CN115209875A - 用于口服施用的药物组合物 - Google Patents

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曺永大
全银卿
金奉泰
金成俊
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金泰亨
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Abstract

本公开涉及一种延迟释放替戈拉生并立即释放氯吡格雷的药物组合物。所述药物组合物对预防和治疗因施用氯吡格雷而引起的胃肠道病症和血栓形成相关疾病可表现出显著优异的效果。

Description

用于口服施用的药物组合物
技术领域
本公开涉及一种含有氯吡格雷和下式1的化合物的药物组合物，更特别地，涉及一种稳定的药物组合物，其通过使用氯吡格雷与下式1的化合物联合施用而在维持氯吡格雷功效的同时预防或减少氯吡格雷相关的胃肠道病症。
[式1]
Figure BDA0003815981720000011
背景技术
氯吡格雷(Clopidogrel)是一种血小板聚集抑制剂，对治疗中风、血栓形成、栓塞以及外周动脉或冠状动脉疾病如心肌梗塞有效，化学名称为(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯。氯吡格雷通过直接抑制二磷酸腺苷(以下称为“ADP”)与已知在血栓形成中起重要作用的ADP受体结合并且直接抑制随后ADP介导的糖蛋白GPIIb/IIa复合体活化来特异性抑制ADP诱导的血小板聚集。
此外，氯吡格雷通过阻断由释放的ADP对血小板活化的放大作用，抑制了ADP以外的激动剂诱导的血小板聚集。一旦氯吡格雷作用于血小板，它将表现出长达血小板寿命(约7天)的抑制血小板聚集效果。
氯吡格雷的这种效果是由氯吡格雷的活性代谢物发挥的效果。
也就是说，肝脏中负责氯吡格雷代谢的酶是氯吡格雷功效的重要因素。最初预计氯吡格雷仅由CYP1A代谢，但最近的研究披露，CYP2C19是另一种参与将氯吡格雷转化为活性代谢物的酶。
同时，氯吡格雷具有引起胃肠道病症如溃疡和胃肠道出血的副作用。需要长期抗血小板药物疗法的患者往往会由于胃肠道病症而中断或不接受这样的疗法，从而剥夺了对患者的有益治疗效果。
因此，需要一种方法使得可以通过克服氯吡格雷的上述问题来充分领略氯吡格雷的有益治疗效果而没有胃肠道病症。
[现有技术文献]
[专利文献]
(专利文献1)韩国专利公布No.10-2008-0112361
(专利文献2)韩国专利公布No.10-2015-0105419
(专利文献3)韩国专利No.10-1088247
(专利文献4)美国专利No.US2015/0079169
[非专利文献]
(非专利文献1)细胞色素P450 2C19功能丧失多态性是健康受试者中氯吡格雷反应性的主要决定因素(Cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism is amajor determinant of clopidogrel responsiveness in healthy subjects.)Jean-Sebastein等，美国血液学会(The American Society of Hematology)，血液(Blood)，2006年10月1日，第108卷，第7号.
(非专利文献2)质子泵抑制剂与氯吡格雷之间的药物相互作用：安全性角度(DrugInteraction between Proton Pump Inhibitors and Clopidogrel:Safe Perspective)，韩国内科杂志(Korean Journal of Internal Medicine)：第81卷，第1号，2011.
发明内容
【技术问题】
本公开的一个目的是提供一种药物组合物，所述药物组合物包括：包含第一活性成分的第一区室；包含第二活性成分的第二区室，其中延迟释放第一活性成分，其中立即释放第二活性成分；其中第一活性成分是替戈拉生(tegoprazan)、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物、或其混合物；并且其中第二活性成分是氯吡格雷、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物、或其混合物。
本公开的一个目的是提供一种复合物，所述复合物包括：包含第一活性成分的第一区室；包含第二活性成分的第二区室；和防止第一活性成分和第二活性成分之间接触的隔离层，其中所述第一活性成分是替戈拉生、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物、或其混合物；并且其中第二活性成分是氯吡格雷、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物、或其混合物。
本公开的一个目的是提供一种用于预防或治疗因施用氯吡格雷、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物或其混合物而引起的胃肠道病症的药物组合物，所述药物组合物包含替戈拉生、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物、或其混合物。
本公开的一个目的是提供一种用于抑制胃酸分泌的药物组合物，所述药物组合物包含替戈拉生、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物、或其混合物，其中所述药物组合物与氯吡格雷、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物、或其混合物共同施用。
【技术方案】
以下，将详细描述本公开。
本公开中公开的各个描述和实施方式可以应用于彼此的描述和实施方式。也就是说，本公开中所公开的各种元素的所有组合均落入本公开的范围内。另外，本公开的范围不被解释为受如下所述的具体描述的限制。另外，不能看出本公开的范围受如下所述的具体描述的限制。
此外，如本文所用，诸如“第一”和“第二”、“上部”和“下部”等术语仅用于区分，不解释为指定顺序或位置。
本公开提供了一种药物组合物和保护方法，通过使用本公开所述的口服剂型，能够保护胃肠道免受与抗血小板疗法有关的副作用。
本公开还提供了一种组合物和一种保护方法，能够通过共同施用(伴随施用)抗血小板剂与酸抑制剂来保护胃肠道免受与抗血小板疗法有关的副作用。
本公开提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括：包含第一活性成分的第一区室；包含第二活性成分的第二区室，其中第一活性成分为延迟释放，其中第二活性成分为立即释放；其中第一活性成分是替戈拉生、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物、或其混合物；并且其中第二活性成分是氯吡格雷、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物、或其混合物。
本公开的药物组合物可预防或治疗因施用作为第二活性成分的氯吡格雷、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物或其混合物所引起的胃肠道病症，并且不会导致氯吡格雷疗效下降，而疗效下降是用常规酸分泌抑制剂时的问题。
另外，在本公开的药物组合物中，第一活性成分为延迟释放，而第二活性成分为立即释放。具体而言，第一活性成分可溶解在肠液中而不溶解在胃液中。因此，当施用所述药物组合物时，与第一和第二活性成分均立即释放的情况相比，第二活性成分显示出显著更高的血液浓度。于是，第二活性成分的治疗效果可以是显著优异的。因此，本公开的药物组合物可有效预防或治疗作为第二活性成分的副作用的胃肠道病症，例如溃疡和胃肠道出血，同时表现出比第一和第二活性成分均立即释放的常规组合物更好的抗血栓形成效果。
因此，由于本公开的药物组合物在替戈拉生(第一活性成分)和氯吡格雷(第二活性成分)之间没有相互作用，这两种成分可表现出充分的药理效果。因而，所述药物组合物中的氯吡格雷可表现出与使用单一剂型时相似的高生物利用度，并发挥充分的抗血栓形成效果。因而，本公开的药物组合物可有效预防或治疗血栓形成相关疾病(中风、血栓形成、栓塞、以及外周动脉或冠状动脉疾病如心肌梗塞)。另外，所述药物组合物可充分抑制胃酸分泌，并因此对预防或治疗由酸泵拮抗活性介导的疾病有显著优异的效果，所述由酸泵拮抗活性介导的疾病如胃肠道疾病、胃食管疾病、胃食管反流病(GERD)、消化道溃疡、胃溃疡、十二指肠溃疡、NSAID诱导的溃疡、胃炎、幽门螺杆菌感染、消化不良、功能性消化不良、卓-艾综合征(Zollinger-Ellison syndrome)、非糜烂性反流病(NERD)、内脏相关疼痛、胃灼热、恶心、食管炎、吞咽困难、流口水、气道病症或哮喘。此外，本发明的药物组合物可有效预防、抑制和治疗作为因施用氯吡格雷引起的副作用的胃肠道病症，如溃疡和消化道出血。
在本说明书中，第一活性成分的延迟释放可以是指第一活性成分在酸性pH如胃pH下不溶解，而是在高于酸性pH的pH下从药物组合物中释放。具体地，本公开的药物组合物中的第一活性成分可在pH 5或更高时开始释放。因此，在服用本公开的药物组合物的情况下，可以先释放第二活性成分(氯吡格雷)，后释放第一活性成分(替戈拉生)。具体地，在服用本公开的药物组合物的情况下，第二活性成分(氯吡格雷)的80％或更多可在2小时内溶解，而第一活性成分(替戈拉生)可从约2小时起释放，并且其在2小时内可释放10％或更少。
在本说明书中，替戈拉生是由下式1表示的化合物，化学名称为(S)-4-(5,7-二氟色满-4-基氧基)-N,N,2-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺)。
[式1]
Figure BDA0003815981720000051
在本说明书中，术语“替戈拉生”可以指替戈拉生、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物、或其混合物。
替戈拉生是一种酸分泌抑制剂，可有效用于预防或治疗由酸泵拮抗活性介导的疾病，如胃肠道疾病、胃食管疾病、胃食管反流病(GERD)、消化道溃疡、胃溃疡、十二指肠溃疡、NSAID诱导的溃疡、胃炎、幽门螺杆菌感染性疾病、消化不良、功能性消化不良、卓-艾综合征、非糜烂性反流病(NERD)、内脏相关疼痛、胃灼热、恶心、食管炎、吞咽困难、流口水、气道病症或哮喘，但可使用替戈拉生治疗的疾病不限于以上列举的疾病。
根据本公开的示例，替戈拉生的药学上可接受的盐可包括酸加成盐和碱加成盐(包括二盐)。酸加成盐包括，例如，乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、右旋樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐(naphthylate)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、蔗糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐或xinofoate，但不限于此。碱加成盐包括，例如碱金属盐如锂盐、钠盐和钾盐；碱土金属盐如钙盐和镁盐；铵盐；以及有机碱盐如三乙胺盐、二异丙胺盐、或环己胺盐，但不限于此。
在本公开中，氯吡格雷是(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯，并具体由下式2表示。氯吡格雷有效地用于治疗中风、血栓形成、栓塞、以及外周动脉或冠状动脉疾病如心肌梗塞。
[式2]
Figure BDA0003815981720000061
在本公开中，术语“氯吡格雷”可以指氯吡格雷、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物、或其混合物。
根据本公开的示例，氯吡格雷的药学上可接受的盐可以是氯吡格雷的酸式盐。具体地，氯吡格雷的药学上可接受的盐可以是硫酸氢盐、树脂酸盐、右旋樟脑磺酸盐、苯磺酸盐、萘二甲磺酸一水合物盐、盐酸盐、酒石酸盐、乙酸盐、牛磺胆酸盐或其混合物。例如，它可以是氯吡格雷的硫酸氢盐。
氯吡格雷是一种抑制血小板聚集的药物，在心血管病患者中表现出优异的抗血栓形成效果。该药以无活性前药的形式施用，在体内由CYP酶活化，并通过不可逆地阻断血小板的P2Y12受体来抑制血小板聚集。在CYP酶之中，尤其CYP2C19是对氯吡格雷的活化起最重要作用的酶，并且发现，当CYP2C19基因因其遗传缺陷而功能降低时，氯吡格雷抑制血小板聚集的能力下降，因此，在有这种情况的患者中，即使服用氯吡格雷时，心血管疾病的风险也会增加。因此，在与CYP2C19基因多态性有关的不良代谢者中，氯吡格雷的效果可能相对较低。
同时，质子泵抑制剂对CYP2C19具有抑制能力，于是，当与氯吡格雷合用时，竞争性地抑制了CYP2C19酶的代谢。因而，在与CYP2C19基因多态性有关的代谢不良者中，氯吡格雷的效果较差，而如果加入质子泵抑制剂对CYP2C19酶的竞争性抑制，可进一步降低氯吡格雷的效果。尤其是CYP2C19酶代谢不良者的比例在亚洲人中高于西方人(西方人的1至4％对比亚洲人的12至23％)。
