgren
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20400969&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL187075(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of PL322175A1 publication Critical patent/PL322175A1/xx
Publication of PL187075B1 publication Critical patent/PL187075B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku są farmaceutyczna postać dawkowana, sposób wytwarzania farmaceutycznej postaci dawkowanej i zastosowanie farmaceutycznej postaci dawkowanej. Farmaceutyczna postać dawkowana według wynalazku nadaje się do stosowania zwłaszcza w profilaktyce i leczeniu objawów niestrawności, takich jak ból/dyskomfort w górnej części układu żołądkowo-jelitowego i zgaga.
Niestrawność jest częstym zaburzeniem i ze względu na nią pacjenci odwiedzają zarówno gastroeneterologów, jak i internistów'. Zgaga jest objawem niestrawności i ocenia się, że 44% Amerykanów miewa zgagę co najmniej raz w miesiącu, a niektórzy w stopniu wymagającym udania się do lekarza, lecz jedynie około 25% pacjentów chodzi do lekarza w związku ze swą niestrawnością. Objawy związane z niestrawnością to np. ból/dyskomfort w górnej części układu żołądkowo-jelitowego i zgaga, trudności w trawieniu, nadkwaśność żołądka i inne zaburzenia układu żołądkowo-jelitowego, w tym refluks żołądkowo-przełykowy. Wielka różnorodność objawów i różne stopnie nasilenia choroby przy refluksie żołądkowo-przełykowym doprowadziły do zapotrzebowania na bardziej zindywidualizowane sposoby leczenia.
187 075
Do środków terapeutycznych skutecznie działających w leczeniu niestrawności należą środki hamujące wydzielanie soku żołądkowego, takie jak antagoniści receptorów H2 i inhibitory pompy protonowej, przy czym zainteresowanie budzą także inne środki, takie jak środki zobojętniające kwas/alginiany i środki prokinetyczne. Te środki można rozróżnić ze względu na mechanizm ich działania, profil bezpieczeństwa, właściwości farmakokinetyczne i wskazania.
W WO 95/017080 opisano środek do stosowania w leczeniu np. zgagi, zawierający antagonistę receptora H2, takiego jak famotydyna, oraz alginian i ewentualnie simetikon.
Środki zobojętniające kwas i alginiany można stosować same w leczeniu zgagi. Mają one krótkotrwałe działanie, ale są uważane za tanie i bezpieczne. Środki zobojętniające kwas działają miejscowo zobojętniając sok żołądkowy. Alginiany dają ponadto pewną ochronę mechaniczną przeciw refluksowi soku żołądkowego do przełyku. Główną zaletą środków zobojętniających kwas i alginianów jest przynoszenie szybkiej ulgi w objawach. Główną wadą środków zobojętniających kwas i alginianów jest to, że podawanie trzeba często powtarzać dla trwałego uwolnienia pacjenta od objawów, a ponadto w wielu przypadkach środki zobojętniające kwas nie zapewniają ustąpienia objawów, to jest całkowitego ich zniesienia.
Antagoniści receptorów H 2 to leki szeroko przepisywane dla zmniejszenia wydzielania soku żołądkowego. Inhibitory pompy protonowej, takie jak omeprazol, gwałtownie zajmują miejsce antagonistów receptorów H2. Wiadomo, że w porównaniu z antagonistami receptorów H2 omeprazol zapewnia znacznie lepsze rezultaty pod względem ustępowania objawów, zdrowienia i zapobiegania nawrotom. Inhibitory pompy protonowej zapewniają ustępowanie objawów, lecz na ogół nie natychmiast.
W badaniach klinicznych udowodniono, że inhibitory pompy protonowej działają skutecznie (zazwyczaj w ciągu 24 - 48 godzin) u pacjentów z niestrawnością związaną z wrzodami żołądka, wrzodami dwunastnicy, zapaleniem przełyku na tle refluksu i refluksem żołądkowo-przełykowym bez zapalenia przełyku. Ustalono np., że omeprazol jest lepszy niż antagoniści receptorów H2 pod względem zdrowienia nadżerek w żołądku i dwunastnicy oraz nadżerek w przełyku, a także zapewniania ustępowania objawów w tych warunkach. Patrz Eriksson Ś., Euro Journ. of Gastroenterology & Hepatology 1995, 7 : 465.
W EP 338861 opisano stały preparat farmaceutyczny zawierający środek zobojętniający kwas i zarobki. Zaproponowano stosowanie tego preparatu w połączeniu z inhibitorem pompy protonowej lub dowolnym innym środkiem hamującym wydzielanie soku żołądkowego. Nie było tam sugestii co do łączenia tych substancji w jednej ustalonej postaci dawkowanej.
W US 5244670 opisano środek farmaceutyczny do połykania zawierający substancje wybrane z grupy obejmującej środki zobojętniające kwas, środki zapobiegające wydzielaniu soku żołądkowego, środki zawierające bizmut i ich mieszaniny oraz 3-1-mentoksyptOpano-1,2-diol jako zaróbkę. W żadnym z wyżej wymienionych źródeł literaturowych nie omówiono specjalnych rozwiązań, które eliminowałyby problem powstający gdy jeden ze składników jest inhibitorem pompy protonowej wrażliwym na kwasy.
Skojarzona terapia inhibitorem pompy protonowej i środkiem zobojętniającym kwas lub alginianem dawałaby natychmiastowe złagodzenie objawów, dzięki miejscowemu działaniu środka zobojętniającego kwas lub alginianu, połączonemu z długotrwałym ustąpieniem objawów zapewnianym przez działający układowo inhibitor pompy protonowej. Takie połączenie byłoby idealne w „leczeniu na żądanie” niestrawności oraz dla zapewniania ustąpienia objawów. Skojarzona terapia środkiem hamującym wydzielanie soku żołądkowego, np. inhibitorem pompy protonowej, i środkiem zobojętniającym kwas lub alginianem mogłaby być także alternatywą dla leczenia każdym z nich z osobna w przypadku niepowodzenia takiej terapii.
Wiadomo ogólnie, że głównym czynnikiem pozwalającym uzyskać dobre rezultaty leczenia jest zdyscyplinowanie pacjenta. Tak więc podawanie dwu, a nawet większej liczby różnych tabletek pacjentowi nie jest wygodne czy zadowalające z punktu widzenia uzyskiwania optymalnych wyników. Niniejszy wynalazek dostarcza nowych doustnych postaci dawkowanych zawierających dwie lub większą liczbę substancji czynnych połączonych w jednej ustalonej jednostkowej postaci dawkowanej, korzystnie w tabletce.
187 075
Niektóre środki hamujące wydzielanie soku żołądkowego, takie jak inhibitory pompy protonowej, są podatne na rozkład/przemiany w kwaśnych środowiskach reaktywnych lub niereaktywnych. Jeśli chodzi o trwałość, to jest oczywiste, że jedną z substancji czynnych, tę będącą inhibitorem pompy protonowej, trzeba chronić od zetknięcia z sokiem żołądkowym warstwą powłoczki jelitowej. Opisano już różne preparaty inhibitorów pompy protonowej z warstwą powłoczki jelitowej, patrz np. US-A 4786505 (AB Hassie) opisujący preparat zawierający omeprazol.
Wytworzenie ustalonej jednostkowej postaci dawkowanej zawierającej raczej dużą ilość substancji czynnej wiąże się z pewnymi problemami. Połączenie substancji czynnych w tym samym preparacie stwarza dalsze problemy. Z wytwarzaniem wielojednostkowej tabletkowanej postaci dawkowanej wiążą się specyficzne problemy gdy peletki pokryte powłoczką jelitową i zawierające inhibitor pompy protonowej wrażliwy na kwasy jako substancję czynną sprasowuje się w tabletki. Gdy warstwa powłoczki jelitowej nie wytrzymuje sprasowywania peletek w tabletkę, substancja czynna wrażliwa na kwasy ulegnie po podaniu zniszczeniu penetrującym kwaśnym sokiem żołądkowym, to jest odporność na kwasy powłoczki jelitowej peletek w tabletce nie będzie po sprasowaniu wystarczająca.
Nieoczekiwanie okazało się, że powyższe problemy można rozwiązać dzięki zgodnej z wynalazkiem wielojednostkowej tabletkowanej postaci dawkowanej zawierającej inhibitor pompy protonowej wrażliwy na kwasy wraz z jednym lub większą liczbą środków zobojętniających kwas lub alginianem i ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalnymi zarobkami, charakteryzującej się tym, że inhibitor pompy protonowej wrażliwy na kwasy ma postać peletek odrębnie powleczonych warstwą powłoczki jelitowej, sprasowanych z preparatem środka zobojętniającego kwas lub alginianu, przy czym oddzielająca poszczególne peletki warstwa powłoczki jelitowej zawierająca plastyfikator ma takie właściwości mechaniczne, że tabletkowanie peletek razem z preparatem środka zobojętniającego kwas lub alginianu i ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalnymi zarobkami nie wpływa znacząco na odporność na kwasy peletek powleczonych warstwą powłoczki jelitowej.
Zgodny z wynalazkiem sposób wytwarzania wielojednostkowej tabletkowanej postaci dawkowanej zawierającej inhibitor pompy protonowej wrażliwy na kwasy w jednej warstwie i jeden lub większą liczbę środków zobojętniających kwas lub alginian w drugiej warstwie, charakteryzuje się tym, że inhibitorowi pompy protonowej nadaje się postać peletek z warstwą powłoczki jelitowej, które to peletki miesza się z farmaceutycznie dopuszczalnymi zarobkami i wstępnie sprasowuje, a następnie nanosi się otaczającą warstwę preparatu środka zobojętniającego kwas lub alginianu i całość ostatecznie sprasowuje się w tabletkę.
Wariant zgodnego z wynalazkiem sposobu wytwarzania wielojednostkowej tabletkowanej postaci dawkowanej zawierającej inhibitor pompy protonowej wrażliwy na kwasy i jeden lub większą liczbę środków zobojętniających kwas lub alginian, charakteryzuje się tym, że inhibitorowi pompy protonowej nadaje się postać peletek z warstwą powłoczki jelitowej i te peletki miesza się z preparatem środka zobojętniającego kwas lub alginianem i ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalnymi zarobkami dla tabletek, po czym suchą mieszaninę sprasowuje się w wielojednostkową tabletkę bez znaczącej zmiany odporności na kwasy warstwy powłoczki jelitowej.
Inny wariant zgodnego z wynalazkiem sposobu wytwarzania wielojednostkowej tabletkowanej postaci dawkowanej zawierającej inhibitor pompy protonowej wrażliwy na kwasy i jeden lub większą liczbę środków zobojętniających kwas lub alginian w formie tabletki z warstwą powłoczki jelitowej, charakteryzuje się tym, że inhibitor pompy protonowej miesza się z zarobkami dla tabletek i sprasowuje w tabletkę, którą to tabletkę pokrywa się warstwą powłoczki jelitowej zawierającą plastyfikator, przy czym przed naniesieniem warstwy powłoczki jelitowej ewentualnie nanosi się warstwę rozdzielającą, a co najmniej jeden środek zobojętniający kwas miesza się z farmaceutycznie dopuszczalnymi zarobkami i naprasowuje na tabletkę z warstwą powłoczki jelitowej.
Zakres wynalazku obejmuje także zastosowanie wyżej zdefiniowanej wielojednostkowej tabletkowanej postaci dawkowanej do wytwarzania leku przeznaczonego do stosowania w leczeniu zaburzeń związanych z niestrawnością.
187 075
Postać dawkowana według wynalazku jest niezwykle korzystna, gdyż upraszcza podawanie leku i poprawia zdyscyplinowanie pacjentów, a ponadto zapewnia dobrą trwałość substancji czynnych przy długotrwałym przechowywaniu.
Warianty realizacji wynalazku przedstawiono na rysunku.
Figura 1 przedstawia w przekroju poprzecznym wielojednostkową tabletkowaną postać dawkowaną zawierającą inhibitor pompy protonowej wrażliwy na kwasy w postaci peletek 1 powleczonych warstwą powłoczki jelitowej w mieszaninie z co najmniej jednym środkiem zobojętniającym kwas i farmaceutycznymi zarobkami 2. Tabletka jest ewentualnie pokryta warstwą materiału błonotwórczego, to jest powloczką 7.
Figura 2 przedstawia w przekroju poprzecznym tabletkę z dwiema oddzielnymi warstwami, z których jedna zawiera inhibitor pompy protonowej wrażliwy na kwasy w postaci peletek 1 powleczonych warstwą powłoczki jelitowej w mieszaninie z zarobkami 3, a druga zawiera mieszaninę zarobek farmaceutycznych i co najmniej jednego środka zobojętniającego kwas lub alginianu 2. Te warstwy są ewentualnie oddzielone warstwą zapobiegającą przyleganiu. Tabletka jest ponadto ewentualnie pokryta warstwą materiału błonotwórczego 7.
