WO2021075926A1 - 프로톤 펌프 저해제 및 제산제를 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

프로톤 펌프 저해제 및 제산제를 포함하는 약학적 조성물 Download PDF

Info

Publication number
WO2021075926A1
WO2021075926A1 PCT/KR2020/014201 KR2020014201W WO2021075926A1 WO 2021075926 A1 WO2021075926 A1 WO 2021075926A1 KR 2020014201 W KR2020014201 W KR 2020014201W WO 2021075926 A1 WO2021075926 A1 WO 2021075926A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
weight
esomeprazole
proton pump
pump inhibitor
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
PCT/KR2020/014201
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
조혁준
김보식
임호택
김용일
Original Assignee
한미약품 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 한미약품 주식회사 filed Critical 한미약품 주식회사
Priority to CN202080071688.6A priority Critical patent/CN114514018A/zh
Priority to BR112022007223A priority patent/BR112022007223A2/pt
Priority to EP20877793.8A priority patent/EP4023216A4/en
Priority to US17/768,515 priority patent/US20240100087A1/en
Priority to MX2022004464A priority patent/MX2022004464A/es
Priority claimed from KR1020200134575A external-priority patent/KR102608890B1/ko
Publication of WO2021075926A1 publication Critical patent/WO2021075926A1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
    • A61K33/08—Oxides; Hydroxides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Definitions

