KR20150032048A - 안정성이 개선된 다층 고형 제제 - Google Patents

안정성이 개선된 다층 고형 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 안정성이 개선된 다층 고형 제제의 제조방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 에카베트(ecabet) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 안정화제(알칼리화제) 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 제1 약물층, 라니티딘(ranitidine) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 제2 약물층을 포함하는 안정성이 개선된 다층 고형 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

Description

안정성이 개선된 다층 고형 제제{Multi-layer solid formulation having improved stability}
본 발명은 안정성이 개선된 다층 고형 제제의 제조방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 에카베트(ecabet) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 안정화제(알칼리화제) 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 제1 약물층, 라니티딘(ranitidine) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 제2 약물층을 포함하는 안정성이 개선된 다층 고형 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
위염, 위궤양, 십이지장염, 십이지장 궤양, 역류성 식도염은 전형적인 위장관계 질환들이다. 이러한 위장관 질환의 치료에 사용되는 대표적인 약물로 에카베트(ecabet)와 라니티딘(ranitidine)이 있다.
에카베트은 위점막에 직접 작용하는 항궤양제로, 위점막에 강하게 부착하여 위산과 펩신으로부터 위점막을 보호하고, 펩신 및 펩시노겐과 결합하여 이들의 활성을 비가역적으로 불활성화 시키며, 요소가수분해효소(urease)와 에이티피효소(ATPase)의 활성을 억제하여 헬로코박터 파이로리(Helicobacter pylori) 살균효과를 나타내고, 헬리코박터 파이로리가 위점막에 부착하는 것을 억제하는 작용을 한다.
라니티딘은 히스타민-2 수용체(histamine type 2 receptor, H-2 receptor) 길항제의 대표적인 화합물로서, 위염, 위궤양 등의 질환의 치료에 사용되고, 히스타민-2 수용체에 대한 히스타민의 작용을 억제하여 위산 분비를 감소시키는 작용을 한다.
그러나, 에카베트를 장기간 사용하는 경우 헬리코박터 파이로리의 유전자 변이가 발생하여 약물에 대한 내성이 생길 수 있는 문제점이 있고, 위산의 분비를 억제하는 작용이 없어 위산에 의한 자극으로부터 보호할 수 없는 단점이 있다. 라니티딘은 에탄올에 기인한 급성 위염과 같은 질환에는 효과가 크지 않아서 위점막 보호 능력이 좋지 않고, 위장관에 대한 치료 효과도 지속적이지 못한 단점을 갖고 있다.
이와 같이, 에카베트 또는 라니티딘 단일의 위장관 질환 치료 방법은 위장관 병변에 대하여 일정한 치료 효과를 나타내지만 위장관 질환을 발생시키는 주요 원인들 중 일부 만을 제거하여 다른 원인에 의하여 발생하는 증상을 치료하지 못하거나, 약물의 부작용을 충분히 개선하지 못하는 문제점이 있다.
최근에는 소화성 궤양 재발억제에 관한 임상시험에서 라니티딘과 에카베트의 병용요법이 라니티딘 단독요법에 비하여 통계적으로 유의성 있게 위십이지장궤양 재발을 억제한다고 보고된 바가 있다(Koizumi, W. 등. Hepatogastroenterology 50:577-581, 2003).
하지만 현재 유통되고 있는 에카베트 소듐 제제는 과립제 포장으로 되어 있고 라니티딘 염산염은 정제로 되어 있어서, 환자들이 이들 약을 같이 복용할 경우에 정제를 복용하고 또 과립제를 복용해야 하는 불편한 점이 있다.
따라서, 라니티딘 정제 복용 후 에카베트 과립제를 복용하지 않고, 에카베트와 라니티딘을 한 번에 쉽게 복용할 수 있는 복합제 제형으로 제공된다면, 복용 편의성 및 단일 약제만 복용하는 것에 비해 치료 효과 또한 상당히 개선할 수 있을 것으로 기대된다.
그러나, 라니티딘과 에카베트의 단순 혼합제는 혼합도도 불량하고 과립의 흐름성이 불량하여 함량 균일성이 불량해지는 원인이 될 수 있고, 에카베트의 1회 투여량은 1g으로 매우 많아 복합 정제화하는 경우 정제의 크기가 커지는 문제점이 있다. 또한, 라니티딘은 흡습성을 가지고 있고 에카베트는 수분을 다량함유 하고 있어, 수분에 약한 라니티딘과 수분을 18% 가지고 있는 에카베트 소듐을 복합할 경우 특별한 안정화 방법이 필요하다.
또 다른 문제로, 에카베트는 수용액에서 약 pH 4.2를 나타내며 수분을 다량 함유하고 있기 때문에 라니티딘이 에카베트와 반응하여 분해를 촉진하는 경향이 있다. 라니티딘은 pH 5이하의 산성이나 강염기 상태에서 안정성이 좋지 않은데, 에카베트는 다량의 수분을 함유하고 있고 산성을 나타내기 때문에 라니티딘의 분해를 촉진하게 된다. 결국 에카베트의 다량의 수분과 산성의 pH에 의해 라니티딘의 안정성이 떨어지게 된다.
또한, 본 발명에 앞선 예비시험 결과, 라니티딘 염산과 에카베트 소듐을 동시에 혼합하여 복합제제를 제조할 경우에는 두 성분의 상호작용에 의하여 응집현상이 발생하고 약물의 용출율이 떨어지는 현상이 발생하였다. 이러한 상태에서 인체에 사용된다면 약물의 경구 흡수도와 생체이용율이 저하될 수 있고, 결국 인체에서의 약효가 떨어지는 결과로 이어질 수 있다.
본 발명의 관련기술로서, 에카베트 단일정제에 대한 기술 (공개번호: 2011-0105550), 라니티딘과 1종의 비스마스제와 수크랄페이트로 구성된 의약 조성물(공개번호: 1993-0016095), 설글리코타이드와 하나 이상의 H2 수용체 길항제를 함유하는 복합조성물에 관한 기술(공개번호: 2012-0094253) 및 라니티딘 등을 함유하는 약제 조성물(공개번호: 2012-0094253)에 대한 기술이 있으나, 라니티딘과 에카베트 복합 정제에 관한 선행기술은 찾아볼 수 없으며, 나아가, 에카베트가 수분을 약 18% 함유하고 있고, 수분에 약한 라니티딘의 안정성을 유지하는 복합제에 대한 내용은 전혀 찾아볼 수 없다.
따라서, 안정성을 개선하고, 성분간의 응집현상을 억제함으로써 각 성분들의 용출율을 확보하고, 복용하기에 용이하도록 정제의 크기를 최소화한 에카베트 및 라니티딘의 복합 제제의 개발이 시급한 실정이다.
이러한 배경 하에, 본 발명자들은 에카베트와 라니티딘을 서로 다른 층으로 분리하고, 라니티딘의 안정화제 또는 라니티딘의 용출을 지연시키는 소수성 기제를 사용함으로써, 복용의 편의성을 높일 수 있고 다양한 제형으로 활용이 가능하며, 안정성 및 용출율이 개선된 에카베트 및 라니티딘의 복합 제제를 제조할 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 안정성이 개선된 다층 고형 제제를 제공하는 것이다.
보다 상세하게, 본 발명의 하나의 목적은, 에카베트(ecabet) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 안정화제(알칼리화제) 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 제1 약물층, 라니티딘(ranitidine) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 제2 약물층을 포함하는, 안정성이 개선된 다층 고형 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 에카베트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 알칼리화제 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 제1 약물층을 제조하는 단계, 라니티딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 제2 약물층을 제조하는 단계, 및 상기 제1 약물층 및 제2 약물층을 압축시켜 다층 제제를 제조하는 단계를 포함하는, 안정성이 개선된 다층 고형 제제를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 에카베트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 알칼리화제 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 제1 약물층을 제조하는 단계, 약학적으로 허용되며 약물과 반응하지 않는 첨가제를 포함하는 중간층을 제조하는 단계, 라니티딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 제2 약물층을 제조하는 단계, 및 상기 제1 약물층, 중간층 및 제2 약물층이 차례로 접촉하도록 압축시켜 다층 제제를 제조하는 단계를 포함하는, 안정성이 개선된 다층 고형 제제를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은, 에카베트(ecabet) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 안정화제(알칼리화제) 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 제1 약물층, 라니티딘(ranitidine) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 제2 약물층을 포함하는, 안정성이 개선된 다층 고형 제제에 관한 것이다.
상기 에카베트의 약학적으로 허용되는 염은 에카베트 소듐 일 수 있다. 또한 바람직하게, 상기 라니티딘의 약학적으로 허용되는 염은 라니티딘 염산염 일 수 있다.
상기 에카베트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 라니티딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 총 함량이 제제 전체에 대하여 40 내지 90 중량%일 수 있다. 상기 에카베트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 라니티딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 총 함량이 제제 전체에 대하여 50 내지 85 중량%일 수 있다.
