KR20200058865A - 이층정제 및 이의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명의 이층정제 및 이의 제조 방법에서, 이층정제는 제1 약물을 함유하는 제1 혼합물로 형성된 제1 층 및 제2 약물을 함유하고 상기 제1 혼합물에 대한 부피밀도 비가 0.5 초과 1.13 미만인 제2 혼합물로 형성된 제2 층을 포함한다.
Description
본 발명은 이층정제 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
복합제제는 2 이상의 성분을 하나의 제형에 넣은 복용편의성을 개선시킨 제형이다. 복합제제의 사용으로 인해, 한 가지 약물만을 유효 성분으로 하기 보다는 다른 메커니즘을 가진 약물을 병용 투여 하여 단일 약물의 사용량을 줄일 수 있어, 장기간 복용해야 하는 약물에 의해 발생할 수 있는 부작용을 감소시킬 수 있는 장점이 있다.
그러나 모든 약물은 두 성분 이상을 복용할 때 개개 약물의 흡수에 영향을 미치는 물리화학적 성질 (용해도, 투과도 등), 대사, 분포, 약효발현 및 배설에 관여하는 약물수송체(Transporter), 약물대사효소(Metabolic Enzyme), 유전자 등의 작용 특성들이 상이하기 때문에, 약물배합으로 인해 약효가 떨어지고 부작용이 발생하는 등의 문제점이 있다. 따라서 복합제제의 제조 시에 산-염기 반응과 같은 화학적 상호 작용 및/또는 약물방출에 대한 간섭 등과 관련된 물리적 상호작용을 고려해야 한다.
복합제제의 일 형태인 이층정제는 주성분 간의 화학적 상호작용을 방지하는 동시에 약물방출에 대한 간섭을 개선할 수 있다고 알려져 있다. 하지만, 타정 공정을 이용하여 이층정제를 제조하는 경우, 대량의 이층정제를 제조할 수 있는 장점이 있는 반면, 이층정제를 구성하는 각 층의 타정성(타정압에 의해서 압축되는 정도)의 차이로 인해 각 층의 성상이 달라지고 상대적으로 조밀하게 타정된 층의 경우 해당 약물의 용출 지연 등의 문제가 있다. 즉, 이층정제에서는 약물 방출능을 유지 또는 향상시키려면 반대로 기계적 강도가 저하되거나, 반대로 기계적 강도를 향상시키고자 하면 약물 방출능이 저하되어 이층정제의 제품 신뢰성 및 물리적/화학적 안정성이 저하된다. 따라서 화학적 및 기계적으로 모두 안정적인 이층정제를 제조하기 위한 기술이 필요하다.
이에 본 발명은 서로 다른 약물의 간섭 영향을 최소로 하여 용출 속도, 붕해 시간 등이 서로 영향을 주지 않으면서, 각 약물의 생체이용률 저하를 방지하고 기계적 강도를 안정적으로 확보할 수 있는 이층정제를 대량 생산할 수 있는, 이층정제 및 이의 제조 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 제조 방법에 따라 제조된 화학적 및 기계적으로 안정적인 복합제제인 이층정제를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 피마살탄과 리나글립틴을 함유하는 신규한 이층정제 및 이의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 이층정제는 제1 층 및 제2 층을 포함하되, 제1 층은 제1 약물을 함유하는 제1 혼합물로 형성되고, 제2 층은 제2 혼합물로 형성되며, 이때, 제2 혼합물은 제2 약물을 함유하고 상기 제1 혼합물에 대한 부피밀도 비가 0.5 초과 1.13 미만이다.
일 실시예에서, 제1 약물은 피마살탄, 이의 광학이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물 또는 용매화물을 함유하고, 제2 약물은 리나글립틴, 이의 광학이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물 또는 용매화물을 함유할 수 있다.
일 실시예에서, 상기 이층정제의 마손도는 0% 이상 0.5% 미만일 수 있다.
본 발명에 따른 이층정제의 제조 방법은, 제1 약물을 함유하는 제1 혼합물을 준비하는 단계; 제2 약물을 함유하고, 상기 제1 혼합물에 대한 부피밀도 비가 0.5 초과 1.13 미만인 제2 혼합물을 준비하는 단계; 상기 제1 혼합물 및 제2 혼합물 중 어느 하나로 하부층을 형성하는 단계; 상기 제1 혼합물 및 제2 혼합물 중 다른 하나로 상기 하부층 상에 상부층을 형성하는 단계; 및 상기 상부층에 대하여 타정압을 가하는 타정 단계를 포함한다.
일 실시예에서, 상기 제1 약물은 피마살탄, 이의 광학이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물 또는 용매화물을 포함하고,
상기 제2 약물은 리나글립틴, 이의 광학이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물 또는 용매화물을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 이층정제는, 피마살탄, 이의 광학이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물 또는 용매화물을 함유하는 제1 층; 및 리나글립틴, 이의 광학이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물 또는 용매화물을 함유하는 제2 층을 포함한다.
일 실시예에서, 제1 층은 피마살탄 함유 과립을 포함할 수 있고, 제2 층은 리나글립틴 함유 과립을 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 상기 이층정제의 마손도는 0% 이상 0.5% 미만일 수 있다.
본 발명에 따른 이층정제의 제조 방법은, 제1 약물로서 피마살탄, 이의 광학이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물 또는 용매화물을 함유하는 제1 혼합물을 준비하는 단계; 제2 약물로서 리나글립틴, 이의 광학이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물 또는 용매화물을 함유하는 제2 혼합물을 준비하는 단계; 상기 제1 혼합물 및 제2 혼합물 중 어느 하나로 하부층을 형성하는 단계; 상기 제1 혼합물 및 제2 혼합물 중 다른 하나로 상부층을 형성하는 단계; 및 상기 상부층에 대하여 타정압을 가하는 타정 단계를 포함한다.
본 발명의 이층정제 및 이의 제조 방법에서, 타정 방식으로 이층정제를 제조하는 공정에서 서로 다른 타정성을 갖는 2개층을 안정적으로 타정할 수 있어 이층정제 제품의 안정성 및 이층정제의 제조 신뢰성을 모두 향상시킬 수 있다. 이에 따라 제조된 이층정제는 기존 복합제제보다 약물의 생체이용률 저하를 방지하는 동시에 기계적 강도를 확보할 수 있다. 이에 따라, 제품에 대한 제조 신뢰성, 제품 신뢰성 및 안정성을 모두 만족하면서도 이층정제를 대량 생산하여 생산성을 향상시킬 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따라 이층정제를 제조하는 공정을 설명하기 위한 도면이다.