  • It relates to a pharmaceutical composition comprising a proton pump inhibitor and an antacid, and more specifically, to a pharmaceutical composition capable of preventing the decomposition of the proton pump inhibitor in the stomach without an enteric coating and improving the stability.
  • Proton pump inhibitors are drugs that inhibit the production of hydrochloric acid by inhibiting the proton pump (H+/K+-ATPase) of parietal cells and weaken the intensity of acidity in the digestive tract. It shows its medicinal effect in throat and laryngeal reflux disease or peptic ulcer disease.
  • benzimidazole-based compounds or salts thereof are used as therapeutic agents for peptic ulcers having a proton pump inhibitory effect, examples of which include omeprazole, lansoprazole, rabeprazole, pantoprazole, esomeprazole, and the like.
  • lansoprazole is poorly soluble in water and very unstable in acid, so it is easily decomposed in gastric juice, which is an acidic solution, and does not exhibit the desired pharmacological effect.
  • esomeprazole has a problem that the physical properties and storage stability of the free base itself is not good, and stability in acidic and neutral environments is considerably lower than that in an alkaline environment, and esomeprazole magnesium salt is also affected by drug stability depending on additives or manufacturing methods. It is affected a lot and has poor stability, especially in an acidic environment.
  • Korean Patent Application Laid-Open No. 10-2008-0005575 proposes a method of stabilizing by coating an enteric polymer in order to improve the stability of a benzimidazole-based proton pump inhibitor.
  • One aspect is a formulation capable of preventing decomposition in the stomach of a proton pump inhibitor, improving stability, and exhibiting rapid drug efficacy, as well as reducing the content of additives contained in the formulation, as a proton pump inhibitor or its pharmaceutically acceptable.
  • Another aspect is a first layer comprising a proton pump inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • One aspect is a proton pump inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof; And an antacid selected from magnesium hydroxide, magnesium oxide, or a mixture thereof; as an active ingredient.
  • Another aspect is
  • a first layer comprising a proton pump inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • It provides a pharmaceutical combination formulation containing; a second layer comprising magnesium hydroxide, magnesium oxide, or a mixture thereof.
  • the pharmaceutical composition according to an aspect may improve the stability of a proton pump inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and may exhibit rapid drug efficacy (shorten the time to reach Tmax).
  • antacids neutralize stomach acid without including an enteric coating to prevent decomposition of proton pump inhibitors, and proton pump inhibitors in the body are rapidly absorbed, allowing rapid expression of medicinal effects.
  • AUC blood concentration curve
  • the pharmaceutical composition according to an aspect may include an antacid that can reduce the amount added in the formulation, thereby minimizing side effects such as acid recoil due to antacids, abdominal bloating due to gas in the gastrointestinal tract, and dysphagia.
  • an antacid that can reduce the amount added in the formulation, thereby minimizing side effects such as acid recoil due to antacids, abdominal bloating due to gas in the gastrointestinal tract, and dysphagia.
  • FIG. 1 is a graph showing the dissolution rate (%) of esomeprazole according to the dissolution time (minutes) for the formulations according to Examples 1 and 5 and Comparative Examples 1 and 3.
  • FIG. 1 is a graph showing the dissolution rate (%) of esomeprazole according to the dissolution time (minutes) for the formulations according to Examples 1 and 5 and Comparative Examples 1 and 3.
  • FIG. 1 is a graph showing the dissolution rate (%) of esomeprazole according to the dissolution time (minutes) for the formulations according to Examples 1 and 5 and Comparative Examples 1 and 3.
  • FIG. 2 is a graph showing the dissolution rate (%) of esomeprazole according to the dissolution time (minutes) for the formulations according to Examples 4 and 6 and Comparative Examples 2 and 4.
  • FIG. 2 is a graph showing the dissolution rate (%) of esomeprazole according to the dissolution time (minutes) for the formulations according to Examples 4 and 6 and Comparative Examples 2 and 4.
  • FIG. 2 is a graph showing the dissolution rate (%) of esomeprazole according to the dissolution time (minutes) for the formulations according to Examples 4 and 6 and Comparative Examples 2 and 4.
  • FIG. 3 is a graph showing the dissolution rate (%) of esomeprazole according to the dissolution time (minutes) for the formulations according to Examples 1 to 4 and Comparative Examples 5 to 6.
  • FIG. 3 is a graph showing the dissolution rate (%) of esomeprazole according to the dissolution time (minutes) for the formulations according to Examples 1 to 4 and Comparative Examples 5 to 6.
  • FIG. 4 is a graph showing the dissolution rate (%) of esomeprazole according to the dissolution time (minutes) for the formulations according to Examples 5 to 7 and Comparative Examples 7 to 8.
  • FIG. 4 is a graph showing the dissolution rate (%) of esomeprazole according to the dissolution time (minutes) for the formulations according to Examples 5 to 7 and Comparative Examples 7 to 8.
  • FIG. 5 is a graph showing the dissolution rate (%) of esomeprazole or lansoprazole according to the dissolution time (minutes) for the formulations according to Example 4 and Examples 7 to 9.
  • FIG. 5 shows the dissolution rate (%) of esomeprazole or lansoprazole according to the dissolution time (minutes) for the formulations according to Example 4 and Examples 7 to 9.
  • FIG. 6 is a graph showing the results of evaluating the pharmacokinetic parameters of esomeprazole for formulations different from Examples 2 and 4 and Comparative Example 9 in plasma concentration (ng/mL).
  • One aspect is a proton pump inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof; And an antacid selected from magnesium hydroxide, magnesium oxide, or a mixture thereof; as an active ingredient.
  • PPI proton pump inhibitor
  • the proton pump inhibitor may be any one selected from the group consisting of esomeprazole, omeprazole, lansoprazole, rabeprazole, pantoprazole, and combinations thereof.
  • Esomeprazole ((S)-5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-3H-benzoimidazole) is omeprazole Among the two optical isomers of, it refers to the (S)-optical isomer, which is known to have excellent safety and effectiveness.
  • Lansoprazole (Lansoprazole, 2- ⁇ [3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]methanesulfinyl ⁇ -1H-1,3-benzodiazole) It is marketed under the product name Lanstone.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the proton pump inhibitor is any pharmaceutically acceptable salt that can be commonly used in the art, for example, magnesium (Mg) salt, strontium (Sr) salt, lithium salt, Metal salts or ammonium salts such as sodium salt, potassium salt, and calcium salt may be used, but are not limited thereto.
  • the proton pump inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be esomeprazole magnesium salt or lansoprazole.
  • the proton pump inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be used in the form of an anhydride or a hydrate, such as a monohydrate, dihydrate, or trihydrate.
  • anhydride or a hydrate such as a monohydrate, dihydrate, or trihydrate.
  • it may be provided as esomeprazole magnesium trihydrate.
  • antacid or antacid agent refers to a compound capable of alleviating the typical feeling of heartburn (or pyrosis) of acid oversecretion.
  • antacids refer to drugs that act both directly by buffering the pH of the gastric mucosa, or indirectly by inhibiting the secretion of acid from the stomach, for example, by buffering gastric acid excess and gastroesophageal reflux, that is, gastric mucosa.
  • antacids include substances that directly reduce all of the reported symptoms either by inhibition of acid secretion indirectly at the gastric level, or by virtue of the neutralizing effect of gastric acidity.
  • the antacid may be magnesium hydroxide, magnesium oxide, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, or a mixture thereof, preferably magnesium hydroxide, magnesium oxide, or a mixture thereof.
  • the pharmaceutical composition contains about 4 parts by weight or more, about 5 parts by weight or more, about 5.5 parts by weight or more, about 6 parts by weight of an antacid when 1 part by weight of a proton pump inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof is included as a proton pump inhibitor. It may be included in an amount of at least about 6.25 parts by weight, or at least about 6.5 parts by weight.
  • the antacid when the antacid contains 1 part by weight of a proton pump inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a proton pump inhibitor, about 25 parts by weight or less, about 20 parts by weight or less, about 18 parts by weight or less, about 17.5 parts by weight or less, about 15 parts by weight or less, about 13 parts by weight or less, about 12.5 parts by weight or less, about 12 parts by weight or less, about 11.5 parts by weight or less, or about 10 parts by weight or less.
  • a proton pump inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a proton pump inhibitor about 25 parts by weight or less, about 20 parts by weight or less, about 18 parts by weight or less, about 17.5 parts by weight or less, about 15 parts by weight or less, about 13 parts by weight or less, about 12.5 parts by weight or less, about 12 parts by weight or less, about 11.5 parts by weight or less, or about 10 parts by weight or less.
  • the antacid may be included in a range in which a value based on 1 part by weight of the proton pump inhibitor is an upper or lower limit.
  • the antacid contains about 5 to 25 parts by weight, about 5 to 20 parts by weight, about 5 to 17.5 parts by weight of the antacid when 1 part by weight of a proton pump inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof is included as a proton pump inhibitor. Parts, about 6.25 to about 20 parts by weight, about 5 to 15 parts by weight, about 5 to 12.5 parts by weight, about 6 to 12 parts by weight, about 6.25 to 11.5 parts by weight, or about 6.25 to 12.5 parts by weight.
  • the pharmaceutical composition according to an embodiment may contain about 6.25 parts by weight or more of magnesium hydroxide when 1 part by weight of a proton pump inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof is included as a proton pump inhibitor.
  • the pharmaceutical composition according to an embodiment may contain about 5 parts by weight or more of magnesium oxide when 1 part by weight of a proton pump inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof is included as a proton pump inhibitor.
  • the pharmaceutical composition according to one embodiment contains esomeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or lansoprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof as esomeprazole or lansoprazole in 1 part by weight, containing about 5 antacids. To 25 parts by weight, about 5 to 20 parts by weight, about 5 to 17.5 parts by weight, about 6.25 to about 20 parts by weight, about 4.5 to 15 parts by weight, about 5 to 15 parts by weight, about 6 to 13 parts by weight, or about It may be included in an amount of 6.25 to 12.5 parts by weight.
  • the antacid may be magnesium hydroxide, magnesium oxide, or a mixture thereof.
  • the pharmaceutical composition according to an embodiment is about 5 to 25 parts by weight, about 5 to 20 parts by weight, about 5 to when including 1 part by weight of esomeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof as esomeprazole. 17.5 parts by weight, about 6.25 to about 25 parts by weight, about 6.25 to about 20 parts by weight, about 5 to 13 parts by weight, about 6 to 12.5 parts by weight, or about 6.25 to 12.5 parts by weight of magnesium hydroxide.
  • the pharmaceutical composition according to an embodiment is about 4 to 25 parts by weight, about 5 to 20 parts by weight, about 5 to when including 1 part by weight of esomeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof as esomeprazole. 17.5 parts by weight, about 5 to about 15 parts by weight, about 4 to 13 parts by weight, about 4.9 to 12 parts by weight, or about 5 to 10 parts by weight of magnesium oxide.
  • the pharmaceutical composition according to an embodiment is about 5 to 25 parts by weight, about 5 to 20 parts by weight, about 5 to 17.5 parts by weight, about 6.25 when including 1 part by weight of lansoprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof as lansoprazole.
  • the pharmaceutical composition according to an embodiment is about 4 to 25 parts by weight, about 5 to 20 parts by weight, about 5 to 17.5 parts by weight, when 1 part by weight of lansoprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof is included as lansoprazole, It may include about 5 to about 15 parts by weight, 4 to 13 parts by weight, about 4.9 to 12 parts by weight, or about 5 to 10 parts by weight of magnesium oxide.
  • the pharmaceutical composition according to one embodiment comprises a proton pump inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt in an amount of about 1 to 30% by weight, about 1 to 20% by weight, or about 1 to 10% by weight based on the total weight of the formulation. I can.
  • the pharmaceutical composition according to an embodiment comprises about 1 to 70% by weight, about 10 to 68% by weight, and about 10 to 67% by weight based on the total weight of the formulation with an antacid selected from magnesium hydroxide, magnesium oxide, or a mixture thereof. , Or about 20 to 65% by weight.
  • the pharmaceutical composition according to an embodiment includes about 20 mg to about 40 mg of esomeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof based on the weight of esomeprazole;
  • It may contain at least about 250 mg of magnesium hydroxide or at least about 200 mg of magnesium oxide.
  • the pharmaceutical composition according to an embodiment includes about 20 mg to about 40 mg of esomeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof based on the weight of esomeprazole;
  • the proton pump inhibitor or the pharmaceutically acceptable salt is prevented from decomposition in the gastric acid environment, thereby improving stability, as well as showing an AUC equivalent to that of a commercial enteric preparation, and at the same time Rapid drug expression (shortening the time to reach Tmax) can be shown.
  • Rapid drug expression shortening the time to reach Tmax
  • the pharmaceutical composition according to an embodiment may further include a diluent, a binder, a disintegrant, a lubricant, or a combination thereof.
  • the diluent serves to increase the volume of the formulation, and is one selected from the group consisting of microcrystalline cellulose, lactose, dextrin, mannitol, sorbitol, starch, calcium hydrogen phosphate, anhydrous calcium hydrogen phosphate, calcium carbonate, sugars, and mixtures thereof. It may be more than that, but is not limited thereto.