또한 바람직하게, 상기 에카베트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 라니티딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 중량비가 20:1 내지 2:1일 수 있다.
또한 바람직하게, 상기 에카베트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 함량이 250mg 내지 1000mg일 수 있다. 또한 바람직하게, 상기 라니티딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 함량이 30 mg 내지 200 mg일 수 있다.
또한 바람직하게, 상기 안정화제는 산화 마그네슘, 메글루민(meglumine), 탄산 칼슘, 탄산 마그네슘, 소듐 카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 포타슘 카보네이트, 포타슘 바이카보네이트, 마그네슘 카보네이트, 시트르산 소듐, 및 시트르산 포타슘으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다. 상기 안정화제의 함량은 제제 전체에 대하여 1 내지 10 중량%일 수 있다. 보다 바람직하게, 상기 안정화제는 산화 마그네슘일 수 있다.
상기 제1 약물층에 포함되는 약학적으로 허용되는 첨가제는 붕해제, 활주제 및 활택제로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
상기 붕해제는 전분글리콜산 소듐, 카복시메틸셀룰로오스 소듐, 크로스카멜로오스 소듐, 저치환-하이드록시프로필셀룰로오스, 전호화 전분 및 크로스포비돈으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
상기 활주제는 콜로이드성 이산화규소, 메타규산 알루민산 마그네슘으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다. 상기 활택제는 스테아르산 마그네슘, 스테아르산, 스테아릴푸마르산 소듐, 글리세롤 팔미토스테아르산로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
상기 제1 약물층은 에카베트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 70 내지 95 중량%, 알칼리화제 1 내지 8 중량%, 붕해제 4 내지 15 중량% 및 활택제 0.1 내지 3 중량%를 포함할 수 있다.
또한 바람직하게, 상기 제1 약물층에는 결합제를 사용하지 않을 수 있다.
상기 제2 약물층에 포함되는 약학적으로 허용되는 첨가제는 결합제 또는 서방화제, 부형제 및 활택제로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
상기 결합제는 에틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 및 폴리에틸렌옥사이드로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다. 보다 바람직하게, 상기 결합제는 에틸셀룰로오스일 수 있다.
보다 바람직하게, 상기 부형제는 미결정셀룰로오스, 저치환하이드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체, 감자전분, 옥수수전분 등의 전분류, 유당, 및 과당으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
상기 활택제는 스테아르산 마그네슘, 스테아르산, 스테아릴푸마르산 소듐, 및 글리세롤 팔미토스테이르산으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
상기 제2 약물층은 라니티딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 20 내지 50 중량%, 부형제 20 내지 60 중량%, 결합제 5 내지 40 중량% 및 활택제를 0.5 내지 5 중량%를 포함할 수 있다.
상기 제1 약물층과 제2 약물층 사이에 약학적으로 허용되며 약물과 반응하지 않는 첨가제를 포함하는 중간층을 추가로 포함할 수 있다.
약학적으로 허용되며 약물과 반응하지 않는 첨가제는 유당, 직타용 유당, 백당, 포도당, 만니톨, 소르비톨, 당 유도체, 옥수수 전분, 감자 전분, 고구마 전분, 덱스트린, 전분 유도체, 미결정 셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스·경질무수규산 스프레이 드라이폼, 셀룰로오스 유도체, 아라비아 고무, 덱스트란, 풀루란, 유기계 부형제, 경질 무수 규산, 합성 규산알루미늄, 규산칼슘, 메타규산알루민산마그네슘, 규산염 유도체, 인산수소칼슘, 인산염, 탄산칼슘, 탄산염, 황산칼슘, 황산염, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 푸마르산스테아르산소듐, 스테아르산 유도체, 탈크, 자당 지방산 에스테르, 지방산 유도체로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
또한 바람직하게, 상기 제1 약물층은 결합제를 포함하지 않을 수 있다.
또한 바람직하게, 상기 다층 고형 제제는 다층 정제일 수 있다. 또한 바람직하게, 상기 라니티딘의 함량이 60℃, 상대습도 75%, 밀봉 조건에서 5일 후에 85%이상 유지되는 것일 수 있다. 또한 바람직하게, 상기 제제는 물액에서 30분 후의 용출율이 85% 이상일 수 있다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 안정성이 개선된 다층 고형 제제의 제조방법에 관한 것이다. 구체적으로 본 발명은, 에카베트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 알칼리화제 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 제1 약물층을 제조하는 단계, 라니티딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 제2 약물층을 제조하는 단계, 및 상기 제1 약물층 및 제2 약물층을 압축시켜 다층 제제를 제조하는 단계를 포함하는, 다층 고형 제제를 제조하는 방법에 관한 것이다.
바람직하게, 상기 제2 약물층을 먼저 타정하고, 제1 약물층을 나중에 타정할 수 있다.
또 하나의 양태로서, 에카베트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 알칼리화제 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 제1 약물층을 제조하는 단계, 약학적으로 허용되며 약물과 반응하지 않는 첨가제를 포함하는 중간층을 제조하는 단계, 라니티딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 제2 약물층을 제조하는 단계, 및 상기 제1 약물층, 중간층 및 제2 약물층이 차례로 접촉하도록 압축시켜 다층 제제를 제조하는 단계를 포함하는, 다층 고형 제제를 제조하는 방법에 관한 것이다.
바람직하게, 상기 제2 약물층을 먼저 타정하고, 중간층을 타정하고, 제1 약물층을 나중에 타정할 수 있다.
바람직하게, 상기 제1 약물층, 중간층 및 제2 약물층은 각각 직접 압축 성형(직접 타정법, direct compression), 습식 과립법(wet granulation) 또는 건식 과립법(dry granulation)에 의해 제조할 수 있다.
또한 바람직하게, 상기 다층 제제를 코팅하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명은 안정성이 개선된 다층 고형 제제를 제조하기 위해, 에카베트(ecabet) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 안정화제(알칼리화제) 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 제1 약물층, 라니티딘(ranitidine) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 제2 약물층을 포함하는, 안정성이 개선된 다층 고형 제제를 제공한다.
본 발명의 구체적인 실시예에서는, 라니티딘과 에카베트를 단순 혼합하는 경우와 산화 마그네슘이 첨가된 경우에 라니티딘의 분해 정도를 확인하였다. 그 결과, 라니티딘과 에카베트를 단순 혼합하는 경우 라니티딘이 급격히 분해되어 안정성이 떨어지나, 산화 마그네슘을 첨가하는 경우 라니티딘의 분해를 억제할 수 있음을 확인하였다(시험예 2).
또 다른 실시예에서는, 라니티딘과 에카베트의 단일 혼합정제와 산화 마그네슘이 첨가된 다층 정제의 용출 시 응집현상을 비교하였다. 그 결과, 본 발명의 다층 정제의 경우 엉키는 현상이 전혀 없었으나, 단일 혼합정제의 경우는 엉킴 현상이 발생하여 용출률이 매우 불량함을 확인하였다(시험예 3).
본 발명의 또 다른 실시예에서는, 제조한 산화 마그네슘이 첨가된 정제의 안정성을 확인하기 위해, 산화 마그네슘이 첨가되지 않은 정제와 라니티딘의 함량을 비교하였다(시험예 4). 그 결과, 산화 마그네슘이 첨가된 정제가 산화 마그네슘이 첨가되지 않은 정제보다 안정성이 현저하게 증가한 것을 확인하였다(시험예 4).
나아가, 본 발명의 다층 정제에 대해 안정성을 산화 마그네슘이 첨가되지 않은 정제와 비교 시험하였다. 그 결과, 본 발명은 라니티딘의 안정성이 3개월까지 유지되었으나, 산화 마그네슘이 첨가되지 않은 정제는 안정성이 유지되지 못함을 확인하였다(시험예 5).
따라서, 본 발명은 다층 고형 제제를 에카베트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 안정화제(알칼리화제) 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 제 1약물층과 라니티딘(ranitidine) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 제2 약물층을 포함함으로써, 라니티딘의 분해를 억제하여 안정성을 개선하고 다양한 제형으로의 활용이 가능하며, 복용 편의성을 높일 수 있는 제제를 제공함을 특징으로 한다.
에카베트는, 술포디하이드로아비에틱 산(sulfodehydroabietic acid)·소듐·5 수화물의 항궤양성(antiulcer) 및 단백질 분해효소(protease) 저해제로, 소나무의 송진으로부터 처음 추출된 물질이다. 구체적으로 에카베트의 화합물명은 (4bS,8R,8aR)-8-메톡시카보닐-4b-메틸-2-프로판-2-일-6,7,8,8a,9,10-헥사하이드로-5H-페난스렌-3-설포네이트((4bS,8R,8aR)-8-methoxycarbonyl-4b-methyl-2-propan-2-yl-6,7,8,8a,9,10-hexahydro-5H-phenanthrene-3-sulfonate)이고, 하기의 화학식 1의 구조를 갖는다.