Figura 3 przedstawia w przekroju poprzecznym tabletkę zawierającą mieszaninę zarobek farmaceutycznych i inhibitora pompy protonowej wrażliwego na kwasy w rdzeniu tabletki 5 otoczonym warstwą powłoczki jelitowej 8, ewentualnie z warstwą zewnętrzną pomiędzy rdzeniem tabletki i warstwą powłoczki jelitowej, oraz z pokrywającą warstwę powłoczki jelitowej warstwą zawierającą co najmniej jeden środek zobojętniający kwas w mieszaninie z zarobkami farmaceutycznymi 6. Tabletka jest ewentualnie pokryta warstwą materiału błonotwórczego 7.
Zgodna z wynalazkiem postać dawkowana jest podzielna i łatwa w manipulowaniu nią. Taką wielojednostkową tabletkowaną postać dawkowaną można także dyspergować w słabo kwaśnym wodnym płynie i podawać pacjentom mającym trudności z połykaniem lub w pediatrii. Taką suspensję zdyspergowanych jednostek/peletek o odpowiedniej wielkości cząstek można podawać doustnie, a także przez zgłębnik nosowo-żołądkowy.
Zgodna z wynalazkiem postać dawkowana może mieć także formę preparatu tabletkowanego zawierającego inhibitor pompy protonowej w mieszaninie z zarobkami dla tabletek w rdzeniu tabletki oraz oddzielną warstwę otaczającą rdzeń tabletki, która to warstwa zawiera co najmniej jeden środek zobojętniający kwas w mieszaninie z zarobkami farmaceutycznymi i jest naprasowana na rdzeń tabletki. Rdzeń tabletki powleka się warstwą powłoczki jelitowej przed naniesieniem warstwy otaczającej zawierającej środki zobojętniające kwas. Ewentualnie rdzeń tabletki powleka się warstwą rozdzielającą przed naniesieniem warstwy powłoczki jelitowej.
Alternatywnie tabletka jest podzielona na oddzielne warstwy, z których każda zawiera inne substancje czynne. Jedna warstwa zawiera inhibitor pompy protonowej w postaci peletek z warstwą powłoczki jelitowej w mieszaninie z zarobkami farmaceutycznymi, a druga lub inne warstwy zawierają co najmniej jeden odpowiednio środek zobojętniający kwas/alginian w mieszaninie z zarobkami farmaceutycznymi. Ewentualnie te dwie warstwy są rozdzielone warstwą rozdzielającą dla zapobiegnięcia zlepiania się tych dwu warstw.
Nowa postać dawkowana ma korzystnie formę wielojednostkowej tabletkowanej postaci dawkowanej zawierającej jednostki z warstwą powłoczki jelitowej, zawierające substancję czynną będącą inhibitorem pompy protonowej wrażliwym na kwasy, oraz granulki zawierające inną lub inne substancje czynne, np. co najmniej jeden środek zobojętniający kwas, jak to przedstawiono na fig. 1.
Środek lub środki zobojętniające kwas korzystnie formułuje się jako preparaty natychmiastowo uwalniające. Alternatywnie składniki mogą być formułowane jako preparat musujący.
Różne substancje terapeutycznie czynne stosowane w omawianych postaciach dawkowanych zdefiniowano poniżej.
Środkiem hamującym wydzielanie soku żołądkowego jest inhibitor pompy protonowej wrażliwy na kwasy. Takie inhibitory pompy protonowej to np. związki o ogólnym wzorze I
187 075
Ηβί,-Χ-ε-Ηθ^ J w którym Het]_ oznacza
lub
X oznacza
'r'>ó —CHi *io lub —Ru gdzie
N w ugrupowaniu benzimidazolu oznacza, że jeden z atomów węgla podstawionych przez IR, - R9 jest ewentualnie zastąpiony niepodstawionym atomem azotu;
Ri, R2 i R3 są jednakowe lub różne i są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, alkil, alkoksyl ewentualnie podstawiony atomem lub atomami fluoru, grupę alkilotio, alkoksyalkoksyl, grupę dialkiloaminową, grupę piperydynową, grupę morfolinową, atom chlorowca, fenyl i fenyloalkoksyl;
R4 i R5 są jednakowe lub różne i są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, alkil i aralkil;
187 075
R'6 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, trifluorometyl, alkil lub alkoksyl;
R6 - R9 są jednakowe lub różne i są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, alkil, alkoksyl, atom chlorowca, chlorowcoalkoksyl, alkilokarbonyl, alkoksykarbonyl, oksazolil i trifluoroalkil, względnie sąsiadujące grupy R6 - R9 tworzą struktury pierścieniowe, które mogą być dodatkowo podstawione;
R10 oznacza atom wodoru lub razem z R3 tworzy łańcuch alkilenowy; a
R11 i R12 są jednakowe lub różne i są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, atom chlorowca i alkil, przy czym grupy alkilowe i grupy alkoksylowe, samodzielnie lub w zawierających je ugrupowaniach, mogą być prostołańcuchowymi lub rozgałęzionymi C1-C9-łańcuchami lub stanowić albo zawierać cykliczne grupy alkilowe, tak jak cykloalkiloalkil.
Przykładami inhibitorów pompy protonowej o wzorze I są
I
H
Lansoprazol ,OCHF2
Pentoprazol
187 075
Pariprazol
Leminoprazol
CH3
ΟΗ,Ο // \\
O
187 075
Η
Inhibitory pompy protonowej stosowane w postaciach dawkowanych według wynalazku można stosować w ich postaci obojętnej lub w postaci soli alkalicznych, takich jak np. sole Mg, Ca2+, Na+, K+ lub Li+, korzystnie sole Mg +. Ponadto, gdy jest to odpowiednie, powyższe związki można stosować w postaci racemicznej lub w postaci zasadniczo czystych enanacjomerów, względnie soli alkalicznych pojedynczych enanacjomerów.
Odpowiednimi inhibitorami pompy protonowej są np. związki ujawnione w EP-A10005129, EP-A1-174 726, EP-A1-166 287, GB 2163747 oraz WO 90/06925, WO 91/19711 i WO 91/19712, a szczególnie odpowiednie związki opisano w WO 95/01977 i WO 94/27988.
Środkiem hamującym wydzielanie soku żołądkowego jest korzystnie inhibitor pompy protonowej wrażliwy na kwasy, jednak można także stosować antagonistów receptorów H2, takich jak ranitydyna, cymetydyna lub famotydyna, w środkach farmaceutycznych z alginianem, jak to zaproponowano w WO 95/017080, albo ze środkiem lub środkami zobojętniającymi kwas.
W postaci dawkowanej według wynalazku można stosować wiele różnych środków zobojętniających kwas i/lub alginianów wraz z odpowiednim inhibitorem pompy protonowej. Do takich środków zobojętniających kwas należą np. wodorotlenek glinowy, węglan wapniowy, wodorotlenek magnezowy, węglan magnezowy i AbOj-óMgO-CO 2-12 H2O (hydrotalcyt), samodzielnie lub w połączeniach. Alginiany można wybrać spośród kwasu alginowego i alginianu sodowego oraz innych farmaceutycznie dopuszczalnych alginianów w postaci soli, hydratów, estrów itd. Szczególnie korzystnymi środkami zobojętniającymi kwas są środki zobojętniające kwas na bazie magnezu lub wapnia oraz kompleksowe związki wodorotlenku glinowego i węglanu magnezowego. Odpowiednie środki zobojętniające kwas opisano np. wUS 5409709.
Korzystna wielojednostkowa tabletkowana postać dawkowana zawierająca inhibitor pompy protonowej (w postaci racematu, soli alkalicznych albo jednego z jego pojedynczych enancjomerów) i jeden lub większą liczbę środków zobojętniających kwas, jest scharakteryzowana następująco. Odrębnie powlekane warstwą powłoczki jelitowej jednostki (małe perełki, granulki lub peletki) zawierające inhibitor pompy protonowej wrażliwy na kwasy i ewentualnie alkaliczne substancje reaktywne, miesza się z jednym lub większą liczbą środków zobojętniających kwas i znanymi zarobkami stosowanymi w tabletkach. Ten lub te środki zobo187 075 jętniające kwas i zarobki dla tabletek mogą być mieszane na sucho lub na mokro dla uzyskania granulatu. Mieszankę jednostek z warstwą powłoczki jelitowej, co najmniej jednego środka zobojętniającego kwas i ewentualnie zarobek sprasowuje się w wielojednostkowe tabletkowane postacie dawkowane. Określenie „odrębne jednostki” oznacza małe perełki, granulki lub peletki, zwane dalej peletkami inhibitora pompy protonowej.
Proces kompresji (prasowania) dla wytworzenia wielojednostkowej tabletkowanej postaci dawkowanej nie powinien znacząco wpływać na odporność na kwasy powleczonych warstwą powłoczki jelitowej peletek. Innymi słowy, właściwości mechaniczne, takie jak elastyczność i twardość, jak również grubość warstw(-y) powłoczki jelitowej, muszą dawać pewność zachowania wymogów stawianych preparatom doj elitowym przez Farmakopeę Stanów Zjednoczonych Ameryki, to znaczy odporność na kwasy nie może się obniżyć o ponad 10% podczas prasowania peletek w tabletki.
Odporność na kwasy definiuje się jako ilość inhibitora pompy protonowej w tabletkach lub peletkach po wystawieniu ich na działanie sztucznego soku żołądkowego według USP, czyli 0,1 M HC1 (roztwór wodny), w porównaniu z ilością w odpowiednio tabletkach lub peletkach nie wystawionych na to działanie. Test prowadzi się następująco. Poszczególne tabletki lub peletki wystawia się na działanie sztucznego soku żołądkowego o temperaturze 37°C. Tabletki ulegają gwałtownemu rozpadowi i uwalniają peletki z warstwą powłoczki jelitowej do środowiska. Po 2 godzinach peletki z warstwą powłoczki jelitowej usuwa się i analizuje na zawartość inhibitora pompy protonowej drogą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC).
Dalsze konkretne składniki, które można stosować w ustalonych jednostkowych postaciach dawkowanych według wynalazku zdefiniowano poniżej.
Materiał rdzeniowy dla odrębnie powleczonych warstwą powłoczki jelitowej peletek może mieć skład dobrany według różnych zasad. Jako ten materiał rdzeniowy do dalszej przeróbki można stosować ziarenka powleczone warstwą inhibitora pompy protonowej ewentualnie zmieszanego z substancjami alkalicznymi.
Ziarenkami, które mają być powleczone inhibitorem pompy protonowej mogą być nierozpuszczalne w wodzie cząstki różnych tlenków, celuloz, polimerów organicznych i innych materiałów, samych lub w mieszaninie, albo rozpuszczalne w wodzie ziarenka różnych soli nieorganicznych, cukrów, mikrodrażetek i innych materiałów, stosowanych samodzielnie lub w mieszaninie. Ponadto ziarenka może stanowić inhibitor pompy protonowej w postaci kryształów, aglomeratów, zbitych cząstek itd. Wielkość ziarenek nie ma znaczenia dla wynalazku, przy czym może ona wynosić około 0,1-2 mm. Ziarenka powleczone warstwą inhibitora pompy protonowej wytwarza się drogą powlekania albo zasypką, albo roztworem/suspensją w aparaturze stosowanej np. do granulacji lub do powlekania metodą natryskiwania.
Przed powleczeniem ziarenek inhibitor pompy protonowej można zmieszać z dalszymi składnikami. Takimi składnikami mogą być spoiwa, środki powierzchniowo czynne, wypełniacze, środki rozsadzające, dodatki alkaliczne lub inne i/lub farmaceutycznie dopuszczalne składniki, stosowane samodzielnie lub w mieszaninach. Spoiwami są np. polimery, takie jak hydroksypropylometyloceluloza (HPMC), hydroksypropyloceluloza (HPC), sól sodowa karboksymetylocelulozy, poliwinylopirolidon (PWP) albo cukry, skrobie i inne farmaceutycznie dopuszczalne substancje wykazujące zdolność kohezji. Odpowiednimi środkami powierzchniowo czynnymi są farmaceutycznie dopuszczalne niejonowe i jonowe środki powierzchniowo czynne, takie jak np. laurylosiarczan sodowy.
Alternatywnie inhibitor pompy protonowej ewentualnie zmieszany z substancjami alkalicznymi i następnie z odpowiednimi składnikami można formułować w materiał rdzeniowy. Taki materiał rdzeniowy można wytwarzać drogą wytlaczania/sferonizacji, mielenia w młynie kulowym lub prasowania z użyciem znanej aparatury·'. Wielkość sformułowanego materiału rdzeniowego wynosi około 0,1-4 mm, a korzystnie 0,1-2 mm. Wytworzony materiał rdzeniowy można następnie powlec dodatkowymi składnikami zawierającymi inhibitor pompy protonowej i/lub poddawać dalszej przeróbce.