  • the content of the diluent may be 1 to 50% by weight, about 10 to 40% by weight, about 20 to 30% by weight, or about 20 to 45% by weight based on the total weight of the formulation.
  • the binder may be one or more selected from the group consisting of hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, pregelatinized starch, and mixtures thereof, but is not limited thereto.
  • the content of the binder may be about 0.05 to 20% by weight, about 0.1 to 10% by weight, or about 1.0 to 5.0% by weight based on the total weight of the formulation.
  • the disintegrant is used to improve the dissolution of the drug by absorbing moisture and promoting disintegration of the formulation.
  • Crosscarmellose sodium, corn starch, crospovidone, polyvinylpyrrolidone (PVP), sodium starch glycolate It may be one or more selected from the group consisting of low-substituted hydroxypropyl cellulose, pregelatinized starch, alginic acid, sodium alginate, and mixtures thereof, but is not limited thereto.
  • the content of the disintegrant may be about 0.05 to 20% by weight, about 0.1 to 10.0% by weight, or about 1.0 to 5.0% by weight based on the total weight of the formulation.
  • the lubricant improves the flowability of the powder and granules to increase the filling property into the die, which is the lower part of the tablet press, and reduces the friction between the powder and granules and the punch-die, which is the upper part of the tablet press.
  • It is a component that facilitates compression and release of tablets by stearic acid, stearic acid salt, talc, corn starch, carnauba wax, light anhydrous silicic acid, magnesium silicate, synthetic aluminum silicate, hydrogenated oil, platinum, titanium oxide, microcrystalline cellulose, macrogol It may be one or more selected from the group consisting of 4000 and 6000, isopropyl myristate, calcium hydrogen phosphate, talc, and mixtures thereof, but is not limited thereto.
  • the content of the lubricant may be about 0.01 to 10.0% by weight, about 0.05 to 5.0% by weight, about 0.1 to 2.0% by weight, or about 0.1 to 1.0% by weight based on the total weight of the formulation.
  • any pharmaceutical additives that can be conventionally used in the art may be included in an appropriate amount.
  • one or more additives selected from the group consisting of surfactants, antioxidants, preservatives, stabilizers, flavoring agents, coloring agents, solubilizing agents, pH adjusting agents, coating agents, and any combination thereof may be further included, It is not limited thereto.
  • the pharmaceutical composition according to an embodiment may not include an enteric coating.
  • the pharmaceutical composition may prevent decomposition of the proton pump inhibitor in the stomach without including an enteric coating agent and improve stability.
  • Another aspect is
  • a first layer comprising a proton pump inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • It provides a pharmaceutical combination formulation containing; a second layer comprising magnesium hydroxide, magnesium oxide, or a mixture thereof.
  • the first layer or the second layer may further include an additive selected from a diluent, a binder, a disintegrant, a lubricant, or a mixture thereof.
  • the pharmaceutical combination formulation contains esomeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or lansoprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of 1 part by weight as esomeprazole or lansoprazole, about 6.25 parts by weight or more of magnesium hydroxide It may include.
  • the pharmaceutical combination formulation contains esomeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or lansoprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of 1 part by weight as esomeprazole or lansoprazole, about 5 parts by weight or more of magnesium oxide It may include.
  • the first layer contains about 1 to 50% by weight, about 1 to 45% by weight, or about 1 to 40% by weight of the proton pump inhibitor based on the total weight of the first layer.
  • a binder in an amount of about 0.05 to 10%, about 0.1 to 7%, or about 1 to 5% by weight,
  • the lubricant may be included in an amount of about 0.01 to 10% by weight, about 0.05 to 6% by weight, or about 0.5 to 5% by weight.
  • the second layer contains about 1 to 80% by weight, about 10 to about 10% by weight of an antacid selected from magnesium hydroxide, magnesium oxide, or a mixture thereof based on the total weight of the second layer. 75% by weight, about 30 to 75% by weight, or about 30 to 70% by weight,
  • a binder in an amount of about 0.1 to 10%, about 0.5 to 7%, or about 1 to 5% by weight,
  • the lubricant may be included in an amount of about 0.01 to 10% by weight, about 0.05 to 5% by weight, or about 0.5 to 2% by weight.
  • the first layer or the second layer may further include microcrystalline cellulose, hydroxypropyl cellulose, croscarmellose sodium, sodium stearyl fumarate, or a combination thereof.
  • the pharmaceutical combination preparation may be a multilayer tablet such as a two-layer tablet or a three-layer tablet, or a nucleated tablet, or a capsule.
  • the composite formulation may be a two-layer tablet.
  • the bilayer tablet according to the above embodiment includes a first layer comprising a proton pump inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof; And a second layer containing magnesium hydroxide, magnesium oxide, or a mixture thereof.
  • magnesium hydroxide, magnesium oxide, or a mixture thereof, which are antacids is rapidly released to increase the pH in the stomach, and accordingly, a proton pump inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof is released in an elevated pH environment.
  • a proton pump inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof is released in an elevated pH environment.
  • the proton pump inhibitor is sufficiently increased before the pH in the stomach is sufficiently increased. Since it is released, the decomposition of proton pump inhibitors, including esomeprazole and lansoprazole, cannot be sufficiently prevented.
  • the pharmaceutical combination preparation may be a tablet or capsule coated with polyvinyl alcohol (PVA), hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), hydroxypropylcellulose (HPC), or a mixture thereof.
  • PVA polyvinyl alcohol
  • HPMC hydroxypropylmethylcellulose
  • HPC hydroxypropylcellulose
  • HPC hydroxypropylcellulose
  • the composite formulation may not include an enteric coating layer.
  • the composite formulation may prevent the proton pump inhibitor from being decomposed in the stomach without including an enteric coating layer and improve stability.
  • the two-layer tablet may be prepared as a two-layer tablet by preparing the first granule layer and the second granule layer, and then tableting into two layers with a multi-layer tablet tablet press.
  • a general single-shot tableting machine to prepare an inner core tablet and film coating
  • the first granule layer may be film-coated and then filled in the capsule with a capsule filler together with the second layer to prepare a capsule.
  • the pharmaceutical combination formulation according to an embodiment may be in the form of a two-layer tablet.
  • the pharmaceutical combination formulation is the dissolution rate of the proton pump inhibitor for 60 minutes in the dissolution test at a rotation speed of 75 rpm and 37 ⁇ 0.5° C. in a pH 1.3 to 2.0 solution according to the second method paddle method of the dissolution test of the USP. This may be more than 55%.
  • the pH 1.3 to 2.0 solution may be a 0.1N hydrochloric acid solution.
  • the pharmaceutical combination formulation is a mixture of 150 mL of 0.1N HCl and 450 mL of purified water at a rotation speed of 75 rpm and 37 ⁇ 0.5 °C according to the second method paddle method of the dissolution test item of the USP.
  • the dissolution rate of the proton pump inhibitor may be 55% or more for 60 minutes.
  • the numerical range indicated by using the term “to” includes a range indicated as a lower limit and an upper limit of the numerical values described before and after the term “to”, respectively.
  • Expressions such as the term “about”, or approximately (approximately)” mean that the stated value can vary to some extent, for example, the value is 10%, 5%, 2%, or 1 %, for example, "about 5" is meant to include any value between 4.5 and 5.5, between 4.75 and 5.25, or between 4.9 and 5.1, or between 4.95 and 5.05. .
  • Expressions such as the terms “have”, “may have”, “include”, or “may include” refer to the presence of a corresponding feature (eg, a number, or a component such as a component), and Does not rule out existence.
  • esomeprazole was mixed with microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium, and hydroxypropyl cellulose for 10 minutes.
  • sodium stearyl fumarate was added as a lubricant and mixed for 5 minutes to prepare a final mixture for the upper layer.
  • Magnesium hydroxide was mixed with microcrystalline cellulose, hydroxypropyl cellulose, and croscarmellose sodium for 10 minutes.
  • the resulting product was compressed using a roller compactor (TF-1-A60, Freund vector) under the conditions of a hydraulic pressure of 5 MPa, a feeder speed of 5 rpm, and a roller speed of 1 rpm to form flakes. Then, it was sieved with a sieve of 0.8 mm sieve size and mixed with sodium stearyl fumarate as a lubricant for 5 minutes to prepare a final mixture of the lower layer.
  • a 15kp double-layer tablet was prepared with a tablet press (Autotab-200TR, ichihashi seiki) using the final mixture of the upper layer and the final mixture of the lower layer.
  • compositions of the pharmaceutical combination formulations according to Examples 1 to 4 are shown in Table 1 below.
  • a two-layer tablet containing esomeprazole as an active ingredient and magnesium oxide as an antacid were prepared.
  • the two-layer tablets of Examples 5 to 7 were prepared in the same manner as in Example 1, and specific compositions of the pharmaceutical combination formulations according to Examples 5 to 7 are shown in Table 2 below.
  • a two-layer tablet containing lansoprazole as an active ingredient and magnesium hydroxide or magnesium oxide as an antacid were prepared.
  • the two-layer tablets of Examples 8 to 9 were prepared in the same manner as in Example 1, and specific compositions of the pharmaceutical combination formulations according to Examples 8 to 9 are shown in Table 3 below.
  • Comparative Examples 1 to 4 Preparation of two-layer tablets containing esomeprazole and sodium hydrogen carbonate or calcium carbonate
  • a two-layer tablet containing esomeprazole as an active ingredient and sodium hydrogen carbonate or potassium carbonate as an antacid were prepared.
  • Two-layer tablets of Comparative Examples 1 to 4 were prepared in the same manner as in Example 1, and specific compositions of the pharmaceutical combination preparations according to Comparative Examples 1 to 4 are shown in Table 4 below.
  • Eluent Take 2 tablets (80 mg as esomeprazole) and test in a mixture of 150 mL of 0.1N HCl and 450 mL of purified water.
  • Elution time 5, 10, 15, 30, 45, 60 minutes (After passing the collected eluate through a 0.45um membrane filter, immediately mix it well with 0.25M NaOH in a ratio of 5:1 to use as the sample solution)
  • 1 and 2 show the dissolution results of esomeprazole according to the type of antacid.
  • the mixed solution of 0.1N HCl and purified water as an eluate is 0.1N HCl, which is the gastric juice and purified water present in the stomach.
  • Proton pump inhibitor for example, to check the degree of decomposition of esomeprazole and the antacid power of antacids.
  • Examples 1 and 5 of FIG. 1 each contained 500 mg of magnesium hydroxide (12.5 parts by weight per 1 part by weight of esomeprazole) and 400 mg of magnesium oxide (10 parts by weight per 1 part by weight of esomeprazole), respectively, and Comparative Examples 1 and 3 Each contained 800 mg of sodium hydrogencarbonate (20 parts by weight per 1 part by weight of esomeprazole) and 600 mg of calcium carbonate (15 parts by weight per 1 part by weight of esomeprazole). Since the dissolution rates of Examples 1 and 5 were higher, it was judged that magnesium hydroxide and magnesium oxide had greater decomposition preventing effect and antacid effect of esomeprazole than sodium hydrogen carbonate and calcium carbonate.
  • Examples 4 and 6 of FIG. 2 and Comparative Examples 2 and 4 each contained 250 mg of magnesium hydroxide, magnesium oxide, sodium hydrogen carbonate and calcium carbonate (6.25 parts by weight per 1 part by weight of esomeprazole).
  • magnesium hydroxide or magnesium oxide is used as an antacid, the tablet mass can be made smaller than that of sodium hydrogen carbonate and calcium carbonate, thereby providing improved ease of administration to patients.
  • Example 3 shows the results of elution of esomeprazole according to the amount of magnesium hydroxide.
  • the amount of magnesium hydroxide decreased, the dissolution rate of esomeprazole decreased for 60 minutes, and when the amount of magnesium hydroxide was less than 250mg when comparing Example 4 and Comparative Example 5, the antacid effect was insufficient, so that the dissolution deviation of esomeprazole increased, the dissolution rate decreased. And it was confirmed that the dissolution rate tends to decrease over time. Therefore, when magnesium hydroxide is used as an antacid, an amount of about 250 mg or more can be determined to be effective.
  • Example 4 shows the results of elution of esomeprazole according to the amount of magnesium oxide.
  • the amount of magnesium oxide decreased, the dissolution rate of esomeprazole in 60 minutes decreased.
  • the antacid effect was insufficient when the amount of magnesium oxide was less than 200mg, resulting in an increase in dissolution deviation of esomeprazole, and a decrease in dissolution rate. And it was confirmed that the dissolution rate tends to decrease over time. Therefore, when magnesium oxide is used as an antacid, an amount of about 200 mg or more can be determined to be effective.
  • magnesium hydroxide 250mg or magnesium oxide 200mg and PPI drugs other than esomeprazole confirmed to have an antacid effect in a sufficient amount in a combination formulation containing esomeprazole and magnesium hydroxide or magnesium oxide, as a combination formulation prepared by mixing with lansoprazole 40mg
  • the elution results are shown.
  • lansoprazole which is widely used as a PPI drug like esomeprazole
  • the dissolution rate was faster than esomeprazole, but the final dissolution rate was similar to that of esomeprazole. Therefore, it can be determined that antacid power is secured when magnesium hydroxide 250mg or more and magnesium oxide 200mg or more are used regardless of PPI-type drugs.
  • Example 4 containing 250 mg of magnesium hydroxide had a dissolution rate of about 56% for 60 minutes under the dissolution conditions of Test Example 1, in the case of a formulation having a dissolution rate of about 55% or higher under the test conditions of Test Example 1, AUC was commercially available. It was confirmed that it would be equivalent to Jane Nexium tablets.