然而，作为本公开药物组合物中的第二活性成分的氯吡格雷，可通过表现出充分的生物利用度而表现出对血栓形成相关疾病的优异治疗效果，并且可有效地预防或治疗因施用氯吡格雷引起的其它胃肠道病症。
在本公开的示例中，除了所述第一和第二活性成分之外，本公开的药物组合物还可包括另外的抗血小板剂。另外，本公开的药物组合物可以与所述另外的治疗剂相继或同时施用，并且可按单次或多次剂量施用。
在本说明书中，术语“预防”包括预防、延缓或抑制疾病的发展，而“治疗”包括减轻疾病症状、或防止疾病恶化、或延缓或抑制疾病。例如，在本说明书中，“预防或治疗胃肠道病症”包括预防、延缓或抑制与施用氯吡格雷引起的副作用相对应的胃肠道病症的发展，并且还包括减轻胃肠道病症的症状、预防胃肠道病症的恶化、或延缓或抑制胃肠道病症。
在本说明书中，术语“施用”是指通过任何合适的方法向受试者提供活性成分，本公开的药物组合物可通过任何常规途径施用，只要其可到达靶组织即可。
在本公开中，术语“受试者”是指哺乳动物，包括但不限于人类、豚鼠、猴子、牛、马、羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、小鼠或兔子。具体地，受试者可以是人。
在本公开中，术语“区室(compartment)”可以指在本公开的药物组合物中包含活性成分的区域，例如包含活性成分的粒子、包含粒子的层或包含活性成分的层，并且取决于药物组合物的单位剂型而可以指粒子本身、包含粒子的层或包含活性成分的层。
根据本公开的示例，在所述药物组合物中，含第一活性成分的第一区室和含第二活性成分的第二区室是共同施用的，并且所述药物组合物可以是用于共同施用的组合物。具体地，所述用于共同施用的药物组合物可以是包括含第一活性成分的第一区室和含第二活性成分的第二区室的组合物，或者可以是包括含第一活性成分的第一区室和含第二活性成分的第二区室的组合，或者可以是包含该组合的组合物。包括该组合的组合物可以是例如药盒(kit)。在本公开中，术语“组合物”可与术语“组合”互换地使用。
在本公开的示例中，所述药物组合物可以是配制成分开的单位剂型的两种成分的组合。在这种情况下，第一活性成分和第二活性成分可以在分开的剂型中共同施用。
根据本公开的示例，所述用于共同施用的药物组合物(组合)中的第一区室可以是含第一活性成分的单位剂型，而第二区室可以是含第二活性成分的单位剂型。
根据本公开的示例，本公开的药物组合物可按药盒形式提供，所述药盒包括含第一活性成分的单位剂型和含第二活性成分的单位剂型。除了分别含有第一活性成分和第二活性成分的单位剂型之外，所述药盒还可任选包括其它元素，例如另外的试剂或使用说明。
在本公开的示例中，在所述用于共同施用的药物组合物(组合)中，含第一活性成分的单位剂型可包含肠溶包衣层，所述肠溶包衣层包含以pH依赖性方式可溶的肠溶材料。具体地，包含pH依赖性可溶性肠溶材料的肠溶包衣层可在pH 5或更高时溶解，而不会在如同胃pH的酸性pH下溶解。例如，所述肠溶包衣层不溶于如同胃那样的环境的pH中，而可溶于如同肠那样的环境中。
所述肠溶包衣层在小于pH 5下完全不溶解或几乎不溶解(10％或更少，5％或更少，1％或更少)，但在pH 5或更高(pH 5.5、6、6.5或7)下可迅速溶解。因此，所述第一活性成分在pH小于5时(例如在胃液环境中)从单位剂型中完全不释放或几乎不释放，但可在pH 5或更高时(例如在肠液环境中)释放，并且在将所述药物组合物施用于受试者的情况下，第一活性成分可不会在胃液环境中从药物组合物中释放，但在肠液环境中可迅速释放。
在本公开的示例中，所述肠溶包衣层中包含的肠溶材料可在pH 5或更高、特别是在pH 5至7.5下溶解，并且可以是邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、羧甲基乙基纤维素、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸乙酯三甲基氯化铵共聚物、甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙酸琥珀酸羟丙基纤维素、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、或其混合物。具体地，所述肠溶材料可以是甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物或其混合物。更具体地，其可以是甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:1)、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:2)、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、或其混合物。
在本公开的示例中，所述肠溶包衣层可用通过将肠溶材料溶解在适当的溶剂中获得的溶液制备。在这种情况下，溶剂可以是水、有机溶剂或其混合物。具体地，溶剂可以是水、C1至C5直链或支链醇、丙酮或其混合物。更具体地，溶剂可以是水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮或其混合物。更加具体地，溶剂可以是水、乙醇或乙醇水溶液。
在本公开的示例中，将肠溶材料溶解在适当的溶剂中得到的溶液可含有柠檬酸三乙酯、聚山梨醇酯80或其混合物。
在本公开的示例中，所述用于共同施用的药物组合物(组合)中含第一活性成分的单位剂型可包含粒子，所述粒子包括：含第一活性成分的核心；以及位于核心上并围绕核心的肠溶包衣层。
在本公开的示例中，所述用于共同施用的药物组合物(组合)中的粒子可以是片、丸粒或颗粒。
在一个实施方式中，在所述粒子是片的情况下，核心可以是未包衣片，其包含含第一活性成分的颗粒。所述未包衣片还可包含药学上可接受的添加剂，并且药学上可接受的添加剂可包含在所述颗粒的内部、或所述颗粒的外部、或所述颗粒的内部和外部。在这种情况下，可形成肠溶包衣层，其位于未包衣片上并围绕该未包衣片。
在另一个实施方式中，在粒子是颗粒的情况下，核心可以是含第一活性成分的初始颗粒。所述颗粒还可含有药学上可接受的添加剂。在这种情况下，可形成肠溶包衣层，其位于所述初始颗粒上并可围绕初始颗粒形成。
在又一个实施方式中，在所述粒子是丸粒的情况下，核心可包括核种(seed)和位于核种上并含有第一活性成分的包衣层。种子可以是不含药学活性成分的糖核种，并且含第一活性成分的包衣层还可包含药学上可接受的添加剂。在这种情况下，可形成肠溶包衣层，其位于丸粒上并围绕该丸粒。
在本公开的示例中，所述用于共同施用的药物组合物(组合)中含第一活性成分的单位剂型可以是片剂或胶囊。
在本公开的示例中，在含第一活性成分的单位剂型是胶囊的情况下，所述胶囊可以填充有粒子，所述颗粒包含：含第一活性成分的核心；以及位于核心上并围绕核心的肠溶包衣层，其中所述粒子可以是片、颗粒或丸粒。在这种情况下，所述胶囊可含有片、颗粒、丸粒或其混合物，并且具体地，可含有丸粒、或丸粒和颗粒的混合物。
在本公开的示例中，在含第一活性成分的单位剂型是片剂的情况下，所述片剂可以包括：含第一活性成分的未包衣核心；以及位于未包衣片上并围绕未包衣片的肠溶包衣层。在这种情况下，所述单位剂型可以是片中片(tab-in-tab)形式的多层片，而作为未包衣片的核心可包含：含第一活性成分的颗粒；以及在所述颗粒内部和/或外部的药学上可接受的添加剂，并且所述未包衣片可通过将混合物制片来制备，所述混合物包含：含第一活性成分和药学上可接受的添加剂的颗粒；以及除所述颗粒之外的药学上可接受的添加剂。
在本公开的示例中，在含第一活性成分的单位剂型是片剂的情况下，所述片剂可包含颗粒，所述颗粒包含：含第一活性成分的初始颗粒；以及位于初始颗粒上并围绕初始颗粒的肠溶包衣层。在这种情况下，作为初始颗粒的核心还可含有药学上可接受的添加剂，并且所述片剂可通过将混合物制片来制备，所述混合物包含：含第一活性成分的颗粒和肠溶包衣层；以及在所述颗粒外部的药学上可接受的添加剂。
在本公开的示例中，含第一活性成分的单位剂型中的粒子还可包括至少一个附加包衣层。附加包衣层可位于核心和肠溶包衣层之间，或位于肠溶包衣层上，或既位于核心和肠溶包衣层之间又位于肠溶包衣层上。附加包衣层可起到隔离层的作用，可靠地防止与可能影响第一活性成分稳定性的材料接触，并且它可改善所述单位剂型的稳定性。在本公开中，术语“附加包衣层”可与术语“分离层”或“隔离层”互换使用。
在本公开的示例中，附加包衣层可包含羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)、聚乙烯醇、聚乙二醇、羟丙基纤维素(HPC)、乳糖水合物、微晶纤维素、聚乙二醇、二氧化硅、硬脂富马酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸、或其混合物。具体地，附加包衣层可包含羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、乳糖水合物、微晶纤维素、聚乙二醇、二氧化硅、硬脂富马酸钠或其混合物。
在本公开的示例中，附加包衣层可通过将药学上可接受的添加剂溶解在溶剂中并将该溶液包被在作为第一层的核心上来形成。例如，可以用通过将羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙二醇或其混合物溶解在溶剂例如水中而制备的溶液来制备所述隔离层。
在本公开的示例中，所述用于共同施用的药物组合物(组合)中含第二活性成分的单位剂型可以是含第二活性成分的粒子。
在本公开的示例中，所述用于共同施用的药物组合物(组合)中的含第二活性成分的粒子可以是片、丸粒或颗粒。
在本公开的示例中，所述用于共同施用的药物组合物(组合)中的含第二活性成分的粒子可以是片或胶囊。在一个示例中，在含第二活性成分的单位剂型是胶囊的情况下，它可以通过填充包含第二活性成分的颗粒、片、丸粒或其混合物来制备，其中所述颗粒、片或丸粒还可包含药学上可接受的添加剂。根据另一个实施方式，在含第二活性成分的单位剂型是片剂的情况下，含第二活性成分的单位剂型可通过将混合物制片来制备，所述混合物包含：含第二活性成分的颗粒；和药学上可接受的添加剂。在这种情况下，所述颗粒还可包含药学上可接受的添加剂。
在本公开的示例中，所述药物组合物可含有5mg至100mg、具体为10mg至60mg、更具体为15mg至60mg的量的第一活性成分(替戈拉生)。
在本公开的示例中，所述药物组合物可含有10至300mg、具体为75至300mg的量的第二活性成分(氯吡格雷)。
在本公开的示例中，所述用于共同施用的药物组合物(组合)可包含一种或多种含第一活性成分的单位剂型和一种或多种含第二活性成分的单位剂型，并且取决于所述第一和第二活性成分各自的剂量以及第一和第二活性成分各自在单位剂型中的含量，可适当调整所述药物组合物中单位剂型的数量。
在本公开的示例中，药物组合物可以是同时包含第一活性成分和第二活性成分的单位剂型复合物。在这种情况下，第一活性成分(替戈拉生)和第二活性成分(氯吡格雷)可以一起包含在单个单位剂型中。例如，在单位剂型是片剂的情况下，所述片剂可以同时包含第一活性成分和第二活性成分。
在本公开的示例中，在作为复合物的所述药物组合物中，单位剂型可包含：第一层，其是含第一活性成分的第一区室；和第二层，其是含第二活性成分的第二区室，其中第一活性成分可从所述复合物中延迟释放，而第二种活性成分可立即释放。在本公开中，术语“第一区室”可以与术语“第一层”互换使用，并且术语“第二区室”可以与术语“第二层”互换使用。
在本公开的示例中，在作为复合物的所述药物组合物中，单位剂型可以是片剂或胶囊，其中片剂可以是以其中一个或多个层连续堆叠的形式的多层片(双层片或三层片)或以片中片形式的多层片(双层片或三层片)。
在本说明书中，多层片可以是这样的片，其中围绕核心的一个或多个层位于核心上，并且所述一个或多个层可以是包衣层和/或基质层。例如，多层片可以是如图1A所示的片中片。
此外，在本说明书中，多层片也可以是其中一个或多个层连续堆叠的形式，如图1B所示。例如，多层片可以是双层片、三层片等。
在本公开的示例中，第一层可包含粒子，所述粒子包括：含第一活性成分的核心；以及位于核心上并围绕核心的肠溶包衣层。肠溶包衣层和该肠溶包衣层中所含的肠溶材料的物理性质与上文对用于共同施用的药物组合物所述的相同，除非有矛盾之处。
在本公开的示例中，在作为复合物的所述药物组合物中，所述粒子可以是片、丸粒或颗粒。
在本公开的示例中，在作为复合物的所述药物组合物中，所述粒子可包括至少一个隔离层，用于防止第一活性成分和第二活性成分之间的物理接触，其中隔离层可位于含第一活性成分的第一层(第一区室)和含第二活性成分的第二层(第二区室)之间。根据一个实施方式，隔离层可位于含第一活性成分的核心和肠溶包衣层之间、或位于肠溶包衣层上、或既位于含第一活性成分的核心和肠溶包衣层之间又位于肠溶包衣层上。
在本公开的示例中，在作为复合物的所述药物组合物中，可以在第一层(第一区室)上形成含第二活性成分的第二层(第二区室)。在一个实施方式中，在隔离层仅位于含第一活性成分的核心和肠溶包衣层之间的情况下，含第二活性成分的第二层可位于所述第一层的肠溶包衣层上。在另一个实施方式中，在隔离层位于肠溶包衣层上的情况下，可以在所述隔离层上形成含第二活性成分的第二层。
在本说明书中，术语“隔离层”是指防止第一活性成分替戈拉生与第二活性成分氯吡格雷之间接触的手段，其方面包括本领域技术人员适用于口服剂型的所有手段，例如膜、壁或包衣。