Inhibitor pompy protonowej miesza się z farmaceutycznymi składnikami dla uzyskania korzystnych właściwości przy manipulacji i przeróbce oraz odpowiedniego stężenia tej sub12
187 075 stancji w gotowym preparacie. Można stosować takie farmaceutyczne składniki jak wypełniacze, spoiwa, środki poślizgowe, środki rozsadzające, środki powierzchniowo czynne i inne farmaceutycznie dopuszczalne dodatki.
Ponadto inhibitor pompy protonowej można także mieszać z substancją lub substancjami alkalicznymi, farmaceutycznie dopuszczalnymi. Takie substancje można wybrać, lecz nie wyłącznie, z grupy obejmującej sole sodowe, potasowe, wapniowe, magnezowe i glinowe kwasu fosforowego, kwasu węglowego, kwasu cytrynowego i innych odpowiednich słabych kwasów nieorganicznych i organicznych, koprecypitaty wodorotlenku glinowego/wodorowęglanu sodowego, substancje zwykle stosowane w preparatach zobojętniających kwasy, takie jak wodorotlenki glinowy, wapniowy i magnezowy, tlenek magnezu i substancje złożone, takie jak AbOstóMgO-CO 2T 2 H2O,
Mg6Al2(OH)i6CO3-4H2O, MgOAl2O3'2SiO2nH2O i podobne związki oraz organiczne bufory pH, takie jak trihydroksymetyloaminometan, zasadowe aminokwasy i ich sole oraz podobne farmaceutycznie dopuszczalne bufory.
Alternatywnie wyżej omawiany materiał rdzeniowy można wytworzyć drogą suszenia rozpyłowego lub techniką natryskiwania z zestalaniem.
Przed nałożeniem warstw(-y) powłoczki jelitowej na materiał rdzeniowy w postaci odrębnych peletek lub tabletek te peletki lub tabletki można ewentualnie powlec jedną lub większą liczbą warstw rozdzielających zawierających farmaceutyczne zarobki i ewentualnie związki alkaliczne, takie jak bufory pH. Ta warstwa czy warstwy oddzielają materiał rdzeniowy od zewnętrznych warstw stanowiących warstwę lub warstwy powłoczki jelitowej. Ta warstwa czy warstwy rozdzielające, zabezpieczające materiał rdzeniowy z inhibitorem pompy protonowej, powinny być rozpuszczalne w wodzie lub ulegać w niej szybkiemu rozpadowi.
Taką warstwę czy takie warstwy można nanosić na materiał rdzeniowy metodą powlekania lub nawarstwiania w odpowiedniej aparaturze, np. w panwiach, granulatorze powlekającym lub urządzeniu ze złożem fluidalnym, z użyciem wody i/lub rozpuszczalników organicznych stosowanych w takich procesach powlekania. Alternatywnie taką warstwę lub warstwy rozdzielające można nanosić na materiał rdzeniowy techniką powlekania zasypką. Materiały na warstwy rozdzielające są związkami farmaceutycznie dopuszczalnymi, takimi jak np. cukier, poliglikol etylenowy, poliwinylopirolidon, polialkohol winylowy, polioctan winylu, hydroksypropyloceluloza, metyloceluloza, etyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza i sól sodowa karboksymetylocelulozy oraz inne związki, samodzielnie i w mieszaninach. Do warstwy lub warstw rozdzielających można wprowadzić dodatki, takie jak plastyfikatory, substancje barwiące, pigmenty, wypełniacze, środki przeciw przyleganiu i antystatyczne, takie jak np. stearynian magnezowy, ditlenek tytanowy, talk i inne dodatki.
Gdy tę ewentualnie stosowaną warstwę rozdzielającą nanosi się na materiał rdzeniowy, może mieć ona zmienną grubość. Maksymalna grubość warstwy lub warstw rozdzielających jest zazwyczaj ograniczona tylko warunkami procesu. Warstwa rozdzielająca może służyć jako bariera przeciwdyfuzyjna i może działać jako strefa buforująca pH. Właściwości buforujące warstwy lub warstw rozdzielających można jeszcze wzmocnić przez wprowadzenie do tej warstwy lub tych warstw substancji wybranych z grupy obejmującej związki zwykle stosowane w preparatach zobojętniających kwasy, takie jak np. tlenek, wodorotlenek lub węglan magnezowy, wodorotlenek, węglan lub krzemian glinowy lub wapniowy, kompozyty związków glinowo/magnezowych, jak np. Al2O3-6MgO.CO2-12 H2O,
Mg6Al2(OH)i6CO 3-4H2O, MgO-Al2O3-2 SiOj-nUjO, koprecypitaty wodorotlenku glinowego/wodorowęglanu sodowego lub podobne związki, względnie inne farmaceutycznie dopuszczalne bufory pH, takie jak np. sole sodowe, potasowe, wapniowe, magnezowe i glinowe kwasu fosforowego, kwasu węglowego, kwasu cytrynowego i innych odpowiednich słabych kwasów nieorganicznych i organicznych, albo odpowiednie zasady organiczne, w tym zasadowe aminokwasy i ich sole. W celu zwiększenia grubości warstw(-y), a zatem wzmocnienia bariery przeciwdyfuzyjnej, można dodawać talku lub innych związków. Obecność tej ewentualnie stosowanej warstwy czy warstw rozdzielających nie ma zasadniczego znaczenia dla wynalazku. Jednak warstwa lub warstwy rozdzielające mogą poprawić chemiczną trwałość sub187 075 stancji czynnej i/lub fizyczne właściwości nowej wielojednostkowej tabletkowanej postaci dawkowanej.
Alternatywnie warstwę rozdzielającą można wytwarzać in situ w reakcji pomiędzy warstwą polimeru tworzącego powłoczkę jelitową naniesioną na materiał rdzeniowy i alkalicznym reaktywnym związkiem w materiale rdzeniowym. Tak więc powstałą warstwę rozdzielającą stanowi rozpuszczalna w wodzie sól utworzona przez polimer(-y) tworzący(-e) powłoczkę jelitową i alkaliczny reaktywny związek zdolny do tworzenia soli.
Warstwę rozdzielającą można także zastosować dla rozdzielenia dwu różnych warstw tabletki, jak to przedstawiono na fig. 2.
Jedną lub większą liczbę warstw powłoczki jelitowej nanosi się na materiał rdzeniowy lub materiał rdzeniowy pokryty warstwą lub warstwami rozdzielającymi, z użyciem odpowiedniej techniki powlekania. Materiał na warstwę powłoczki jelitowej może być zdyspergowany lub rozpuszczony w wodzie lub odpowiednich rozpuszczalnikach organicznych. Jako polimery tworzące warstwę powłoczki jelitowej można stosować jeden lub większą liczbę, użytych samodzielnie lub w połączeniach, następujących przykładowych polimerów: roztwory i dyspersje kopolimerów kwasu metakrylowego, octanoftalan celulozy, ftalan hydroksypropylometylocelulozy, octanobursztynian hydroksypropylometylocelulozy, octanoftalan poliwinylu, octanobenzeno-ł,2,4-trikarboksylan celulozy, karboksymetyloetyloceluloza, szelak i inne odpowiednie polimery tworzące powłoczkę jelitową.
Warstwy powłoczki jelitowej mogą zawierać farmaceutycznie dopuszczalne plastyfikatory dla uzyskania odpowiednich właściwości mechanicznych, takich jak elastyczność i twardość warstw powłoczki jelitowej. Takimi plastyfikatorami są np., lecz nie wyłącznie, triacetyna, estry kwasu cytrynowego, estry kwasu ftalowego, sebacynian dibutylu, alkohol cetylowy, poliglikole etylenowe, Polisorbaty i inne plastyfikatory.
Ilość plastyfikatora optymalizuje się dla każdego składu warstwy powłoczki jelitowej, z uwzględnieniem wybranych polimeru lub polimerów tworzących warstwę powłoczki jelitowej, plastyfikatora lub plastyfikatorów i nanoszonej ilości tego polimeru lub polimerów, w taki sposób, by właściwości mechaniczne, to jest elastyczność i twardość warstwy lub warstw powłoczki jelitowej, np. mierzona jako twardość Vickersa, miały takie wartości, aby odporność na kwasy peletek powleczonych warstwą lub warstwami powłoczki jelitowej nie zmniejszała się znacząco podczas prasowania peletek w tabletki. Ilość plastyfikatora wynosi zazwyczaj powyżej 10% wag. w przeliczeniu na masę polimeru lub polimerów tworzących warstwę powłoczki jelitowej, korzystnie 15-50%, a korzystniej 20-50%. Do warstwy lub warstw powłoczki jelitowej można też wprowadzać dodatki, takie jak dyspergatory, substancje barwiące, pigmenty, polimery, np. poliakrylan etylu lub polimetakrylan metylu, środki przeciw przyleganiu i substancje przeciwpieniące. Inne związki można dodawać w celu zwiększenia grubości błony i obniżenia dyfuzji soku żołądkowego do wrażliwego na kwasy materiału. Dla ochrony wrażliwej na kwasy substancji, inhibitora pompy protonowej, a także dla uzyskania zadowalającej odporności na kwas postaci dawkowanej według wynalazku, warstwa lub warstwy powłoczki jelitowej mają grubość około co najmniej 10 nm, a korzystnie ponad 20 pm. Maksymalna grubość nanoszonej powłoczki jelitowej jest zazwyczaj ograniczona wyłącznie warunkami procesu i żądanym profilem rozpuszczalności.
Alternatywnie wyżej opisaną warstwę powłoczki jelitowej można także stosować do wytwarzania warstwy powłoczki jelitowej na zwykłych tabletkach zawierających inhibitor pompy protonowej wrażliwy na kwasy. Taką tabletkę z warstwą powłoczki jelitowej pokrywa się następnie naprasowywaną na nią warstwą złożoną z granulek zawierających środek lub środki zobojętniające kwas i zarobki farmaceutyczne.
Peletki pokryte warstwą lub warstwami powłoczki jelitowej mogą być następnie pokryte jedną lub większą liczbą warstw zewnętrznych. Warstwa lub warstwy zewnętrzne powinny rozpuszczać się w wodzie lub ulegać w niej szybkiemu rozpadowi. Warstwę lub warstwy zewnętrzne można nanosić na peletki z warstwą powłoczki jelitowej drogą powlekania czy nawarstwiania w odpowiednich urządzeniach, np. w panwi, granulatorze powlekającym lub urządzeniu ze złożem fluidalnym, z użyciem wody i/lub rozpuszczalników organicznych stosowanych w takich procesach powlekania czy nawarstwiania. Materiały na warstwy ze14
187 075 wnętrzne wybiera się spośród farmaceutycznie dopuszczalnych związków, takich jak np. cukier, poliglikol etylenowy', poliwinylopirolidon, polialkohol winylowy, polioctan winylu, hydroksypropyloceluloza, metyloceluloza, etyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy i inne, stosowane samodzielnie lub w mieszaninach. Do warstwy lub warstw zewnętrznych można wprowadzić dodatki, takie jak plastyfikatory', substancje barwiące, pigmenty, wypełniacze, środki przeciw przyleganiu i antystatyczne, takie jak np. stearynian magnezowy, ditlenek tytanowy, talk i inne dodatki. Taka warstwa zewnętrzna może dodatkowo zapobiegać aglomeracji powleczonych warstwą powłoczki jelitowej peletek, ponadto może chronić warstwę powłoczki jelitowej przed pękaniem podczas prasowania i ułatwiać proces tabletkowania. Maksymalna grubość naniesionej warstwy czy warstw zewnętrznych jest zwykle ograniczona warunkami procesu i żądanym profilem rozpuszczalności.
Taką warstwę zewnętrzną można także stosować jako warstwę materiału błonotwórczego nadającego tabletce dobry wygląd.
Substancję czynną w postaci jednego lub większej liczby środków zobojętniających kwas miesza się na sucho z nieaktywnymi zarobkami, takimi jak wypełniacze, spoiwa, substancje rozsadzające i inne farmaceutycznie dopuszczalne dodatki. Mieszaninę zarabia się z cieczą granulacyjną. Mokrą masę suszy się, korzystnie do utraty masy podczas suszenia poniżej 3% wag. Następnie suchą masę miele się do uzyskania granulek odpowiedniej wielkości, np. poniżej 4 mm, a korzystnie poniżej 1 mm. Odpowiednimi nieaktywnymi zarobkami są np. mannitol, skrobia kukurydziana, skrobia ziemniaczana, niskopodstawiona hydroksypropyloceluloza, celuloza mikrokrystaliczna i usieciowany poliwinylopirolidon. Suchą mieszaninę zawierającą co najmniej jeden środek zobojętniający kwas miesza się z odpowiednią cieczą granulacyjną zawierającą np. hydroksypropylocelulozę lub poliwinylopirolidon rozpuszczone w oczyszczonej wodzie lub alkoholu albo ich mieszaninie.
Alternatywnie co najmniej jeden środek zobojętniający kwas miesza się na sucho z farmaceutycznie dopuszczalnymi zarobkami jak powyżej. Preparat alginianu można także wytworzyć przez mieszanie na sucho z farmaceutycznie dopuszczalnymi zarobkami.