Abstract

일 양상은 유효 성분으로 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, 수산화마그네슘, 산화마그네슘, 또는 이들의 혼합물 중에서 선택되는 제산제를 포함하는 약학적 조성물과, 이를 이용한 약제학적 복합제제를 제공한다.

Description

프로톤 펌프 저해제 및 제산제를 포함하는 약학적 조성물
프로톤 펌프 저해제 및 제산제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 장용코팅이 없이도 프로톤 펌프 저해제의 위 내 분해를 방지하고 안정성을 향상시킬 수 있는 약학적 조성물에 관한 것이다.
프로톤 펌프 저해제란 위벽세포(parietal cell)의 양성자 펌프(H+/K+-ATPase)를 억제하여 염산의 생성을 억제하고 소화기관 내의 산성의 강도를 약화시키는 약물로서, 소화불량, 위·식도 역류질환, 인·후두 역류질환 또는 소화성 궤양 질환 등에서 그 약효를 나타낸다. 특히 벤즈이미다졸계 화합물 또는 그 염은 프로톤펌프 저해 작용을 가진 소화성 궤양 치료제로 사용되고 있는데, 이의 예로는 오메프라졸, 란소프라졸, 라베프라졸, 판토프라졸, 에스오메프라졸 등을 들 수 있다.
그런데, 이와 같은 프로톤 펌프 저해제는 산성 조건에서 분해되거나 변형되기 쉬운 문제점이 있다. 예를 들어, 란소프라졸은 물에 난용성이며, 산에 매우 불안정하여 산성용액인 위액에서 쉽게 분해되어 목적하는 약리효과를 나타내지 못한다. 또한, 에스오메프라졸은 유리 염기 자체의 물성과 저장 안정성이 좋지 않고 특히 산성 및 중성 환경에서의 안정성이 알칼리 환경에서의 안정성보다 상당히 떨어지는 문제점이 있으며, 에스오메프라졸 마그네슘염도 첨가제나 제조방법에 따라 약물 안정성에 영향을 많이 받고 특히 산성 환경에서의 안정성이 좋지 않다.
벤즈이미다졸계 프로톤 펌프 저해제의 안정성을 개선하기 위한 제형으로서, 장용성 코팅층의 도입에 의해 위에서 위산에 대한 노출을 방지하여 약물의 분해를 방지하고, 장에서 용출되어 흡수되기 위한 장용성 제제 등이 연구되었다. 예를 들어, 한국 공개특허 제10-2008-0005575는 벤즈이미다졸계 프로톤 펌프 저해제의 안정성을 개선하기 위해 장용성 고분자를 제피하여 안정화하는 방법을 제시한다.
그러나 이러한 방법으로 약제를 제조하는 경우, 상대적으로 많은 양의 장용성 고분자 또는 과량의 첨가제가 필요하며, 장용 코팅층이 손실될 경우 위산에 쉽게 노출되어 분해를 방지할 수 없으며, 약효 발현 시간이 지연되는 단점이 있다. 따라서 위산 환경에서 프로톤 펌프 저해제의 안정성을 향상시키고, 빠른 약효 발현을 제공할 수 있는 제제 개발이 요구된다.
일 양상은 프로톤 펌프 저해제의 위 내 분해를 방지하고 안정성을 향상시키며, 빠른 약효 발현을 나타낼 뿐만 아니라, 제제 중 포함되는 첨가제의 함량을 감소시킬 수 있는 제제로서, 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 수산화마그네슘, 산화마그네슘, 또는 이들의 혼합물 중에서 선택되는 제산제를 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
다른 일 양상은 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1층; 및
수산화마그네슘, 산화마그네슘, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 제2층;을 포함하는, 약제학적 복합제제를 제공하는 것이다.
일 양상은 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 수산화마그네슘, 산화마그네슘, 또는 이들의 혼합물 중에서 선택되는 제산제;를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
다른 일 양상은
프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1층; 및
수산화마그네슘, 산화마그네슘, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 제2층;을 포함하는, 약제학적 복합제제를 제공한다.
일 양상에 따른 약학적 조성물은 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 안정성을 향상시키고, 빠른 약효 발현(Tmax 도달 시간 단축)을 나타낼 수 있다. 또한, 시판 중인 프로톤 펌프 저해제 함유 장용제제와 달리 장용코팅을 포함하지 않고도 제산제가 위산을 중화시켜 프로톤 펌프 저해제의 분해를 방지할 수 있고, 체내 프로톤 펌프 저해제가 빠르게 흡수되어 약효를 신속하게 발현할 수 있을 뿐만 아니라, 시판 중인 장용제제와 비교했을 때 이와 동등한 혈중농도 곡선 하 면적(AUC)을 나타내는 제제를 제공할 수 있다.
또한, 일 양상에 따른 약학적 조성물은 제제 중 첨가되는 함량을 줄일 수 있는 제산제를 포함하여, 제산제에 의한 산반동 및 위장관내 가스로 인한 복부팽만감, 공기연하증 등의 부작용을 최소화할 수 있으며, 또한 제제 총 중량을 최소화하고, 이에 따라 환자의 복약편의성을 높일 수 있다.
도 1은 실시예 1 및 5와, 비교예 1 및 3에 따른 제제에 대한 용출 시간(분)에 따른 에스오메프라졸의 용출률(%)을 나타내는 그래프이다.
도 2는 실시예 4 및 6과, 비교예 2 및 4에 따른 제제에 대한 용출 시간(분)에 따른 에스오메프라졸의 용출률(%)을 나타내는 그래프이다.
도 3은 실시예 1 내지 4와, 비교예 5 내지 6에 따른 제제에 대한 용출 시간(분)에 따른 에스오메프라졸의 용출률(%)을 나타내는 그래프이다.
도 4는 실시예 5 내지 7과, 비교예 7 내지 8에 따른 제제에 대한 용출 시간(분)에 따른 에스오메프라졸의 용출률(%)을 나타내는 그래프이다.
도 5는 실시예 4, 및 실시예 7 내지 9 에 따른 제제에 대한 용출 시간(분)에 따른 에스오메프라졸 또는 란소프라졸의 용출률(%)을 나타내는 그래프이다.
도 6은 실시예 2 및 4와 비교예 9에 다른 제제에 대한 에스오메프라졸의 약동학적 파라미터를 평가 결과를 혈장 농도(ng/mL)로 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 통합된다.
일 양상은 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 수산화마그네슘, 산화마그네슘, 또는 이들의 혼합물 중에서 선택되는 제산제;를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 명세서에서 사용된 용어 “프로톤　펌프　저해제(proton　pump　inhibitor: PPI)”는 H＋-K＋　ATP-ase(프로톤펌프)의 저해제(억제제)로서 약리 활성을 보유하는 모든 약제를 의미하며, 알려진 PPI 저해 약물의 염, 에스테르, 아미드, 거울상 이성질체, 이성질체, 호변 이성질체, 전구약물, 유도체 등의 형태를 포함한다. 체내 위산분비의 최종단계는 H＋-K＋　ATP-ase(프로톤펌프)의 위관강 내로의 방출과 위관강 내의 K이온이입이며, 프로톤　펌프　억제제는 이 펌프를 저해하여 위산분비를 강력히 억제한다.
일 구체예에서, 상기 프로톤 펌프 저해제는 에스오메프라졸, 오메프라졸, 란소프라졸, 라베프라졸, 판토프라졸, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다. 에스오메프라졸(Esomeprazole, (S)-5-메톡시-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸설피닐]-3H-벤조이미다졸)은 오메프라졸(Omeprazole)의 2개의 광학이성질체 중에서, 안전성 및 유효성이 우수한 것으로 알려진 (S)-광학이성질체를 말한다. 란소프라졸은(Lansoprazole, 2-{[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘 -2-일]메탄설피닐}-1H-1,3-벤조디아졸)은 란스톤이라는 제품명으로 시판되고 있다.
상기 프로톤 펌프 저해제의 약학적으로 허용가능한 염은, 당해 기술분야에서 통상적으로 사용될 수 있는 임의의 약학적으로 허용되는 염이며, 예를 들어 마그네슘(Mg)염, 스트론튬(Sr)염, 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염 등의 금속염 또는 암모늄염이 사용될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
일 구체예에서, 상기 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 에스오메프라졸 마그네슘염 또는 란소프라졸일 수 있다.
또한, 상기 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 무수물 또는 수화물, 예컨대 일수화물, 이수화물, 또는 삼수화물의 형태로 이용될 수 있다. 예를 들어, 에스오메프라졸마그네슘 삼수화물로 제공될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 “제산제(antacid 또는 antacid agent)”는 산 과다분비의 전형적인 속쓰림 느낌(또는 가슴앓이(pyrosis))을 경감시킬 수 있는 화합물을 의미한다. 또한, 제산제는 위산 과다 및 위식도역류, 즉 위 점막의 pH를 완충시킴으로써 모두 직접적으로 작용하거나, 또는 예를 들어 위(stomach)로부터 산 분비를 억제시킴으로써 간접적으로 작용하는 약물을 말한다. 예를 들어, 제산제는 위 수준에서 간접적으로 산 분비의 억제에 의하거나, 위 산도의 중화 효과 덕분에 상기 보고된 증상 모두를 직접적으로 감소시키는 물질을 포함한다. 일 구체예에서, 상기 제산제는 수산화마그네슘, 산화마그네슘, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 바람직하게는 수산화마그네슘, 산화마그네슘, 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
상기 약학적 조성물은 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 프로톤 펌프 저해제로서 1 중량부로 포함 할 때 제산제를 약 4 중량부 이상, 약 5 중량부 이상, 약 5.5 중량부 이상, 약 6 중량부 이상, 약 6.25 중량부 이상, 또는 약 6.5 중량부 이상으로 포함하는 것일 수 있다. 상기 약학적 조성물 중 제산제는 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 프로톤 펌프 저해제로서 1 중량부로 포함할 때 제산제를 약 25 중량부 이하, 약 20 중량부 이하, 약 18 중량부 이하, 약 17.5 중량부 이하, 약 15 중량부 이하, 약 13 중량부 이하, 약 12.5 중량부 이하, 약 12 중량부 이하, 약 11.5 중량부 이하, 또는 약 10 중량부 이하로 포함할 수 있다.
상기 약학적 조성물 중 제산제는 상기 프로톤 펌프 저해제의 1 중량부를 기준으로 한 수치를 상한 또는 하한으로 하는 범위로 포함될 수 있다.
예를 들어, 상기 제산제는 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 프로톤 펌프 저해제로서 1 중량부로 포함할 때 제산제를 약 5 내지 25 중량부, 약 5 내지 20 중량부, 약 5 내지 17.5 중량부, 약 6.25 내지 약 20 중량부, 약 5 내지 15 중량부, 약 5 내지 12.5 중량부, 약 6 내지 12 중량부, 약 6.25 내지 11.5 중량부, 또는 약 6.25 내지 12.5 중량부로 포함할 수 있다.
일 구체예에 따른 약학적 조성물은 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 프로톤 펌프 저해제로서 1 중량부로 포함할 때 약 6.25 중량부 이상의 수산화마그네슘을 포함하는 것일 수 있다. 일 구체예에 따른 약학적 조성물은 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 프로톤 펌프 저해제로서 1 중량부로 포함할 때 약 5 중량부 이상의 산화마그네슘을 포함하는 것일 수 있다.