[화학식 1]
Figure pat00001
본 발명에서 에카베트는, 동등한 약리 활성이 유지되는 한, 에카베트 유리염기(free base) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이의 라세미체, 에난티오머, 동질이상체, 수화물 및 용매화물 등 다양한 형태로 사용이 가능하다.
상기 약학적으로 허용 가능한 염은, 약학적으로 허용되는 염기로부터 유도된 염을 포함한다. 예를 들어, 적합한 염기로부터 유도된 염은 소듐, 포타슘 등의 알칼리 금속, 마그네슘 등의 알칼리 토금속, 및 암모늄 등을 포함할 수 있다. 바람직하게 본 발명에서는 에카베트 소듐일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
라니티딘은 H2 수용체의 길항제로 작용하는 약물로 위내 산 생성작용을 억제한다. 보다 구체적으로 라니티딘의 화합물명은 N-(2-[(5-[(디메틸아미노)메틸]퓨란-2-일)메틸싸이오]에틸)-N'-메틸-2-나이트로에텐-1,1-디아민(N-(2-[(5-[(dimethylamino)methyl]furan-2-yl)methylthio]ethyl)-N'-methyl-2-nitroethene-1,1-diamine))이고, 하기의 화학식 2의 구조를 갖는다.
[화학식 2]
Figure pat00002
본 발명에서 라니티딘은, 동등한 약리 활성이 유지되는 한, 라니티딘 유리염기(free base) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 라세미체, 에난티오머, 동질이상체, 수화물 및 용매화물 등 다양한 형태로 사용이 가능하다.
상기 약학적으로 허용 가능한 염은, 약학적으로 허용되는 무기산 또는 유기산을 포함한다. 예를 들어, 적합한 산의 예로는 염산, 브롬산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-설폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-설폰산, 벤젠설폰산 등을 들 수 있다. 바람직하게 본 발명에서는 라니티딘 염산염일 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
에카베트는 수분을 15 내지 20%(wt/wt)로 다량 함유하는 형태가 안정한 형태이며, 원료를 건조시켜 통상 조건을 방치하면 17 내지 18%(wt/wt)가 될 때까지 공기중의 수분을 흡수하는 경향이 있다. 이에 반해, 라니티딘은 흡습성을 갖고 있다. 따라서, 수분을 다량 함유하고 있는 에카베트와 흡습성이 있는 라니티딘을 하나의 제제로 혼합하는 경우 에카베트의 수분을 라니티딘이 흡수하여 라니티딘이 분해되고 에카베트 또한 안정성이 떨어지게 되는 것은 자명한 일이다. 또한, 에카베트는 수용액에서 약 pH4.2를 나타내며 수분을 다량 함유하고, 라니티딘은 pH5 이하의 산성이나 강염기 상태에서 안정성이 좋지 않기 때문에 에카베트와 라니티딘을 하나의 제제로 혼합하는 경우 라니티딘의 분해가 촉진된다. 이외에도, 라니티딘과 에카베트를 동시에 혼합하는 경우 함량균일성이 불량해지고, 두 성분의 상호작용으로 인하여 응집현상이 발생하여 약물의 용출율이 떨어져 경우 흡수도와 생체 이용율이 저하될 수 있다. 따라서, 에카베트와 라니티딘을 하나의 제제로 제조한 다는 것은 매우 난해한 일이다.
이에, 본 발명자들은 연구를 계속하여, 에카베트 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 제1 약물층에 라니티딘의 분해를 억제하는 안정화제를 첨가하고 라니티딘 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 제2 약물층을 포함하는 제제는 라니티딘의 분해를 억제하여 안정성이 개선되고 응집현상이 발생하지 않아 약물의 용출율이 우수한 것을 실험을 통하여 확인하고 발명을 완성하였다.
이에 따른 발명의 일 구현예로, 에카베트(ecabet) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 안정화제(알칼리화제) 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 제1 약물층, 라니티딘(ranitidine) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 제2 약물층을 포함하는 안정성이 개선된 다층 고형 제제가 제공될 수 있다.
본 발명의 구체적인 일예로, 상기 에카베트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 라니티딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 총 함량은 제제 전체에 대하여 40 내지 90 중량%일 수 있다. 바람직하게, 제제 전체에 대하여 50 내지 85 중량%일 수 있다.
본 발명의 또 다른 일예로, 에카베트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 라니티딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 중량비는 20:1 내지 2:1 일 수 있으며, 바람직하게 15:1 내지 3:1, 보다 바람직하게는 10:1 내지 3:1 일 수 있다. 구체적인 예로, 에카베트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 함량은 250mg 내지 1000mg일 수 있고, 바람직하게 250mg 내지 800mg일 수 있다. 라니티딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 함량은 30mg 내지 200mg일 수 있고, 바람직하게 35mg 내지 180mg 일 수 있다.
바람직한 일 구현예로, 에카베트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 함량이 250mg이고 라니티딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 함량이 42mg일 수 있다. 또 다른 구현예로, 에카베트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 함량이 500mg이고 라니티딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 함량이 84mg일 수 있다.
본 명세서에서 용어"안정화제"란, 라니티딘의 분해를 억제시키는 물질을 의미하고, 본 발명에서는 에카베트 함유 층에 포함되는 안정화제로서 알칼리화제를 사용하였다. 구체적으로, 상기 안정화제란, 라니티딘이 에카베트와 반응하여 분해가 촉진되는 것을 억제하는 물질을 의미한다. 일예로, 본 발명의 제제의 성분인 라니티딘과 에카베트가 반응하여 라니티딘이 분해되는 경우에 라니티딘의 분해를 억제하는 물질일 수 있다. 또한, 라니티딘은 pH 5 이하의 산성이나 강염기 상태에서 안정성이 좋지 않은데, 이와 같은 환경에서의 라니티딘의 분해를 억제하는 물질일 수 있다. 안정화제의 구체적인 예로, 산화 마그네슘, 메글루민(meglumine), 탄산 칼슘, 탄산 마그네슘, 소듐 카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 포타슘 카보네이트, 포타슘 바이카보네이트, 마그네슘 카보네이트, 시트르산 소듐, 및 시트르산 포타슘 등을 들 수 있으나, 라니티딘의 분해를 억제할 수 있는 물질에 해당하는 한 이에 제한되지 않는다. 바람직하게, 본 발명에서 안정화제의 함량은 제제 전체에 대하여 1 내지 10 중량% 일 수 있다.
한편, 본 발명의 제 1약물층에는 약학적으로 허용되는 첨가제가 추가로 포함될 수 있다. 상기 첨가제는 제제의 제조, 압축성 및 외관 등을 향상시키기 위해 사용되는 것으로, 에카베트와 상호작용을 일으키지 않고 약효에 지장을 초래하지 않는 범위 내에서 당해 기술 분야에 알려진 통상의 첨가제를 사용할 수 있다.
제 1약물층에 추가로 포함되는 약학적으로 허용되는 첨가제는 붕해제, 활주제 및 활택제 등이 포함될 수 있으나, 이제 제한되지 않는다.
본 명세서에서 용어 "붕해제"란, 일반적으로 고형 제제의 붕해(disintegration)를 가속시켜 제제에서 약효를 나타내는 활성제가 짧은 시간 안에 방출되도록 하기 위하여 사용되는 물질을 의미한다. 구체적인 일예로, 본 발명의 다층 고형 제제가 생체에서 용해되어 에카베트가 신속하게 방출되도록 하는 물질일 수 있다.