Powleczone warstwą powłoczki jelitowej peletki zawierające inhibitor pompy protonowej miesza się z granulkami zawierającymi jeden lub większą liczbę środków zobojętniających kwas. Tę mieszaninę miesza się ze spoiwem lub spoiwami i sprasowuje w wielojednostkową tabletkowaną postać dawkowaną. Odpowiednimi spoiwami w procesie tabletkowania są np. stearylofumaran sodowy, stearynian magnezowy i talk. Sprasowaną tabletkę ewentualnie pokrywa się środkiem lub środkami błonotwórczymi dla uzyskania gładkiej powierzchni tabletki i dodatkowego zwiększenia trwałości tabletki podczas pakowania i transportu. Taka powłoczka może zawierać ponadto dodatki, takie jak środki przeciw przyleganiu, substancje barwiące i pigmenty lub inne dodatki, nadające tabletce dobry wygląd.
Ponadto różne substancje czynne można formułować w postaci różnych warstw, przy czym warstwa zawierająca inhibitor pompy protonowej ma korzystnie postać wielojednostkowej tabletkowanej postaci dawkowanej z warstwą preparatu co najmniej jednego środka zobojętniającego kwas lub alginianu. Te dwie warstwy mogą być rozdzielone trzecią warstwą zawierającą środki przeciw przyleganiu.
Udział peletek z warstwą powłoczki jelitowej w całkowitej masie tabletki wynosi poniżej 75% wag., a korzystnie poniżej 60%. Przez zwiększenie ilości granulek zawierających co najmniej jeden środek zobojętniający kwas i zarobki można zmniejszyć udział peletek z warstwą powłoczki jelitowej zawierających inhibitor pompy protonowej w wielojednostkowej tabletkowanej postaci dawkowanej. Dzięki zastosowaniu w preparacie według wynalazku małych peletek z warstwą powłoczki jelitowej liczbę peletek w każdej tabletce można utrzymać na wysokim poziomie, co z kolei czyni tabletkę podzielną z zachowaniem dokładności dawkowania.
Tak więc korzystna wielojednostkowa tabletkowana postać dawkowana składa się z peletek z warstwą powłoczki jelitowej zawierających inhibitor pompy protonowej wrażliwy na kwasy, ewentualnie zmieszany z alkalicznym(-mi) związkiem(-ami) reaktywnym(-i), sprasowanych w tabletkę wraz z mieszaniną zawierającą jeden lub więcej środków zobojętniających kwas i ewentualnie zarobkami dla tabletek. Dodawanie alkalicznego materiału reaktywnego
187 075 do inhibitora pompy protonowej nie jest konieczne, jednak taka substancja może dodatkowo zwiększyć trwałość inhibitora pompy protonowej, a niektóre alkaliczne związki reaktywne mogą reagować in situ z materiałem powłoczki jelitowej z wytworzeniem warstwy rozdzielającej. Warstwa lub warstwy powłoczki jelitowej czyni peletki w postaci dawkowanej nierozpuszczalnymi w środowisku kwaśnym, lecz rozpadającymi się/rozpuszczalnymi w prawie obojętnym lub zasadowym środowisku, np. w płynach obecnych w odcinku proksymalnym jelita cienkiego, gdzie rozpuszczenie się inhibitora pompy protonowej jest pożądane. Peletki z warstwą powłoczki jelitowej mogą być ponadto pokryte warstwą zewnętrzną przed sformułowaniem w postać tabletki, a także mogą zawierać jedną lub większą liczbę warstw rozdzielających pomiędzy materiałem rdzeniowym i warstwą powłoczki jelitowej.
Po sformułowaniu peletek drogą powlekania przez natryskiwanie lub nawarstwianie inhibitora pompy protonowej na ziarenka, względnie drogą wytłaczania/sferonizacji lub granulacji, np. granulacji w granulatorze obrotowym z wytworzeniem jednorodnych peletek, peletki najpierw ewentualnie pokrywa się warstwą lub warstwami rozdzielającymi, a potem warstwą lub warstwami powłoczki jelitowej, względnie warstwa rozdzielająca powstaje samorzutnie in situ w wyniku reakcji alkalicznego materiału rdzeniowego i materiału warstwy powłoczki jelitowej. Powlekanie prowadzi się sposobem opisanym powyżej lub w załączonych przykładach. Procesy farmaceutyczne korzystnie prowadzi się w całkowicie w oparciu o wodę.
Peletki z warstwą powłoczki jelitowej, z warstwą zewnętrzną lub bez, miesza się z przygotowanymi granulkami środka zobojętniającego kwas, zarobkami dla tabletek i innymi farmaceutycznie dopuszczalnymi dodatkami i sprasowuje w tabletki. Alternatywnie peletki z warstwą powłoczki jelitowej można dokładnie zmieszać z zarobkami dla tabletek i wstępnie sprasować, a następnie pokryć warstwą preparatu środka zobojętniającego kwas lub alginianu i wreszcie sprasować w tabletkę. Inna alternatywa polega na tym, że inhibitor pompy protonowej w postaci proszku można zmieszać z zarobkami dla tabletek i sprasować w tabletkę, którą ewentualnie pokrywa się warstwą rozdzielającą, a następnie warstwą powłoczki jelitowej. Taki rdzeń tabletki pokrywa się następnie naprasowywaną nań warstwą preparatu środka zobojętniającego kwas. Wreszcie tabletkę można pokryć ostateczną powłoczką.
Kolejna alternatywa to umieszczenie inhibitora pompy protonowej wrażliwego na kwasy w postaci peletek z warstwą powłoczki jelitowej w saszetce wraz z alginianem ewentualnie zmieszanym z zarobkami.
Postacie dawkowane według wynalazku są szczególnie korzystne w leczeniu niestrawności i innych zaburzeń w układzie żołądkowo-jelitowym, zapewniając natychmiastowe złagodzenie objawów i długotrwałe ustąpienie objawów. Te postacie dawkowane podaje się od jednego do kilku razy dziennie, korzystnie raz lub dwa razy dziennie. Typowa dawka dzienna substancji czynnych może się zmieniać i będzie zależeć od wielu czynników, takich jak potrzeby poszczególnych pacjentów, sposób podawania i leczona choroba. Na ogół każda postać dawkowana będzie zawierać 0,1-200 mg inhibitora pompy protonowej i 0,1-1000 mg jednego łub więcej środka zobojętniającego kwas/alginianu. Korzystnie każda postać dawkowana będzie zawierać 5-80 mg inhibitora pompy protonowej i 100-900 mg jednego lub więcej środka zobojętniającego kwas/alginianu, a korzystniej odpowiednio 10-40 mg inhibitora pompy protonowej i 250-650 mg jednego lub więcej środka zobojętniającego kwas/alginianu.
Wielojednostkowa tabletkowana postać dawkowana według wynalazku może również nadawać się do dyspergowania w wodnej cieczy o nieco kwaśnym odczynie przed podaniem doustnym lub przez zgłębnik żołądkowy.
Wynalazek ilustrują bardziej szczegółowo następujące przykłady.
Przykład 1
Wielojednostkowa tabletkowana postać dawkowana zawierająca sól magnezową omeprazolu i środki zobojętniające kwasy (szarża 400 tabletek).
Materiał rdzenia
Sól magnezowa omeprazolu 5,00 kg
Kuliste ziarenka cukru 10,00 kg
Hydroksypropylometyloceluloza 0,75 kg
Woda oczyszczona 20,7 lig
187 075
Warstwa rozdzielająca
Materiał rdzenia (jak wyżej) 10,2 kg
Hydroksypropyloceluloza 1,02 kg
Talk 1,75 kg
Stearynian magnezowy 0,146 kg
Woda oczyszczona 21,4 kg
Warstwa powłoczki jelitowej
Peletki z warstwą rozdzielającą (jak wyżej) 11,9 kg
Kopolimer kwasu metakrylowego (30% suspensja) 19,8 kg Cytrynian trietylu 1,79 kg
Mono- i diglicerydy (NF) 0,297 kg
Polisorbat 80 0,03 kg
Woda oczyszczona 11,64 kg
Warstwa zewnętrzna
Peletki z warstwą powłoczki jelitowej (jak wyżej) 20,0 kg Hydroksypropylometyloceluloza 0,238 kg
Stearynian magnezowy 0,007 kg
Woda oczyszczona 6,56 kg
Tabletki
Wytworzone peletki z warstwą zewnętrzną zawierające sól magnezową omeprazolu 31,3 g
Celuloza mikrokrystaliczna (MCC) 140,0 g
Węglan wapniowy 100,0 g
Wodorotlenek glinowy/węglan magnezowy 100,0 g
Skrobia ziemniaczana 46,4 g
Woda oczyszczona 314,0 g
Usieciowany poliwinylopirolidon 38,0 g
Stearylofumaran sodowy 4,6 g
Nakładanie warstwy suspensji przeprowadzono w urządzeniu ze złożem fluidalnym. Sól magnezową omeprazolu natryśnięto na kuliste ziarenka cukru z użyciem wodnej suspensji zawierającej rozpuszczone spoiwo. Wielkość kulistych ziarenek cukru zawierała się w przedziale 0,25-0,35 mm.
Wytworzony materiał rdzenia powleczono warstwą rozdzielającą z użyciem roztworu hydroksypropylocelulozy zawierającego talk i stearynian magnezowy. Warstwę powłoczki jelitowej złożoną z kopolimeru kwasu metakrylowego, mono- i diglicerydów, cytrynianu trietylu i Polisorbatu natryśnięto na peletki pokryte warstwą rozdzielającą w urządzeniu ze złożem fluidalnym. W urządzeniu takiego samego typu peletki z warstwą powłoczki jelitowej powleczono hydroksypropylometylocelulozą zawierającą stearynian magnezowy. Powleczone warstwą zewnętrzną peletki poddano klasyfikacji drogą przesiania.
Małą ilość skrobi ziemniaczanej rozpuszczono w oczyszczonej gorącej wodzie w celu otrzymania cieczy granulacyjnej. Węglan wapniowy, wodorotlenek glinowy/węglan magnezowy, skrobię ziemniaczaną i celulozę mikrokrystaliczną zmieszano na sucho. Ciecz granulacyjną dodano do tej suchej mieszaniny i masę wymieszano na mokro. Tę mokrą masę wysuszono w piecu parowym w 50°C. Wytworzony granulat zmielono w młynie wibracyjnym tak, by cząstki przechodziły przez sito z otworami 1 mm.
Peletki powleczone warstwą powłoczki jelitowej z warstwą zewnętrzną, wytworzone granulki, usieciowany poliwinylopirolidon i stearylofumaran sodowy zmieszano i sprasowano w tabletki w tabletkarce wyposażonej w owalne stemple 9x20 mm. Każda tabletka zawierała około 10 mg omeprazolu, a całkowita ilość środków zobojętniających kwasy wynosiła około 500 mg. Zmierzona twardość tabletek wynosiła do 110 N.
Otrzymane tabletki ewentualnie pokrywano powłoczką.
187 075
Wyniki
„Odporność na kwas”, to jest procentowa zawartość po wystawieniu na działanie 0,1 N roztworu HC1 w ciągu 2 godzin
Tabletki
Przykład 1 93%
Przykład 2
Wielojednostkowa tabletkowana postać dawkowana zawierająca sól magnezową omeprazolu i środki zobojętniające kwasy (szarża 500 tabletek).
Materiał rdzenia
Sól magnezowa omeprazolu 10,0 kg
Kuliste ziarenka cukru 10,0kg
Hydroksypropylometyloceluloza 15 kg
Woda oczyszczona 29,9 kg
Warstwa rozdzielająca
Materiał rdzenia 20,0 kg
Hydroksypropyloceluloza 21,0 kg
Talk 3,43 kg
Stearynian magnezów}' 0,2 87 kg
Woda oczyszczona 41,0 kg
Warstwa powłoczki jelitowej
Peletki pokryte warstwą rozdzielającą (jak wyżej) 24,5 kg
Kopolimer kwasu metakrylowego (30% suspensja) 22,Ί kg
Cytrynian trietylu 2,94 kg
Mono- i diglicerydy (NF) 0,49 kg
Polisorbat 80 0,049 kg
Woda oczyszczona 19,10kg
Warstwa zewnętrzna
Paletki z warstwą powłoczki jelitowej (jak wyżej) 37,8 kg Hydroksypropylometyloceluloza 0,44 kg
Stearynian magnezowy 0,0^z^5 kg
Woda oczyszczona 11,0gg
Tabletki
Wytworzone paletki zawierające omeprazol (jak wyżej) 47,45 g Węglan wapniowy 123/3 9
Wodorotlenek magnezowy 12123 9
Skrobia ziemniaczana 5252 2
Woda oczyszczona 435,0 0
Celuloza mikrokrystaliczna 171,0 g
Usieciowany poliwinylopirolidon 50,0 0
Stearylofumaran sodowy 6,0 g
Zawierające sól magnezową omeprazolu peletki z warstwą powłoczki jelitowej powleczone warstwą zewnętrzną wytworzoną tak jak w przykładzie 1.