在本公开的示例中，隔离层可位于含第一活性成分的第一区室(第一层)和含第二活性成分的第二区室(第二层)之间。
在本公开的示例中，隔离层可包含羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)、聚乙烯醇、聚乙二醇、羟丙基纤维素(HPC)、乳糖水合物、微晶纤维素、聚乙二醇、二氧化硅、硬脂富马酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸、或其两种或更多种的混合物。具体地，隔离层可包含羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、乳糖水合物、微晶纤维素、聚乙二醇、二氧化硅、硬脂富马酸钠或其混合物。
在本公开的示例中，基于复合物的总重量，隔离层的含量可以为0.1重量％至10重量％，具体地为0.1重量％至7重量％，更具体地为0.1重量％至5重量％。当所述复合物中包含上述量(重量％)的隔离层时，可以改善所述复合物的稳定性、所述复合物可以在具有适当大小的同时具有优异的稳定性、并且所述两种成分可以表现出充分的溶出度，从而显著改善患者用药依从性。
在本公开的示例中，隔离层可通过将使用药学上可接受的添加剂形成的颗粒与所述颗粒外部的药学上可接受的添加剂混合并将所述混合物制片来形成。
在本公开的示例中，隔离层可通过将药学上可接受的添加剂与适当的溶剂混合以获得组合物并包被所述组合物来制备。
在本公开的示例中，在作为复合物的所述药物组合物中，第一层的粒子可以是片。在这种情况下，作为复合物的所述药物组合物可以是填充有以多层片形式的迷你片或以片中片形式的多层片的胶囊。
在一个实施方式中，在所述复合物是多层片的情况下，所述多层片可包括：作为粒子的第一层(第一区室)，所述粒子包含以核心片形式的含第一活性成分的核心和在所述核心上并围绕所述核心形成的肠溶包衣层；以及位于第一层上并围绕第一层并含有第二活性成分的第二层(第二区室)。在这种情况下，含第一活性成分的核心可通过将包含含第一活性成分的颗粒和药学上可接受的添加剂的混合物制片来制备，而含第二活性成分的第二层可通过用含第二活性成分的组合物包被所述含第一活性成分的第一层来形成，或通过将包含含第二活性成分的颗粒和所述颗粒外部的药学上可接受的添加剂的混合物与核心片一起制片而形成。其中，所述颗粒可以是含第一活性成分或第二活性成分和药学上可接受的添加剂的湿颗粒或直接压制颗粒。
在另一个实施方式中，在所述复合物是胶囊的情况下，胶囊可以是填充有与多层片的结构基本相同的迷你片的胶囊。
在本公开的示例中，在作为复合物的药物组合物中，所述多层片还可包括至少一个隔离层，用于防止第一活性成分和第二活性成分之间的接触。根据一个实施方式，多层片中的隔离层可位于核心片形式的核心和肠溶包衣层之间。根据另一个实施方式，多层片中的隔离层可位于肠溶包衣层和含第二活性成分的第二层之间。根据又一个实施方式，所述多层片可包括两个隔离层，其中第一隔离层可位于核心片形式的核心和肠溶包衣层之间，第二隔离层可位于肠溶包衣层和含第二活性成分的第二层之间。
在本公开的示例中，隔离层可包含羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)、聚乙烯醇、聚乙二醇、羟丙基纤维素(HPC)、乳糖水合物、微晶纤维素、聚乙二醇、二氧化硅、硬脂富马酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸、或其两种或更多种的混合物。具体地，隔离层可包含羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙二醇、或其混合物。
在本公开的示例中，所述复合物中隔离层的含量如上所述，除非有矛盾之处。
在本公开的示例中，隔离层可通过将药学上可接受的添加剂与适当的溶剂混合以获得组合物并包被所述组合物而形成。
在本公开的示例中，在作为复合物的所述药物组合物中，第一层(第一区室)的粒子可以是颗粒。在这种情况下，作为复合物的药物组合物可以是包含颗粒的片剂或胶囊。具体地，在所述第一层的粒子是颗粒的情况下，所述复合物可包含颗粒，所述颗粒包括：第一层，包括核心，其是含第一活性成分的初始颗粒，和在核心上并围绕核心形成的肠溶包衣层；以及第二层(第二区室)，其位于第一层上并围绕第一层且含有第二活性成分。在这种情况下，可通过用含第二活性成分的组合物包被所述第一层来形成含第二活性成分的第二层。其中，核心，即含第一活性成分的初始颗粒，可以是含第一活性成分和药学上可接受的添加剂的湿颗粒或直接压制颗粒，并且含第二活性成分的组合物还可包含药学上可接受的添加剂。
其中，含第一活性成分和第二活性成分的颗粒还可包括至少一个隔离层，用于防止第一活性成分和第二活性成分之间的接触。根据一个实施方式，在含第一活性成分和第二活性成分的颗粒中，隔离层可位于第一层的核心和肠溶包衣层之间。根据另一个实施方式，在含第一活性成分和第二活性成分的颗粒中，隔离层可位于肠溶包衣层和含第二活性成分的第二层之间。根据又一个实施方式，所述含第一活性成分和第二活性成分的颗粒可包括两个隔离层，其中第一隔离层可位于作为第一层的颗粒和肠溶包衣层之间，第二隔离层可位于肠溶包衣层和含第二活性成分的第二层之间。
在本公开的示例中，隔离层可包含羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)、聚乙烯醇、聚乙二醇、羟丙基纤维素(HPC)、乳糖水合物、微晶纤维素、聚乙二醇、二氧化硅、硬脂富马酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸、或其两种或更多种的混合物。具体地，隔离层可包含羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙二醇、或其混合物。
在本公开的示例中，所述复合物中隔离层的含量如上所述，除非有矛盾之处。
在本公开的示例中，隔离层可通过将药学上可接受的添加剂与适当的溶剂混合以获得组合物并包被所述组合物来形成。
在本公开的示例中，在作为复合物的药物组合物的第一层中所含的粒子是颗粒的情况下，作为复合物的药物组合物可以是片剂或胶囊，所述片剂或胶囊含有：含第一活性成分和第二活性成分的颗粒；以及药学上可接受的添加剂。此时，在作为复合物的药物组合物为片剂的情况下，则所述片剂可通过将如下所述的混合物制片来制备，所述混合物包括：含有第一活性成分和第二活性成分的颗粒；以及药学上可接受的添加剂。另外，在作为复合物的药物组合物是胶囊时，所述胶囊可填充含有第一活性成分和第二活性成分的颗粒。
在本公开的示例中，在作为复合物的药物组合物中，在第一层中包含的粒子可以是丸粒。在这种情况下，作为复合物的药物组合物可以是填充有丸粒的胶囊。具体地，在所述第一层的粒子是丸粒的情况下，所述复合物可以是如下所述的丸粒，所述丸粒包括：第一层，其包括作为含第一活性成分的核种的核心、在所述核种上并围绕所述核心形成的含第一活性成分层、和位于所述含第一活性成分层上并围绕所述第一含活性成分层的肠溶包衣层；以及位于所述第一层上并围绕所述第一层并含有第二活性成分的第二层。在这种情况下，核种不含活性成分并且可以是例如糖球，而含第一活性成分层、肠溶包衣层和含第二活性成分层可通过包被分别含有第一活性成分、肠溶材料和第二活性成分的组合物来形成。此时，所述组合物还可含有药学上可接受的添加剂。
在本公开的示例中，在作为复合物的药物组合物的第一层中所含的粒子是丸粒的情况下，作为复合物的药物组合物可以是填充含第一活性成分和第二活性成分的丸粒的胶囊。
其中，所述含第一活性成分和第二活性成分的丸粒还可包括至少一个隔离层，用于防止第一活性成分和第二活性成分之间的接触。根据一个实施方式，在含第一活性成分和第二活性成分的丸粒中，隔离层可位于含第一活性成分的层和肠溶包衣层之间。根据另一个实施方式，在含第一活性成分和第二活性成分的丸粒中，隔离层可位于肠溶包衣层和含第二活性成分的第二层之间。根据又一个实施方式，所述含第一活性成分和第二活性成分的丸粒可包括两个隔离层，其中第一隔离层可位于含第一活性成分的层和肠溶包衣层之间，第二隔离层可位于肠溶包衣层和含第二活性成分的第二层之间。
在本公开的示例中，隔离层可包含羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)、聚乙烯醇、聚乙二醇、羟丙基纤维素(HPC)、乳糖水合物、微晶纤维素、聚乙二醇、二氧化硅、硬脂富马酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸、或其两种或更多种的混合物。具体地，隔离层可包含羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙二醇、或其混合物。
在本公开的示例中，所述复合物中隔离层的含量如上所述，除非有矛盾之处。
在本公开的示例中，隔离层可通过将药学上可接受的添加剂与适当的溶剂混合以获得组合物并包被所述组合物来形成。
在本公开的示例中，在作为复合物的药物组合物是胶囊的情况下，所述胶囊可填充选自片、颗粒和丸粒中的两种或更多种类型的粒子。具体地，所述胶囊可填充颗粒和丸粒的混合物，其中所述颗粒和丸粒如上文对第一层中包含的粒子是颗粒的情况和第一层中包含的粒子是丸粒的情况所描述的那样。
在本公开的示例中，在作为复合物的药物组合物是胶囊的情况下，所述胶囊可填充含第一活性成分的粒子和含第二活性成分的粒子，其中所述粒子可以仅包含第一活性成分和第二活性成分之一。在这种情况下，含第一活性成分的粒子和含第二活性成分的粒子可各自独立地是颗粒、丸粒或片；或者含第一活性成分的粒子和含第二活性成分的粒子都可以是颗粒；或者含第一活性成分的粒子和含第二活性成分的粒子都可以是丸粒；或者含第一活性成分的粒子和含第二活性成分的粒子都可以是片。或者，含第一活性成分的粒子可以是颗粒，并且含第二活性成分的粒子可以是丸粒；或者含第一活性成分的粒子可以是丸粒，并且含第二活性成分的粒子可以是颗粒。或者，含第一活性成分的粒子可以是片，并且含第二活性成分的粒子可以是丸粒；或者含第一活性成分的粒子可以是丸粒，并且含第二活性成分的粒子可以是片。或者，含第一活性成分的粒子可以是颗粒，并且含第二活性成分的粒子可以是片；或者含第一活性成分的粒子可以是片，并且含第二活性成分的粒子可以是颗粒。
在一个实施方式中，在含第一活性成分的粒子是颗粒、丸粒或片的情况下，所述颗粒、丸粒或片与上文所述的颗粒、丸粒和片(多层片)基本相同，不同之处在于在如上所述的上述颗粒、丸粒或片中没有形成含第二活性成分的层。在另一个实施方式中，在含第二活性成分的粒子是颗粒的情况下，所述含第二活性成分的颗粒可包含第二活性成分和药学上可接受的添加剂。在又一个实施方式中，在含第二活性成分的粒子是丸粒的情况下，所述丸粒可通过制备不含活性成分的核种并用含有第二活性成分和药学上可接受的添加剂的组合物包被所述核种来制备。在又一个实施方式中，在含第二活性成分的粒子是片的情况下，所述片可通过将含有含第二活性成分的颗粒和药学上可接受的添加剂的混合物制片来制备。例如，胶囊可填充含第一活性成分的颗粒和含第二活性成分的丸粒，或者可填充含第一活性成分的片和含第二活性成分的片。
在本公开的示例中，含第一活性成分的粒子还可包括隔离层，用于防止第一活性成分和第二活性成分之间的接触。所述粒子的隔离层可以与上文对颗粒、丸粒和片(多层片)的描述基本相同。
本公开提供了一种复合物，所述复合物包括：包含第一活性成分的第一区室；包含第二活性成分的第二区室；和防止第一活性成分和第二活性成分之间接触的隔离层，其中所述第一活性成分是替戈拉生、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物、或其混合物；并且所述第二活性成分是氯吡格雷、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物、或其混合物。
在第一活性成分(替戈拉生)和第二活性成分(氯吡格雷)被配制成作为复合物的单个剂型的情况下，则第一活性成分替戈拉生和第二活性成分氯吡格雷可能会彼此接触，并且可能降低这两种成分的稳定性。为此，这两种活性成分可分别包含在物理分离的区室中，并且能够防止所述第一和第二活性成分之间接触的隔离层可位于这两个区室之间。因此，根据本公开的包含隔离层的复合物具有显著优异的储存稳定性，因为替戈拉生和氯吡格雷彼此不发生物理接触，并且剂型中所述两种成分的含量可以长时期维持在恒定水平，而且剂型中的杂质含量也可以长时期维持在与剂型最初制备时相同的水平。
在本说明书中，术语“隔离层”是指防止第一活性成分替戈拉生和第二活性成分氯吡格雷之间接触的手段，并且其方面包括本领域技术人员适用于口服剂型的所有手段，例如膜、壁或包衣。
在本公开的示例中，隔离层可位于含第一活性成分的第一区室和含第二活性成分的第二区室之间。
在本公开的示例中，隔离层可包含羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)、聚乙烯醇、聚乙二醇、羟丙基纤维素(HPC)、乳糖水合物、微晶纤维素、聚乙二醇、二氧化硅、硬脂富马酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸、或其两种或更多种的混合物。具体地，隔离层可包含羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、乳糖水合物、微晶纤维素、聚乙二醇、二氧化硅、硬脂富马酸钠、或其混合物。