붕해제의 예로는, 알긴산(alginic acid), 알긴산 소듐(sodium alginate), 옥수수 전분(maize starch), 전호화 전분(pregelatinised starch), 저치환-하이드록시프로필셀룰로오스(low-substituted hydroxypropyl cellulose, L-HPC), 카르복시메틸 스타치 소듐(sodium carboxymethyl starch), 카르복시메틸 스타치 칼슘(calcium carboxymethyl starch), 가교된 카르복시메틸 셀룰로스 소듐 [크로스카멜로스 소듐(croscarmellose sodium)], 가교된 폴리비닐 피롤리돈[크로스포비돈(crospovidone)], 전분글리콜산 소듐 (sodium starch glycolate) 등이 사용될 수 있다. 바람직하게는, 전분글리콜산 소듐, 카복시메틸셀룰로오스 소듐, 크로스카멜로오스 소듐, 저치환-하이드록시프로필셀룰로오스, 전호화 전분 및 크로스포비돈일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 용어 "활주제"란, 분말 혼합물의 유동성을 증진시키기 위해 첨가하는 물질을 의미한다. 본 발명에 적용될 수 있는 하나의 예로는, 에카베트가 생체에서 방출되는 경우 에카베트의 유동성을 증진시켜 에카베트의 방출을 용이하게 하는 물질일 수 있다. 활주제의 예로, 콜로이드성 이산화 실리콘 (이산화규소), 탈크, 메타규산 알루민산 마그네슘이 포함될 수 있다. 바람직하게, 콜로이드성 이산화 실리콘, 메타규산 알루민산 마그네슘일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 용어 "활택제"란, 제약 조성물에 향상된 유동 특성을 부여하는 물질이다. 하나의 예로, 에카베트 또는 라니티딘이 방출되는 경우 에카베트 또는 라니티딘과 다른 첨가제들과의 마찰을 감소시켜 에카베트 또는 라니티딘의 방출을 용이하게 하는 물질일 수 있다. 활택제의 예로, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산, 스테아릴푸마르산 소듐, 글리세롤 팔미토스테아르산, 스테아릴 알코올, 글리세롤 모노스테아레이트, 탈크, 및 그의 배합물 또는 혼합물일 수 있다. 바람직하게, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산, 스테아릴푸마르산 소듐, 및 글리세롤 팔미토스테이르산일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 상기 제1 약물층의 형태는 제한이 없으나, 구형 또는 구형에 가까운 형태일 수 있다. 바람직하게, 제1 약물층에 포함되는 성분들간의 함량은 에카베트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 70 내지 95 중량%, 안정화제 1 내지 8 중량%, 붕해제 4 내지 15 중량% 및 활택제 0.1 내지 3 중량%일 수 있다. 보다 바람직하게, 에카베트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 80 내지 90 중량%, 안정화제 2 내지 6 중량%, 붕해제 6 내지 15 중량% 및 활택제 0.5 내지 3 중량%일 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
한편, 에카베트를 포함하는 제1 약물층에서 에카베트는 1회 투여량이 1g으로 매우 많아 복합 정제화 하였을 때, 정제의 크기가 커지는 문제점이 있다. 이에 본 발명자들은 에카베트가 자체적으로 결합제 능력이 있다는 것을 발견하여 에카베트를 포함하는 제1 약물층에는 결합제를 첨가하지 않음으로써 정제의 크기를 최소화할 수 있음을 확인하였다. 이러한 측면에서, 본 발명의 바람직한 일 구현예로, 에카베트를 포함하는 제1 약물층에는 결합제가 포함되지 않을 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 제2 약물층에는 약학적으로 허용되는 첨가제가 추가로 포함될 수 있다. 상기 첨가제는 제제의 제조, 압축성, 외관, 및 방출지연 등을 향상시키기 위해 사용되는 것으로, 라니티딘과 상호작용을 일으키지 않고 약효에 지장을 초래하지 않는 범위 내에서 당해 기술 분야에 알려진 통상의 첨가제를 사용할 수 있다.
상기 제2 약물층에 포함되는 약학적으로 허용되는 첨가제는 결합제 또는 서방화제, 부형제, 희석제 및 활택제 등이 포함될 수 있으나, 이제 제한되지 않는다.
본 명세서에서 용어 "결합제"에서 "결합제"란, 형성된 제제의 강도, 특히 형성된 정제의 강도를 증가시키기 위하여 탄력성과 점착성을 부여할 수 있는 물질을 의미한다. 또한, 결합제는 제제에 탄력성과 점착성을 부여함으로써 제제에서 활성제가 방출되는 것을 지연시킬 수 있다. 구체적으로, 본 발명에서는 생체내에서 라니티딘의 방출을 지연시키는 물질일 수 있다. 결합제의 예로, 에틸셀룰로오스(ethylcellulose), 하이드록시에틸셀룰로오스(hydroxyethyl cellulose), 하이드록시프로필셀룰로오스(hydroxypropyl cellulose, HPC), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(hydroxypropylmethyl cellulose, HPMC), 하이드록시에틸메틸셀룰로오스(hydroxyethylmethyl cellulose), 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리비닐알코올, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산 등일 수 있다. 바람직하게는, 에틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 및 폴리에틸렌옥사이드일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 용어 "희석제"란, 약물의 부피를 늘리거나 농도를 묽게하기 위하여 첨가하는 물질을 의미한다. 예를 들어, 락토오스, 만니톨, 글루코오스, 수크로오스, 황산칼슘, 인산칼슘, 미결정성 셀룰로오스, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 글리세롤, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘 일 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 용어 "부형제"란, 약제에 적당한 굳기나 형상을 주기 위해서, 또는 주성분의 양이 적은 경우에 일정 용량 중량을 주어 취급하기 쉬운 크기로 만들기 위해 첨가되는 물질을 의미한다. 예를 들어, 만니톨 혹은 소르비톨과 같은 당 유도체, 옥수수 전분, 감자 전분, 미결정셀룰로오스, 저치환하이드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체, 탄산칼슘과 같은 탄산염 등의 무기계 부형제 등 일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 상기 제2 약물층의 형태는 제한이 없으나, 구형 또는 구형에 가까운 형태일 수 있다. 바람직하게, 제2 약물층에 포함되는 성분들간의 함량은 라니티딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 20 내지 50 중량%, 부형제 20 내지 60 중량%, 결합제 5 내지 40 중량% 및 활택제 0.5 내지 5 중량%일 수 있다. 보다 바람직하게, 라니티딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 25 내지 40 중량%, 부형제 30 내지 50 중량%, 결합제 10 내지 25 중량% 및 활택제 0.5 내지 3 중량%일 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 바람직한 일 구현예로, 제1 약물층과 제2 약물층 사이에 약학적으로 허용되며 약물과 반응하지 않는 첨가제를 포함하는 중간층을 포함할 수 있다.
상기 중간층은 제1 약물층과 제2 약물층의 접촉을 물리적으로 방지하고, 구체적으로는 제1 약물층에 포함된 에카베트와 제2 약물층에 포함된 라니티딘의 상호작용을 방지하는 층일 수 있다. 또한, 이러한 중간층에 의해 제1 약물층에 포함된 에카베트와 제2 약물층에 포함된 라니티딘의 상호작용을 방지하여 용출율이 개선될 수 있다.
바람직하게, 중간층은 약물과 반응하지 않는 첨가제를 포함할 수 있는데, 구체적으로, 첨가제는 제1 약물층에 포함된 약물 또는 제2 약물층에 포함된 약물과 반응하지 않는 것일 수 있다. "반응하지 않는"이란 용어는, 약물간에 전혀 반응을 하지 않는 경우뿐만 아니라, 약물간의 반응이 미미하여 약물의 효과에 지장을 주지 않을 정도의 반응은 포함할 수 있다.
중간층에 포함될 수 있는 약학적으로 허용되며 약물과 반응하지 않는 첨가제는 통상적으로 부형제로서 사용되는 첨가제일 수 있고, 예를 들어, 유당, 직타용 유당, 백당, 포도당, 만니톨 혹은 소르비톨과 같은 당 유도체, 옥수수 전분, 감자 전분, 고구마 전분 혹은 덱스트린과 같은 전분 유도체, 미결정 셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스· 경질 무수 규산 스프레이 드라이폼, 아라비아 고무, 덱스트란, 또는 풀루란과 같은 유기계 부형제, 혹은, 경질 무수 규산, 합성 규산알루미늄, 규산칼슘 혹은 메타규산알루민산마그네슘과 같은 규산염 유도체, 인산수소칼슘과 같은 인산염, 탄산칼슘과 같은 탄산염, 또는, 황산칼슘과 같은 황산염 등의 무기계 부형제일 수 있다. 또, 중간층에는 활택제를 사용할 수도 있다. 활택제로는, 예를 들어, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산, 스테아릴푸마르산 소듐, 및 글리세롤 팔미토스테이르산과 같은 스테아르산 유도체, 탈크와 같은 광물 자원, 자당 지방산 에스테르와 같은 지방산 유도체일 수 있으나, 약물과 반응하지 않는 첨가제라면 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 바람직한 일 구현예로, 본 발명의 다층 고형 제제는 다층 정제일 수 있다. 2층 정제일 수 있으며, 바람직하게, 3층 정제일 수 있다. 구체적으로, 2층 정제는 내부로부터 외부쪽으로 에카베트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 알칼리화제 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 제1 약물층과 라니티딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 제2 약물층을 포함하는 정제일 수 있다. 또한, 2층 정제는 내부로부터 외부쪽으로 라니티딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 제2 약물층과 에카베트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 알칼리화제 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 제1 약물층을 포함하는 정제일 수 있다. 3층 정제는 내부로부터 외부쪽으로 에카베트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 알칼리화제 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 제1 약물층, 약학적으로 허용되며 약물과 반응하지 않는 첨가제를 포함하는 중간층 및 라니티딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 제2 약물층을 포함하는 정제일 수 있다. 또 다른 구현예로, 3층 정제는 내부로부터 외부쪽으로 라니티딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 제2 약물층, 약학적으로 허용되며 약물과 반응하지 않는 첨가제를 포함하는 중간층 및 에카베트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 알칼리화제 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 제1 약물층을 포함하는 정제일 수 있다.