Niewielką ilość skrobi ziemniaczanej rozpuszczono w oczyszczonej gorącej wodzie w celu otrzymania cieczy granulacyjnej. Węglan wapniowy, wodorotlenek magnezowy i skrobię ziemniaczaną zmieszano na sucho. Ciecz granulacyjną dodano do tej suchej mieszaniny i masę wymieszano na mokro. Tę mokrą masę wysuszono w piecu parowym w 40°C. Wytworzony granulat zmielono w młynie wibracyjnym tak, by cząstki przechodziły przez sito z otworami 1 mm.
Peletki powleczone warstwą powłoczki jelitowej z warstwą zewnętrzną, wytworzone granulki, celulozę mikrokrystaliczną, usieciowany poliwinylopirolidon i stearylofumaran sodowy zmieszano i sprasowano w tabletki w tabletkarce wyposażonej w owalne stemple 9x20 mm. Każ18
187 075 da tabletka zawierała około 20 mg omeprazolu, a całkowita ilość środków zobojętniających kwasy wynosiła około 500 mg. Zmierzona twardość tabletek wynosiła do 30-40 N.
Otrzymane tabletki · ewentualnie pokrywano powłoczką.
Przykład 3
Wielojednostkowa tabletkowana postać dawkowana zawierająca sól magnezową S-omeprazolu i środki zobojętniające kwasy (szarża 500 tabletek).
Materiał rdzenia
Sól magnezowa S-omeprazolu 120 g
Kuliste ziarenka cukru 150 g
Hydroksypropylometyloceluloza 18 g
Polisorbat 80 2,,4 g
Woda oczyszczona 562 g
Warstwa rozdzielająca
Materiał rdzenia (jak wyżej) 200 g
Hydroksypropyloceluloza 30 g
Talk 51,4 g
Stearynian magnezowy 4,3g
Woda oczyszczona 600 g
Warstwa powłoczki jelitowej
Peletki z warstwą rozdzielającą (jak wyżej) 250 g
Kopolimer kwasu metakrylowego (30% suspensja) 333,7 g Cytrynian trietylu 30 g
Mono- i diglicerydy (NF) 5,0 g
Polisorbat 80 0,5 g
Woda oczyszczona 116 g
Tabletki
Wytworzone peletki zawierające
Sól magnezową S-omeprazolu 63,7 g
Węglan wapniowy 123,9 g
Wodorotlenek magnezowy 123,9 g
Skrobia ziemniaczana 52,2 g
Woda oczyszczona 435 g
Celuloza mikrokrystaliczna 179 g
Usieciowany poliwinylopirolidon 50,0 g
Stearylofumaran sodowy 6,0 g
Nakładanie warstwy suspensji przeprowadzono w urządzeniu ze złożem fluidalnym. Sól magnezową S-omeprazolu natryśnięto na kuliste ziarenka cukru z użyciem wodnej suspensji zawierającej rozpuszczone spoiwo i Polisorbat 80. Wielkość kulistych ziarenek cukru zawierała się w przedziale 0,25-0,35 mm.
Wytworzony materiał rdzenia powleczono w urządzeniu ze złożem fluidalnym warstwą rozdzielającą z użyciem roztworu hydroksypropylocelulozy zawierającego talk i stearynian magnezowy. Warstwę powłoczki jelitowej złożoną z kopolimeru kwasu metakrylowego, mono- i diglicerydów, cytrynianu trietylu i Polisorbatu natryśnięto na peletki pokryte warstwą rozdzielającą w urządzeniu ze złożem fluidalnym. Otrzymane peletki z warstwą powłoczki jelitowej poddano klasyfikacji drogą przesiania.
Niewielką ilość skrobi ziemniaczanej rozpuszczono w oczyszczonej gorącej wodzie w celu otrzymania cieczy granulacyjnej. Węglan wapniowy, wodorotlenek magnezowy i skrobię ziemniaczaną zmieszano na sucho. Ciecz granulacyjną dodano do tej suchej mieszaniny i masę wymieszano na mokro. Tę mokrą masę wysuszono w piecu parowym w 40°C. Wytworzony granulat zmielono w młynie wibracyjnym tak, by cząstki przechodziły przez sito z otworami 1 mm.
Peletki powleczone warstwą powłoczki jelitowej, wytworzone granulki, usieciowany poliwinylopirolidon, celuloza mikrokrystaliczna i stearylofumaran sodowy zmieszano i sprasowano w tabletki w tabletkarce wyposażonej w owalne stemple 6x20 mm. Każda tabletka
187 075 zawierała około 20 mg omeprazolu, a całkowita ilość środków zobojętniających kwasy wynosiła około 500 mg. Zmierzona twardość tabletek wynosiła do 30 N.
Otrzymane tabletki ewentualnie pokrywano powłoczką.
Przykład 4
Trójwarstwowa jednostkowa tabletkowana postać dawkowana z szybko rozpadającą się warstwą zawierającą omeprazol, warstwę rozdzielającą i warstwę zawierającą kwas alginowy (szarża 1000 tabletek).
Tabletki
Pierwsza warstwa tabletki
Kwas alginowy 500 g
Wodorowęglan sodowy 150 g
Celuloza mikrokrystaliczna 87 g
Usieciowany poliwinylopirolidon 13 g
Stearylofumaran sodowy 3,8 g
Warstwa rozdzielająca
Celuloza mikrokrystaliczna 8(0 g
Druga warstwa tabletki
Peletki z warstwą powłoczki jelitowej zawierającej sól magnezową omeprazolu (wytwarzanie i skład jak w przykładzie 11 78,3 g
Celuloza mikrokrystaliczna 174 g
Usieciowany poliwinylopirolidon 26 g
Stearylofumaran sodowy 1 ,4 g
Kwas alginowy, wodorowęglan sodowy, celulozę mikrokrystaliczną, poliwinylopirolidon i stearylofumaran sodowy zmieszano na sucho i wstępnie sprasowano pierwszą warstwę w tabletkarce wyposażonej w owalne stemple 10x21 mm. Celulozę mikrokrystaliczną nałożono na pierwszą warstwę w celu uzyskania warstwy rozdzielającej od następnej warstwy·’.
Peletki z warstwą powłoczki jelitowej, celulozę mikrokrystaliczny poliwinylopirolidon i stearylofumaran sodowy zmieszano na sucho i nałożono na warstwę rozdzielającą. Te trzy warstwy sprasowano i otrzymano trójwarstwową tabletkę.
Otrzymane tabletki ewentualnie pokrywano powłoczką.
Każda tabletka zawierała około 10 mg omeprazolu i około 500 mg kwasu alginowego.
Najkorzystniejszy sposób wykonania wynalazku opisano w przykładach 1 i 4.
Peletki z warstwą powłoczki jelitowej zawierające inhibitor pompy protonowej można również wytworzyć sposobem opisanym w następnych przykładach.
Przykład 5
Peletki z warstwą powłoczki jelitowej wytworzone drogąwytłaczania/sferonizacji.
Materiał rdzenia
Sól magnezowa omeprazolu 600 g
Mannitol 1000 g
Celuloza mikrokrystaliczna 300 g
Hydroksypropyloceluloza 100 g
Laurylosiarczan sodowy 6 g
Woda oczyszczona 802 g
Warstwa rozdzielająca
Materiał rdzenia (jak wyżej) 400 g
Hydroksypropylometyloceluloza 48 g
Woda oczyszczona 960 g
Warstwa powłoczki jelitowej
Peletki z warstwą rozdzielającą (jak wyżej) 200 g
Kopolimer kwasu metakrylowego 100 g
Cytrynian trietylu 3(0 g
Mono- i diglicerydy (NF) 5 g
Polisorbat 80 0,5 g
Woda oczyszczona 309 g
187 075
Laurylosiarczan sodowy rozpuszczono w oczyszczonej wodzie, aby otrzymać ciecz granulacyjną. Sól magnezową omeprazolu, mannitol, celulozę mikrokrystaliczną i hydroksypropylocelulozę zmieszano na sucho, a potem do tej mieszaniny proszkowej dodano cieczy granulacyjnej i masę zmieszano na mokro. Tę mokrą masę przepuszczono przez wytłaczarkę wyposażoną w sita o otworach 0,5 mm. Ekstrudat poddano sferonizacji na płycie ciernej urządzenia do sferonizacji. Materiał rdzenia wysuszono w suszarce ze złożem fluidalnym i poddano klasyfikacji. Wytworzony materiał rdzenia powleczono warstwą rozdzielającą w urządzeniu ze złożem fluidalnym z użyciem roztworu hydroksypropylometylocelulozy w wodzie.
Warstwę powłoczki jelitowej zastosowano do peletek powleczonych warstwą rozdzielającą, którą wytworzono z użyciem wodnej dyspersji kopolimeru kwasu metakrylowego plastyfikowanego cytrynianem trietylowym, do którego przedtem dodano dyspersji mono- i diglicerydów/Polisorbatu. Peletki wysuszono w urządzeniu ze złożem fluidalnym.
Przykład 6
Wytwarzanie peletek z warstwą powłoczki jelitowej drogą nanoszenia warstwy zasypki na kuliste ziarenka cukru.
Materiał rdzenia
Sól magnezowa omeprazolu 1500 g
Kuliste ziarenka cukru 1500 g
Hydroksypropylometyloceluloza 420 g
Aerosi® 8 g
Woda oczyszczona 4230 g
Warstwa rozdzielająca
Materiał rdzenia 500 g
Hydroksypropyloceluloza 40 g
Talk 67 g
Stearynian magnezowy 6 g
Woda oczyszczona 800 g
Warstwa powłoczki jelitowej
Peletki z warstwą rozdzielającą 500 g
Kopolimer kwasu metakrylowego 200 g
Cytrynian trietylowy 60 g
Woda oczyszczona 392 g „
Sól magnezową omeprazolu, część hydroksypropylometylocelulozy i Aerosi® zmiesza-
no na sucho z wytworzeniem zasypki. Kuliste ziarenka cukru (0,25-0,40 mm) pokryto warstwą zasypki w odśrodkowym fluidalnym granulatorze do powlekania, z natryskiwaniem roztworem hydroksypropylometylocelulozy (6% wag./wag.).
Wytworzony materiał rdzenia wysuszono i powleczono warstwą rozdzielającą w odśrodkowym fluidalnym granulatorze do powlekania. Urządzenia ze złożem fluidalnym użyto dla wytworzenia warstwy powłoczki jelitowej.
Przykład 7
Wytwarzanie peletek powleczonych warstwą powłoczki jelitowej z rdzeniami z ziarenek ditlenku krzemu.
Materiał rdzenia
Sól magnezowa omeprazolu 8,00 kg
Ditlenek krzemu 8,00 kg
Hydroksypropylometyloceluloza 1,41 kg
Laurylosiarczan sodowy 0,08 kg
Woda oczyszczona 28,00 kg
Warstwa rozdzielająca
Materiał rdzenia 10,00 kg
Hydroksypropylometyloceluloza 0,80 kg
Woda oczyszczona 11,00 kg
Warstwa powłoczki jelitowej
187 075
Peletki powleczone warstwą rozdzielającą (jak wyżej) i 300 g
Kopolimer kwasu metakrylowego 124 g
Poliglikol etylenowy 400 25 g
Mono- i diglicerydy (NF) 3 g
Polisorbat 80 1 g
Woda oczyszczona 463 g
Nakładanie warstwy suspensji przeprowadzono w urządzeniu ze złożem fluidalnym. Sól
magnezową omeprazolu natryśnięto na ziarenka ditlenku krzemu z użyciem wodnej suspensji
zawierającej rozpuszczone spoiwo i składnik powierzchniowo czynny.
Wytworzony materiał rdzenia powleczono warstwą rozdzielającą w urządzeniu ze zło-
żem fluidalnym z użyciem roztworu hydroksypropylometylocelulozy. Warstwę powłoczki
jelitowej złożoną z kopolimeru kwasu metakrylowego, mono- i diglicerydów, poliglikolu ety-
lenowego 400 i Polisorbatu natryśnięto na peletki z warstwą rozdzielającą w urządzeniu ze
złożem fluidalnym.
Przykład 8
Wytwarzanie peletek z warstwą powłoczki jelitowej.
Warstwa powłoczki jelitowej
Peletki z warstwą rozdzielającą
(wytwarzanie i skład jak w przykładzie 10) 55)0 g
Kopolimer kwasu metakrylowego 250 g
Poliglikol etylenowy 6000 775 g
Mono- i diglicerydy (NF) 12,5 g
Polisorbat 80 1,2 g
Woda oczyszczona 490 g
Przykład 9
Wytwarzanie peletek z warstwą powłoczki jelitowej.