在本公开的示例中，隔离层可通过将使用药学上可接受的添加剂形成的颗粒与所述颗粒外部的药学上可接受的添加剂混合并对所述混合物制片来形成。
在本公开的示例中，隔离层可通过将药学上可接受的添加剂与适当的溶剂混合以获得组合物并包被所述组合物来形成。
在本公开的示例中，所述复合物中隔离层的含量如上所述，除非有矛盾之处。
根据本公开的示例，氯吡格雷的药学上可接受的盐可以是氯吡格雷的酸式盐。具体地，氯吡格雷的药学上可接受的盐可以是硫酸氢盐、树脂酸盐、右旋樟脑磺酸盐、苯磺酸盐、萘二甲磺酸一水合物盐、盐酸盐、酒石酸盐、乙酸盐、牛磺胆酸盐或其混合物。例如，它可以是氯吡格雷的硫酸氢盐。
在本公开的示例中，所述复合物可包括：含第一活性成分的第一层(第一区室)；在第一层上形成并防止第一活性成分和第二活性成分之间接触的隔离层；以及在隔离层上形成并含有第二活性成分的第二层(第二区室)。
在本公开的示例中，所述复合物可以是片剂或胶囊。
在本公开的示例中，在所述复合物是片剂的情况下，所述片剂可以是其中一个或多个层连续堆叠的形式的多层片或片中片形式的多层片。
在本公开的示例中，在所述复合物是多层片的情况下，所述多层片可包括：包含含第一活性成分的颗粒的第一层(第一区室)；包含含第二活性成分的颗粒的第二层；和包含药学上可接受的添加剂的隔离层。
在这种情况下，隔离层位于第一层和第二层之间以防止第一和第二活性成分之间的物理接触并且不含表现出药理效果的活性成分，并且所述药学上可接受的添加剂可以是羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)、聚乙烯醇、聚乙二醇、羟丙基纤维素(HPC)、乳糖水合物、微晶纤维素、聚乙二醇、二氧化硅、硬脂富马酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸、或其两种或更多种的混合物。具体地，药学上可接受的添加剂可以是羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、乳糖水合物、微晶纤维素、聚乙二醇、二氧化硅、硬脂富马酸钠或其混合物。例如，隔离层可包含含有药学上可接受的添加剂的颗粒。
在本公开的示例中，第一层可包含药学上可接受的添加剂，其中药学上可接受的添加剂可包含在含第一活性成分的颗粒的内部和/或所述颗粒的外部。
在本公开的示例中，含第一活性成分的颗粒还可包含位于所述颗粒上的肠溶包衣层。在这种情况下，多层片中的第二活性成分可立即释放，而第一活性成分替戈拉生可延迟释放。在这种情况下，肠溶包衣层和肠溶包衣层中所含的肠溶材料的物理性质如上文对用于共同施用的药物组合物所述，除非有矛盾之处。
在本公开的示例中，在所述复合物是多层片的情况下，所述多层片包含：核心，其是含有第一活性成分的第一层(第一区室)；隔离层，其是位于第一层核心上并包含药学上可接受的添加剂的包衣层；以及第二层(第二区室)，其是位于隔离层上并含有第二活性成分的层。
在这种情况下，隔离层位于第一层(第一区室)和第二层(第二区室)之间，以防止第一活性成分和第二活性成分之间的物理接触，并且所述药学上可接受的添加剂可以是羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)、聚乙烯醇、聚乙二醇、羟丙基纤维素(HPC)、乳糖水合物、微晶纤维素、聚乙二醇、二氧化硅、硬脂富马酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸、或其两种或更多种的混合物。更具体地，药学上可接受的添加剂可以是羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)、聚乙二醇或其混合物。
在本公开的示例中，可通过将药学上可接受的添加剂溶解在溶剂中并用该溶液包被作为第一层的核心来形成隔离层。例如，可以使用通过将羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙二醇或其混合物溶解在溶剂例如水中而制备的溶液来形成隔离层。
在本公开的示例中，核心可以是核心片的形式。在一个实施方式中，核心片可在颗粒内部和/或颗粒外部包含药学上可接受的添加剂。在这种情况下，第一层，其是核心片形式的核心，可通过将含有含第一活性成分的颗粒和药学上可接受的添加剂的混合物制片来制备。
在本公开的示例中，多层片还可包括肠溶包衣层。在一个实施方式中，肠溶包衣层可位于含有第一活性成分的第一层和隔离层之间或隔离层和含第二活性成分的第二层之间。具体地，肠溶包衣层可位于隔离层和含第二活性成分的第二层之间。在多层片包含肠溶包衣层的情况下，多层片中的第二活性成分氯吡格雷可立即释放，第一活性成分替戈拉生可延迟释放。在这种情况下，肠溶包衣层和肠溶包衣层中所含的肠溶材料的物理性质与上文对用于共同施用的药物组合物所述的相同，除非有矛盾之处。
在本公开的示例中，含第二活性成分的第二层可在第一层上通过将含有含第二活性成分和药学上可接受的添加剂的颗粒以及所述颗粒外部的药学上可接受的添加剂的混合物与核心片一起进行压片而形成，或者可通过用包含第二活性成分和药学上可接受的添加剂的组合物包被第一层来形成。
在本公开的示例中，含第一活性成分的颗粒和含第二活性成分的颗粒可以是湿颗粒或直接压制颗粒。
在本公开的实施方式中，在多层片还包含肠溶包衣层的情况下，所述多层片还可包含至少一个隔离层。在这种情况下，可以在第一层和肠溶包衣层上形成第一隔离层，第二隔离层可位于肠溶包衣层和第二层之间。
在本公开的示例中，所述复合物可以是填充有颗粒、丸粒、片或其混合物的胶囊。
在本公开的示例中，在所述复合物是包含颗粒的胶囊的情况下，所述颗粒可包括：作为核心的第一层，其是含有第一活性成分的初始颗粒；在所述初始颗粒上形成并围绕所述初始颗粒的隔离层；和含有第二活性成分的第二层。在这种情况下，隔离层可通过用含药学上可接受的添加剂的组合物包被第一层形成，含第二活性成分的第二层可以是通过用含第二活性成分的组合物包被所述隔离层形成的包衣层，或者可通过将含有药学上可接受的添加剂和含第二活性成分的颗粒的混合物进行制片而形成。其中，核心，即含第一活性成分的初始颗粒，可以是含第一活性成分和药学上可接受的添加剂的湿颗粒或直接压制颗粒，并且含第二活性成分的组合物还可包含药学上可接受的添加剂。在这种情况下，含有第二活性成分的包衣层和包含药学上可接受的添加剂的隔离层可以各自通过包被将所述包衣层和隔离层各自中包含的成分溶解在溶剂中而制备的组合物来形成。在这种情况下，隔离层的功能和隔离层中包含的药学上可接受的添加剂的种类与上文对多层片所述的相同，除非有矛盾之处。
在本公开的示例中，含第一活性成分和第二活性成分的颗粒还可包含肠溶包衣层。在一个实施方式中，肠溶包衣层可在作为含第一活性成分的核心的第一层和隔离层之间形成，或者可位于隔离层和含第二活性成分的第二层之间。具体地，肠溶包衣层可位于隔离层和含第二活性成分的第二层之间。
在本公开的示例中，在所述复合物是包含丸粒的胶囊的情况下，所述丸粒包括：作为含第一活性成分的核心的第一层；位于所述核心上并包含药学上可接受的添加剂的隔离层；以及位于隔离层上并含有第二活性成分的第二层。
在本公开的示例中，所述核心可包含核种和位于核种上并含有第一活性成分的包衣层。核种可以是不含药学活性成分的糖核种，并且含第一活性成分的包衣层还可包含药学上可接受的添加剂。其中，含有第一活性成分的包衣层、含有第二活性成分的包衣层和包含药学上可接受的添加剂的隔离层可以各自通过包被将所述包衣层和隔离层各自中包含的成分溶解在溶剂中而制备的组合物来形成。在这种情况下，隔离层的功能和隔离层中包含的药学上可接受的添加剂的种类与上文对多层片所述的相同，除非有矛盾之处。
在本公开的示例中，所述丸粒还可包含肠溶包衣层。在一个实施方式中，肠溶包衣层可位于作为含第一活性成分的核心的第一层和隔离层之间，或可位于隔离层和含第二活性成分的第二层之间。具体地，肠溶包衣层可位于隔离层和含第二活性成分的第二层之间。
在本公开的示例中，在所述复合物是胶囊的情况下，所述片可以是具有与上述多层片基本相同的结构的迷你片。
在本公开的示例中，含第一活性成分和第二活性成分的迷你片还可包含肠溶包衣层。在一个实施方式中，肠溶包衣层可位于作为含第一活性成分的核心的第一层和隔离层之间，或可位于隔离层和含第二活性成分的第二层之间。具体地，肠溶包衣层可位于隔离层和含第二活性成分的第二层之间。
在本公开的示例中，在所述复合物是胶囊的情况下，所述胶囊可填充含第一活性成分的粒子和含第二活性成分的粒子，其中所述粒子可以仅包含第一活性成分和第二活性成分之一。在这种情况下，含第一活性成分的粒子和含第二活性成分的粒子可各自独立地是颗粒、丸粒或片；或者含第一活性成分的粒子和含第二活性成分的粒子都可以是颗粒；或者含第一活性成分的粒子和含第二活性成分的粒子都可以是丸粒；或者含第一活性成分的粒子和含第二活性成分的粒子都可以是片。或者，含第一活性成分的粒子可以是颗粒，并且含第二活性成分的粒子可以是丸粒；或者含第一活性成分的粒子可以是丸粒，并且含第二活性成分的粒子可以是颗粒。或者，含第一活性成分的粒子可以是片，并且含第二活性成分的粒子可以是丸粒；或者含第一活性成分的粒子可以是丸粒，并且含第二活性成分的粒子可以是片。或者，含第一活性成分的粒子可以是颗粒，并且含第二活性成分的粒子可以是片；或者含第一活性成分的粒子可以是片，并且含第二活性成分的粒子可以是颗粒。
在一个实施方式中，在含第一活性成分的粒子是颗粒、丸粒或片的情况下，所述颗粒、丸粒或片与上述颗粒、丸粒或片基本相同，不同之处在于在上述颗粒或丸粒中不形成含第二活性成分的层。在另一个实施方式中，在含有第二活性成分的粒子是颗粒的情况下，所述含第二活性成分的颗粒可包含第二活性成分和药学上可接受的添加剂。在又一个实施方式中，在含第二活性成分的粒子是丸粒的情况下，所述丸粒可通过制备不含活性成分的核种并用含有第二活性成分和药学上可接受的添加剂的组合物包被所述核种来制备。在又一个实施方式中，在含第二活性成分的粒子是片的情况下，所述片可通过将含有含第二活性成分的颗粒和药学上可接受的添加剂的混合物进行制片来制备。例如，胶囊可填充含第一活性成分的颗粒和含第二活性成分的丸粒，或者可填充含第一活性成分的片和含第二活性成分的片。
此时，所述含第一活性成分的颗粒、丸粒和/或片还可包含肠溶包衣层。在这种情况下，胶囊中的第二活性成分氯吡格雷可立即释放，而第一活性成分替戈拉生可延迟释放。在这种情况下，肠溶包衣层和肠溶包衣层中所含的肠溶材料的物理性质与上文对用于共同施用的药物组合物所述的相同，除非有矛盾之处。
在本说明书中，术语“药学上可接受的添加剂”可以指不损害活性成分效果的成分。所述添加剂的例子包括各种剂型中常用的并且药学上可接受的任何添加剂，例如，填充剂、崩解剂、粘合剂、增塑剂、润滑剂、包衣剂(防潮或肠溶包衣剂)、pH调节剂、稀释剂、润滑剂、防腐剂、缓冲剂、甜味剂、润湿剂、悬浮剂、着色剂、香料、赋形剂和肠溶剂。
在本公开的示例中，所述含第一活性成分或第二活性成分或第一和第二活性成分的颗粒、片或丸粒可各自独立地包含药学上可接受的填充剂、崩解剂、粘合剂、增塑剂、润滑剂、包衣剂、pH调节剂或其混合物。
在本公开的示例中，填充剂可以是但不限于微晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、丙二醇、乳糖、白糖、葡萄糖、果糖、糊精、甘露糖醇、藻酸钠、玉米淀粉、马铃薯淀粉、预胶化淀粉、羟丙基淀粉、沉淀碳酸钙、合成硅酸铝、磷酸氢钙、硫酸钙、氯化钠、碳酸氢钠、纯化羊毛脂、高岭土、尿素、胶体硅胶、酪蛋白、羧甲基淀粉钠(primojel)或其混合物。具体地，含第二活性成分的区室中的填充剂可以是微晶纤维素、甲基纤维素、乳糖、糊精、羧甲基纤维素钠、甘露糖醇、白糖、玉米淀粉、预胶化淀粉、沉淀碳酸钙、磷酸氢钙或其混合物。
在本公开的示例中，崩解剂可以是但不限于瓜尔胶、黄原胶、淀粉乙醇酸钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、玉米淀粉、胶凝淀粉、葡聚糖、甘露糖醇、羧甲基纤维素钠或钙、藻酸钠或藻酸、硅酸铝镁、硅酸酐、膨润土、蒙脱土、蜂胶、碳酸氢钠、柠檬酸、羧甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉或其混合物。具体地，含第一活性成分的区室中的崩解剂可以是淀粉乙醇酸钠、玉米淀粉、膨润土、瓜尔胶、黄原胶、藻酸钠或藻酸、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、甘露糖醇、硅酸铝镁、交联羧甲基纤维素钠(例如
Figure BDA0003815981720000251
)、交联聚乙烯吡咯烷酮，或其两种或多种的混合物，并且含第二活性成分的区室中的崩解剂可以是淀粉乙醇酸钠、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉或混合物。
在本公开的示例中，粘合剂可以是但不限于聚维酮、藻酸、藻酸钠、卡波姆、共聚维酮、淀粉、预胶化淀粉、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮共聚物、聚乙烯衍生物、微晶纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素及其盐、明胶、阿拉伯树胶、酪蛋白酸钠、糊精、甘露糖醇、乳糖、黄原胶、胶体二氧化硅或其混合物。具体地，含第一活性成分的第一区室中的粘合剂可以是黄原胶、藻酸钠、明胶、阿拉伯树胶、糊精、淀粉、甘露糖醇、乳糖、微晶纤维素、胶体二氧化硅、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮共聚物、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或其混合物，并且含第二活性成分的第二区室中的粘合剂可以是藻酸、卡波姆、共聚维酮、淀粉、预胶化淀粉、聚乙烯衍生物、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素及其盐、明胶、阿拉伯树胶、酪蛋白酸钠或其混合物。