일 구체예에 따른 약학적 조성물은 에소메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 란소프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 에소메프라졸 또는 란소프라졸로서 1 중량부로 포함할 때 제산제를 약 5 내지 25 중량부, 약 5 내지 20 중량부, 약 5 내지 17.5 중량부, 약 6.25 내지 약 20 중량부, 약 4.5 내지 15 중량부, 약 5 내지 15 중량부, 약 6 내지 13 중량부, 또는 약 6.25 내지 12.5 중량부로 포함하는 것일 수 있다. 일 구체예에서, 상기 제산제는 수산화마그네슘, 산화마그네슘, 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
일 구체예에 따른 약학적 조성물은 에소메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 에소메프라졸로서 1 중량부로 포함할 때 약 5 내지 25 중량부, 약 5 내지 20 중량부, 약 5 내지 17.5 중량부, 약 6.25 내지 약 25 중량부, 약 6.25 내지 약 20 중량부, 약 5 내지 13 중량부, 약 6 내지 12.5 중량부, 또는 약 6.25 내지 12.5 중량부의 수산화마그네슘을 포함하는 것일 수 있다.
일 구체예에 따른 약학적 조성물은 에소메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 에소메프라졸로서 1 중량부로 포함할 때 약 4 내지 25 중량부, 약 5 내지 20 중량부, 약 5 내지 17.5 중량부, 약 5 내지 약 15 중량부, 약 4 내지 13 중량부, 약 4.9 내지 12 중량부, 또는 약 5 내지 10 중량부의 산화마그네슘을 포함하는 것일 수 있다.
일 구체예에 따른 약학적 조성물은 란소프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 란소프라졸로서 1 중량부로 포함할 때 약 5 내지 25 중량부, 약 5 내지 20 중량부, 약 5 내지 17.5 중량부, 약 6.25 내지 약 20 중량부, 약 5.0 내지 13 중량부, 약 6 내지 12.5 중량부, 또는 약 6.25 내지 12.5 중량부의 수산화마그네슘을 포함하는 것일 수 있다.
일 구체예에 따른 약학적 조성물은 란소프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 란소프라졸로서 1 중량부 로 포함할 때 약 약 4 내지 25 중량부, 약 5 내지 20 중량부, 약 5 내지 17.5 중량부, 약 5 내지 약 15 중량부, 4 내지 13 중량부, 약 4.9 내지 12 중량부, 또는 약 5 내지 10 중량부의 산화마그네슘을 포함하는 것일 수 있다.
일 구체예에 따른 약학적 조성물은 프로톤 펌프 저해제 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제제 총 중량을 기준으로 약 1 내지 30중량%, 약 1 내지 20중량%, 또는 약 1 내지 10중량%로 포함할 수 있다.
일 구체예에 따른 약학적 조성물은 수산화마그네슘, 산화마그네슘, 또는 이들의 혼합물 중에서 선택되는 제산제를 제제 총 중량을 기준으로 약 1 내지 70중량%, 약 10 내지 68중량%, 약 10 내지 67중량%, 또는 약 20 내지 65중량%로 포함할 수 있다.
일 구체예에 따른 약학적 조성물은 에스오메프라졸 중량을 기준으로 약 20mg 내지 약 40 mg의 에스오메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및
약 250 mg 이상의 수산화그네슘 또는 약 200 mg이상의 산화마그네슘 포함할 수 있다.
일 구체예에 따른 약학적 조성물은 에스오메프라졸 중량을 기준으로 약 20mg 내지 약 40 mg의 에스오메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및
약 250 내지 약 500 mg의 수산화그네슘 또는 약 200 내지 약 400 mg의 산화마그네슘 포함할 수 있다.
상기 범위를 만족하는 함량의 제산제를 포함함에 따라 프로톤 펌프 저해제 또는 약학적으로 허용가능한 염의 위산 환경에서의 분해를 방지하여 안정성을 향상시킬 뿐만 아니라, 시판 장용성 제제와 동등한 정도의 AUC를 나타내고, 이와 동시에 빠른 약효 발현(Tmax 도달 시간 단축)을 보일 수 있다. 또한, 제제의 총 중량을 감소시켜서 복약 편의성을 증대시킬 수 있다.
일 구체예에 따른 약학적 조성물은 희석제, 결합제, 붕해제, 활택제, 또는 이들의 조합을 더 포함할 수 있다.
상기 희석제는 제제의 부피를 증가시키는 역할을 하는 것으로서 미결정셀룰로오스, 유당, 덱스트린, 만니톨, 소르비톨, 전분,　인산수소칼슘, 무수인산수소칼슘, 탄산칼슘, 당류 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 희석제의 함량은 제제 총 중량을 기준으로 1 내지 50중량%, 약 10 내지 40중량%, 약 20 내지 30중량%, 또는 약 20 내지 45 중량%일 수 있다.
상기 결합제는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필　메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 프리젤라틴화 전분, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 결합제의 함량은 제제 총 중량을 기준으로 약 0.05 내지 20중량%, 약 0.1 내지 10중량%, 또는 약 1.0 내지 5.0 중량%일 수 있다.
상기 붕해제는 수분을 흡수하여 제제의 붕해를 촉진하여 약물의 용출을 향상시키기 위해 사용되는 것으로서 크로스카르멜로오스나트륨, 옥수수 전분, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 전분글리콜산나트륨, 저치환　히드록시프로필셀룰로오스, 프리젤라틴화 전분, 알긴산, 알긴산나트륨, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 붕해제의 함량은 제제 총 중량을 기준으로 약 0.05 내지 20중량%, 약 0.1 내지 10.0중량%, 또는 약 1.0 내지 5.0 중량%일 수 있다.
상기 활택제는 분립체의 유동성을 향상시켜 타정기의 하부인 다이(die)로의 충진성을 증가시키고, 분립체 상호간 및 분립체와 타정기의 상부인 펀치(punch)-다이(die) 간의 마찰을 감소시켜 정제의 압축 및 방출을 용이하게 하는 성분으로,　스테아린산, 스테아린산염, 탈크, 옥수수전분, 카나우바왁스, 경질무수규산, 규산마그네슘, 합성규산알루미늄, 경화유, 백납, 산화티탄,　미결정셀룰로오스, 마크로골 4000 및 6000, 미리스틴산이소프로필, 인산수소칼슘, 활석 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 활택제의 함량은 제제 총 중량을 기준으로 약 0.01 내지 10.0중량%, 약 0.05 내지 5.0중량%, 약 0.1 내지 2.0중량%, 또는 약 0.1 내지 1.0중량%일 수 있다.
추가적으로 당해 기술분야에서 통상적으로 사용될 수 있는 임의의 약학적 첨가제가 적절한 함량으로 포함될 수 있다. 예를 들어, 계면활성제, 항산화제, 방부제, 안정화제, 착향제, 착색제, 가용화제, pH 조절제, 코팅제, 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 첨가제가 추가로 포함될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
일 구체예에 따른 약학적 조성물은 장용 코팅제를 포함하지 않을 수 있다. 상기 약학적 조성물은 장용 코팅제를 포함하지 않고도 프로톤 펌프 저해제의 위 내 분해 방지하고, 안정성을 향상시킬 수 있다.
다른 일 양상은
프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1층; 및
수산화마그네슘, 산화마그네슘, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 제2층;을 포함하는, 약제학적 복합제제를 제공한다.
일 구체예에 따른 약제학적 복합제제에서 제1층 또는 제2층은 희석제, 결합제, 붕해제, 활택제, 또는 이들의 혼합물 중에서 선택되는 첨가제를 더 포함하는 것일 수 있다.
상기 약제학적 복합제제는 에소메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 란소프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 에소메프라졸 또는 란소프라졸로서 1 중량부로 포함할 때 약 6.25 중량부 이상의 수산화마그네슘을 포함할 수 있다.
상기 약제학적 복합제제는 에소메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 란소프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 에소메프라졸 또는 란소프라졸로서 1 중량부로 포함할 때 약 5 중량부 이상의 산화마그네슘을 포함할 수 있다.
일 구체예에 따른 약제학적 복합제제에서 제1층은, 상기 제1층의 총 중량을 기준으로 프로톤 펌프 저해제를 약 1 내지 50중량%, 약 1 내지 45중량%, 또는 약 1 내지 40중량%로 포함하고,
희석제를 약 1 내지 70 중량%, 약 1 내지 50중량%, 약 1 내지 49중량%, 또는 약 1 내지 48중량%로 포함하고,
결합제를 약 0.05 내지 10중량%, 약 0.1 내지 7중량%, 또는 약 1 내지 5중량%로 포함하고,
붕해제를 약 0.01 내지 10중량%, 약 0.05 내지 5중량%, 또는 약 0.5 내지 5 중량%로 포함하고,
활택제를 약 0.01 내지 10중량%, 약 0.05 내지 6중량%, 또는 약 0.5 내지 5중량%로 포함할 수 있다.
일 구체예에 따른 약제학적 복합제제에서 제2층은, 상기 제2층의 총 중량을 기준으로 수산화마그네슘, 산화마그네슘, 또는 이들의 혼합물 중에서 선택되는 제산제를 약 1 내지 80중량%, 약 10 내지 75중량%, 약 30 내지 75중량%, 또는 약 30 내지 70 중량%로 포함하고,
희석제를 약 1 내지 50중량%, 약 10 내지 40중량%, 또는 약 15 내지 40중량%로 포함하고,
결합제를 약 0.1 내지 10중량%, 약 0.5 내지 7중량%, 또는 약 1 내지 5 중량%로 포함하고,
붕해제를 약 0.1 내지 10중량%, 약 0.5 내지 5중량%, 또는 약 1 내지 5 중량%로 포함하고,
활택제를 약 0.01 내지 10중량%, 약 0.05 내지 5중량%, 또는 약 0.5 내지 2중량%로 포함할 수 있다.
상기 희석제, 결합제, 붕해제, 또는 활택제의 종류는 약학적 조성물에서의 설명과 같다. 일 구체예에 따른 약제학적 복합제제에서 제1층 또는 제2층은 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카멜로스나트륨, 푸마르산스테아릴나트륨, 또는 이들의 조합을 더 포함할 수 있다.
상기 약제학적 복합제제는 이층정, 삼층정 등의 다층정, 또는 유핵정, 또는 캡슐제일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 복합제제는 이층정일 수 있다. 상기 일 구체예에 따른 이층정은 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1층; 및 수산화마그네슘, 산화마그네슘, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 제2층으로 이루어진다.
상기 이층정에서는 제산제인 수산화마그네슘, 산화마그네슘, 또는 이들의 혼합물이 빠르게 방출되어 위 내 pH를 증가시키고, 이에 따라 높아진 pH 환경에서 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 방출되므로, 에스오메프라졸, 란소프라졸을 비롯한 프로톤 펌프 저해제의 분해를 방지할 수 있다.
이와 비교하여, 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, 수산화마그네슘, 산화마그네슘, 또는 이들의 혼합물을 서로 같은 층에 포함하는 단층정의 경우에는 위 내 pH가 충분히 증가되기 전에 프로톤 펌프 저해제가 방출되므로 에스오메프라졸, 란소프라졸을 비롯한 프로톤 펌프 저해제의 분해를 충분히 방지할 수 없다.
상기 약제학적 복합제제는 폴리비닐알콜(PVA), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 또는 이들의 혼합물로 코팅된 정제 또는 캡슐제일 수 있다.
상기 복합제제는 장용 코팅층을 포함하지 않을 수 있다. 상기 복합제제는 장용 코팅층을 포함하지 않고도 프로톤 펌프 저해제의 위 내 분해 방지하고, 안정성을 향상시킬 수 있다.