Warstwa powłoczki jelitowej
Peletki z warstwą rozdzielającą
(wytwarzanie i skład jak w przykładzie 1) 500 g
Ftalan hydroksypropylometylocelulozy 250 g
Cetanol 50 g
Etanol (95%) 1000 g
Aceton 2500 g
Przykład 10
Wytwarzanie peletek z warstwą powłoczki jelitowej.
Materiał rdzenia
Omeprazol 225 g
Mannitol 1145 g
Hydroksypropyloceluloza 60 g
Celuloza mikrokrystaliczna 40 g
Laktoza bezwodna 80 g
Laurylosiarczan sodowy 5 g
Dihydrat wodorofosforanu sodowego 8g
Woda oczyszczona 335g
Warstwa rozdzielająca
Materiał rdzenia 300 g
Hydroksypropyloceluloza 30 g
Talk 51 g
Stearynian magnezowy 4 g
Warstwa powłoczki jelitowej
Peletki z warstwą rozdzielającą 300 g
Kopolimer kwasu metakrylowego 140 g
Cytrynian trietylowy 42 g
Mono- i diglicerydy (NF) 7 g
Polisorbat 80 0,7 g
187 075
Wysuszone składniki do wytwarzania materiału rdzenia zmieszano dokładnie w mieszalniku. Po dodaniu cieczy granulacyjnej mieszaninę ugnieciono do właściwej konsystencji. Mokrą masę wytłoczono przez sito wytłaczarki i granulkom nadano kulisty kształt w urządzeniu do sferonizacji. Materiał rdzenia wysuszono w urządzeniu ze złożem fluidalnym i poddano klasyfikacji dla uzyskania cząstek o odpowiednim zakresie wielkości, np. 0,5-1,0 mm. Wytworzony materiał rdzenia powleczono warstwą rozdzielającą i warstwą powłoczki jelitowej sposobem opisanym w poprzednich przykładach.'
Wytwarzanie substancji czynnej.
Sól magnezową omeprazolu użytą w niektórych przykładach wytworzono sposobem opisanym w WO/65/01677, pojedyncze enancjomery soli omeprazolu wytworzono sposobem opisanym w WO/64/27688, a omeprazol wytworzono zgodnie ze sposobem ujawnionym w EP-A1 0005126. Te dokumenty przytacza się tu w całości jako źródła literaturowe.

Claims (22)

1. Wielojednostkowa tabletkowana postać dawkowana zawierająca inhibitor pompy protonowej wrażliwy na kwasy wraz z jednym lub większą liczbą środków zobojętniających kwas lub alginianem i ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalnymi zarobkami, znamienna tym, że inhibitor pompy protonowej wrażliwy na kwasy ma postać peletek odrębnie powleczonych warstwą powłoczki jelitowej, sprasowanych z preparatem środka zobojętniającego kwas lub alginianu, przy czym oddzielająca poszczególne peletki warstwa powłoczki jelitowej zawierająca plastyfikator ma takie właściwości mechaniczne, że tabletkowanie peletek razem z preparatem środka zobojętniającego kwas lub alginianu i ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalnymi zarobkami nie wpływa znacząco na odporność na kwasy peletek powleczonych warstwą powłoczki jelitowej.
2. Postać dawkowana według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera inhibitor pompy protonowej zabezpieczony dwiema warstwami, warstwą powłoczki jelitowej i warstwą rozdzielającą powłoczkę jelitową od inhibitora pompy protonowej.
3. Postać dawkowana według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera inhibitor pompy protonowej wrażliwy na kwasy i dwa środki zobojętniające kwas.
4. Postać dawkowana według zastrz. 1, znamienna tym, że jako inhibitor pompy protonowej zawiera omeprazol albo jeden z jego pojedynczych enancjomerów lub ich sól alkaliczną.
5. Postać dawkowana według zastrz. 4, znamienna tym, że jako inhibitor pompy protonowej zawiera sól magnezową (S)-omeprazolu.
6. Postać dawkowana według zastrz. 1, znamienna tym, że jako inhibitor pompy protonowej zawiera lansoprazol albo jeden z jego pojedynczych enancjomerów lub ich sól alkaliczną.
7. Postać dawkowana według zastrz. 4 albo 5, albo 6, znamienna tym, że jako środki zobojętniające kwas zawiera wodorotlenek glinowy w połączeniu z węglanem magnezowym.
8. Postać dawkowana według zastrz. 4 albo 5, albo 6, znamienna tym, że jako środki zobojętniające kwas zawiera wodorotlenek magnezowy w połączeniu z węglanem wapniowym.
9. Postać dawkowana według zastrz. 1, znamienna tym, że ilość inhibitora pompy protonowej wynosi 5-80 mg, a ilość środka zobojętniającego kwas/alginianu wynosi 100-900 mg.
10. Postać dawkowana według zastrz. 1, znamienna tym, że ilość inhibitora pompy protonowej wynosi 10-40 mg, a ilość środka zobojętniającego kwas/alginianu wynosi 250-650 mg.
11. Postać dawkowana według zastrz. 1, znamienna tym, że odporność na kwasy peletek z warstwą powłoczki jelitowej nie ulega obniżeniu o ponad 10 % podczas sprasowywania peletek w wielojednostkową tabletkowaną postać dawkowaną.
12. Postać dawkowana według zastrz. 1, znamienna tym, że peletki z warstwą powłoczki jelitowej są następnie pokryte warstwą zewnętrzną zawierającą farmaceutycznie dopuszczalne zarobki.
13. Postać dawkowana według zastrz. 1, znamienna tym, że tabletka jest podzielna.
14. Postać dawkowana według zastrz. 13, znamienna tym, że tabletka jest dyspergowalna z wytworzeniem wodnej suspensji zawierającej co najmniej jeden środek zobojętniający kwas i pokryte warstwą powłoczki jelitowej peletki zawierające inhibitor pompy protonowej.
15. Wielojednostkowa tabletkowana postać dawkowana zawierająca inhibitor pompy protonowej wrażliwy na kwasy wraz z jednym lub większą liczbą środków zobojętniających kwas lub alginianem i ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalnymi zarobkami, znamienna tym, że inhibitor pompy protonowej ma postać wielojednostkowej tabletki, złożonej z peletek
187 075 odrębnie powleczonych warstwą powłoczki jelitowej zawierającą plastyfikator, otoczonej warstwą zawierającą preparat jednego lub większej liczby środków zobojętniających kwas lub alginianu.
16. Sposób wytwarzania wielojednostkowej tabletkowanej postaci dawkowanej zawierającej inhibitor pompy protonowej wrażliwy na kwasy w jednej warstwie i jeden lub większą liczbę środków zobojętniających kwas lub alginian w drugiej warstwie, znamienny tym, że inhibitorowi pompy protonowej nadaje się postać peletek z warstwą powłóczki jelitowej, które to peletki miesza się z farmaceutycznie dopuszczalnymi zarobkami i wstępnie sprasowuje, a następnie nanosi się otaczającą warstwę preparatu środka zobojętniającego kwas lub alginianu i całość ostatecznie sprasowuje się w tabletkę.
17. Sposób wytwarzania wielojednostkowej tabletkowanej postaci dawkowanej zawierającej inhibitor pompy protonowej wrażliwy na kwasy i jeden lub większą liczbę środków zobojętniających kwas lub alginian, z użyciem operacji prasowania, znamienny tym, że inhibitorowi pompy protonowej nadaje się postać peletek z warstwą powłoczki jelitowej i te peletki miesza się z preparatem środka zobojętniającego kwas lub alginianu i ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalnymi zarobkami dla tabletek, po czym suchą mieszaninę sprasowuje się w wielojednostkową tabletkę bez znaczącej zmiany odporności na kwasy warstwy powłoczki jelitowej.
18. Sposób wytwarzania wielojednostkowej tabletkowanej postaci dawkowanej zawierającej inhibitor pompy protonowej wrażliwy na kwasy i jeden lub większą liczbę środków zobojętniających kwas lub alginian w formie tabletki z warstwą powłoczki jelitowej, znamienny tym, że inhibitor pompy protonowej miesza się z zarobkami dla tabletek i sprasowuje w tabletkę, którą to tabletkę pokrywa się warstwą powłoczki jelitowej zawierającą plastyfikator, przy czym przed naniesieniem warstwy powłoczki jelitowej ewentualnie nanosi się warstwę rozdzielającą, a co najmniej jeden środek zobojętniający kwas miesza się z farmaceutycznie dopuszczalnymi zarobkami i naprasowuje na tabletkę z warstwą powłoczki jelitowej.
19. Zastosowanie postaci dawkowanej zdefiniowanej w zastrz. 1 do wytwarzania leku przeznaczonego do stosowania w leczeniu zaburzeń związanych z niestrawnością.
20. Zastosowanie według zastrz. 19, w którym zaburzeniem jest zaburzenie żołądkowe związane ze zgagą.
21. Zastosowanie postaci dawkowanej zdefiniowanej w zastrz. 15 do wytwarzania leku przeznaczonego do stosowania w leczeniu zaburzeń związanych z niestrawnością.
22. Zastosowanie według zastrz. 21, w którym zaburzeniem jest zaburzenie żołądkowe związane ze zgagą.
PL96322175A 1996-01-08 1996-12-20 Farmaceutyczna postać dawkowana, sposób wytwarzania doustnej farmaceutycznej postaci dawkowanej i zastosowanie farmaceutycznej postaci dawkowanej PL187075B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9600071A SE9600071D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 New oral formulation of two active ingredients I
PCT/SE1996/001737 WO1997025066A1 (en) 1996-01-08 1996-12-20 Oral pharmaceutical dosage forms comprising a proton pump inhibitor and an antacid agent or alginate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL322175A1 PL322175A1 (en) 1998-01-19
PL187075B1 true PL187075B1 (pl) 2004-05-31

Family

ID=20400969

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96322175A PL187075B1 (pl) 1996-01-08 1996-12-20 Farmaceutyczna postać dawkowana, sposób wytwarzania doustnej farmaceutycznej postaci dawkowanej i zastosowanie farmaceutycznej postaci dawkowanej

Country Status (34)

Country Link
US (1) US6183776B1 (pl)
EP (1) EP0813424B2 (pl)
JP (1) JPH11501950A (pl)
KR (1) KR100490075B1 (pl)
CN (1) CN1080125C (pl)
AR (1) AR005281A1 (pl)
AT (1) ATE228009T1 (pl)
AU (1) AU712669B2 (pl)
BR (1) BR9607350B1 (pl)
CA (1) CA2213996C (pl)
CZ (1) CZ293583B6 (pl)
DE (1) DE69624907T3 (pl)
DK (1) DK0813424T4 (pl)
EE (1) EE04002B1 (pl)
EG (1) EG23821A (pl)
ES (1) ES2185817T5 (pl)
HU (1) HU229153B1 (pl)
IL (1) IL121651A (pl)
IS (1) IS2716B (pl)
MX (1) MX9706785A (pl)
MY (1) MY116091A (pl)
NO (1) NO326656B1 (pl)
NZ (1) NZ325977A (pl)
PL (1) PL187075B1 (pl)
PT (1) PT813424E (pl)
RU (1) RU2179453C2 (pl)
SA (1) SA97170553B1 (pl)
SE (1) SE9600071D0 (pl)
SK (1) SK283695B6 (pl)
TR (1) TR199700916T1 (pl)
TW (1) TW464514B (pl)
UA (1) UA45392C2 (pl)
WO (1) WO1997025066A1 (pl)
ZA (1) ZA9610935B (pl)

Families Citing this family (127)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6699885B2 (en) * 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
US6645988B2 (en) * 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US20050054682A1 (en) * 1996-01-04 2005-03-10 Phillips Jeffrey O. Pharmaceutical compositions comprising substituted benzimidazoles and methods of using same
US6489346B1 (en) * 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
SE9600071D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients I
US8071128B2 (en) * 1996-06-14 2011-12-06 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Intrabuccally rapidly disintegrating tablet and a production method of the tablets
WO1998023272A1 (en) * 1996-11-27 1998-06-04 The Procter & Gamble Company Compositions and methods for the treatment of gastrointestinal disorders
MX9703918A (es) * 1997-05-28 1998-11-30 J Marshall M D Barry Procedimiento para preparar un producto farmaceutico reactivo para deteccion de desorden gastrointestinal causado por bacteria en el tracto gastrointestinal superior.
SE510650C2 (sv) 1997-05-30 1999-06-14 Astra Ab Ny förening
WO1999010000A1 (en) * 1997-08-25 1999-03-04 The Procter & Gamble Company Combined preparations for treating upper gastrointestinal tract distress
ATE500815T1 (de) * 1997-12-08 2011-03-15 Dietrich Rango Neue suppositoriumsform mit säureempfindlichem wirkstoff
SE9704870D0 (sv) * 1997-12-22 1997-12-22 Astra Ab New pharmaceutical formulation I
SE9704869D0 (sv) * 1997-12-22 1997-12-22 Astra Ab New pharmaceutical formulaton II
FR2774906B1 (fr) * 1998-02-13 2000-05-12 Rhodia Chimie Sa Systeme d'encapsulation a coeur organique et a ecorce minerale a base d'hydroxycarbonate d'aluminium et son procede de preparation
DK2263660T3 (en) 1998-05-18 2018-01-02 Takeda Pharmaceuticals Co Orally disintegrating tablets.