在本公开的示例中，润滑剂可以是滑石粉、硬脂酸及其盐(例如硬脂酸钙、硬脂酸镁或硬脂酸锌)、硬脂富马酸钠、二氧化硅、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇、苯甲酸钠、硬脂富马酸钠、glyceryl monorate、单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、石蜡、或其混合物。具体地，含第一活性成分的第一区室中的润滑剂可以是硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、苯甲酸钠、硬脂富马酸钠、glyceryl monorate、单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、硬脂酸锌、石蜡、或其混合物，并且含第二活性成分的区室中的润滑剂可以是滑石、硬脂酸或其盐、硬脂富马酸钠、二氧化硅、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇或其混合物。
在本公开的示例中，增塑剂可以是选自二醇类、酯类、乙酰硅油、柠檬酸三乙酯、甘油、甘油衍生物中的一种，或其混合物。
在本公开的示例中，所述包衣剂可以是选自甲基纤维素、乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟乙基纤维素、纤维素胶、乙酸丁酸纤维素、硝化纤维素、其盐或其混合物。
在本公开的示例中，PH调节剂包括有机酸，其中有机酸可以是柠檬酸、盐酸、乳酸、磷酸、丙酸、硫酸、酒石酸、富马酸、苹果酸或其混合物。具体地，pH调节剂可以是柠檬酸、酒石酸、富马酸、乳酸、磷酸、苹果酸或其混合物。
在本公开的示例中，稀释剂可以是淀粉、乳糖、白糖、糊精、右旋糖、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、异麦芽酮糖醇、蔗糖、磷酸氢钙、胶体二氧化硅或其混合物。具体地，稀释剂可以是微晶纤维素、淀粉、糊精、乳糖、蔗糖、甘露糖醇、木糖醇、异麦芽酮糖醇、山梨糖醇或其混合物。
在本公开的示例中，粘合剂和包衣剂可以是选自羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶、藻酸钠和明胶中的一种、或两种或更多种的混合物。
本发明的范围不限于添加剂的使用，并且取决于本领域技术人员的选择，添加剂的含量可以在常规范围内。
在本公开的示例中，本公开的药物组合物可以是用于预防或治疗血栓形成相关疾病的组合物。具体地，所述药物组合物可以是用于预防或治疗动脉粥样硬化症状的组合物。
在本公开的示例中，本公开的药物组合物可以是用于预防或治疗胃肠道病症的组合物。具体地，胃肠道病症可以是因施用氯吡格雷、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物、或其混合物而引起的胃肠道病症。
在本公开的示例中，本公开的药物组合物可以是用于预防或治疗血栓形成相关疾病和用于预防或治疗因施用氯吡格雷、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物、或其混合物而引起的胃肠道病症的组合物。具体地，胃肠道病症可以是因施用氯吡格雷、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物、或其混合物而引起的胃肠道病症。
本公开还提供了一种预防或治血栓形成相关疾病的方法，包括将药学有效量的本公开药物组合物施用于有此需要的受试者。具体地，所述方法可以是预防或治疗动脉粥样硬化症状的方法。
在上述方法中，本发明的药物组合物与上述相同，除非有矛盾之处。例如，所述药物组合物可以是根据本公开的上述作为复合物的药物组合物，或是根据本公开的上述用于共同施用的药物组合物。例如，在所述药物组合物是作为复合物的药物组合物的情况下，所述方法可包括向有此需要的受试者施用药学有效量的含有第一活性成分和第二活性成分的单位剂型。例如，在所述药物组合物是用于共同施用的药物组合物的情况下，所述方法可包括向有此需要的受试者施用药学有效量的含有第一活性成分和第二活性成分的单位剂型。
所述方法还可以是用于预防或治疗胃肠道病症的方法。具体地，所述方法可以是用于预防或治疗因施用氯吡格雷、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物、或其混合物而引起的胃肠道病症的方法。
上述方法中，本公开的药物组合物与上述相同，除非有矛盾之处。例如，所述药物组合物可以是上述用于共同施用的药物组合物、或上述作为复合物的药物组合物。例如，在所述药物组合物是作为复合物的药物组合物的情况下，所述方法可包括向有此需要的受试者施用药学有效量的含有第一活性成分和第二活性成分的单位剂型。例如，在所述药物组合物是用于共同施用的药物组合物的情况下，所述方法可包括向有此需要的受试者施用药学有效量的含第一活性成分的单位剂型和药学有效量的含第二活性成分的单位剂型。所述方法还可以是用于预防或治疗血栓形成相关疾病的方法。具体地，所述方法可以是预防或治疗动脉粥样硬化症状的方法。
上述方法中，所述药物组合物中活性成分的含量、组合物的剂型、药学上可接受的添加剂等也与上述相同，除非有矛盾之处。
本公开还提供了本公开的药物组合物在预防或治疗血栓形成相关疾病中的用途。
本公开还提供了本公开的药物组合物在制造用于预防或治疗血栓形成相关疾病的药物中的用途。
在上述用途中，本公开的药物组合物与上述相同，除非有矛盾之处。例如，所述药物组合物可以是上述用于共同施用的药物组合物、或上述作为复合物的药物组合物。
在上述用途中，血栓形成相关疾病可以是动脉粥样硬化症状。
上述用途也可以是用于预防或治疗胃肠道病症的用途。具体地，上述用途可以是用于预防或治疗因施用氯吡格雷、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物、或其混合物而引起的胃肠道病症的方法。
本公开还提供了本公开的药物组合物在预防或治疗胃肠道病症中的用途。
本公开还提供了本公开的药物组合物在制造用于预防或治疗胃肠道病症的药物中的用途。
上述用途中，胃肠道病症可以是因施用氯吡格雷、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物、或其混合物而引起的胃肠道病症。
在上述用途中，本公开的药物组合物与上述相同，除非有矛盾之处。例如，所述药物组合物可以是上述用于共同施用的药物组合物、或上述作为复合物的药物组合物。
上述用途也可以是用于预防或治疗血栓形成相关疾病的用途。具体地，血栓形成相关疾病可以是动脉粥样硬化症状。
本发明提供了一种用于预防或治疗因施用氯吡格雷、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物、或其混合物而引起的胃肠道病症的药物组合物，所述药物组合物包含替戈拉生、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物、或其混合物。
本公开还提供了一种用于抑制胃酸分泌的药物组合物，所述药物组合物包含特戈拉生、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物、或其混合物，其中所述药物组合物与氯吡格雷、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物、或其混合物共同施用。
本公开还提供了一种药物组合，所述组合包含：替戈拉生、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物、或其混合物；和氯吡格雷、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物、或其混合物。
本公开还提供了一种药物组合物，所述组合物包含下述的药物组合：替戈拉生、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物、或其混合物；和氯吡格雷、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物、或其混合物。例如，包含所述组合的药物组合物可以是药盒。
在本公开的示例中，所述药物组合物(组合)是用于预防或治疗血栓形成相关疾病的组合物(组合)。具体地，所述药物组合物(组合)可以是用于预防或治疗动脉粥样硬化症状的组合物(组合)。此外，所述药物组合物(组合)也可以是用于预防或治疗胃肠道病症的药物组合物(组合)。此外，所述药物组合物(组合)可以是用于预防或治疗血栓形成相关疾病以及用于预防或治疗胃肠道病症的药物组合物(组合)。在这种情况下，胃肠道病症可以是因施用氯吡格雷、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物、或其混合物而引起的胃肠道病症。
在所述药物组合物(组合)中，替戈拉生、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物、或其混合物可以从所述药物组合物(组合)中延迟释放。另外，在所述药物组合物(组合)包含氯吡格雷、其光学异构体、其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物、或其混合物的情况下，则氯吡格雷、其光学异构体、其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物、或其混合物可以从所述药物组合中立即释放。
在所述药物组合物(组合)中，活性成分的含量、剂型、药学上可接受的添加剂等与上述相同，除非有矛盾之处。
本发明还提供了一种用于预防或治疗受试者的血栓形成相关疾病的方法和/或一种预防或治疗受试者的胃肠道病症的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用药学有效量的药物组合物，所述药物组合物包含以下物质作为活性成分：替戈拉生、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物、或其混合物；以及氯吡格雷、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物、或其混合物。
在所述方法中，替戈拉生、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物、或其混合物可以是延迟释放的。
在所述方法中，血栓形成相关疾病可以是动脉粥样硬化症状。
在所述方法中，胃肠道病症可以是因施用氯吡格雷、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物、或其混合物而引起的胃肠道病症。
本发明还提供了一种用于预防或治疗受试者的血栓形成相关疾病的方法和/或一种预防或治疗受试者的胃肠道病症的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用药学有效量的药物组合，所述药物组合包含：替戈拉生、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物、或其混合物；以及氯吡格雷、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物、或其混合物。
在所述方法中，替戈拉生、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物、或其混合物可以是延迟释放的。
在所述方法中，血栓形成相关疾病可以是动脉粥样硬化症状。
在所述方法中，胃肠道病症可以是因施用氯吡格雷、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物、或其混合物而引起的胃肠道病症。
本发明还提供了一种用于预防或治疗受试者的血栓形成相关疾病的方法和/或一种预防或治疗受试者的胃肠道病症的方法，所述方法包括向有此需要的受试者共同施用药学有效量的替戈拉生、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物、或其混合物与药学有效量的氯吡格雷、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物、或其混合物。
在所述方法中，替戈拉生、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物、或其混合物可以是延迟释放的。
在所述方法中，血栓形成相关疾病可以是动脉粥样硬化症状。
在所述方法中，胃肠道病症可以是因施用氯吡格雷、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物、或其混合物而引起的胃肠道病症。