도 2는 비교예에 따른 피마살탄 및 리나글립틴 단일정제의 pH 1.2 강산성 조건에서의 각 성분의 용출률을 나타낸 도면이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 이층정제의 pH 1.2 강산성 조건에서의 각 성분의 용출률을 나타낸 도면이다.
도 2는 비교예에 따른 피마살탄 및 리나글립틴 단일정제의 pH 1.2 강산성 조건에서의 각 성분의 용출률을 나타낸 도면이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 이층정제의 pH 1.2 강산성 조건에서의 각 성분의 용출률을 나타낸 도면이다.
본 출원에서 사용한 용어는 단지 특정한 실시 예를 설명하기 위해 사용된 것으로서 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 출원에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 단계, 동작, 구성요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 단계, 동작, 구성요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥 상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
본 발명에서, 제1 층 및 제2 층의 구분은 이들을 구분하는 층으로 지칭하고자 하는 것이고, 지면을 기준으로 제1 층 상에 제2 층이 배치되거나, 제2 층 상에 제1 층이 배치되는 경우도 모두 포함하는 것으로 한다. 다만, 제조 공정 중에서 타정기 내에서 타정압을 직접 받는 층을 상부층이라고 지칭하고, 상부층 하부에 배치된 층을 하부층이라고 지칭하며, 제1 층 또는 제2 층이 상부층이 될 수 있고 다른 하나의 층이 하부층이 될 수 있다.
본 발명에서, 부피밀도(bulk density) 및 탭밀도(tapped density) 각각은 부피(mL) 당 질량(g)을 의미하는 것으로 단위는 "g/mL"로 나타낸다. 본 발명에서 부피밀도와 탭밀도의 측정은 미국약전 <616> Bulk density and tapped density of powder에 따른다. 또한, 이층정제의 마손도는 미국약전 <1216> Tablet friability항에 따라 측정된 결과이다.
본 발명에서, carr's index (이하, 카르 인덱스라 함)는 하기 식 1에 따라 계산된 값으로 정의된다.
<식 1>
카르 인덱스 = 
본 발명에서, "부피밀도 비"는, 카르 인덱스가 큰 값을 갖는 제2 혼합물의 부피밀도를 카르 인덱스가 작은 값을 갖는 제1 혼합물의 부피밀도로 나눈 값, 즉, 카르 인덱스가 상대적으로 작은 값을 갖는 혼합물의 부피밀도에 대한 카르 인덱스가 상대적으로 큰 값을 갖는 혼합물의 부피밀도의 비(ratio)로 정의한다.
이층정제 및 이의 제조 방법
본 발명에 따른 이층정제는 제1 층 및 제2 층을 포함하되, 제1 층은 제1 약물을 함유하는 제1 혼합물로 형성되고, 제2 층은 제2 혼합물로 형성되며, 이때, 제2 혼합물은 제2 약물을 함유하고 상기 제1 혼합물에 대한 부피밀도 비가 0.5 초과 1.13 미만이다.
본 발명에서, 제1 혼합물에 대한 제2 혼합물의 부피밀도 비가 0.5 초과 1.13 미만인 경우, 제1 및 제2 혼합물을 이용하여 이층정제의 제조 시에 하나의 타정압으로 상부층 및 하부층을 동시에 안정적으로 타정할 수 있다. 이에 따라, 하나의 타정압으로 타정되어 제조된 이층정제의 기계적 강도를 확보할 수 있는 동시에, 제조된 이층정제에서 제1 및 제2 약물 각각의 용출이 저하되는 것을 방지하여 제1 약물과 제2 약물 모두의 생체 이용율을 향상시킬 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 이층정제는, 이층정제의 제1 약물과 제2 약물의 용출률을 단일제 수준으로 만족시켜 생체 이용율은 최대화하면서도 기계적으로 안정적인 강도를 갖는다.
바람직하게는, 제1 혼합물에 대한 제2 혼합물의 부피밀도 비는 0.66 내지 1.06일 수 있고, 예를 들어, 0.91 내지 0.95이거나, 0.66 내지 0.87일 수 있다.
일 구체예에서, 제1 혼합물의 부피밀도가 0.4 g/mL일 때, 제2 혼합물의 부피밀도를 제1 혼합물에 대한 부피밀도 비가 0.5 초과 1.13 미만이 되도록 제어할 수 있다.
이러한 제1 및 제2 혼합물을 이용함으로써, 제1 및 제2 혼합물은 서로 다른 타정성을 가짐에도 불구하고 상부층에 대한 타정압에 의해서 각각의 층에 요구되는 특성, 즉, 기계적 강도는 높으면서도 약물 방출능의 저하가 일어나지 않도록 이층정제를 제조할 수 있게 된다. 이때, 본 발명의 이층정제의 마손도는 0.5% 미만이 될 수 있다.
제1 및 제2 혼합물이 카르 인덱스가 다르다는 것은 동일한 외부 압력에 대해서 압축되는 정도, 즉, 타정성이 서로 다르다는 것을 의미하는 것이다. 이러한 서로 다른 카르 인덱스를 갖는 혼합물을 이용하여 2중층을 형성하고 동일한 타정압이 가해지는 경우, 카르 인덱스가 작은 값을 갖는 제1 혼합물로 형성된 타정성이 높은 제1 층은 조밀하게 압축되어 제1 층의 붕해 시간이 지연될 수 있다. 이때, 카르 인덱스가 큰 값을 갖는 제2 혼합물로 형성된 제2 층은 성상에 문제가 생길 수 있다. 이와 반대로, 타정성이 낮은 제2 층의 적절한 타정을 위해서 타정압을 증가시키는 경우 타정성이 높은 제1 층의 붕해 시간이 지연되고, 타정성이 낮은 제2 층의 기계적 강도, 즉, 마손도는 실질적으로 개선되지 않는다.