상기 이층정은 제1과립층 및 제2과립층을 제조한 후 다층정　타정기로 이층으로 타정하여　이층정으로 제조할 수 있다. 또는, 제1과립층을 일반 단발타정기로 타정하여 내핵정을 제조하고 필름코팅한 후, 이 내핵정을 코어층으로 하고 제2층을 외층으로 한 후　유핵정　타정기로 타정하여　유핵정으로 제조할 수 있다. 또는, 제1과립층을 필름코팅시킨 후 제2층과 함께 캡슐충전기로 캡슐에 충진시켜 캡슐제를 제조할 수 있다. 일 구체예에 따른 약제학적 복합제제는 이층정 형태일 수 있다.
상기 약제학적 복합제제는 미국약전(USP) 용출시험 항목의 제2법 패들법에 따라 pH 1.3 내지 2.0 용액 중 회전수 75 rpm, 37±0.5 ℃ 조건에서 용출 시험 시 60분 동안 프로톤 펌프 저해제의 용출률이 55% 이상인 것일 수 있다. 상기 pH 1.3 내지 2.0 용액은 0.1N 염산용액일 수 있다. 일 구체예에서, 상기 약제학적 복합제제는 미국약전(USP) 용출시험 항목의 제2법 패들법에 따라 회전수 75 rpm, 37±0.5 ℃ 조건에서 0.1N HCl 150mL와 정제수 450mL을 혼화한 액에서 복합제제 2개(복합제제가 정제일 경우, 2정)을 가지고 시험할 때, 60분 동안 프로톤 펌프 저해제의 용출률이 55% 이상인 것일 수 있다.
본 명세서에서 용어　"내지"를 이용하여 표시된 수치 범위는　용어　"내지" 전과 후에 기재되는 수치를 각각 하한 및 상한으로서 표시되는 범위를 포함한다. 용어, "약 (about)", 또는 대략 (approximately)" 등의 표현은 언급하는 값이 어느 정도 변할 수 있다는 것을 의미한다. 예를 들어, 상기 값은 10%, 5%, 2%, 또는 1%로 변할 수 있다. 예를 들어, "약 5 (about 5)"는 4.5 및 5.5 사이, 4.75 및 5.25 사이, 또는 4.9 및 5.1 사이, 또는 4.95 및 5.05 사이의 임의의 값을 포함하는 것을 의미한다.
용어, "가진다", "가질 수 있다", "포함한다", 또는 "포함할 수 있다" 등의 표현은 해당 특징(예: 수치, 또는 성분 등의 구성요소)의 존재를 가리키며, 추가적인 특징의 존재를 배제하지 않는다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1 내지 4: 에스오메프라졸 및 수산화마그네슘을 포함하는 이층정제의 제조
하기 표 1에 기재된 조성에 따라 유효성분으로 에스오메프라졸 및 제산제로서 수산화마그네슘을 포함하는 이층정제를 제조하였다.
구체적으로, 에스오메프라졸을 미결정셀룰로오스(Microcrystalline cellulose), 크로스카멜로오스나트륨(Croscarmellose sodium) 및 히드록시프로필셀룰로오스(Hydroxypropyl cellulose)을 10분간 혼합하였다. 여기에 활택제로서 푸마르산스테아릴나트륨(Sodium stearyl fumarate)을 첨가하여 5분간 혼합하여 상층부 최종혼합분을 제조하였다.
수산화마그네슘을 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카멜로스나트륨과 10분간 혼합하였다. 결과물을 롤러 압축기(TF-1-A60, Freund vector)를 이용하여 5 MPa의 유압, 5 rpm의 피더 스피드(feeder speed), 및 1 rpm의 롤러 스피드(roller speed) 조건으로 압착하여 플레이크를 형성한 후, 0.8mm 체눈 크기의 체로 정립하여 활택제로서 푸마르산스테아릴나트륨과 5분간 혼합하여 하층부 최종혼합부를 제조하였다.
상층부 최종혼합분과 하층부 최종혼합분으로 타정기(Autotab-200TR, ichihashi seiki)로 15kp인 이층정제를 제조하였다.
실시예 1 내지 4에 따른 약제학적 복합제제의 구체적인 조성을 하기 표 1에 나타내었다.
[표 1]
Figure PCTKR2020014201-appb-I000001
실시예 5 내지 7: 에스오메프라졸 및 산화마그네슘을 포함하는 이층정제의 제조
하기 표 2에 기재된 조성에 따라 유효성분으로 에스오메프라졸 및 제산제로서 산화마그네슘을 포함하는 이층정제를 제조하였다. 실시예 1과 동일한 방법으로 실시예 5 내지 7의 이층정제를 제조하였으며, 실시예 5 내지 7에 따른 약제학적 복합제제의 구체적인 조성을 하기 표 2에 나타내었다.
[표 2]
Figure PCTKR2020014201-appb-I000002
실시예 8 내지 9: 란소프라졸 및 수산화마그네슘 또는 산화마그네슘을 포함하는 이층정제의 제조
하기 표 3에 기재된 조성에 따라 유효성분으로 란소프라졸 및 제산제로서 수산화마그네슘 또는 산화마그네슘을 포함하는 이층정제를 제조하였다. 실시예 1과 동일한 방법으로 실시예 8 내지 9의 이층정제를 제조하였으며, 실시예 8 내지 9에 따른 약제학적 복합제제의 구체적인 조성을 하기 표 3에 나타내었다.
[표 3]
Figure PCTKR2020014201-appb-I000003
비교예 1 내지 4: 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨 또는 탄산칼슘을 포함하는 이층정제의 제조
하기 표 4에 기재된 조성에 따라 유효성분으로 에스오메프라졸 및 제산제로서 탄산수소나트륨 또는 탄산칼륨을 포함하는 이층정제를 제조하였다. 실시예 1과 동일한 방법으로 비교예 1 내지 4의 이층정제를 제조하였으며, 비교예 1 내지 4에 따른 약제학적 복합제제의 구체적인 조성을 하기 표 4에 나타내었다.
[표 4]
Figure PCTKR2020014201-appb-I000004
비교예 5 내지 8: 에스오메프라졸 및 수산화마그네슘 또는 산화마그네슘을 포함하는 이층정제의 제조
하기 표 5에 기재된 조성에 따라 제산제의 함량을 달리하여, 유효성분으로 에스오메프라졸 및 제산제로서 수산화마그네슘 또는 산화마그네슘을 포함하는 이층정제를 제조하였다. 실시예 1과 동일한 방법으로 비교예 5 내지 8의 이층정제를 제조하였으며, 비교예 8 내지 8에 따른 약제학적 복합제제의 구체적인 조성을 하기 표 5에 나타내었다.
[표 5]
Figure PCTKR2020014201-appb-I000005
비교예 9: 시판 장용성 제제
시판되는 장용성 제제인 넥시움정40mg (에스오메프라졸로서 40mg)을 비교예 9로 하였다.
시험예
시험예 1: 용출 시험
하기 용출 조건 및 분석 조건 하에서, 실시예 1 내지 9 및 비교예 1 내지 8의 에스오메프라졸의 용출률을 측정하고 그 결과를 도 1 내지 5에 표시하였다.
<용출 조건>
용출액 : 2정 (에스오메프라졸로서 80mg)을 가지고 0.1N HCl 150mL와 정제수 450mL을 혼화한 액에서 시험한다
장치 : 미국약전(USP) 제 2법 패들법, 75 ±2 rpm
온도 : 37 ±0.5 ℃
용출시간 : 5, 10, 15, 30, 45, 60분 (채취한 용출액을 0.45um 멤브레인 필터를 통과 시킨 후 즉시 0.25M NaOH와 5:1 비율로 잘 혼합하여 검액으로 한다)
- 분석조건 -
컬럼: Inertsil ODS-3V 150 mm x 4.6 mm, 5μm (컬럼온도: 25℃)
이동상: 아세토니트릴:인산염완충액(pH 7.3):물 = 350:500:150
(인산염완충액(pH 7.3)은, 1 mol/L 인산이수소나트륨 10.5 mL와 0.5 mol/L 인산수소이나트륨 60.0 mL을 혼합한 후 물을 넣어 1L로 한다.)
검출기: 자외부흡광광도계(측정파장 302㎚)
유속 : 1.0 mL/분
주입량: 20μL
컬럼온도: 45℃
도 1 및 도 2에 제산제의 종류에 따른 에스오메프라졸의 용출결과를 나타내었다. 용출액인 0.1N HCl과 정제수를 혼화한 액은 0.1N HCl로서 위 내에 존재하는 위액과 정제수로서 약제를 복용할 때 함께 복용하는 물을 재연하여 사람이 복용하였을 때 낮은 pH에서 분해 될 수 있는 PPI(Proton pump inhibitor), 예를 들어 에스오메프라졸의 분해정도 및 제산제의 제산력을 확인하기 위함이다.
도 1의 실시예 1 및 실시예 5는 각각 수산화마그네슘 500mg (에스오메프라졸 1 중량부 당 12.5 중량부), 산화마그네슘 400mg (에스오메프라졸 1 중량부 당 10 중량부)을 포함하였고, 비교예 1 및 3은 각각 탄산수소나트륨 800mg (에스오메프라졸 1중량부 당 20 중량부), 탄산칼슘 600mg (에스오메프라졸 1 중량부 당 15 중량부)을 포함하였다. 실시예 1과 실시예 5의 용출률이 더 높게 나타나 수산화마그네슘과 산화마그네슘이 탄산수소나트륨과 탄산칼슘에 비해 에스오메프라졸의 분해 방지효과 및 제산 효과가 큰 것 판단된다.
도 2의 실시예 4 및 실시예 6과, 비교예 2 및 비교예 4는 각각 수산화마그네슘, 산화마그네슘, 탄산수소나트륨 및 탄산칼슘 250mg (에스오메프라졸 1 중량부 당 6.25 중량부)을 포함하였다. 동일한 양에서 제산제 종류에 따른 비교 시 도 2의 결과와 같이 실시예 4와 실시예 6의 수산화마그네슘과 산화마그네슘의 에스오메프라졸의 분해 방지효과 및 제산 효과가 큰 것으로 확인되었다. 또한 제산제로서 수산화마그네슘 또는 산화마그네슘을 사용할 경우 탄산수소나트륨과 탄산칼슘에 비해 정제 질량을 더 작게 만들 수 있어 환자에게 개선된 복용편의성을 제공할 수 있다.
도 3에 수산화마그네슘 양에 따른 에스오메프라졸의 용출결과를 나타내었다. 수산화마그네슘의 양이 감소함에 따라 에스오메프라졸의 60분 용출률이 감소하였고, 실시예 4와 비교예 5를 비교할 때 수산화마그네슘의 양이 250mg 미만에서는 제산효과가 불충분하여 에스오메프라졸의 용출편차 증가, 용출률 감소 및 시간이 지남에 따라 용출률이 감소하는 경향이 확인하였다. 따라서 제산제로서 수산화마그네슘을 사용할 경우 약 250mg 이상의 양이 유효한 것으로 판단할 수 있다.
도 4에 산화마그네슘 양에 따른 에스오메프라졸의 용출결과를 나타내었다. 산화마그네슘의 양이 감소함에 따라 에스오메프라졸의 60분 용출률이 감소하였고, 실시예 7와 비교예 7을 비교할 때 산화마그네슘의 양이 200mg 미만에서 제산효과가 불충분하여 에스오메프라졸의 용출편차 증가, 용출률 감소 및 시간이 지남에 따라 용출률이 감소하는 경향이 확인하였다. 따라서 제산제로서 산화마그네슘을 사용할 경우 약 200mg 이상의 양이 유효한 것으로 판단할 수 있다.
도 5에서 에스오메프라졸과 수산화마그네슘 또는 산화마그네슘을 포함하는 복합제제에서 제산효과가 충분한 양으로 확인된 수산화마그네슘 250mg 또는 산화마그네슘 200mg과 에스오메프라졸 외 PPI 약물로서, 란소프라졸 40mg과 혼합하여 제조한 복합제제의 용출 결과를 나타내었다. 에스오메프라졸과 같이 PPI 계열 약물로서 널리 사용되는 란소프라졸 사용시 에스오메프라졸보다 더 빠른 용출속도를 보였으나 최종용출률은 에스오메프라졸과 유사한 결과를 나타내었다. 따라서 PPI 계열의 약물과 상관없이 수산화마그네슘 250mg 이상, 산화마그네슘 200mg 이상 사용시 제산력이 확보되는 것으로 판단할 수 있다.
시험예 2: 에스오메프라졸의 약동학적 평가
실시예 2 및 실시예 4, 비교예 9의 조성물에 대하여, 비글견을 대상으로 에스오메프라졸의 약동학적 파라미터를 평가하였다. 비글견 12마리를 무작위로 교차 연구하였으며, 그 결과를 하기 표 6 및 도 6에 나타내었다. 도 6은 선형 스케일로 에스오메프라졸(ng/㎖) 대 시간(hr)의 산술적 평균 혈장 농도를 기록한 것이다.
[표 6]
Figure PCTKR2020014201-appb-I000006
표 6 및 도 6과 같이 실시예 2 및 실시예 4는 시판 장용제제인 비교예 9(넥시움정 40mg)과 비교했을 때, Tmax는 빠르고 AUC는 동등수준으로 확인되었다. 일반적으로 프로톤 펌프 저해제의 위산분비 억제효과는 Cmax나 혈중농도 그래프 모양 보다는 흡수된 양 (AUC)와 비례하는 것으로 알려져 있다 (J Neurogastroenterol Motil, Vol. 19 No. 1 January, 2013). 따라서 실시예 2와 실시예 4는 시판 장용제제와 동등한 약효를 나타냄과 동시에, 빠른 Tmax 도달에서 알 수 있는 바와 같이 신속한 약효 발현을 나타낸다. 또한, 수산화마그네슘 250mg를 포함한 실시예 4는 시험예 1의 용출조건에서 60분 용출률이 약 56%이었으므로, 시험예 1의 시험조건에서 용출률 약 55%수준 이상의 용출률을 가지는 제제의 경우 AUC가 시판 장용제제인 넥시움정과 동등할 것임을 확인하였다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로, 상기 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (15)