구체적인 일예로, 본 발명의 다층 제제는 60℃, 상대습도 75%, 밀봉 조건에서 5일 후에 라니티딘의 함량이 85%이상 유지될 수 있다. 이는 수분이 있는 조건에서 쉽게 분해되는 라니티딘의 문제를 해결한 본 발명의 결과로, 바람직하게 60℃, 상대습도 75%, 밀봉 조건에서 5일 후에 라니티딘의 함량이 85%이상 유지될 수 있다.
또 다른 일예로, 본 발명의 다층 제제는 물액에서 30분 후의 용출율이 85% 이상일 수 있다. 이는 라니티딘의 안정성을 유지하면서 기존 시판 제제와 유사한 용출율을 만족하는 것으로, 생체내에서 용출율이 우수한 에카베트 및 라니티딘의 다층 정제를 제공할 수 있다.
본 발명의 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 안정성이 개선된 다층 고형 제제를 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명의 다층 고형 제제는 당업계에서 공지된 제조 방법으로 제조될 수 있다.
바람직하게, 상기 제조 방법은,
에카베트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 알칼리화제 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 제1 약물층을 제조하는 단계,
라니티딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 제2 약물층을 제조하는 단계, 및
상기 제1 약물층 및 제2 약물층을 압축시켜 다층 제제를 제조하는 단계를 포함하는
안정성이 개선된 다층 고형 제제의 제조방법을 포함한다.
보다 바람직하게, 제1 약물층 및 제2 약물층은 각각 직접 압축 성형법, 습식 과립법 또는 건식 과립법에 의해 제조할 수 있다. 구체적으로, 제1 약물층 및 제2 약물층을 직접 압축 성형하거나, 각각 통상적인 습식 과립화 또는 건식 과립화 기법에 의해 제조하고, 이어서, 각 층을 압축 성형함으로써 제조할 수 있다. 하나의 예로, 본 발명의 다층 고형 제제가 2층 정제로 구현되는 경우, 제1 약물층, 제2 약물층을 각각 통상적인 습식 과립화 또는 건식 과립화 기법에 의해 제조하고, 이어서, 제1 약물층과 제2 약물층을 압축하고, 통상적인 2층정 성형 장치를 사용하여 양 층을 결합시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 다층 제제를 제조의 하나의 제조방법으로 다층 제제를 코팅하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명은 안정성이 개선된 다층 고형 제제를 제조하는 또 다른 제조 방법을 제공한다. 당업계에서 공지된 제조 방법을 이용하여 제조할 수 있으나, 바람직하게 상기 제조 방법은,
에카베트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 알칼리화제 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 제1 약물층을 제조하는 단계,
약학적으로 허용되며 약물과 반응하지 않는 첨가제를 포함하는 중간층을 제조하는 단계,
라니티딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 제2 약물층을 제조하는 단계, 및
상기 제1 약물층, 중간층 및 제2 약물층이 차례로 접촉하도록 압축시켜 다층 제제를 제조하는 단계를 포함하는
안정성이 개선된 다층 고형 제제의 제조방법을 포함한다.
보다 바람직하게, 제1 약물층, 중간층 및 제2 약물층은 각각 직접 압축 성형법, 습식 과립법 또는 건식 과립법에 의해 제조할 수 있다. 구체적으로, 제1 약물층, 중간층 및 제2 약물층을 직접 압축 성형하거나, 각각 통상적인 습식 과립화 또는 건식 과립화 기법에 의해 제조하고, 이어서, 각 층을 압축 성형함으로써 제조할 수 있다. 하나의 예로, 본 발명의 다층 고형 제제가 3층 정제로 구현되는 경우, 제1 약물층, 중간층 및 제2 약물층을 각각 통상적인 직접 타정용 과립을 사용하거나 또는 습식 과립화 또는 건식 과립화 기법에 의해 제조하고, 이어서, 제1 약물층, 중간층 및 제2 약물층을 압축하고, 통상적인 3층정 성형 장치를 사용하여 양 층을 결합시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 다층 제제의 제조 후 다층 제제를 코팅하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 안정성이 개선된 다층 고형 제제의 제조 방법에서 에카베트와 라니티딘이 상호작용하여 라니티딘이 분해되어 안정성이 떨어지지 않도록 고려하여 생산할 수 있다.
본 발명의 안정성이 개선된 다층 고형 제제 또는 안정성이 개선된 다층 고형 제제의 제조방법에 의해 제조된 다층 고형 제제의 투여형태는 경구, 비경구(근육, 피하, 정맥 등) 투여형태일 수 있다. 경구투여의 제형으로는 정제, 캡슐제, 트로키제, 분산제, 현탁제 등일 수 있고, 바람직하게 정제일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 안정성이 개선된 다층 고형 제제 또는 본 발명의 제조방법에 의해 제조된 안정성이 개선된 다층 고형 제제는 하나의 제제에 에카베트와 라니티딘의 두 가지 유효성분이 들어있어 한 번에 두 가지 유효성분을 복용할 수 있어 복용의 편의성을 높일 수 있다. 또한, 라니티딘과 에카베트의 상호작용으로 인한 응집현상을 억제하여 각 성분들의 용출율을 확보하고, 라니티딘의 분해를 억제할 수 있다. 게다가, 단일 성분으로 구성된 약제에 비해 우수한 효과를 갖고 있어 치료 및 예방 효과를 극대화시킬 수 있다.
도 1은 본 발명의 실시예 1과 실시예 7의 복합정제 및 시판제품 가스트렉스 과립(제일약품)을 대상으로 에카베트의 용출결과를 비교하여 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 실시예 1과 실시예 7의 복합정제 및 시판제품 큐란정(일동제약)을 대상으로 라니티딘의 용출결과를 비교하여 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 마그네슘 옥사이드(안정화제)를 함유한 제제 제조
라니티딘 염산을 함유한 정제층은 라니티딘 염산염, 무수유당, 미결정셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 스테아르산 마그네슘을 각각 칭량하여 메쉬 35체를 통과시키고 고속 혼합기(high speed mixer)를 이용하여 혼합하였고, 에카베트 소듐을 함유한 정제층은 에카베트 소듐, 전분 글리콜산 소듐, 산화마그네슘, 콜로이드성 이산화 실리콘, 스테아르산 마그네슘을 각각 칭량하여 메쉬 35체를 통과시키고 고속 혼합기를 이용하여 혼합하였다. 각 성분 별 함량은 표 1에 나타내었다.
라니티딘 염산염 함유층의 벌크 밀도(bulk density)는 0.58g/ml, 탭 밀도(tapped density)는 0.70g/ml이며 카지수(Carr′s index)는 17.6%이었다. 에카베트 소듐 함유층의 벌크밀도는 0.59 g/ml, 탭밀도는 0.75 g/ml이며 카지수는 21.5%이었다.
얻어진 최종 혼합물들을 17.45 * 7.10 mm 장방형 펀치를 사용하여 2층정 정제 압축타정기 상에서 라니티딘 염산 함유층을 정당 224.5 mg 씩 압축타정하고, 하층 타정물 위에 상층 조성물로서 에카베트 소듐층을 정당 575.5 mg 씩 압축타정하여 800 mg의 2층정 정제를 얻었다. 코팅제로 총 정제 중량의 4%를 코팅하여, 최종 2층 정제의 무게는 832 mg 이었다.
층구분 성분 총량
(g) 		정당 무게( mg ) 중량%(w/w)
라니티딘층 염산 라니티딘 1,260.0 84.0 10.5
무수유당 855.5 57.0 7.1
미결정셀룰로오스 600.0 40.0 5.0
에틸셀룰로오스 600.0 40.0 5.0
스테아르산 마그네슘 52.5 3.5 0.4
소계 3,367.5 224.5 28.0
에카베트층 에카베트 소듐 5,000.0 500.0 62.5
마그네슘 옥사이드 230.0 23.0 2.9
전분글라이콜산소듐 455.0 45.5 5.7
콜로이드성 이산화실리콘 10.0 1.0 0.1
스테아르산 마그네슘 60.0 6.0 0.8
소계 5,755.0 575.5 72.0
최 종 합 계 800.0 100.0
실시예 2. 폴리비닐피롤리돈을 함유한 제제 제조
라니티딘 염산을 함유한 정제층은 라니티딘 염산염, 무수유당, 미결정셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 스테아르산 마그네슘을 각각 칭량하여 메쉬 35체를 통과시키고, 비닐봉투에 담아서 흔들어서 혼합하였고, 에카베트 소듐을 함유한 정제층은 에카베트 소듐, 전분 글리콜산 소듐, 산화마그네슘, 콜로이드성 이산화 실리콘, 스테아르산 마그네슘을 각각 칭량하여 메쉬 35체를 통과시키고, 비닐봉투에 담아서 흔들어서 혼합하였다. 각 성분 별 함량은 표 2에 나타내었다.