또한, 마손도 개선을 위해서, 결합력을 충분히 부여하기 위한 결합제를 제2 혼합물에 증량하더라도 타정성이 낮은 제2 층의 마손도를 개선하는데 한계가 있고, 오히려 많은 양의 결합제를 첨가하면 마손도는 개선되지만 붕해가 오히려 지연되는 등의 타정성 차이에 의한 마손도와 붕해 시간 지연 사이의 트레이드-오프(trade-off) 관계를 해결하기 어려움이 있다.
하지만, 서로 다른 타정성을 갖는 제1 혼합물과 제2 혼합물을 이용하더라도, 본 발명에서와 같이 제1 혼합물에 대한 제2 혼합물의 부피밀도 비를 0.5 초과 1.13 미만으로 함으로써 이층정제의 기계적 강도를 향상시킬 수 있는 동시에 붕해 시간의 지연과 같은 약물 방출능 저하를 방지할 수 있다. 이때, 제2 혼합물은 제1 혼합물보다 큰 값의 카르 인덱스를 가질 수 있다.
본 발명에서, 제1 및 제2 약물 각각으로 이용할 수 있는 "약물"로서는, 피마살탄, 발살탄, 텔미살탄, 이베살탄, 로살탄, 칸데살, 올메살탄 등의 안지오텐신 수용체 차단제(ARB; angiotensin receptor blocker); 암로디핀, 실리디핀, 니페디핀, 펠로디핀, 이스라디핀, 니트렌디핀 등의 칼슘채널 차단제; 히드로클로로치아짓, 클로르탈리돈 등의 이뇨제; 로수바스타틴, 아토르바스타틴, 피타바스타틴 등의 HMG-CoA 환원효소 저해제(3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme A reductase inhibitor); 리나글립틴, 시타글립틴, 제미글립틴, 알로글립틴, 테네글립틴, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 아나글립틴, 에보글립틴 등의 DPP-4 억제제(Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor); 또는 엠파글리플로진, 카나글리플로진, 다파글리플로진, 에르투글리플로진, 이프라글로진 등의 SGLT2 저해제(sodium/glucose cotransporter 2)를 들 수 있다. 상기 나열된 각각의 약물들은 해당 화합물, 이의 광학이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물 또는 용매화물을 포함할 수 있고, 상기 약물들의 다양한 조합으로 제1 약물과 제2 약물이 선택되어 본 발명의 이층정제를 구성할 수 있다.
일 실시예에서, 제1 약물로서 안지오텐신 수용체 차단제가 선택되고 제2 약물로 DPP-4 억제제가 선택될 수 있고, 이때, 제1 약물로서 피마살탄, 이의 광학이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물 또는 용매화물이 이용될 수 있고, 제2 약물로서 리나글립틴, 이의 광학이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물 또는 용매화물이 이용될 수 있다.
일 실시예에서, 제1 혼합물은 제1 약물 함유 과립을 포함할 수 있고, 제2 혼합물은 제2 약물 함유 과립을 포함할 수 있다. 제1 혼합물은 제1 약물 함유 과립과 함께 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함할 수 있고, 제2 혼합물 또한 제2 약물 함유 과립과 함께 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함할 수 있다.
제1 혼합물 및 제2 혼합물 각각에서 약물과 함께 포함되는 약제학적으로 허용 가능한 첨가제의 예로서는, 결합제, 붕해제, 활택제, 코팅제, 희석제, pH 조절제, 용해 보조제, 계면활성제 등을 들 수 있고, 이들은 2 이상 조합되어 이용될 수 있으나, 특별히 이에 제한되는 것은 아니다.
결합제의 구체적인 예로서는, 포도당시럽, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜6000, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로스나트륨, 에틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 젤라틴, 포비돈, 전분, 예비 젤라틴화된 전분 등을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않고, 이들은 각각 단독으로 또는 2 이상이 혼합되어 이용될 수 있다.
붕해제의 구체적인 예로서는, 전분글리콘산나트륨, 옥수수전분, 감자전분 또는 전젤라틴화전분 등의 전분 또는 변성전분; 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 또는 비검(veegum) 등의 클레이; 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류; 알긴산나트륨 또는 알긴산 등의 알긴류; 크로스카르멜로즈(croscarmellose)나트륨 등의 가교 셀룰로오스류; 구아검, 잔탄검 등의 검류; 크로스포비돈 등의 가교 중합체; 중탄산나트륨, 시트르산 등의 비등성 제제 등을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않고, 이들은 각각 단독으로 또는 2 이상이 혼합되어 이용될 수 있다.
활택제의 구체적인 예로서는, 스테아린산칼슘, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 스테아린산마그네슘, 라우릴황산나트륨, 스테아릴푸마르산나트륨, 스테아린산아연, 스테아린산, 경화된 식물성 오일, 폴리에틸렌글리콜, 벤조산나트륨, 탈크 등을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않고, 이들은 각각 단독으로 또는 2 이상이 혼합되어 이용될 수 있다.
코팅제의 예로서는, 폴리비닐알콜, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 폴리비닐아세테이트, 폴리에틸렌글리콜, 이산화티탄, 산화철 등이나 상품명 오파드라이®(Opadry®) 등을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않고, 이들은 각각 단독으로 또는 2 이상이 혼합되어 이용될 수 있다.
희석제의 예로서는, 미결정셀룰로오스, 규소화미결정셀룰로오스, 만니톨, 수크로스, 락토스, 소르비톨, 자일리톨, 글루코스 등을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않고 이들은 각각 단독으로 또는 2 이상이 혼합되어 이용될 수 있다.
pH 조절제의 예로서는, 침강 탄산 칼슘, 암모니아수와 같은 염기성화제 등을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않고 이들은 각각 단독으로 또는 2 이상이 혼합되어 이용될 수 있다.
용해 보조제의 예로서는, 라우릴황산나트륨, 폴리소르베이트 등의 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테류, 도큐세이트 나트륨 등을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않고 이들은 각각 단독으로 또는 2 이상이 혼합되어 이용될 수 있다.
계면활성제의 예로서는, 라우릴 황산 나트륨, 폴록사머, 폴리에틸렌글리콜 및 이들의 혼합물을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않고, 이들은 각각 단독으로 또는 2 이상이 혼합되어 이용될 수 있다.
이외에도 착색제, 향료 중에서 선택되는 약제학적으로 허용 가능한 다양한 첨가제를 사용하여 본 발명의 이층정제를 제제화할 수 있으며, 본 발명에서 사용 가능한 첨가제는 상기한 첨가제로 한정되는 것은 아니다. 상기 첨가제는 선택에 의하여 통상 범위의 용량을 함유하여 제제화될 수 있다.