  1. 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 수산화마그네슘, 산화마그네슘, 또는 이들의 혼합물 중에서 선택되는 제산제;를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, 프로톤 펌프 저해제는 에스오메프라졸, 오메프라졸, 란소프라졸, 라베프라졸, 판토프라졸, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나인 것인, 약학적 조성물.
  3. 청구항 1에 있어서, 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 프로톤 펌프 저해제로서 1 중량부로 포함할 때 수산화마그네슘을 6.25 중량부 이상으로 포함하는 것인, 약학적 조성물.
  4. 청구항 1에 있어서, 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 프로톤 펌프 저해제로서 1 중량부로 포함할 때 산화마그네슘을 5 중량부 이상으로 포함하는 것인, 약학적 조성물.
  5. 청구항 1에 있어서, 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 에스오메프라졸 마그네슘염 또는 란소프라졸인 것인, 약학적 조성물.
  6. 청구항 2에 있어서, 에스오메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 에스오메프라졸로서 1 중량부로 포함할 때 수산화마그네슘을 6.25 내지 25 중량부로 포함하는 것인 약학적 조성물.
  7. 청구항 2에 있어서, 에스오메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 에스오메프라졸로서 1 중량부로 포함할 때 산화마그네슘을 5 내지 15 중량부로 포함하는 것인 약학적 조성물.
  8. 청구항 2에 있어서, 에스오메프라졸 중량을 기준으로 20 내지 40 mg의 에스오메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및
    250 내지 500 mg의 수산화그네슘 또는 200 내지 400 mg의 산화마그네슘 포함하는 것인 약학적 조성물.
  9. 청구항 1에 있어서, 희석제, 결합제, 붕해제, 활택제, 또는 이들의 조합을 더 포함하는 것인, 약학적 조성물.
  10. 청구항 1에 있어서, 장용 코팅제를 포함하지 않는 것인 약학적 조성물.
  11. 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1층; 및
    수산화마그네슘, 산화마그네슘, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 제2층;을 포함하는, 약제학적 복합제제.
  12. 청구항 11에 있어서, 제1층 또는 제2층은 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카멜로스나트륨, 푸마르산스테아릴나트륨, 또는 이들의 조합을 더 포함하는 것인, 약제학적 복합제제.
  13. 청구항 11에 있어서, 상기 복합제제는 이층정인 것인 약제학적 복합제제.
  14. 청구항 11에 있어서, 상기 복합제제는 장용 코팅층을 포함하지 않는 것인, 약제학적 복합제제.
  15. 청구항 11에 있어서, 상기 복합제제는 미국약전(USP) 용출시험 항목의 제2법 패들법에 따라 회전수 75 rpm, 37±0.5 ℃ 조건에서 0.1N HCl 150mL와 정제수 450mL을 혼화한 액에서 복합제제 2개를 가지고 시험할 때, 60분 동안 프로톤 펌프 저해제의 용출률이 55% 이상인 것인, 약제학적 복합제제.
PCT/KR2020/014201 2019-10-17 2020-10-16 프로톤 펌프 저해제 및 제산제를 포함하는 약학적 조성물 WO2021075926A1 (ko)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202080071688.6A CN114514018A (zh) 2019-10-17 2020-10-16 包括质子泵抑制剂和抗酸剂的药物组合物
BR112022007223A BR112022007223A2 (pt) 2019-10-17 2020-10-16 Composição farmacêutica e formulação de combinação farmacêutica
EP20877793.8A EP4023216A4 (en) 2019-10-17 2020-10-16 PHARMACEUTICAL COMPOSITION WITH PROTON PUMP INHIBITOR AND ANTACID
US17/768,515 US20240100087A1 (en) 2019-10-17 2020-10-16 Pharmaceutical composition comprising proton pump inhibitor and antacid
MX2022004464A MX2022004464A (es) 2019-10-17 2020-10-16 Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la bomba de protones y un antiacido.