UA69413C2 (uk) * 1998-05-22 2004-09-15 Брістол-Майерс Сквібб Компані Фармацевтична композиція, яка містить серцевину та ентеросолюбільну оболонку, фармацевтична композиція у вигляді сфероїдальних гранул, спосіб одержання сфероїдальних гранул та спосіб одержання фармацевтичної композиції
US7122207B2 (en) 1998-05-22 2006-10-17 Bristol-Myers Squibb Company High drug load acid labile pharmaceutical composition
ATE291418T1 (de) 1998-07-28 2005-04-15 Takeda Pharmaceutical Leicht zerfallende feste zubereitung
SE9803772D0 (sv) * 1998-11-05 1998-11-05 Astra Ab Pharmaceutical formulation
CA2367669A1 (en) * 1999-03-29 2000-10-05 American Home Products Corporation Coating system
AU6087100A (en) * 1999-07-12 2001-01-30 Smithkline Beecham Corporation Heartburn treatment
MXPA02003762A (es) 1999-10-20 2002-09-30 Eisai Co Ltd Metodos para estabilizar compuestos basados en benzimidazol.
US20040191276A1 (en) * 1999-11-30 2004-09-30 Cutispharma, Inc. Compositions and kits for compounding pharmaceuticals
WO2002026210A2 (en) * 2000-09-29 2002-04-04 Geneva Pharmaceuticals Inc. Proton pump inhibitor formulation
US20020192299A1 (en) * 2000-12-28 2002-12-19 Rajneesh Taneja Pharmaceutical compositions of a non-enteric coated proton pump inhibitor with a carbonate salt and bicarbonate salt combination
SE0101379D0 (sv) 2001-04-18 2001-04-18 Diabact Ab Komposition som hämmar utsöndring av magsyra
US8206741B2 (en) 2001-06-01 2012-06-26 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
BR0211117A (pt) * 2001-07-16 2004-06-22 Astrazeneca Ab Tablete multiparticulado, processo para a manufatura e uso do mesmo, e, método e tratamento de distúrbios gastrointestinais
AR036354A1 (es) * 2001-08-31 2004-09-01 Takeda Chemical Industries Ltd Preparacion solida
CA2461616A1 (en) * 2001-09-28 2003-04-03 Mcneil-Ppc, Inc. Composite dosage forms having an inlaid portion
US9358214B2 (en) 2001-10-04 2016-06-07 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, sustained release systems for propranolol
US7008777B2 (en) 2001-10-15 2006-03-07 Barry J. Marshall System for the detection of urease and method for using same
US6929926B2 (en) 2001-10-15 2005-08-16 Barry J. Marshall Composition for the detection of gastrointestinal disorders
US20040006111A1 (en) * 2002-01-25 2004-01-08 Kenneth Widder Transmucosal delivery of proton pump inhibitors
KR100479637B1 (ko) * 2002-02-01 2005-03-31 한국화학연구원 란소프라졸을 함유하는 경구제제 및 그의 제조방법
CO5400144A1 (es) * 2002-03-11 2004-05-31 Novartis Ag Compuestos organicos
CA2480826C (fr) 2002-04-09 2012-02-07 Flamel Technologies Formulation pharmaceutique orale sous forme de suspension aqueuse de microcapsules permettant la liberation modifiee de principe(s) actif(s)
US20030228363A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-11 Patel Mahendra R. Stabilized pharmaceutical compositons containing benzimidazole compounds
US20040081700A1 (en) * 2002-07-03 2004-04-29 Rajneesh Taneja Dose titratable liquid dosage forms of acid labile drugs
US20040082618A1 (en) * 2002-07-03 2004-04-29 Rajneesh Taneja Liquid dosage forms of acid labile drugs
RU2211039C1 (ru) * 2002-08-01 2003-08-27 Наркевич Владимир Эдуардович Антацидный препарат многослойного действия "полигель" для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки
US6663892B1 (en) * 2002-08-19 2003-12-16 L. Perrigo Company Multiple portion tablet
MY148805A (en) 2002-10-16 2013-05-31 Takeda Pharmaceutical Controlled release preparation
SE0203065D0 (sv) * 2002-10-16 2002-10-16 Diabact Ab Gastric acid secretion inhibiting composition
EP2596791B1 (en) * 2002-10-16 2015-04-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Stable solid preparations
US9107804B2 (en) 2002-12-10 2015-08-18 Nortec Development Associates, Inc. Method of preparing biologically active formulations
US20040121004A1 (en) * 2002-12-20 2004-06-24 Rajneesh Taneja Dosage forms containing a PPI, NSAID, and buffer
US20070243251A1 (en) * 2002-12-20 2007-10-18 Rajneesh Taneja Dosage Forms Containing A PPI, NSAID, and Buffer
US8367111B2 (en) * 2002-12-31 2013-02-05 Aptalis Pharmatech, Inc. Extended release dosage forms of propranolol hydrochloride
US7258981B2 (en) * 2003-01-24 2007-08-21 Clontech Laboratories, Inc. Sensitive proteasome sensor constructs and methods for their design and use
WO2004066924A2 (en) * 2003-01-24 2004-08-12 Andrx Labs Llc Novel pharmaceutical formulation containing a proton pump inhibitor and an antacid
US20040248942A1 (en) * 2003-02-20 2004-12-09 Bonnie Hepburn Novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid
EP1759692A3 (en) * 2003-03-10 2007-09-12 Novartis AG Taste-masked solid veterinary compositions
CN100342860C (zh) * 2003-03-18 2007-10-17 兴和株式会社 抗酸剂组合物
WO2004112756A1 (en) * 2003-06-26 2004-12-29 Isa Odidi Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient
US8993599B2 (en) * 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
CA2531564C (en) * 2003-07-18 2016-01-19 Santarus, Inc. Pharmaceutical composition for inhibiting acid secretion
WO2005007117A2 (en) * 2003-07-18 2005-01-27 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulation and method for treating acid-caused gastrointestinal disorders
JPWO2005011637A1 (ja) * 2003-08-04 2006-09-14 エーザイ株式会社 用時分散型製剤
US7252665B2 (en) * 2003-10-31 2007-08-07 Medtronic, Inc Ablation of stomach lining to reduce stomach acid secretion
US7282050B2 (en) * 2003-10-31 2007-10-16 Medtronic, Inc. Ablation of exterior of stomach to treat obesity
US20070292498A1 (en) * 2003-11-05 2007-12-20 Warren Hall Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers
US7041124B2 (en) * 2003-12-23 2006-05-09 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. System and method for providing therapy to a portion of a body
GB0403165D0 (en) * 2004-02-12 2004-03-17 Ct Novel uses for proton pump inhibitors
US8815916B2 (en) * 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
RU2288725C2 (ru) * 2004-05-31 2006-12-10 Открытое Акционерное Общество "Нижегородский Химико-Фармацевтический Завод" (Оао "Нижфарм") Твердая лекарственная форма, проявляющая антацидное действие
US20070224269A1 (en) * 2004-06-10 2007-09-27 Rubino Orapin P Controlled Release Pharmaceutical Formulation
US20050281876A1 (en) * 2004-06-18 2005-12-22 Shun-Por Li Solid dosage form for acid-labile active ingredient
US8394409B2 (en) * 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
US10624858B2 (en) 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
GB2418854B (en) * 2004-08-31 2009-12-23 Euro Celtique Sa Multiparticulates
US8747895B2 (en) * 2004-09-13 2014-06-10 Aptalis Pharmatech, Inc. Orally disintegrating tablets of atomoxetine
US9884014B2 (en) 2004-10-12 2018-02-06 Adare Pharmaceuticals, Inc. Taste-masked pharmaceutical compositions
NZ728442A (en) 2004-10-21 2018-05-25 Adare Pharmaceuticals Inc Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers
US20060105038A1 (en) * 2004-11-12 2006-05-18 Eurand Pharmaceuticals Limited Taste-masked pharmaceutical compositions prepared by coacervation
US20060165797A1 (en) * 2005-01-12 2006-07-27 Pozen Inc. Dosage form for treating gastrointestinal disorders
US8673352B2 (en) * 2005-04-15 2014-03-18 Mcneil-Ppc, Inc. Modified release dosage form
US9161918B2 (en) 2005-05-02 2015-10-20 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, pulsatile release systems
SE530605C2 (sv) * 2005-09-29 2008-07-15 Barbara Nelson Läkemedel innehållande ett syrahämmande medel, avseende att användas för att motverka och bota luftvägssjukdomar
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
US20090175959A1 (en) * 2005-12-28 2009-07-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Controlled Release Solid Preparation
CA2648280C (en) * 2006-04-03 2014-03-11 Isa Odidi Controlled release delivery device comprising an organosol coat
WO2007122478A2 (en) * 2006-04-20 2007-11-01 Themis Laboratories Private Limited Multiple unit compositions
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
AU2007266574A1 (en) * 2006-06-01 2007-12-06 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Multiple unit pharmaceutical formulation
AR056062A1 (es) 2006-06-05 2007-09-19 Bago Sa Labor Composicion farmaceutica antiacida en forma de polvo, preparacion farmaceutica que la comprende y proceso para su preparacion
CN101120930B (zh) * 2006-08-11 2010-09-29 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种奥美拉唑组合物及其制备方法
US20090092658A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
EP2086543A2 (en) 2006-10-27 2009-08-12 The Curators of the University of Missouri Compositions comprising at least one acid labile proton pump inhibiting agents, optionally other pharmaceutically active agents and methods of using same
US20080194307A1 (en) * 2007-02-13 2008-08-14 Jeff Sanger Sports-based game of chance
CN101259140B (zh) * 2007-03-08 2012-08-22 重庆北碚现代应用药物研究所 一种治疗胃炎、胃溃疡及十二指肠溃疡的复方药物及其制备方法
CA2687130C (en) * 2007-05-07 2017-10-03 Evonik Roehm Gmbh Solid dosage forms comprising an enteric coating with accelerated drug release
EP2044929A1 (en) * 2007-10-04 2009-04-08 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Oral fast distintegrating tablets
ITFI20070253A1 (it) * 2007-11-09 2009-05-10 Valpharma Internat S P A Formulazioni farmaceutiche per la somministrazione di ipp.
JP2011512416A (ja) 2008-02-20 2011-04-21 ザ・キュレイターズ・オブ・ザ・ユニバーシティー・オブ・ミズーリ オメプラゾール及びランソプラゾールの組合せと緩衝剤を含んでなる組成物とそれを使用する方法
EP2127643A1 (de) * 2008-05-30 2009-12-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Orale Pelletformulierungen mit zeitversetzter Wirkstofffreigabe
BRPI0918492A2 (pt) 2008-09-09 2015-12-01 Astrazeneca Ab uso de naproxen, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e esomeprazol, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo
WO2010038241A2 (en) * 2008-09-30 2010-04-08 Panacea Biotec Limited Pharmaceutical compositions comprising of proton pump inhibitor, prokinetic agent and alginic acid
JP2012072061A (ja) * 2009-01-29 2012-04-12 Eisai R & D Management Co Ltd 新規組成物
EP2445499A4 (en) 2009-06-25 2013-02-27 Astrazeneca Ab METHOD FOR TREATING A PATIENT WITH RISK OF DEVELOPING A NSAID-ASSOCIATED SPURGE
AU2010266026B2 (en) * 2009-06-25 2014-08-07 Nuvo Pharmaceuticals (Ireland) Designated Activity Company Method for treating a patient in need of aspirin therapy
AU2010325746B2 (en) 2009-12-02 2016-02-25 Adare Pharmaceuticals S.R.L. Fexofenadine microcapsules and compositions containing them
WO2011080500A2 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Orexo Ab New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
WO2011080501A2 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Orexo Ab New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
WO2011080502A2 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Orexo Ab New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
WO2011085181A1 (en) * 2010-01-08 2011-07-14 Eurand, Inc. Taste masked topiramate composition and an orally disintegrating tablet comprising the same
KR20130091250A (ko) 2010-04-23 2013-08-16 에스-바이오텍 홀딩 에이피에스 위산 중화용 고체 약학 조성물
UA115139C2 (uk) 2011-12-28 2017-09-25 Поузен Інк. Спосіб доставки фармацевтичної композиції, яка містить омепразол й ацетилсаліцилову кислоту, пацієнту
US20140127296A1 (en) * 2012-11-05 2014-05-08 Kenneth John Tibbs Pharmaceutical preparation and method for treatment of diabetes
US20150238514A1 (en) * 2014-02-21 2015-08-27 William Armstrong Protective Supplement Configuration
WO2016174664A1 (en) * 2015-04-29 2016-11-03 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
US20190151297A1 (en) * 2016-04-29 2019-05-23 Nauts Equine Brand Pty Ltd Veterinary Composition
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
TR201723199A2 (tr) * 2017-12-30 2019-07-22 Neutec Ar Ge Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Yeni farmasötik bileşimler.