本公开还提供了一种预防或治疗因施用氯吡格雷、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物、或其混合物而引起的胃肠道病症的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用药学有效量的替戈拉生、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物、或其混合物。
在所述方法中，替戈拉生、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物、或其混合物可以是延迟释放的。
本发明还提供了一种共同施用用于抑制胃酸分泌的药物组合物的方法，所述药物组合物包含替戈拉生、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物、或其混合物与氯吡格雷、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物、或其混合物。。
在所述方法中，替戈拉生、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物、或其混合物可以是延迟释放的。
在本公开的方法中，术语“药学有效量”是指在适用于任何医学治疗的合理收益/风险比下足以治疗疾病的量。所述药物组合物的有效剂量水平可取决于包括患者类型、疾病严重程度、药物活性、对药物的敏感性、施用持续时间、施用途径、排泄率、治疗持续时间、与所述组合物联合使用的药物在内的因素、以及医学领域中公知的的其它因素来确定。考虑到所有上述因素，重要的是以能够表现出最大效果而不引起副作用的最小量来施用所述组合物，并且该量可以由本领域技术人员容易地确定。
具体地，在本公开的药物组合物中，氯吡格雷、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物、或其混合物对于成人的日剂量可以为10至300mg(作为氯吡格雷)，具体地为75至300mg(作为氯吡格雷)。此外，在本发明的药物组合物中，替戈拉生、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物、或其混合物对于成人的日剂量可以为10至200mg(作为氯吡格雷)，但本公开的范围不限于此。
在上述方法中，药物组合物，特别是所述药物组合物中活性成分的含量、剂型、药学上可接受的添加剂等与上述相同，除非有矛盾之处。
本公开还提供了下述的药物组合物或药物组合在预防或治疗血栓形成相关疾病和/或用于预防或治疗胃肠道病症中的用途，所述药物组合物或药物组合包含下列物质作为活性成分：替戈拉生、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物、或其混合物，和氯吡格雷、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物、或其混合物。
本公开还提供了下述的药物组合物或药物组合在药物用于预防或治疗血栓形成相关疾病和/或用于预防或治疗胃肠道病症的药物中的用途，所述药物组合物或药物组合包含下列物质作为活性成分：替戈拉生、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物、或其混合物，和氯吡格雷、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物、或其混合物。
本公开还提供了包含替戈拉生、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物、或其混合物作为活性成分的药物组合物在治疗胃肠道病症中的用途。
本公开还提供了包含替戈拉生、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物、或其混合物作为活性成分的药物组合物在制造用于治疗胃肠道病症的药物中的用途。
所述药物组合物与上述相同，除非有矛盾之处。
在上述用途中，血栓形成相关疾病可以是动脉粥样硬化症状。
在上述方法中，胃肠道病症可以是因施用氯吡格雷、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物、或其混合物而引起的胃肠道病症。
【有利效果】
本公开涉及一种延迟释放替戈拉生并立即释放氯吡格雷的药物组合物。所述药物组合物对预防和治疗因施用氯吡格雷引起的胃肠道病症和血栓形成相关疾病可表现出显著优异的效果。
附图说明
图1示出了根据本公开的片剂的示意图。
图2显示了氯吡格雷从本公开的制剂中的溶出率。
图3显示了替戈拉生从本公开的制剂中的溶出。
图4显示了氯吡格雷从本公开的制剂中的溶出。
图5显示了替戈拉生从本公开的制剂中的溶出。
图6显示了替戈拉生从本公开的制剂中的溶出。
具体实施方式
以下，将参考实施例更详细地描述本公开。然而，这些实施例用于说明本公开，而本公开的范围不受这些实施例的限制。
实施例1.替戈拉生和硫酸氯吡格雷之间相容性的评价
[表1]
Figure BDA0003815981720000331
根据上表1，为了检验替戈拉生和硫酸氢氯吡格雷各自的效果，根据ICH指导建议和药物安全性试验规则在储存条件下评价它们之间的相容性。
显示出当所述两种组分在每种储存条件下发生直接接触时，所述两种组分的含量降低。这表明即使通过所述两种组分之间的物理接触，这两种组分的稳定性下降。
实施例2：替戈拉生颗粒和片剂的制备
[表2]
Figure BDA0003815981720000341
根据上表2，将替戈拉生、甘露糖醇、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠混合在一起，通过750±200μm筛网进行筛分，然后放入高速混合器中混合。通过将羟丙基纤维素溶解在净化水中制备粘合溶液，将所述粘合溶液引入高速混合器，从而制备湿颗粒。
将得到的颗粒在流化床干燥器中流化的同时在60±10℃的空气供给温度下干燥。
将干燥的颗粒使用Quadro Comil在750±200-μm筛网上研磨，向其添加微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅和硬脂酸镁，混合并润滑以获得含有替戈拉生颗粒的混合物。
使用Erweka压片机(100±20rpm)将该混合物制片以获得具有长方形形状的片剂。
实施例3和4：氯吡格雷直接压制颗粒的制备
[表3]
Figure BDA0003815981720000351
根据上表3，将硫酸氯吡格雷和添加剂(共聚维酮、乳糖水合物、无水乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、胶体二氧化硅、轻质无水硅酸、聚维酮或淀粉乙醇酸钠)放入混合器(erweka Universal)并以15rpm混合20分钟。将该混合物使用QuadroComil在750±200μm筛网上研磨混合物以获得直接压制颗粒。作为润滑剂，将硬脂富马酸钠(实施例3)或滑石粉和硬脂富马酸钠(实施例4)添加到颗粒中，从而制备含有直接压制颗粒的混合物。
实施例5至14：氯吡格雷颗粒的制备
[表4]
Figure BDA0003815981720000361
实施例5至8和实施例10至14
根据上表4，制备含有硫酸氯吡格雷的湿颗粒。
根据上表4，将药物添加剂(微晶纤维素或硅化微晶纤维素、乳糖水合物或甘露糖醇)混合在一起，与硫酸氯吡格雷一起通过750±200μm筛网筛分，然后放入高速混合器中混合。根据上表4，通过将羟丙基纤维素(实施例5至8和11至14)或共聚维酮(实施例10)溶解在净化水(实施例5和6)或无水乙醇(实施例7和8和10至14)中制备粘合溶液，将所述粘合溶液引入高速混合器，从而制备湿颗粒。
将得到的颗粒在流化床干燥器中流化的同时在60±10℃的空气供给温度下干燥。
将干燥的颗粒使用Quadro Comil在750±200μm筛网上研磨，向其添加低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、轻质无水硅酸和/或硬脂富马酸钠，混合并润滑以获得含有颗粒的混合物。
实施例9
在实施例9中，使用共聚维酮作为粘合剂制备直接压制颗粒。
根据上表4，将硫酸氯吡格雷和添加剂(润滑剂硬脂富马酸钠除外)放入混合器(erweka Universal)，然后以15rpm混合20分钟。将所述颗粒使用Quadro Comil在750±200μm筛网上研磨所述颗粒以获得直接压制。作为润滑剂，将硬脂富马酸钠添加到颗粒中，从而制备含有直接压制颗粒的混合物。
实施例15和16：制备用于氯吡格雷和替戈拉生之间隔离的颗粒
[表5]
Figure BDA0003815981720000371
根据上表5，制备了用于形成替戈拉生颗粒与硫酸氯吡格雷之间的隔离层的颗粒。具体地，将微晶纤维素、乳糖水合物和二氧化硅放入高速混合器中混合。通过将羟丙基纤维素溶解在净化水中制备粘合溶液，将所述粘合溶液引入高速混合器，从而制备湿颗粒。将得到的颗粒在流化床干燥器中流化的同时在60±10℃的空气供给温度下干燥。
将干燥的颗粒使用Quadro Comil在750±200μm筛网上研磨，向所述颗粒添加作为润滑剂的硬脂富马酸钠，以获得用于形成隔离层的含颗粒的混合物。
实施例17至19：替戈拉生湿颗粒剂和片剂的制备
[表6]
Figure BDA0003815981720000381
根据上表6，将替戈拉生、甘露糖醇、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠混合在一起。将所述混合物通过750±200-μm筛网筛分，然后放入高速混合器中混合。
由甲基丙烯酸·丙烯酸乙酯共聚物(实施例17)、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:1)(实施例18)、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:2)(实施例19)和柠檬酸三乙酯各自在90％乙醇水溶液(w/w)中来制备粘合溶液。将每种粘合溶液引入高速混合器中，从而制备湿颗粒。
将得到的湿颗粒在流化床干燥器中流化的同时在60±20℃的空气供给温度下干燥。
将干燥的颗粒与微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和胶体二氧化硅混合，然后使用Quadro Comil在750±200μm筛网上研磨。然后，将所述颗粒混合并用硬脂酸镁润滑以获得含有颗粒的混合物。
使用Erweka压片机(100±20rpm)将所述含有颗粒的混合物制片以获得具有圆形形状的片。
实施例20至25：含有替戈拉生的核心片和肠溶片的制备
[表7]
Figure BDA0003815981720000391
实施例20至22
根据上表7，制备含替戈拉生的核心片。
含替戈拉生的核心片使用含有根据实施例2制备的颗粒的混合物来制备。
使用配备有直径为6.5±0.5mm的圆形冲头的压片机(erweka Universal)，将含有根据实施例2制备的颗粒的混合物进行制片，从而制备硬度为12±5KP的片。
将制备的替戈拉生核心片或内片置于包衣机(Freund Industrial)中，用羟丙甲纤维素和聚乙二醇在净化水中的溶液包衣，形成第一包衣层(层-1)。
第一包衣层形成后，形成肠溶包衣层(或第二包衣层)。具体地，通过将甲基丙烯酸·丙烯酸乙酯共聚物(实施例20，溶剂：净化水或90％(w/w)乙醇水溶液)或甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:1)(实施例21，溶剂：90％(w/w)乙醇水溶液)或甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:2)(实施例22，90％(w/w)乙醇水溶液)、柠檬酸三乙酯和聚山梨醇酯80溶解在合适的溶剂(净化水、有机溶剂或其混合物)中，制备包衣溶液，并用该包衣溶液包被每个含替戈拉生的片的第一包衣层以形成第二包衣层，从而制备根据上表7的含替戈拉生的肠溶片。
随后，通过将羟丙甲纤维素和聚乙二醇溶解在净化水中制备包衣溶液，并将每个在其上形成有第二包衣层的含替戈拉生的片用所述包衣溶液包衣以在第二包衣层上形成第三包衣层(隔离层)。
实施例23至25
使用上表7所示的组分和含量，以与实施例20至22相同的方式制备含替戈拉生的肠溶片，每个肠溶片在替戈拉生核心片上具有第一包衣层和第二包衣层，不同之处在于仅形成第一包衣层和第二包衣层而没有形成第三包衣层。
在实施例20至25的制备中，第一至第三包衣层的形成工艺是在考虑常规技术中和对本领域技术人员已知的空气供应/排出温度、包衣锅转速、包衣溶液供给速度、产品温度等进行的。工艺条件总结在下表8中。
[表8]
Figure BDA0003815981720000411
实施例26至28：替戈拉生核心片和肠溶片的制备
[表9]
Figure BDA0003815981720000412
以与实施例20至22的方法基本相同的方式制备实施例26至28的含替戈拉生片剂，不同之处在于使用上表9所示的组分和含量。此时，使用含有根据实施例2制备的颗粒的混合物来制备含替戈拉生的核心片。
实施例29至32：含有替戈拉生和氯吡格雷的多层片的制备
[表10]
Figure BDA0003815981720000421