얻어진 최종 혼합물들을 17.45 * 7.10 mm장방형 펀치를 사용하여 2층정 정제 압축타정이기 상에서 라니티딘 염산 함유층을 정당 224.5mg 씩 압축타정하고, 하층 타정물 위에 상층 조성물로서 에카베트 소듐층을 정당 575.5 mg 씩 압축타정하여 800 mg의 2층정 정제를 얻었다. 코팅제로 총 정제 중량의 4%를 코팅하여, 최종 2층 정제의 무게는 832 mg 이었다.
층구분 성분 총량
(g) 		정당 무게( mg ) 중량%(w/w)
라니티딘층 염산 라니티딘 252.0 84.0 10.5
무수유당 171.0 57.0 7.1
미결정셀룰로오스 120.0 40.0 5.0
폴리비닐피롤리돈 120.0 40.0 5.0
스테아르산 마그네슘 10.5 3.5 0.4
소계 673.5 224.5 28.0
에카베트층 에카베트 소듐 1000.0 500.0 62.5
마그네슘 옥사이드 46.0 23.0 2.9
전분글라이콜산소듐 91.0 45.5 5.7
콜로이드성 이산화실리콘 2.0 1.0 0.1
스테아르산 마그네슘 12.0 6.0 0.8
소계 1151.0 575.5 72.0
최 종 합 계 800.0 100.0
실시예 3. 크로스포비돈을 함유한 제제 제조
실시예 2의 제조방법과 동일하게 2층정 정제를 제조하였다. 각 성분 별 함량은 표 3에 나타내었다.
층구분 성분 총량
(g) 		정당 무게( mg ) 중량%(w/w)
라니티딘층 염산 라니티딘 252.0 84.0 10.5
무수유당 171.0 57.0 7.1
미결정셀룰로오스 120.0 40.0 5.0
에틸셀룰로오스 120.0 40.0 5.0
스테아르산 마그네슘 10.5 3.5 0.4
소계 673.5 224.5 28.0
에카베트층 에카베트 소듐 1000.0 500.0 62.5
마그네슘 옥사이드 46.0 23.0 2.9
크로스포비돈 91.0 45.5 5.7
콜로이드성 이산화실리콘 2.0 1.0 0.1
스테아르산 마그네슘 12.0 6.0 0.8
소계 1151.0 575.5 72.0
최 종 합 계 800.0 100.0
실시예 4. 크로스카멜로오스 소듐을 함유한 제제 제조
실시예 2의 제조방법과 동일하게 2층정 정제를 제조하였다. 각 성분 별 함량은 표 4에 나타내었다.
층구분 성분 총량(g) 정당 무게( mg ) 중량%(w/w)
라니티딘층 염산 라니티딘 252.0 84.0 10.5
무수유당 171.0 57.0 7.1
미결정셀룰로오스 120.0 40.0 5.0
에틸셀룰로오스 120.0 40.0 5.0
스테아르산 마그네슘 10.5 3.5 0.4
소계 673.5 224.5 28.0
에카베트층 에카베트 소듐 1000.0 500.0 62.5
마그네슘 옥사이드 46.0 23.0 2.9
크로스카멜로오스 소듐 91.0 45.5 5.7
콜로이드성 이산화실리콘 2.0 1.0 0.1
스테아르산 마그네슘 12.0 6.0 0.8
소계 1151.0 575.5 72.0
최 종 합 계 800.0 100.0
실시예 5. 폴리에틸렌옥사이드을 함유한 제제 제조
실시예 2의 제조방법과 동일하게 2층정 정제를 제조하였다. 각 성분 별 함량은 표 5에 나타내었다.
층구분 성분 총량
(g) 		정당 무게( mg ) 중량%(w/w)
라니티딘층 염산 라니티딘 252.0 84.0 10.8
무수유당 171.0 57.0 7.3
미결정셀룰로오스 120.0 40.0 5.1
폴리에틸렌옥사이드 100.0 20.0 2.6
스테아르산 마그네슘 10.5 3.5 0.4
소계 673.5 204.5 26.2
에카베트층 에카베트 소듐 1000.0 500.0 64.2
마그네슘 옥사이드 46.0 23.0 2.9
전분글라이콜산소듐 91.0 45.5 5.8
콜로이드성 이산화실리콘 2.0 1.0 0.1
스테아르산 마그네슘 12.0 6.0 0.8
소계 1151.0 575.5 73.8
최 종 합 계 780.0 100.0
실시예 6. 메글루민(안정화제)을 함유한 제제 제조
실시예 2의 제조방법과 동일하게 2층정 정제를 제조하였다. 각 성분 별 함량은 표 6에 나타내었다.
층구분 성분 총량
(g) 		정당 무게( mg ) 중량%(w/w)
라니티딘층 염산 라니티딘 252.0 84.0 10.5
무수유당 171.0 57.0 7.1
미결정셀룰로오스 120.0 40.0 5.0
에틸셀룰로오스 120.0 40.0 5.0
스테아르산 마그네슘 10.5 3.5 0.4
소계 673.5 224.5 28.0
에카베트층 에카베트 소듐 1000.0 500.0 62.5
메글루민 46.0 23.0 2.9
크로스포비돈 91.0 45.5 5.7
콜로이드성 이산화실리콘 2.0 1.0 0.1
스테아르산 마그네슘 12.0 6.0 0.8
소계 1151.0 575.5 72.0
최 종 합 계 800.0 100.0
실시예 7. 3층 정제 제조
실시예 2의 제조방법과 동일하게 2층정 정제를 제조하였다. 각 성분 별 함량은 표 7에 나타내었다.
층구분 성분 총량
(g) 		정당 무게( mg ) 중량%(w/w)
라니티딘층 염산 라니티딘 252.0 84.0 9.3
무수유당 171.0 57.0 6.3
미결정셀룰로오스 120.0 40.0 4.4
에틸셀룰로오스 120.0 40.0 4.4
스테아르산 마그네슘 10.5 3.5 0.4
소계 673.5 224.5 24.8
중간층 미결정셀룰로오스 350.0 70.0 7.8
무수유당 127.5 25.5 2.8
하이드록시프로필셀룰로오스 15.0 3.0 0.3
스테아르산 마그네슘 7.5 1.5 0.2
소계 500.0 61.0 11.1
에카베트층 에카베트 소듐 1000.0 500.0 55.6
마그네슘 옥사이드 46.0 23.0 2.6
크로스포비돈 91.0 45.5 5.1
콜로이드성 이산화실리콘 2.0 1.0 0.1
스테아르산 마그네슘 12.0 6.0 0.7
소계 1151.0 575.5 64.1
최 종 합 계 900.0 100.0
실시예 8. 3층 정제 제조
실시예 2의 제조방법과 동일하게 2층정 정제를 제조하였다. 각 성분 별 함량은 표 7에 나타내었다.
층구분 성분 총량
(g) 		정당 무게( mg ) 중량%(w/w)
라니티딘층 염산 라니티딘 252.0 84.0 9.3
무수유당 171.0 57.0 6.3
미결정셀룰로오스 120.0 40.0 4.4
에틸셀룰로오스 120.0 40.0 4.4
스테아르산 마그네슘 10.5 3.5 0.4
소계 673.5 224.5 24.8
중간층 미결정셀룰로오스 350.0 70.0 7.8
만니톨 127.5 25.5 2.8
하이드록시프로필셀룰로오스 15.0 3.0 0.3
스테아르산 마그네슘 7.5 1.5 0.2
소계 500.0 100.0 11.1
에카베트층 에카베트 소듐 1000.0 500.0 55.6
마그네슘 옥사이드 46.0 23.0 2.6
크로스포비돈 91.0 45.5 5.1
콜로이드성 이산화실리콘 2.0 1.0 0.1
스테아르산 마그네슘 12.0 6.0 0.7
소계 1151.0 575.5 64.1
최 종 합 계 900.0 100.0
비교예 1. 마그네슘 옥사이드(안정화제)가 함유되지 않은 2층 정제 제조
라니티딘 염산을 함유한 정제층은 라니티딘 염산염, 무수유당, 미결정셀룰로오스, 크로스포비돈, 전분글라이콜산소듐, 스테아르산 마그네슘을 각각 칭량하여 메쉬 35체를 통과시키고, 비닐봉투에 담아서 흔들어서 혼합하였다.
에카베트 소듐을 함유한 정제층은 에카베트 소듐, 무수유당, 미결정셀룰로오스, 크로스포비돈, 전분글리콜산소듐, 콜로이드성 이산화 실리콘, 스테아르산 마그네슘을 각각 칭량하여 메쉬 35체를 통과시키고, 비닐봉투에 담아서 흔들어서 혼합하였다.