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2019-0129323 2019-10-17
KR20190129323 2019-10-17
KR1020200134575A KR102608890B1 (ko) 2019-10-17 2020-10-16 프로톤 펌프 저해제 및 제산제를 포함하는 약학적 조성물
KR10-2020-0134575 2020-10-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2021075926A1 true WO2021075926A1 (ko) 2021-04-22

Family

ID=75537931

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2020/014201 WO2021075926A1 (ko) 2019-10-17 2020-10-16 프로톤 펌프 저해제 및 제산제를 포함하는 약학적 조성물

Country Status (4)

Country Link
US (1) US20240100087A1 (ko)
BR (1) BR112022007223A2 (ko)
MX (1) MX2022004464A (ko)
WO (1) WO2021075926A1 (ko)

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0813424B1 (en) * 1996-01-08 2002-11-20 AstraZeneca AB Oral pharmaceutical dosage forms comprising a proton pump inhibitor and an antacid agent or alginate
US20040248939A1 (en) * 2001-08-31 2004-12-09 Masae Sugaya Stable pharmaceutical compositions comprising acid labile benzimidazoles
KR20080005575A (ko) 2005-04-28 2008-01-14 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 안정화 조성물
KR20130115593A (ko) * 2012-04-12 2013-10-22 한미약품 주식회사 비스테로이드성 항염증약물 및 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 약제학적 복합제제 및 이의 제조방법
KR20170136771A (ko) * 2016-06-02 2017-12-12 동화약품주식회사 프로톤 펌프 저해제의 고체분산체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
KR101849125B1 (ko) * 2016-12-12 2018-04-16 동화약품주식회사 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 고체 분산체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 구강 붕해정
KR102006777B1 (ko) * 2018-01-29 2019-10-08 주식회사 종근당 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 약제학적 제제

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0813424B1 (en) * 1996-01-08 2002-11-20 AstraZeneca AB Oral pharmaceutical dosage forms comprising a proton pump inhibitor and an antacid agent or alginate
US20040248939A1 (en) * 2001-08-31 2004-12-09 Masae Sugaya Stable pharmaceutical compositions comprising acid labile benzimidazoles
KR20080005575A (ko) 2005-04-28 2008-01-14 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 안정화 조성물
KR20130115593A (ko) * 2012-04-12 2013-10-22 한미약품 주식회사 비스테로이드성 항염증약물 및 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 약제학적 복합제제 및 이의 제조방법
KR20170136771A (ko) * 2016-06-02 2017-12-12 동화약품주식회사 프로톤 펌프 저해제의 고체분산체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
KR101849125B1 (ko) * 2016-12-12 2018-04-16 동화약품주식회사 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 고체 분산체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 구강 붕해정
KR102006777B1 (ko) * 2018-01-29 2019-10-08 주식회사 종근당 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 약제학적 제제

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J NEUROGASTROENTEROL MOTIL, vol. 19, no. 1, January 2013 (2013-01-01)

Also Published As

Publication number Publication date
BR112022007223A2 (pt) 2022-07-05
MX2022004464A (es) 2022-05-03
US20240100087A1 (en) 2024-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100384961B1 (ko) 프로톤펌프억제제를함유하는다단위제약제제
ES2208775T3 (es) Formas de dosificacion efervescentes de multiples unidades que comprenden inhibidor de la bomba de protones.
CA2214033C (en) Oral pharmaceutical dosage forms comprising a proton pump inhibitor and a prokinetic agent
WO2019117502A1 (ko) 모사프리드와 라베프라졸을 함유하는 유핵정 복합제제
WO2019146937A1 (en) Stable pharmaceutical composition comprising esomeprazole and sodium bicarbonate
WO2019147094A1 (en) Pharmaceutical formulation comprising esomeprazole and sodium bicarbonate
WO2019004770A9 (ko) 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 경구용 고형제제 조성물, 이를 포함하는 경구용 고형제제 및 그 제조방법
WO2022050670A1 (en) Pharmaceutical compositions in a tablet form comprising omeprazole, esomeprazole, or a pharmaceutically acceptable salt thereof and processes for preparing the same
JP2007091648A (ja) ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤及びｈ２受容体拮抗剤含有医薬組成物
KR102608890B1 (ko) 프로톤 펌프 저해제 및 제산제를 포함하는 약학적 조성물
EP3648745A1 (en) Pharmaceutical composition including multi-unit spheroidal tablet containing esomeprazole and spheroidal pharmaceutically acceptable salt thereof, and method of preparing the pharmaceutical composition
WO2017084680A1 (en) Pharmaceutical composition containing a non-steroidal antiinflammatory drug and a proton pump inhibitor
WO2010071320A2 (ko) 유데나필 함유 서방성 제제를 제조하기 위한 제어방출 조성물
WO2021075926A1 (ko) 프로톤 펌프 저해제 및 제산제를 포함하는 약학적 조성물
WO2012077968A2 (en) Complex formulation comprising lercanidipine hydrochloride and valsartan and method for the preparation thereof
KR102531045B1 (ko) 프로톤 펌프 저해제 및 제산제를 포함하는 약제학적 복합제제
WO2021157883A1 (ko) 장용성의 프로톤펌프억제제 및 서방성의 모사프리드 제제를 포함하는 경질캡슐 제제
WO2015108392A1 (ko) 에스오메프라졸 함유 소형 의약정제
WO2013157840A1 (ko) 안정성이 향상된 암로디핀 및 로잘탄을 함유하는 복합제 조성물
WO2021145676A1 (ko) 아토르바스타틴 및 에제티미브를 포함하는 정제
WO2021118026A1 (ko) 프로톤펌프억제제 및 모사프리드를 포함하는 유핵정 제제
WO2023121054A1 (ko) 프로톤 펌프 저해제 및 제산제를 포함하는 경구용 복합정제의 제조방법 및 이에 의해 제조된 경구용 복합정제
WO2021112548A1 (ko) 제약 조성물
WO2019199133A1 (ko) 레날리도마이드의 경구용 코팅 정제 조성물
CN115209875A (zh) 用于口服施用的药物组合物

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 20877793

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2020877793

Country of ref document: EP

Effective date: 20220331

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 17768515

Country of ref document: US

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112022007223

Country of ref document: BR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2022108880

Country of ref document: RU

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112022007223

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20220414