KR102080023B1 (ko) 2018-01-29 2020-02-21 주식회사 종근당 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 안정한 약제학적 조성물
KR102006777B1 (ko) * 2018-01-29 2019-10-08 주식회사 종근당 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 약제학적 제제
KR102146395B1 (ko) 2018-08-23 2020-08-20 주식회사 종근당 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 우수한 방출특성을 갖는 약제학적 제제
WO2021075926A1 (ko) * 2019-10-17 2021-04-22 한미약품 주식회사 프로톤 펌프 저해제 및 제산제를 포함하는 약학적 조성물
KR102531045B1 (ko) * 2020-01-23 2023-05-11 한미약품 주식회사 프로톤 펌프 저해제 및 제산제를 포함하는 약제학적 복합제제
PH12022551738A1 (en) * 2020-01-23 2023-11-13 Hanmi Pharmaceutical Co Ltd Pharmaceutical composite formulation comprising proton pump inhibitor and antacid
KR102608889B1 (ko) * 2020-07-14 2023-12-04 한미약품 주식회사 프로톤 펌프 저해제 및 제산제를 포함하는 약제학적 복합제제 및 그의 제조방법
WO2022103233A1 (ko) * 2020-11-13 2022-05-19 (주)휴온스 라베프라졸 및 제산제를 포함하는 약제학적 복합제제 및 이의 제조방법
CN114569579B (zh) 2020-12-02 2023-10-31 丽珠医药集团股份有限公司 肠溶微丸、其制备方法和包含它的制剂
KR20230097346A (ko) * 2021-12-24 2023-07-03 한미약품 주식회사 프로톤 펌프 저해제 및 제산제를 포함하는 경구용 복합정제의 제조방법 및 이에 의해 제조된 경구용 복합정제
KR102553713B1 (ko) * 2022-11-18 2023-07-10 고덕상 미네랄 촉매제를 이용한 양식어류사료 제조방법

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5535031A (en) 1978-09-04 1980-03-11 Shin Etsu Chem Co Ltd Enteric coating composition
JPS5598120A (en) 1979-01-16 1980-07-25 Shin Etsu Chem Co Ltd Preparation of drug having enteric coating
FR2471186A1 (fr) 1979-12-10 1981-06-19 Roussel Uclaf Nouveaux comprimes a delitescence colique, ainsi que leur procede de preparation
US4340582A (en) 1981-01-15 1982-07-20 Abbott Laboratories Erythromycin base tablets
US4377568A (en) 1981-08-12 1983-03-22 Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp. Preparation of aqueous alcoholic dispersions of pH sensitive polymers and plasticizing agents and a method of enteric coating dosage forms using same
DK150008C (da) 1981-11-20 1987-05-25 Benzon As Alfred Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk oralt polydepotpraeparat
JPS5973529A (ja) 1982-10-12 1984-04-25 Sankyo Co Ltd 被覆固形製剤の製造法
US4525339A (en) 1982-10-15 1985-06-25 Hoffmann-La Roche Inc. Enteric coated oral dosage form
US4518433A (en) 1982-11-08 1985-05-21 Fmc Corporation Enteric coating for pharmaceutical dosage forms
GB2132887A (en) 1982-11-15 1984-07-18 Procter & Gamble Enteric-coated anti-inflammatory compositions
US4556552A (en) 1983-09-19 1985-12-03 Colorcon, Inc. Enteric film-coating compositions
DE3586600T2 (de) 1984-02-10 1993-02-18 Benzon Pharma As Dosierungsform eine vielzahl mit einer diffusionshuelle ueberzogener einheiten enthaltend.
US4568560A (en) 1984-03-16 1986-02-04 Warner-Lambert Company Encapsulated fragrances and flavors and process therefor
SE450087B (sv) 1985-10-11 1987-06-09 Haessle Ab Korn med kontrollerad frisettning av farmaceutiskt aktiva emnen som anbringats teckande pa ett kompakt olosligt kernmaterial
EP0250572A1 (en) 1986-01-03 1988-01-07 The University Of Melbourne Gastro-oesophageal reflux composition
US5112813A (en) 1986-03-07 1992-05-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Process for the preparation of a viscosity-stable antacid composition
GB2189698A (en) † 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
DK179687D0 (da) 1987-04-08 1987-04-08 Farma Food As Praeparat
ATE73328T1 (de) † 1987-05-08 1992-03-15 Smith Kline French Lab Pharmazeutische zusammensetzungen.
KR960011236B1 (ko) † 1987-05-08 1996-08-21 스미스 클라인 앤드 프렌취 라보라토리스 리미티드 제약학적 조성물 및 고체 제형
GB8809421D0 (en) * 1988-04-21 1988-05-25 Fordonal Sa Antacid compositions with prolonged gastric residence time
NZ230701A (en) 1988-09-20 1992-01-29 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions comprising ranitidine, alginic acid and a carbonate or bicarbonate
SE8803822D0 (sv) 1988-10-26 1988-10-26 Novel dosage form
US5026559A (en) † 1989-04-03 1991-06-25 Kinaform Technology, Inc. Sustained-release pharmaceutical preparation
DE4023028A1 (de) * 1990-07-20 1992-01-23 Hoechst Ag Ferroelektrische fluessigkristalline si-enthaltende copolymere, ein verfahren zu ihrer herstellung, mischungen dieser copolymere mit niedermolekularen fluessigkristallen und die verwendung in elektrooptischen bauteilen
US5244670A (en) * 1991-04-04 1993-09-14 The Procter & Gamble Company Ingestible pharmaceutical compositions for treating upper gastrointestinal tract distress
IT1251153B (it) 1991-08-06 1995-05-04 Vectorpharma Int Composizioni farmaceutiche solide per somministrazione orale aventi proungata residenza gastrica
JP3142919B2 (ja) 1991-11-06 2001-03-07 旭化成株式会社 セルロース誘導体ラテックス及びその製法
US5160742A (en) 1991-12-31 1992-11-03 Abbott Laboratories System for delivering an active substance for sustained release
US5229137A (en) † 1992-05-06 1993-07-20 Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods and pharmaceutical compositions for treating episodic heartburn
US5447918A (en) 1992-07-27 1995-09-05 Mccullough; Ricky W. Gastrointestinal anti-irritant composition comprising sucralfate and methods of use
EP0653935B1 (en) 1992-08-05 2002-05-08 F.H. FAULDING & CO. LIMITED Pelletised pharmaceutical composition
US5330759A (en) 1992-08-26 1994-07-19 Sterling Winthrop Inc. Enteric coated soft capsules and method of preparation thereof
CA2110313C (en) † 1992-12-01 2004-10-26 Edward John Roche Pharmaceutical compositions containing a guanidinothiazole compound and antacids
WO1995001780A1 (en) † 1993-07-06 1995-01-19 Merck & Co., Inc. H2 antagonist-alginate combinations
JPH08512321A (ja) 1993-07-06 1996-12-24 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド Ｈ▲下２▼拮抗剤−アルギネート−制酸剤の組合せ物
AU7833194A (en) 1993-09-20 1995-04-10 Procter & Gamble Company, The Use of triclosan phosphates for the treatment of gastrointestinal disorders due to heliobacter infection
JP3017906B2 (ja) 1993-10-08 2000-03-13 信越化学工業株式会社 腸溶性コーティング剤分散液
WO1995010264A1 (en) † 1993-10-12 1995-04-20 Tokyo Tanabe Company Limited Tablet containing enteric granules
GB2285989A (en) 1994-01-28 1995-08-02 Merck Frosst Canada Inc Aqueous formulations for enteric coatings
AUPM596894A0 (en) 1994-05-30 1994-06-23 Hybrid Scientific Pty Ltd Composition for treating gastrointestinal disorders - a combination of bismuth salts plus lactobacillus or bifidobacteria species bacteria for treating gastrointestinal disorders
EE03305B1 (et) 1994-07-08 2000-12-15 Astra Aktiebolag Paljuosaline tableteeritud annusvorm I
SE9402431D0 (sv) 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
AUPM695294A0 (en) 1994-07-20 1994-08-11 Borody, Thomas Julius Improved combination therapy dose unit
EP0814773B1 (en) 1995-03-17 2001-07-25 The Boots Company PLC Pectin liquid pharmaceutical compositions
US5824339A (en) † 1995-09-08 1998-10-20 Takeda Chemical Industries, Ltd Effervescent composition and its production
SE9600071D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients I
WO1998023272A1 (en) 1996-11-27 1998-06-04 The Procter & Gamble Company Compositions and methods for the treatment of gastrointestinal disorders

Also Published As

Publication number Publication date
TW464514B (en) 2001-11-21
CZ274797A3 (cs) 1998-03-18
HU229153B1 (en) 2013-09-30
UA45392C2 (uk) 2002-04-15
SA97170553B1 (ar) 2006-06-04
AU1324197A (en) 1997-08-01
PT813424E (pt) 2003-03-31
JPH11501950A (ja) 1999-02-16
NO974071D0 (no) 1997-09-04
IS4548A (is) 1997-08-20
HK1017992A1 (en) 1999-12-10
IS2716B (is) 2011-02-15
RU2179453C2 (ru) 2002-02-20
DE69624907D1 (de) 2003-01-02
US6183776B1 (en) 2001-02-06
SK116997A3 (en) 1998-05-06
NZ325977A (en) 1999-02-25
ZA9610935B (en) 1997-07-08
HUP9904024A2 (hu) 2000-05-28
PL322175A1 (en) 1998-01-19
ATE228009T1 (de) 2002-12-15
CA2213996C (en) 2006-08-29
EG23821A (en) 2007-09-19
SK283695B6 (sk) 2003-12-02
TR199700916T1 (xx) 1997-12-21
CA2213996A1 (en) 1997-07-17
WO1997025066A1 (en) 1997-07-17
EE04002B1 (et) 2003-04-15
KR19980702829A (ko) 1998-08-05
EE9700192A (et) 1998-02-16
HK1001763A1 (en) 1998-07-10
EP0813424B2 (en) 2009-08-05
NO974071L (no) 1997-10-17
DK0813424T3 (da) 2003-03-10
DE69624907T3 (de) 2010-01-14
AU712669B2 (en) 1999-11-11
KR100490075B1 (ko) 2005-09-08
BR9607350B1 (pt) 2010-08-10
EP0813424B1 (en) 2002-11-20
MY116091A (en) 2003-11-28
CN1080125C (zh) 2002-03-06
IL121651A (en) 2003-05-29
SE9600071D0 (sv) 1996-01-08
MX9706785A (es) 1997-11-29
CN1183047A (zh) 1998-05-27
ES2185817T3 (es) 2003-05-01
AR005281A1 (es) 1999-04-28
BR9607350A (pt) 1997-12-30
DE69624907T2 (de) 2003-08-21
ES2185817T5 (es) 2009-11-24
NO326656B1 (no) 2009-01-26
CZ293583B6 (cs) 2004-06-16
DK0813424T4 (da) 2009-11-09
EP0813424A1 (en) 1997-12-29
IL121651A0 (en) 1998-02-08
HUP9904024A3 (en) 2002-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL187075B1 (pl) Farmaceutyczna postać dawkowana, sposób wytwarzania doustnej farmaceutycznej postaci dawkowanej i zastosowanie farmaceutycznej postaci dawkowanej
EP0814783B1 (en) Multiple unit effervescent dosage forms comprising protonpump inhibitor
EP0814840B1 (en) Oral pharmaceutical dosage forms comprising a proton pump inhibitor and a prokinetic agent
EP0723437B1 (en) Multiple unit pharmaceutical preparation containing proton pump inhibitor
PL180395B1 (pl) Doustna farmaceutyczna tabletkowana postac dawkowania oraz sposób wytwarzania doustnej farmaceutycznej tabletkowanej postaci dawkowania PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL
PL187074B1 (pl) Doustna farmaceutyczna postać dawkowana, sposób wytwarzania doustnej farmaceutycznej postaci dawkowanej i zastosowanie doustnej farmaceutycznej postaci dawkowanej
PL193776B1 (pl) Farmaceutyczna postać dawkowana z powłoczką jelitową o przedłużonym uwalnianiu inhibitora H, K-ATPazy, jej zastosowanie i sposób wytwarzania
HK1001763B (en) Oral pharmaceutical dosage forms comprising a proton pump inhibitor and an antacid agent or alginate
HK1008298B (en) Multiple unit pharmaceutical preparation containing proton pump inhibitor
MXPA96000856A (en) Pharmaceutical preparation of multiple units, which contain an inhibitor of the proto pump

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20131220