얻어진 최종 혼합물들을 17.45 * 7.10 mm장방형 펀치를 사용하여 2층정 정제 압축타정기 상에서 라니티딘 염산 함유층을 정당 114.0 mg씩 압축타정하고, 하층 타정물 위에 상층 조성물로서 에카베트 소듐층을 정당 566.0 mg 씩 압축타정하여 680 mg의 2층정 정제를 얻었다. 코팅제로 총 정제 중량의 4%를 코팅하여, 최종 2층 정제의 무게는 707.2 mg 이었다. 각 성분 별 함량은 표 9에 나타내었다.
층 성분 총량(g) 정당 mg 중량% (w/w)
라니티딘층 염산 라니티딘 252.0 84.00 12.4
무수유당 16.5 5.50 0.8
미결정셀룰로오스 60.0 20.00 2.9
크로스포비돈 3.0 1.00 0.1
전분글라이콜산소듐 9.0 3.00 0.4
스테아르산 마그네슘 1.5 0.50 0.1
소계 342.0 114.0 16.7
에카베트층 에카베트 소듐 1000.0 500.00 73.6
무수유당 50.0 25.00 3.7
미결정셀룰로오스 30.0 15.00 2.2
크로스포비돈 10.0 5.00 0.7
전분글라이콜산소듐 28.0 14.00 2.1
콜로이드성 이산화실리콘 2.0 1.00 0.1
스테아르산 마그네슘 12.0 6.00 0.9
소계 1,132.0 566.0 83.3
최 종 합 계 680.0 100.0
비교예 2. 단일 혼합정제 제조
다음의 표 10의 성분 및 함량에 따라서 아래의 제조방법으로 단일혼합정 정제를 제조하였다.
라니티딘, 미결정셀룰로오스, 저치환하이드록시프로필셀룰로오스를 칭량하여 비닐백에 담아서 3분간 흔들어 혼합하여 30메쉬체를 통과시키고, 30초간 흔들어서 재혼합하였다. 에카베트를 추가로 넣고 5분간 혼합하였다. 추가로 스테아르산 마그네슘을 35 메쉬체를 통과시켜 넣고 1분간 재혼합하였다. 타정기로 타정하였다.
얻어진 최종 혼합물들을 17.45 * 7.10 mm장방형 펀치를 사용하여 압축타정하여 680 mg의 단일혼합정 정제를 얻었다. 코팅제로 총 정제 중량의 4%를 코팅하여, 최종 2층 정제의 무게는 707.2 mg 이었다.
성분 총량 (g) 정당 ( mg ) 중량%(w/w)
에카베트 소듐 300.0 500.0 73.5
염산 라니티딘 50.4 84.0 12.4
미결정셀룰로오스 27.0 45.0 6.6
저치환 하이드록시프로필셀룰로오스 24.0 40.0 5.9
콜로이드성 이산화실리콘 0.6 1.0 0.1
스테아르산 마그네슘 6.0 10.0 1.5
소계 408.0 680.0 100.0
시험예 1. 복합제의 용출시험
실시예 1 및 실시예 7을 대상으로 용출 시험을 진행하였다. 에카베트 대조약으로는 가스트렉스 과립(제일약품)을 사용하였고, 라니티딘 대조약으로는 큐란정(일동제약)을 사용하였다. 대한약전에 기재되어 있는 용출시험법(패들법)에 따라 매분 50번 회전, 37℃에서 용출액으로 물액을 용량 900 ml 사용하여 용출시험을 실시하였다. 시험 개시로부터 정해진 시간에 시험액을 채취하여 0.45 um 직경의 멤브레인 필터를 사용하여 여과하고, 여과액을 내경 약 4.6 mm, 길이 15 cm인 스테인레스 관에 5 um의 옥타데실실릴화 실리카겔을 충전한 칼럼을 이용하고, 유속은 약 1.0 ml/분의 조건으로 액체크로마토그래피를 사용하여 성분들을 정량하였다.
그 결과, 도 1 및 도 2에서 확인되는 바와 같이, 실시예 1 및 실시예 7의 복합제제는 각 성분의 시판제제와 유사한 정도의 용출율을 나타내었다.
시험예 2. 라니티딘 염산염, 에카베트 소듐과 산화마그네슘 혼합시의 pH 및 안정성
라니티딘과 에카베트의 혼합 시 안정성이 떨어지는 문제점이 있는데, 산화마그네슘을 첨가하는 경우 이러한 문제점을 해결할 수 있는지 확인하기 위해, 표 11와 같이 시험군을 구성하고, 라니티딘과 에카베트, 산화 마그네슘을 30ml 용량의 유리 바이알(vial)에 칭량하여 넣고 흔들어서 섞어주고 60℃, 상대습도 75% 조건의 안정성 시험기에 20시간 방치하면서 시간대별로 습윤 상태와 색깔변화를 관찰하였다(표 12).
라니티딘 염산염과 에카베트 소듐을 혼합한 조성물의 색깔 변화 과정은 초기의 베이지색에서, 라니티딘이 분해되기 시작하면서 옐로우, 오렌지, 화이트 브라운, 다크 브라운 순서를 거친다.
시험군 조성 ( mg )
라니티딘
염산염 		에카베트
소듐 		산화
마그네슘
시험군 1 1,000 0 0
시험군 2 1,000 0 10
시험군 3 1,000 500 0
시험군 4 1,000 500 10
시험군 시간경과에 따른 습윤 및 색깔 변화 (시간)
0 2 4 6 8 20
1 습윤상태 - 적음 적음 적음 중간 많음
색깔변화 베이지 베이지 베이지 베이지 화이트브라운 오렌지
2 습윤상태 - 중간 중간 다소 많음 다소 많음 많음
색깔변화 베이지 베이지 옐로우 옐로우 옐로우 옐로우
3 습윤상태 - 많음 많음 많음 많음 많음
색깔변화 베이지 화이트브라운 브라운 브라운 브라운 다크브라운
4 습윤상태 - 많음 많음 많음 많음 많음
색깔변화 베이지 베이지 옐로우 옐로우 옐로우 오렌지
베이지색: 라니티딘 함유한 조성의 원래 색깔
옐로우: 조성에서 라니티딘이 약간 분해됨
오렌지: 옐로우 보다 약간 더 분해됨
화이트 브라운: 오렌지와 다크 브라운 중간 상태
다크 브라운: 조성에서 라니티딘이 많이 분해됨
시험 결과, 라니티딘과 에카베트만 혼합하는 경우, 습윤이 증가하고 색깔변화도 2시간째부터 브라운으로 급격하게 변화하므로 안정성이 매우 떨어지는 것을 알 수 있었다. 하지만, 산화 마그네슘을 첨가하는 경우 색깔변화가 느려지는 것으로 보아, 산화 마그네슘을 첨가하는 경우 라니티딘의 분해를 억제할 수 있음을 확인하였다.
시험예 3. 응집현상 관찰
이층정인 실시예 1의 정제와 단일 혼합정제인 비교예 2의 정제를 용출시험(시험예 1)과 동일한 조건으로 pH 1.2 용출액에 각 4정씩 용출시험기에 넣고 37℃, 50 rpm 조건에서 5분, 15분 후에 정제가 풀리지 않고 엉키는 현상을 관찰하였다.
시간 실시예 1 비교예 2
정제 1 2 3 4 1 2 3 4
5분 - - - - ++ ++ ++ ++
15분 - - - - ++ + ++ ++
+++: 심하게 엉킴
++: 중등도 엉킴
+: 약간 엉킴
-: 엉키는 현상 없음
실시예 1의 이층정 정제는 엉키는 현상이 전혀 없고, 붕해 용출이 잘 되었고, 비교예 2의 정제는 중등도의 엉킴 현상이 발생함으로써 용출율이 매우 불량함을 확인하였다.
시험예 4. 에카베트 및 라니티딘 다층정제 가속안정성 시험 - 2층정의 마그네슘 옥사이드 첨가의 안정성 비교
산화 마그네슘을 첨가하는 경우, 라니티딘을 포함하는 정제의 안정성이 증가하였는지를 확인하기 위하여, 40℃ 및 60℃에서 용기를 밀봉했을 경우와 열어 놓았을 경우(개봉)에, 초기, 1일차, 5일차에 걸쳐서, 정제에 산화 마그네슘을 포함한 실시예 1과 포함하지 않은 비교예 1의 라니티딘 함량을 액체크로마토그라프법에 따라 시험하여 비교하였다.