일 실시예에서, 제1 혼합물에 포함된 제1 약물 함유 과립과 제2 혼합물에 포함된 제2 약물 함유 과립 각각은 유효 성분인 약물과 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 혼합하여 제조된 것일 수 있다. 이때의 제1 및 제2 약물 함유 과립을 형성하기 위해 이용되는 약제학적으로 허용 가능한 첨가제의 예로서는 결합제, 붕해제, 희석제, pH 조절제, 용해 보조제, 계면활성제 등을 들 수 있고, 이들은 각각 단독으로 또는 2 이상이 혼합되어 이용될 수 있다. 이때, 제1 및 제2 약물 함유 과립의 제조에 이용되는 결합제, 붕해제, 희석제, pH 조절제, 용해 보조제, 계면활성제 등의 첨가제는 상기에서 설명한 제1 혼합물 및 제2 혼합물에 제1 및 제2 약물과 함께 포함된 첨가제에 대해서 설명한 것과 실질적으로 동일하다. 따라서 중복되는 구체적인 설명은 생략한다.
본 발명에 따른 이층정제의 제조 방법은, 제1 약물을 함유하는 제1 혼합물을 준비하는 단계; 제2 약물을 함유하는 제2 혼합물을 준비하는 단계; 상기 제1 및 제2 혼합물 중 어느 하나로 하부층을 형성하는 단계; 상기 제1 및 제2 혼합물 중 다른 하나로 상기 하부층 상에 상부층을 형성하는 단계; 및 상기 상부층에 대하여 타정압을 가하는 타정 단계를 포함하고, 상기 제1 혼합물에 대한 제2 혼합물의 부피밀도 비가 0.5 초과 1.13 미만이다. 이때, 제2 혼합물은 제1 혼합물보다 큰 값의 카르 인덱스를 가질 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따라 이층정제를 제조하는 공정을 설명하기 위한 도면이다.
도 1을 참조하면, 타정기에서 이층제제의 제조를 위해서, 먼저 하부층(BL)을 형성하고(단계 S1), 하부층(BL) 상에 상부층의 형성을 위한 공간을 확보한 후(단계 S2), 하부층(BL) 상에 상부층(UL)을 형성하고(단계 S3), 상부층(UL)에 대하여 타정압을 가하여 타정(단계 S4)할 수 있다.
일 실시예에서, 하부층은 상기 제1 혼합물로 형성하고, 상기 상부층은 제2 혼합물로 형성할 수 있다. 하부층을 형성하는 단계에서, 제1 혼합물을 타정기의 용기에 충진시킨 후 충진된 제1 혼합물을 예압(pre-compression)하는 단계를 포함할 수 있다. 이때의 충진은 제1 혼합물이 용기로 자유낙하할 수 있도록 하며, 예압을 통해 제2 혼합물을 충진할 수 있는 공간을 만들어줄 수 있다. 하부층이 형성된 후, 그 위에 제2 혼합물로 상부층을 형성하고, 제2 혼합물 또한 하부층 상에 자유낙하됨으로써 형성될 수 있다.
다른 실시예에서, 제2 혼합물로 타정기에서 하부층을 형성하고, 제1 혼합물로 하부층 상에 상부층을 형성할 수 있다.
타정 단계 후에는, 코팅, 선별 및 포장 공정을 더 수행할 수 있다.
상기에서 설명한 이층제제의 제조 방법에 따라 제조된 이층제제는 기계적 강도와 이층정제의 각 약물의 방출능을 모두 만족시킬 수 있다. 이에 따라, 본 발명의 상기 제조 방법에 따라 제조된 이층정제는, 이층정제의 각 약물의 용출률을 단일제 수준으로 만족시켜 생체 이용율은 최대화하면서도 기계적으로 안정적인 강도를 확보할 수 있는 장점이 있다. 이러한 이층정제를 대량 생산할 수 있어, 제품에 대한 제조 신뢰성, 제품 신뢰성 및 안정성을 모두 만족하면서도 이층정제의 생산성을 향상시킬 수 있다.
신규한 이층정제 및 이의 제조 방법
본 발명의 신규한 이층정제는 제1 약물로서 피마살탄, 이의 광학이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물 또는 용매화물을 함유하는 제1 층과, 제2 약물로서 리나글립틴, 이의 광학이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물 또는 용매화물을 함유하는 제2 층을 포함한다.
피마살탄은 고혈압 치료에 사용되는 약물로서, 정제수, pH 6.8 등의 비교적 높은 pH에서는 매우 양호한 용해패턴을 나타내지만, 낮은 pH(예를 들어, pH 1.0 내지 pH 4.0)에서는 용해도가 떨어지는 문제점을 가지며, 현재 시판 중인 피마살탄 제제인 카나브(KANARBㄾ)도 동일한 용해 패턴을 보인다. 피마살탄의 낮은 pH에서 나타나는 용출률의 저하는 경구제제 복용 시 제일 처음 제제의 붕해 및 용출이 일어나는 위장에서의 생체이용률에 큰 영향을 미칠 수 있으므로 약물의 효용성을 낮추는 원인이 된다. 따라서, 피마살탄을 포함하는 복합제제에서 이종 성분에 의한 간섭 영향을 최소로 하여 정상적인 위 내 pH 변동에 따라 붕해 및 용출률 차이가 없도록 유지시킬 수 있는 방안이 필요하다. 본 발명에 따르면, 피마살탄을, 당뇨병 치료제인 리나글립틴과 이층정제로 구성함으로써 피마살탄 및 리나글립틴 각각의 약물의 효용성을 향상시키고, 기계적 강도도 확보할 수 있다.
일 실시예에서, 제1 층은 피마살탄 함유 과립을 포함하고, 제2 층은 리나글립틴 함유 과립을 포함할 수 있다. 상기 피마살탄 함유 과립은 피마살탄, 이의 광학이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물 또는 용매화물을 포함할 수 있다. 또한, 상기 리나글립틴 함유 과립은 리나글립틴, 이의 광학이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물 또는 용매화물을 포함할 수 있다.
일례로, 제1 층에 포함된 피마살탄은 피마살탄칼륨수화물을 포함할 수 있고, 구체적으로 피마살탄칼륨삼수화물을 함유할 수 있다.