根据上表10，制备含有替戈拉生和氯吡格雷的多层片(以层连续堆叠的形式)。
实施例29和30
通过ICHIHASHISEIKI压片机，由实施例2的含颗粒混合物(制片前的含颗粒混合物)、实施例15的含颗粒混合物和实施例3的含颗粒混合物来制备三层片。
此时，各三层片以由实施例15的含颗粒混合物形成的层位于含替戈拉生层和含硫酸氯吡格雷层之间的方式来制备。替戈拉生和硫酸氯吡格雷通过由实施例15的含颗粒混合物形成的层彼此隔离。
实施例31和32
以与实施例29和30相同的方式制备三层片，不同之处在于使用实施例16的含颗粒混合物和实施例4的含颗粒混合物。此时，各三层片以由实施例15的含颗粒混合物形成的层位于含替戈拉生层和含硫酸氯吡格雷层之间的方式来制备。替戈拉生和硫酸氯吡格雷通过由实施例16的含颗粒混合物形成的层彼此隔离。
实验例1.实施例29至32的溶出试验评价
通过根据美国药典(United States Pharmacopeia，USP)装置2(桨)测量溶出率，评价根据实施例29至32的片剂和对照制剂(
Figure BDA0003815981720000422
片剂和
Figure BDA0003815981720000423
片剂)的药学等效性。
溶出条件设定如下：pH 2.0和pH 4.0(乙酸盐缓冲液)；37±0.5℃，900mL介质；和50rpm。使用高效液相色谱(HPLC；Agilent Technologies)的紫外光谱仪分析在溶出开始后获得的样品溶液，以评价所述片剂的溶出等效性。结果示于下表11和12中。
[表11]
Figure BDA0003815981720000431
[表12]
Figure BDA0003815981720000432
从表11和表12中所示的溶出率测量结果可以看出，即使根据本公开实施例的三层片是含有两种活性成分的单个剂型，各三层片中所含的每种成分仍显示出与每种成分单独配制时相同的溶出率。
因此，可以看出，即使本公开的片剂制剂是含有两种活性成分的单个剂型，它们仍可以表现出与分别单独施用含有该两种成分的制剂时相同的治疗效果，从而显著改善患者的用药依从性。
实验例2.在替戈拉生颗粒上形成肠溶膜的含颗粒片剂和含替戈拉生核心片且具有肠溶包衣层和隔离层的片剂的溶出试验评价(实施例2和17至28的溶出试验评价)
通过根据美国药典(USP)装置2(桨)测量溶出率，评价根据实施例2和17至28的片剂的药学等效性，结果示于下表13。
溶出条件设定如下：pH 1.2；37±0.5℃；900mL介质；和50rpm。使用高效液相色谱(HPLC；Agilent Technologies)的紫外光谱仪分析在溶出开始后获得的样品溶液来测量所述片剂的溶出率，从而评价所述片剂在酸性条件下的耐酸性。
[表13]
Figure BDA0003815981720000441
参照上表13，可以确认，在不含具有肠溶性质的药物添加剂的片剂(实施例2)的情况下，所述片剂在酸性介质中的溶出率高，而在含替戈拉生的颗粒或含肠溶剂的片剂(实施例7至28)的情况下，所述颗粒或片剂在酸性介质中具有耐酸性。另外，可以确认包含第一包衣层和使用具有肠溶性质的药物添加剂形成的第二包衣层(肠溶包衣层)而没有第三包衣层(隔离层)的片剂(实施例26至28)，也具有耐酸性。
实施例33至35：包含替戈拉生制剂(包括其上形成有肠溶包衣层的替戈拉生核心片)和氯吡格雷颗粒的片中片制剂的制备
[表14]
Figure BDA0003815981720000451
根据上表14，通过通用压片机(ICHIHASHISEIKI压片机)用实施例5、9和10各自的混合物制备片中片制剂，使得具有在其上形成的包含肠溶包衣层的包衣层的替戈拉生片(实施例20至22)位于核心处，并使得含氯吡格雷的颗粒位于外壳处。
具体地，将实施例5、9或10的含硫酸氯吡格雷颗粒的混合物放入压片机冲模中，然后将实施例20、21或22的包衣的含替戈拉生核心片放入该冲模中。接下来，对其施加压力以使核心片不被损坏并进行制片，从而制备片中片制剂。
在制备片中片制剂的制片过程中，对氯吡格雷壳层施加的制片压力(850至1500kgf)不会导致替戈拉生核心片剂和肠溶包衣层破裂以及内容物从中泄漏。
实验例3.含有硫酸氯吡格雷和替戈拉生的片中片制剂的溶出试验评价(实施例33至35的溶出试验评价)
通过根据美国药典(USP)装置2测量溶出率，来评价对照片剂(
Figure BDA0003815981720000452
片剂和
Figure BDA0003815981720000453
片剂)和根据实施例33至35的片剂的药学等效性。
溶出条件设定如下：0.01N HCl；37±0.5℃；900mL介质；和50rpm。使用高效液相色谱(HPLC；Agilent Technologies)的紫外光谱仪分析在溶出开始后获得的样品溶液来评价替戈拉生和氯吡格雷的溶出率。
根据韩国药典(Korean Pharmacopoeia)中描述的药物等效性审查标准，在对照片剂
Figure BDA0003815981720000454
的平均溶出度在15和30分钟之间达到85％的情况下，当相似因子(f2)值为50或更高时、或当在对照制剂的平均溶出率为约60％或85％的时间点供试制剂的平均溶出率在对照片剂的平均溶出率的±15％以内时，可判定供试片与对照片剂等效。
参考图2，确认对照片剂
Figure BDA0003815981720000464
在15分钟和30分钟时的溶出率分别为65.4％和94.7％，此时硫酸氯吡格雷在15分钟和30分钟时从实施例33的片剂的溶出率分别为58.9％和91.6％，硫酸氯吡格雷片剂在15分钟和30分钟时从实施例34的片剂的溶出率分别为70.4％和96.8％，硫酸氯吡格雷片剂在15分钟和30分钟时从实施例35的片剂的溶出率分别为73.7％和97.0％。
另一方面，如图3所示，在0.01N HCl介质条件(仪器2，50rpm)下，作为对具有包括肠溶包衣层的替戈拉生核心片的实施例33至35的片中片制剂进行2小时溶出试验的结果，可以确认所述制剂中的替戈拉生几乎不溶解，与
Figure BDA0003815981720000461
片剂不同，说明所述制剂具有耐酸性。
因此，从图3的结果可以看出，实施例33至35的片中片制剂中的替戈拉生在胃中不溶解，这与可商购的对照片剂
Figure BDA0003815981720000462
片剂不同，表明替戈拉生从所述片中片制剂中延迟释放。
在根据本公开实施例33至35的片剂的情况下，由于肠溶包衣层，替戈拉生在胃液条件下不溶解，且只有氯吡格雷选择性地在胃液条件下溶解，因此氯吡格雷从包含替戈拉生和氯吡格雷的复合物中的溶出率维持在高水平，于是，氯吡格雷可表现出显著优异的功效。
实施例36至42：含有替戈拉生的核心片和肠溶片的制备
[表15]
Figure BDA0003815981720000463
Figure BDA0003815981720000471
以与实施例20至22的方法基本相同的方式制备实施例36至42的含替戈拉生片剂，不同之处在于使用上表15所示的组分和含量。
为制备含替戈拉生的核心片，实施例36至41的核心片采用根据实施例2制备的含颗粒混合物制备，实施例42的替戈拉生核心片采用使用上表15所示的组分和含量以与实施例2相同的方式制备的混合物来制备。
实施例43至48：含替戈拉生肠溶片和氯吡格雷颗粒的片中片制剂的制备
[表16]
Figure BDA0003815981720000472
Figure BDA0003815981720000481
根据上表16中所示的组合，以与根据实施例33至35的方法制备片中片制剂基本相同的方式，制备各自含有替戈拉生肠溶片和氯吡格雷颗粒的片中片制剂。
在实施例43至48的片中片制剂制备期间，各种制片压力(850至1500kgf)均未导致替戈拉生核心片和肠溶包衣层破裂。
实验例4.含硫酸氯吡格雷和替戈拉生的片中片制剂的评价
实验例4-1.替戈拉生肠溶片和片中片制剂稳定性的评价
[表17]
Figure BDA0003815981720000482
[表18]
Figure BDA0003815981720000483
Figure BDA0003815981720000491
(N/D表示未检测到杂质)
对于实施例41和42的替戈拉生肠溶片以及实施例43、44、46和48的片中片制剂的稳定性测试，根据ICH指导建议和药物稳定性试验规定，在储存条件(胁迫条件：40℃/RH 75±5％)下进行评价。
从上表17中比较实施例41和42的结果可以确认，在所制备的替戈拉生肠溶片中，不存在取决于替戈拉生含量的稳定性差异。
另外，如上表18所示，作为比较替戈拉生和硫酸氢氯吡格雷各自的稳定性的结果，可以确认通过位于片中片制剂的核心和外壳之间的肠溶包衣层等防止这两种组分之间的物理接触，维持了所述片中片制剂的稳定性。
实验例4-2.片中片制剂溶出试验的评价
对于根据上表16制备的实施例43、44、46和47，在以下条件下进行溶出试验：0.01NHCl和pH6.8磷酸盐缓冲液；USP)装置2；50rpm；900mL介质；HPLC分析。
具体地，对实施例43、44、46和47的片中片制剂在0.01N HCl中的耐酸性进行评价，然后将进行了耐酸性评价的实施例43、44、46和47的片中片制剂投药至pH6.8(碱性条件)磷酸盐缓冲液并另外进行溶出试验。结果如图4(氯吡格雷在0.01N HCl中的溶出图)、图5(替戈拉生在0.01N HCl中的溶出图)和图6(替戈拉生在pH 6.8时的溶出图)所示。
从图4至图6可以确认，本公开的实施例43、44、46和47的片中片剂型仅允许氯吡格雷在胃液条件下选择性溶解。另外，可以确认，在实施例43、44、46和47的片中片制剂的情况下，作为核心片的替戈拉生肠溶片在0.01N HCl中的耐酸性评价后维持了其形状且其包衣层未破坏，并且作为替戈拉生在pH6.8(碱性条件)磷酸盐缓冲液中的溶出评价的结果，替戈拉生溶解(图6)。
因此，可以看出本公开的片中片制剂在胃液条件下仅允许氯吡格雷选择性溶解，而延迟释放替戈拉生，表明维持了本公开的氯吡格雷的优异功效。

Claims (42)

1.一种药物组合物，所述药物组合物包含：
包含第一活性成分的第一区室；和
包含第二活性成分的第二区室，
其中所述第一活性成分是延迟释放的，并且所述第二活性成分是立即释放的；
其中所述第一活性成分是替戈拉生、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物、或其混合物；并且
其中所述第二活性成分是氯吡格雷、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物、或其混合物。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述包含第一活性成分的第一区室和所述包含第二活性成分的第二区室是共同施用的。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述第一区室是包含所述第一活性成分的单位剂型，并且所述第二区室是包含所述第二活性成分的单位剂型。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述包含第一活性成分的单位剂型包含粒子，所述粒子包含：
包含所述第一活性成分的核心；以及位于所述核心上并围绕所述核心的肠溶包衣层。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述粒子是片、颗粒、丸粒或其混合物。
6.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述包含第一活性成分的单位剂型中的粒子还包含至少一个附加包衣层。
7.根据权利要求3所述的药物组合物，其中分别包含所述第一活性成分和所述第二活性成分的所述单位剂型是彼此独立施用的片剂或胶囊。
8.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物是以同时包含所述第一活性成分和所述第二活性成分的单位剂型的复合物。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述单位剂型包含：第一层，其是包含所述第一活性成分的所述第一区室；和第二层，其是包含所述第二活性成分的所述第二区室。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述单位剂型包含粒子，所述粒子包含：
作为包含所述第一活性成分的第一区室的第一层，其包含：包含第一活性成分的核心；和位于所述核心上并围绕所述核心的肠溶包衣层；以及
位于所述肠溶包衣层上并围绕所述肠溶包衣层并含有所述第二活性成分的第二层。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述粒子是片、颗粒、丸粒或其混合物。
12.根据权利要求10所述的药物组合物，其中在所述单位剂型中的粒子还包含位于所述第一层和所述第二层之间并防止所述第一活性成分和所述第二活性成分之间接触的隔离层。
13.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述单位剂型包含：
作为包含所述第一活性成分的粒子的第一区室；和作为包含所述第二活性成分的粒子的第二区室，
其中作为包含所述第一活性成分的粒子的所述第一区室是如下所述的粒子，其包含：
包含所述第一活性成分的核心；和