보관조건 대조군( 큐란정 ) 실시예 1 비교예 1
초기 1일 5일 초기 1일 5일 초기 1일 5일
40℃,
RH 75%, 개봉 		99.6 101.0 97.8 100.1 98.9 95.2 101.1 99.1 94.3
40℃,
RH 75%, 밀봉 		99.6 101.1 98.7 100.1 96.3 99.7 101.1 103.2 100.9
60℃,
RH 75%, 개봉 		99.6 88.5 77.6 100.1 94.4 60.4 101.1 77.7 29.6
60℃,
RH 75%, 밀봉 		99.6 100.5 94.3 100.1 97.3 90.7 101.1 101.4 79.0
시험 결과, 40℃ RH 75%조건에서는 실시예1 및 비교예1모두 대조군(큐란정)과 동일하게 안정하였으나, 60℃, RH 75%, 밀봉(가속조건)에서 라니티딘 염산염 정제에 산화마그네슘을 첨가하였을 때 정제의 안정성이 현저하게 증가한 것을 확인할 수 있었다. 또한, 60℃, RH 75%조건에서 마그네슘 옥사이드가 함유된 실시예1이 비교예1에 비해 안정함을 확인하였다.
시험예 5. 에카베트 및 라니티딘 다층정제 안정성 시험 - 2층정의 마그네슘 옥사이드 첨가의 안정성 비교
안정화제로서 산화마그네슘이 들어 있는 정제인 실시예 1의 정제와 산화마네슘이 들어 있지 않은 비교예 1의 정제를 25℃ 장기보존시험조건에 보관하면서 정해진 기간 마다 5정에 대하여 함량시험을 시험을 실시하였다.
예 성분 기간 (개월)
초기 0.5 1 1.5 2 3
실시예 1 라니티딘 100.1 99.7 99.2 99.0 99.2 99.5
에카베트 100.3 99.5 99.8 99.9 98.8 99.2
비교예 1 라니티딘 99.8 99.5 99.3 98.7 95.4 91.3
에카베트 99.6 99.2 99.3 99.5 99.0 99.2
시험 결과, 실시예 1의 정제는 안정화제로 산화 마그네슘을 함유하고 있어서 라니티딘의 안정성이 3개월까지 유지되었으나, 비교예 1의 정제는 안정성이 유지되지 못하였다. 에카베트는 실시예 1 및 비교예 1 모두에서 안정함을 나타내었다.

Claims (33)

  1. 에카베트(ecabet) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 알칼리화제 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 제1 약물층,
    라니티딘(ranitidine) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 제2 약물층을 포함하는,
    안정성이 개선된 다층 고형 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 에카베트의 약학적으로 허용되는 염은 에카베트 소듐인,
    안정성이 개선된 다층 고형 제제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 라니티딘의 약학적으로 허용되는 염은 라니티딘 염산염인,
    안정성이 개선된 다층 고형 제제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 에카베트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 라니티딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 총 함량이 제제 전체에 대하여 40 내지 90 중량%인,
    안정성이 개선된 다층 고형 제제.
  5. 제4항에 있어서, 상기 에카베트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 라니티딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 총 함량이 제제 전체에 대하여 50 내지 85 중량%인,
    안정성이 개선된 다층 고형 제제.
  6. 제1항에 있어서, 상기 에카베트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 라니티딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 중량비가 20:1 내지 2:1인,
    안정성이 개선된 다층 고형 제제.
  7. 제1항에 있어서, 상기 에카베트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 함량이 250mg 내지 1000mg인,
    안정성이 개선된 다층 고형 제제.
  8. 제1항에 있어서, 상기 라니티딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 함량이 30 mg 내지 200 mg인,
    안정성이 개선된 다층 고형 제제.
  9. 제1항에 있어서, 상기 안정화제는 산화 마그네슘, 메글루민(meglumine), 탄산 칼슘, 탄산 마그네슘, 소듐 카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 포타슘 카보네이트, 포타슘 바이카보네이트, 마그네슘 카보네이트, 시트르산 소듐, 및 시트르산 포타슘로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인,
    안정성이 개선된 다층 고형 제제.
  10. 제9항에 있어서, 상기 안정화제의 함량은 제제 전체에 대하여 1 내지 10 중량%인,
    안정성이 개선된 다층 고형 제제.
  11. 제9항에 있어서, 상기 안정화제는 산화 마그네슘인,
    안정성이 개선된 다층 고형 제제.
  12. 제1항에 있어서, 상기 제1 약물층에 포함되는 약학적으로 허용되는 첨가제는 붕해제, 활주제 및 활택제로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인,
    안정성이 개선된 다층 고형 제제.
  13. 제1항에 있어서, 상기 제1 약물층은 결합제를 포함하지 않는 것인,
    안정성이 개선된 다층 고형 제제.
  14. 제12항에 있어서, 상기 붕해제는 전분글리콜산 소듐, 카복시메틸셀룰로오스 소듐, 크로스카멜로오스 소듐, 저치환-하이드록시프로필셀룰로오스, 전호화 전분 및 크로스포비돈으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인,
    안정성이 개선된 다층 고형 제제.
  15. 제12항에 있어서, 상기 제1 약물층은 에카베트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 70 내지 95 중량%, 안정화제 1 내지 8 중량%, 붕해제 4 내지 15 중량% 및 활택제 0.1 내지 3 중량% 포함하는 것인,
    안정성이 개선된 다층 고형 제제.
  16. 제1항에 있어서, 상기 제2 약물층에 포함되는 약학적으로 허용되는 첨가제는 결합제, 부형제 및 활택제로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인,
    안정성이 개선된 다층 고형 제제.
  17. 제16항에 있어서, 상기 결합제는 에틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 및 폴리에틸렌옥사이드로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인,
    안정성이 개선된 다층 고형 제제.
  18. 제16항에 있어서, 상기 결합제는 에틸셀룰로오스인,
    안정성이 개선된 다층 고형 제제.
  19. 제16항에 있어서, 상기 부형제는 미결정셀룰로오스, 저치환하이드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체, 감자전분, 옥수수전분 등의 전분류, 유당, 및 과당으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인,
    안정성이 개선된 다층 고형 제제.
  20. 제16항에 있어서, 상기 제2 약물층은 라니티딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 20 내지 50 중량%, 부형제 20 내지 60 중량%, 결합제 또는 서방화제 5 내지 40 중량% 및 활택제를 0.5 내지 5 중량% 포함하는 것인,
    안정성이 개선된 다층 고형 제제.
  21. 제1항에 있어서, 상기 제1 약물층과 제2 약물층 사이에 약학적으로 허용되며 약물과 반응하지 않는 첨가제를 포함하는 중간층을 추가로 포함하는,
    안정성이 개선된 다층 고형 제제.
  22. 제21항에 있어서, 상기 제1 약물층은 결합제를 포함하지 않는 것인,
    안정성이 개선된 다층 고형 제제.
  23. 제1항에 있어서, 상기 다층 고형 제제는 다층 정제인
    안정성이 개선된 다층 고형 제제.
  24. 제1항에 있어서, 상기 라니티딘의 함량이 60℃, 상대습도 75%, 밀봉 조건에서 5일 후 함량이 85%이상 유지되는 것을 특징으로 하는,
    안정성이 개선된 다층 고형 정제.
  25. 제1항에 있어서, 상기 제제는 물액에서 30분 후의 용출율이 85% 이상인 것을 특징으로 하는,
    안정성이 개선된 다층 고형 정제.
  26. 에카베트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 알칼리화제 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 제1 약물층을 제조하는 단계,
    라니티딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 제2 약물층을 제조하는 단계, 및
    상기 제1 약물층 및 제2 약물층을 압축시켜 다층 제제를 제조하는 단계를 포함하는,
    제1항의 다층 고형 제제를 제조하는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 제2 약물층을 타정한 후에, 상기 제1 약물층을 타정하는 것인,
    다층 고형 제제를 제조하는 방법.
  28. 제26항에 있어서, 상기 제1 약물층 및 제2 약물층은 각각 직접 압축 성형(직접 타정법, direct compression), 습식 과립법(wet granulation) 또는 건식 과립법(dry granulation)에 의해 제조하는 것인,
    다층 고형 제제를 제조하는 방법.
  29. 제26항에 있어서, 상기 다층 제제를 코팅하는 단계를 추가로 포함하는,
    다층 고형 제제를 제조하는 방법.
  30. 에카베트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 알칼리화제 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 제1 약물층을 제조하는 단계,
    약학적으로 허용되며 약물과 반응하지 않는 첨가제를 포함하는 중간층을 제조하는 단계,
    라니티딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 제2 약물층을 제조하는 단계, 및
    상기 제1 약물층, 중간층 및 제2 약물층이 차례로 접촉하도록 압축시켜 다층 제제를 제조하는 단계를 포함하는,
    제1항의 다층 고형 제제를 제조하는 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 제2약물층을 타정한 후, 상기 중간층을 타정하고, 상기 제1 약물층을 타정하는 것인,
    다층 고형 제제를 제조하는 방법.
  32. 제30항에 있어서, 상기 제1 약물층, 중간층 및 제2 약물층은 각각 압축 성형법, 습식 과립법 또는 건식 과립법에 의해 제조하는 것인,
    다층 고형 제제를 제조하는 방법.
  33. 제30항에 있어서, 상기 다층 제제를 코팅하는 단계를 추가로 포함하는,
    다층 고형 제제를 제조하는 방법.
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