일 실시예에서, 제1 층은 피마살탄 함유 과립 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 제1 혼합물로 형성되고, 제2 층은 리나글립틴 함유 과립 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 제2 혼합물로 형성될 수 있다.
본 발명의 제1 층에 포함된 피마살탄 함유 과립은 피마살탄, 이의 광학이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물 또는 용매화물과 첨가제로 형성될 수 있다. 예를 들어, 피마살탄 함유 과립은 피마살탄칼륨삼수화물과, 수용성 희석제, 결합제, 붕해제 및 활택제를 포함하는 첨가제를 포함할 수 있다. 상기 피마살탄 함유 과립은 습식과립일 수 있다.
일례로, 피마살탄 함유 과립은 피마살탄과 유당 수화물, 미결정셀룰로오스 및 크로스카르멜로오스를 포함하는 습식과립일 수 있다.
또한, 본 발명의 제2 층에 포함된 리나글립틴 함유 과립은 리나글립틴, 이의 광학이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물 또는 용매화물과 첨가제로 형성될 수 있다.
이때 피마살탄 함유 과립 및 리나글립틴 함유 과립의 제조에 이용되는 첨가제의 예로서는 결합제, 붕해제, 희석제, pH 조절제, 용해 보조제, 계면활성제 등을 들 수 있고, 이들은 각각 단독으로 또는 2 이상이 혼합되어 이용될 수 있다. 피마살탄 함유 과립 및 리나글립틴 함유 과립의 제조에 이용되는 결합제, 붕해제, 희석제, pH 조절제, 용해 보조제, 계면활성제 등의 첨가제는 상기에서 설명한 제1 혼합물 및 제2 혼합물을 구성하는 첨가제에 대해서 설명한 것과 실질적으로 동일하다. 따라서 중복되는 구체적인 설명은 생략한다.
일 실시예에서, 제1 층에 포함된 피마살탄은 단위 제형 중 5.0 mg 내지 240.0 mg, 바람직하게는 5.0 mg 내지 150.0 mg, 보다 바람직하게는 30.0 mg 내지 150.0 mg으로 포함될 수 있다.
일 실시예에서, 제2 층에 포함된 리나글립틴은 단위 제형 중 2.5 mg 내지 240.0 mg, 바람직하게는 2.5 mg 내지 50.0 mg, 보다 바람직하게는 2.5 mg 내지 30.0 mg으로 포함될 수 있다.
일 실시예에서, 제2 층은 리나글립틴과, 수용성 희석제, 결합제, 붕해제, 및 활택제를 포함하는 첨가제를 포함하는 리나글립틴 함유 과립을 포함할 수 있다.
일례로, 리나글립틴 함유 과립은 리나글립틴과, 미결정셀룰로오스, 옥수수전분 및 히드록시프로필셀룰로오스를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 피마살탄 및 리나글립틴을 포함하는 신규한 이층정제의 제조 방법은, 제1 약물로서 피마살탄, 이의 광학이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물 또는 용매화물을 함유하는 제1 혼합물을 준비하고, 제2 약물로서 리나글립틴, 이의 광학이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물 또는 용매화물을 함유하는 제2 혼합물을 준비한 후, 상기 제1 혼합물 및 제2 혼합물 중 어느 하나로 하부층을 형성하는 단계, 상기 제1 혼합물 및 제2 혼합물 중 다른 하나로 상부층을 형성하는 단계, 및 상기 상부층에 대하여 타정압을 가하는 타정 단계를 포함한다.
제1 혼합물은 제1 약물과 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하고, 제2 혼합물은 제2 약물과 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함한다. 이때, 제1 혼합물 및 제2 혼합물에서 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 결합제, 붕해제, 활택제, 코팅제, 희석제, pH 조절제, 용해 보조제, 계면활성제 등을 포함할 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 이들 각각의 구체적인 예는 상기에서 설명한 것과 중복되므로 생략한다.
일 실시예에서, 제1 혼합물은 피마살탄 함유 과립과 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하고, 제2 혼합물은 리나글립틴 함유 과립과 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 타정기에서 카르 인덱스가 작은 값을 갖는 피마살탄 함유 과립을 포함하는 제1 혼합물로 하부층을 형성하고, 상기 하부층 상에 카르 인덱스가 큰 값을 갖는 리나글립틴 함유 과립을 포함하는 제2 혼합물로 상부층을 형성한 후, 상기 상부층에 타정압을 가할 수 있다. 이때, 제1 혼합물에 대한 제2 혼합물의 부피밀도 비는 0.5 초과 1.13 미만일 수 있고, 바람직하게는 상기 부피밀도 비가 0.66 내지 1.06일 수 있다. 일 실시예에서, 제1 혼합물의 부피밀도가 0.4 g/mL일 때, 제2 혼합물의 부피밀도를 제1 혼합물에 대한 부피밀도 비가 0.5 초과 1.13 미만이 되도록 제어할 수 있다.
이러한 제1 및 제2 혼합물을 이용함으로써, 제1 및 제2 혼합물은 서로 다른 타정성을 가짐에도 불구하고 상부층에 대한 타정압에 의해서 각각의 층에 요구되는 특성, 즉, 기계적 강도는 높으면서도 약물 방출능의 저하가 일어나지 않도록 이층정제를 제조할 수 있게 된다. 이때, 본 발명의 이층정제의 마손도는 0.5% 미만이 될 수 있다.
상기 타정 단계 후에는, 코팅, 선별 및 포장 공정을 더 수행할 수 있다.
다른 실시예에서, 타정기에서 리나글립틴 함유 과립을 포함하는 제2 혼합물로 하부층을 형성하고, 상기 하부층 상에 피마살탄 함유 과립을 포함하는 제1 혼합물로 상부층을 형성한 후, 상기 상부층에 타정압을 가할 수 있다. 이때, 제1 혼합물에 대한 제2 혼합물의 부피밀도 비는 0.5 초과 1.13 미만일 수 있다. 이때, 본 발명의 이층정제의 마손도는 0.5% 미만이 될 수 있다.