位于所述核心上并围绕所述核心的肠溶包衣层。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中包含所述第一活性成分的所述粒子还包含位于所述肠溶包衣层上的隔离层。
15.根据权利要求13所述的药物组合物，其中包含所述第一活性成分的所述粒子和包含所述第二活性成分的所述粒子各自独立地是片、丸粒或颗粒。
16.一种复合物，所述复合物包含：
包含第一活性成分的第一区室；
包含第二活性成分的第二区室；和
防止所述第一活性成分和所述第二活性成分之间接触的隔离层，
其中所述第一活性成分是替戈拉生、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物、或其混合物；并且
所述第二活性成分是氯吡格雷、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物、或其混合物。
17.根据权利要求16所述的复合物，其中所述隔离层位于包含所述第一活性成分的所述第一区室和包含所述第二活性成分的所述第二区室之间。
18.根据权利要求16所述的复合物，其中所述复合物包含：
第一层，其为包含所述第一活性成分的所述第一区室；
隔离层，其在所述第一层上形成并防止所述第一活性成分和所述第二活性成分之间接触；和
第二层，其为包含所述第二活性成分的所述第二区室。
19.根据权利要求18所述的复合物，其中所述复合物是片剂。
20.根据权利要求19所述的复合物，其中所述片剂是多层片：
其中所述多层片中的第一层包含含有第一活性成分的颗粒，
其中所述多层片中的第二层包含含有第二活性成分的颗粒，并且
其中所述多层片中的隔离层包含含有药学上可接受的添加剂的颗粒。
21.根据权利要求20所述的复合物，其中包含所述第一活性成分的所述颗粒还包含肠溶包衣层。
22.根据权利要求16所述的复合物，其中所述复合物是多层片，其中所述多层片包含：
核心，其为包含所述第一活性成分的所述第一区室；
隔离层，其位于所述核心上并包含药学上可接受的添加剂；和
第二区室，其位于所述隔离层上并包含所述第二活性成分。
23.根据权利要求22所述的复合物，其中所述多层片还包含在所述核心和所述隔离层之间的肠溶包衣层。
24.根据权利要求16所述的复合物，其中所述复合物是胶囊。
25.根据权利要求24所述的复合物，其中所述胶囊包含粒子，所述粒子包含：
核心，其为包含所述第一活性成分的所述第一区室；
隔离层，其位于所述核心和包含药学上可接受的添加剂的包衣层上；和
第二区室，其位于所述隔离层上并包含所述第二活性成分。
26.根据权利要求25所述的复合物，其中所述粒子为片、颗粒或丸粒，并且所述胶囊中填充有所述片、颗粒、丸粒或其混合物。
27.根据权利要求25所述的复合物，其中所述粒子还包含用于延迟释放所述第一活性成分的肠溶包衣层。
28.根据权利要求16所述的复合物，其中所述复合物是胶囊：
其中所述胶囊包含：第一区室，其为包含所述第一活性成分的粒子；和第二区室，其为包含所述第二活性成分的粒子，
其中作为包含所述第一活性成分的粒子的所述第一区室是如下所述的粒子，其包含：
包含所述第一活性成分的核心；和
位于所述核心上并围绕所述核心的隔离层。
29.根据权利要求28所述的复合物，其中作为包含所述第一活性成分的粒子的所述第一区室还包含肠溶包衣层。
30.根据权利要求29所述的复合物，其中所述肠溶包衣层位于所述核心和所述隔离层之间。
31.根据权利要求28所述的复合物，其中包含所述第一活性成分的所述粒子和包含所述第二活性成分的所述粒子各自独立地是片、丸粒或颗粒。
32.一种用于预防或治疗因施用氯吡格雷、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物、或其混合物而引起的胃肠道病症的药物组合物，所述药物组合物包含替戈拉生、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物、或其混合物。
33.根据权利要求32所述的药物组合物，其中所述替戈拉生、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物、或其混合物为延迟释放。
34.一种用于抑制胃酸分泌的药物组合物，所述药物组合物包含替戈拉生、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物、或其混合物，
其中所述药物组合物与氯吡格雷、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物、或其混合物共同施用。
35.根据权利要求34所述的药物组合物，其中所述替戈拉生、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物、或其混合物为延迟释放。
36.一种药物组合，所述药物组合包含：
替戈拉生、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物、或其混合物；和
氯吡格雷、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物、或其混合物。
37.一种用于预防或治疗因施用氯吡格雷、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物、或其混合物而引起的胃肠道病症的方法，所述方法包括向受试者施用药学有效量的根据权利要求1至15中任一项所述的药物组合物或根据权利要求16至31中任一项所述的复合物。
38.一种用于预防或治疗血栓形成相关疾病的方法，所述方法包括向受试者施用药学有效量的根据权利要求1至15中任一项所述的药物组合物或根据权利要求16至31中任一项所述的复合物。
39.根据权利要求1至15中任一项所述的药物组合物或根据权利要求16至31中任一项所述的复合物在预防或治疗因施用氯吡格雷、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物、或其混合物而引起的胃肠道病症中的用途。
40.根据权利要求1至15中任一项所述的药物组合物或根据权利要求16至31中任一项所述的复合物在制造用于预防或治疗因施用氯吡格雷、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物、或其混合物而引起的胃肠道病症的药物中的用途。
41.根据权利要求1至15中任一项所述的药物组合物或根据权利要求16至31中任一项所述的复合物在预防或治疗血栓形成相关疾病中的用途。
42.根据权利要求1至15中任一项所述的药物组合物或根据权利要求16至31中任一项所述的复合物在制造用于预防或治疗血栓形成相关疾病的药物中的用途。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023182332A1 (ja) * 2022-03-22 2023-09-28 株式会社ダイセル 口腔内崩壊錠用の添加剤組成物

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090214602A1 (en) * 2006-04-04 2009-08-27 Mark Goldsmith Oral dosage forms including an antiplatelet agent and an enterically coated acid inhibitor
CN101951896A (zh) * 2008-02-22 2011-01-19 韩兀生物制药株式会社 复合制剂
CN104114163A (zh) * 2011-12-09 2014-10-22 沃克哈特有限公司 治疗心血管疾病的方法
CN109320485A (zh) * 2018-12-02 2019-02-12 海门慧聚药业有限公司 合成特戈拉赞(Tegoprazan)手性醇的方法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5945124A (en) * 1995-07-05 1999-08-31 Byk Gulden Chemische Fabrik Gmbh Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for pantoprazole
KR100504013B1 (ko) * 2003-02-28 2005-07-28 한국유나이티드제약 주식회사 제어방출형 경구 펠렛제제 및 그 제조방법
KR100762846B1 (ko) * 2003-09-29 2007-10-04 씨제이 주식회사 서방성 제제
US20070122480A1 (en) * 2003-09-29 2007-05-31 Cj Corporation Sustained release formulations
JP4481344B2 (ja) * 2005-12-19 2010-06-16 ラクオリア創薬株式会社 クロマン置換ベンゾイミダゾール誘導体及び酸ポンプ阻害剤としてのそれらの使用
ZA200806496B (en) * 2006-01-27 2009-12-30 Eurand Inc Drug delivery systems comprising weakly basic drugs and organic acids
KR101784001B1 (ko) 2006-04-04 2017-10-23 케이지 액퀴지션 엘엘씨 항혈소판제와 산 억제제를 포함하는 경구 투여용 약학 조성물
GB201003731D0 (en) * 2010-03-05 2010-04-21 Univ Strathclyde Immediate/delayed drug delivery
AU2011325371A1 (en) * 2010-10-21 2013-05-02 Galderma S.A. Sustained-release tablet and process for preparing the same
EP2755641A4 (en) 2011-09-14 2015-03-18 Pozen Inc CONTROLLED DOSAGE OF CLOPIDOGREL IN MAGIC ACID INHIBITION THERAPIES
KR101675501B1 (ko) * 2011-11-02 2016-11-14 한국유나이티드제약 주식회사 클로피도그렐 및 아스피린의 복합제제
KR102241487B1 (ko) * 2013-02-20 2021-04-16 주식회사 종근당 제어방출 펠릿으로 된 약제학적 조성물
MX2017015926A (es) * 2015-06-08 2018-07-06 Cj Healthcare Corp Uso de derivados de bencimidazol para escape acido nocturno.
EP3329921B1 (en) * 2015-07-30 2024-03-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tablet
CN105030725B (zh) * 2015-08-26 2019-12-10 迪沙药业集团有限公司 一种富马酸沃诺拉赞肠溶组合物及其制备方法
CN107224438B (zh) * 2016-03-25 2021-04-06 江苏豪森药业集团有限公司 富马酸沃诺拉赞药物组合物
JOP20190198A1 (ar) 2018-08-28 2020-02-28 Hk Inno N Corp تركيبة صيدلانية تشتمل على عامل مضاد للصفيحات ومثبط إفراز حمض معدي

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090214602A1 (en) * 2006-04-04 2009-08-27 Mark Goldsmith Oral dosage forms including an antiplatelet agent and an enterically coated acid inhibitor
CN101951896A (zh) * 2008-02-22 2011-01-19 韩兀生物制药株式会社 复合制剂
CN104114163A (zh) * 2011-12-09 2014-10-22 沃克哈特有限公司 治疗心血管疾病的方法
CN109320485A (zh) * 2018-12-02 2019-02-12 海门慧聚药业有限公司 合成特戈拉赞(Tegoprazan)手性醇的方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HK INNO.N CORPORATION: "Effect of Tegoprazan on Pharmacodynamics of Clopidogrel in Healthy Male Participants", Retrieved from the Internet <URL:https;//trialbulletin.com/lib/entry/ct-03814642> *

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