상기에서 설명한 바에 따르면, 본 발명의 피마살탄과 리나글립틴을 포함하는 이층정제의 기계적 강도를 확보할 수 있는 동시에, 이층정제에서 피마살탄이 리나글립틴에 의해 영향을 받아 그 용출이 저하되는 것을 방지하여 피마살탄 및 리나글립틴 각각의 생체 이용율을 향상시킬 수 있다. 이러한 피마살탄 및 리나글립틴을 포함하는 이층정제를 대량 생산할 수 있어, 제품에 대한 제조 신뢰성, 제품 신뢰성 및 안정성을 모두 만족하면서도 이층정제의 생산성을 향상시킬 수 있다.
이하, 구체적인 실시예들을 통해 본 발명을 보다 상세하게 설명하기로 한다. 다만, 본 발명이 하기의 실시예들에 의해서 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서의 실시예들 각각의 부피밀도는 미국약전 <616> Bulk density and tapped density of powder에 따라 측정하였다. 또한, 이층정제의 마손도는 미국약전 <1216> Tablet friability항에 따라 측정하였다.
실시예 1
(1) 피마살탄 함유 과립을 포함하는 혼합물의 제조
하기 표 1과 같은 조성으로 피마살탄 함유 과립을 포함하는 혼합물을 제조하였다.
구체적으로, 피마살탄칼륨삼수화물과 첨가제(유당 수화물, 미결정셀룰로오스 및 크로스카르멜로오스)를 유동층 과립기에 넣고 혼합한 후, 히드록시프로필셀룰로오스 수용액을 분사하여 제립하였고, 분사가 완료된 후에 건조하였다. 얻어진 건조물을 원추형 밀을 이용하여 정립하였다.
얻어진 정립물과 첨가제(크로스카르멜로오스나트륨)을 혼합기에 투입하여 혼합한 후, 혼합기에 첨가제(스테아린산마그네슘)를 투입하여 혼합하여 피마살탄 함유 과립을 포함하는 혼합물을 얻었다.
[표 1]
(2) 리나글립틴 힘유 과립을 포함하는 혼합물의 제조
하기 표 2와 같은 조성으로 리나글립틴 함유 과립을 포함하는 혼합물을 제조하였다. 구체적인 방법은 다음에 따라 수행하였다.
(a) 과립부의 제조
리나글립틴과, 첨가제(미결정셀룰로오스, 옥수수전분 및 히드록시프로필셀룰로오스)를 고속전단혼합기에 넣고 혼합 후 정제수를 투입하여 제립하였다. 얻어진 제립물을 유동층건조를 통하여 수분을 제거한 후 원추형 밀을 이용하여 정립하였다.
(b) 리나글립틴 함유 과립을 포함하는 혼합물의 제조
상기 (a) 단계에서 얻어진 정립물과 첨가제(규소화미결정셀룰로오스(Prosolv 90), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L) 및 크로스카르멜로오스나트륨)를 혼합기에 투입하여 혼합한 후, 혼합기에 스테아린산마그네슘를 투입하여 혼합하여 리나글립틴 함유 과립을 포함하는 혼합물을 준비하였다.
[표 2]
(3) 타정
하부층으로 피마살탄 함유 과립을 포함하는 혼합물을 넣고, 상부층으로 그 위에 리나글립틴 함유 과립을 포함하는 혼합물을 채운 후 상부층에서 하부층을 향하는 방향으로 13 kN의 타정압을 가하여, 실시예 1에 따른 샘플 1로서 이층정제를 제조하였다.
실시예 2 내지 6
실시예 2 내지 6 각각에 있어서, 피마살탄 함유 과립을 포함하는 혼합물은 실시예 1에서와 실질적으로 동일한 공정을 통해서 수득하였다.
리나글립틴 함유 과립을 포함하는 혼합물을 위해서는 표 3에 따라, 규소화미결정셀룰로오스 (Prosolv 90) 대신 규소화미결정셀룰로오스 (Prosolv HD90)을 이용한 것을 제외하고는 실시예 1의 (a) 및 (b)와 동일한 공정을 거쳐 실시예 2의 리나글립틴 함유 과립을 포함하는 혼합물을 얻었다.
또한, 표 3에 따라 실시예 3 내지 6 각각에서, 규소화미결정셀룰로오스 (Prosolv 90) 대신 미결정셀룰로오스 (PH102), 미결정셀룰로오스 (Vivapur 105), 유당 수화물 (100 M) 및 D-만니톨 각각을 이용한 것을 제외하고는 실시예 1의 (a) 및 (b)와 동일한 공정을 거쳐 실시예 3, 4, 5 및 6의 리나글립틴 함유 과립을 포함하는 혼합물을 얻었다. 표 3에서 분량의 단위는 mg/정이고, 비율의 단위는 %이다.
[표 3]
상기 표 3에 따라 리나글립틴 함유 과립을 포함하는 혼합물을 얻은 후, 하부층으로 피마살탄 함유 과립을 포함하는 혼합물을 넣고, 상부층으로 그 위에 리나글립틴 함유 과립을 포함하는 혼합물을 채운 후 상부층에서 하부층을 향하는 방향으로 13 kN의 타정압을 가하여, 실시예 2 내지 6 각각에 따른 이층정제인 샘플 2 내지 6을 제조하였다.
실시예 7 내지 11
실시예 7 내지 11 각각에 있어서, 피마살탄 함유 과립을 포함하는 혼합물은 실시예 1에서와 실질적으로 동일한 공정을 통해서 수득하였다.
리나글립틴 함유 과립을 포함하는 혼합물을 위해서는 표 4에 따라, 규소화미결정셀룰로오스 (Prosolv 90)의 분량을 변경한 것을 제외하고는 실시예 1의 (a) 및 (b)와 동일한 공정을 거쳐 실시예 7 내지 10의 리나글립틴 함유 과립을 포함하는 혼합물을 얻었다. 표 4와 같이 실시예 11에 따른 리나글립틴 함유 과립을 포함하는 혼합물은 57.0 mg/정의 규소화미결정셀룰로오스 (Prosolv HD90)를 이용한 것을 제외하고는 실시예 1의 (a) 및 (b)와 동일한 공정을 거쳐 얻었다. 표 4에서 분량의 단위는 mg/정이고, 비율의 단위는 %이다.
[표 4]
상기 표 4에 따라 리나글립틴 함유 과립을 포함하는 혼합물을 얻은 후, 하부층으로 피마살탄 함유 과립을 포함하는 혼합물을 넣고, 상부층으로 그 위에 리나글립틴 함유 과립을 포함하는 혼합물을 채운 후 13 kN의 타정압으로 상부층에서 하부층을 향하는 방향으로 타정하여, 실시예 7 내지 11 각각에 따른 이층정제인 샘플 7 내지 11을 제조하였다.
또한, 하부층으로 실시예 1에서 준비한 리나글립틴 함유 과립을 포함하는 혼합물을 이용하고 상부층으로 피마살탄 함유 과립을 포함하는 혼합물을 이용하여 상부층에서 하부층을 향하는 방향으로 13 kN의 타정압을 가하여 실시예 1-1에 따른 이층정제인 샘플 1-1을 준비하였다.
또한, 하부층으로 실시예 5에서 준비한 리나글립틴 함유 과립을 포함하는 혼합물을 이용하고 상부층으로 피마살탄 함유 과립을 포함하는 혼합물을 이용하여 상부층에서 하부층을 향하는 방향으로 13 kN의 타정압을 가하여 실시예 5-1에 따른 이층정제인 샘플 5-1을 준비하였다.
특성평가 1: 부피밀도 및 마손도
상기에서 얻은 샘플 1 내지 11 각각을 얻기 전의 제1 혼합물 및 제2 혼합물 각각의 부피밀도 및 탭밀도를 측정하였고, 샘플 1 내지 11, 1-1 및 5-1 각각의 이층정제의 마손도를 측정하였으며, 그 결과를 하기 표 5에 나타낸다.
[표 5]
표 5의 마손도 결과를 보면, 피마살탄 함유 과립을 포함하는 혼합물(A)에 대한 리나글립틴 함유 과립을 포함하는 혼합물(B)의 부피밀도 비가 0.66이도록 설정된 상태에서 타정압을 가했을 때 마손도가 0%로 낮은 것을 확인할 수 있다. 또한, 부피밀도 비가 0.87, 0.90, 0.91, 0.94, 0.95로 변화하더라도 마손도는 0.5% 미만의 수준으로 낮은 것을 확인할 수 있다. 뿐만 아니라, 부피밀도 비가 1.05 및 1.06인 경우에도 마손도는 0.5% 미만으로 기계적 강도가 확보되는 것을 확인할 수 있다. 하지만, 부피밀도 비가 1.1을 초과하는 경우, 즉, 부피밀도 비가 1.13 및 1.33인 경우에는 마손도가 1%를 초과하는 것으로, 마손도가 2배 이상 저하되는 것을 확인할 수 있다.
샘플 1 및 1-1을 비교할 때, 하부층 및 상부층 각각을 구성하는 약물 함유 과립을 포함하는 혼합물의 종류가 달라져 타정압을 받는 상부층이 피마살탄 함유층이거나 리나글립틴 함유층인 경우, 즉, 카르 인덱스가 낮은 혼합물이 상부층이 되든 높은 혼합물이 상부층이 되든 이 2가지 경우 모두가 타정 단계 이후 얻어지는 이층정제의 마손도가 0.5% 미만으로 나타나는 것을 확인할 수 있다. 즉, 본 발명에서와 같이 카르 인덱스가 높은 혼합물 대비 카르 인덱스가 낮은 혼합물의 부피밀도 비가 0.5 초과 1.13 미만의 범위 내에 속하는 경우, 이층정제의 기계적 강도가 확보되는 것을 확인할 수 있다.
또한, 샘플 5 및 5-1을 비교할 때도 피마살탄 함유 과립을 포함하는 혼합물 대비 리나글립틴 함유 과립을 포함하는 혼합물의 부피밀도 비가 1.33일 때, 즉 0.5 초과 1.13 미만의 범위 밖에 속하는 경우에는, 제조된 이층정제의 마손도는 1%를 초과하여 기계적 강도가 저하되는 것을 확인할 수 있다.
실시예 12 내지 16
실시예 12 내지 16 각각에 있어서, 피마살탄 함유 과립을 포함하는 혼합물은 실시예 1에서와 실질적으로 동일한 공정을 통해서 수득하였다. 리나글립틴 함유 과립을 포함하는 혼합물을 위해서는 표 6의 조성으로 실시예 1의 (a) 및 (b)와 동일한 공정을 거쳐 리나글립틴 함유 과립을 포함하는 혼합물을 얻었다. 하기 표 6에서, 분량의 단위는 mg/정이고, 비율의 단위는 %이다.
[표 6]
상기 표 6에 따라 리나글립틴 함유 과립을 포함하는 혼합물을 얻은 후, 하부층으로 피마살탄 함유 과립을 포함하는 혼합물을 넣고, 상부층으로 그 위에 리나글립틴 함유 과립을 포함하는 혼합물을 채운 후 13 kN의 타정압으로 상부층에서 하부층을 향하는 방향으로 타정하여, 실시예 12 내지 16 각각에 따른 이층정제인 샘플 12 내지 16을 제조하였다.
특성평가 2: 부피밀도 및 마손도
상기에서 얻은 샘플 12 내지 16 각각을 얻기 전의 각 층의 부피밀도 및 탭밀도를 측정하였고, 샘플 12 내지 16의 이층정제의 마손도를 측정하였으며, 그 결과를 하기 표 7에 나타낸다.
[표 7]
상기 표 7을 참조하면, 규소화미결정셀룰로오스와 유당수화물의 분량을 다르게 하여 리나글립틴 함유 과립을 포함하는 혼합물을 준비하고, 리나글립틴 함유 과립을 포함하는 혼합물의 부피밀도를 다르게 하여 타정한 후 측정된 마손도 평가 결과에서, 피마살탄 함유 과립을 포함하는 혼합물 대비 리나글립틴 함유 과립을 포함하는 혼합물의 부피밀도 비가 0.98 및 1.01일 때에는 이를 이용하여 제조된 이층정제의 마손도가 0.5% 미만을 나타내는 반면, 상기 부피밀도 비가 1.09 이상인 경우, 즉, 1.09, 1.14 및 1.19인 경우에는 마손도가 0.67%, 0.86% 및 1.22%로 높아진 것을 확인할 수 있다. 즉, 카르 인덱스가 낮은 혼합물 대비 카르 인덱스가 높은 혼합물의 부피밀도 비가 0.98 및 1.01일 때에는 이를 이용하여 제조된 이층정제의 마손도가 0.5% 미만을 나타내는 것을 확인할 수 있다.
실시예 17 내지 21
실시예 17 내지 21 각각에 있어서, 피마살탄함유 과립을 포함하는 혼합물은 실시예 1에서와 실질적으로 동일한 공정을 통해서 수득하였다. 리나글립틴 함유 과립을 포함하는 혼합물을 위해서는 표 8의 조성으로 실시예 1의 (a) 및 (b)와 동일한 공정을 거쳐 리나글립틴 과립 혼합물을 얻었다. 하기 표 8에서 분량의 단위는 mg/정이고, 비율의 단위는 %이다.
[표 8]
상기 표 8에 따라 리나글립틴 함유 과립을 포함하는 혼합물을 얻은 후, 하부층으로 피마살탄 함유 과립을 포함하는 혼합물을 넣고, 상부층으로 그 위에 리나글립틴 함유 과립을 포함하는 혼합물을 채운 후 13 kN의 타정압으로 상부층에서 하부층을 향하는 방향으로 타정하여, 실시예 17 내지 21 각각에 따른 이층정제인 샘플 17 내지 21을 제조하였다.
특성평가 3: 부피밀도 및 마손도
상기에서 얻은 샘플 17 내지 21 각각을 얻기 전의 각 층의 부피밀도 및 탭밀도를 측정하였고, 샘플 17 내지 21의 이층정제의 마손도를 측정하였으며, 그 결과를 하기 표 9에 나타낸다.
[표 9]
상기 표 9를 참조하면, 샘플 1과 샘플 17을 비교할 때, 즉, 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC-L) 대신 히드록시프로필메칠셀룰로오스(HPMC-5cp)를 이용하더라도 카르 인덱스가 낮은 혼합물 대비 카르 인덱스가 높은 혼합물의 부피밀도 비가 0.92 수준인 혼합물들을 이용하여 이층정제를 제조하는 경우, 제조된 이층정제의 마손도가 0.5% 미만으로 안정적인 것을 확인할 수 있다.
또한, 샘플 1과 샘플 18을 비교할 때, 즉, 크로스카르멜로오스나트륨 대신 크로스포비돈을 이용하더라도 카르 인덱스가 낮은 혼합물 대비 카르 인덱스가 높은 혼합물의 부피밀도 비가 0.93 수준에서는, 제조된 이층정제의 마손도가 0.5% 미만으로 안정적인 것을 확인할 수 있다.
샘플 1과 샘플 19를 비교할 때, 즉, 스테아린산마그네슘 대신 스테아릴푸마르산나트륨을 이용하더라도 카르 인덱스가 낮은 혼합물 대비 카르 인덱스가 높은 혼합물의 부피밀도 비가 0.91 수준에서는 제조된 이층정제의 마손도가 0.5% 미만으로 안정적인 것을 확인할 수 있다.
또한, 샘플 1과 샘플 20을 비교할 때, 즉, 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC-L)의 분량이 변경되더라도 카르 인덱스가 낮은 혼합물 대비 카르 인덱스가 높은 혼합물의 부피밀도 비가 0.93 수준에서는 제조된 이층정제의 마손도가 0.5% 미만으로 안정적인 것을 확인할 수 있다. 반면, 샘플 1과 샘플 21을 비교할 때, 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC-L)의 분량이 변경되더라도 카르 인덱스가 낮은 혼합물 대비 카르 인덱스가 높은 혼합물의 부피밀도 비가 1.16 수준에서는 제조된 이층정제의 마손도가 1.45%로 매우 높게 나타나는 것을 확인할 수 있다.
상기에서 살펴본 샘플 1과 비교된 샘플 17 내지 샘플 21의 결과에 따르면, 마손도는 리나글립틴 과립 혼합물 제조 시에 이용하는 첨가제의 종류나 분량에는 의존성이 없고, 이층정제의 제조 공정 중에서 이용하는 혼합물에서 카르 인덱스가 낮은 혼합물 대비 카르 인덱스가 높은 혼합물의 부피밀도 비에 따라 물리적 특성이 결정되는 것으로 볼 수 있다.
비교예: 단층정제의 제조
피마살탄칼륨삼수화물과 리나글립틴을 첨가제와 같이 고속전단혼합기에 넣고 혼합 후 정제수를 투입하여 제립하였다. 얻어진 제립물을 유동층건조를 통하여 수분을 제거한 후 진동체를 이용하여 정립하였고, 정립물을 혼합기에 스테아린산마그네슘을 투입하여 혼합한 후 타정하였다. 이에 따라, 피마살탄칼륨삼수화물과 리나글립틴의 복합제제로서 단층정제를 제조하였다.
상기에서 얻어진 단층정제를 pH 1.2 강산성 조건 하에서 시간에 따른 용해도(%)를 측정하였고, 그 결과를 도 2에 나타낸다. 도 2에서, (a)는 피마살탄의 용해도를 나타낸 것이고, (b)는 리나글립틴의 용해도를 나타낸 것이다.
도 2의 (a) 및 (b)를 참조하면, 복합제제로서 피마살탄과 리나글립틴을 혼합하여 하나의 단층정제로 구성하는 경우, pH 6.8 (도 2의 (a)에서 ref. 참조)의 용출률이 20% 수준인 반면 pH 1.2의 강산성 분위기에서 용해도가 10% 수준(도 2의 (a)에서 #31 참조)으로 저하되고, 리나글립틴 역시도 강산성 분위기에서는 용출률이 pH 6.8 (도 2의 (b)에서 ref. 참조)에 비해 절반으로(도 2의 (b)에서 #31 참조) 저하되는 것을 확인할 수 있다.
반면, 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 이층정제 샘플 1의 경우, 도 3의 (a)에서 나타나는 바와 같이 피마살탄칼륨삼수화물의 용출률 저하가 거의 없고, 도 3의 (b)에서 나타나는 바와 같이 리나글립틴의 용출률 저하도 거의 없는 것을 확인할 수 있다 (실시예 1에 따라 제조된 샘플 1의 pH 1.2 조건에서의 용해도 측정 결과).
도 2 및 도 3의 결과를 보면, 복합제제로 피마살탄과 리나글립틴을 함께 이용할 때, 단일정제의 형태보다는 이층정제의 형태가 피마살탄 및 리나글립틴 각각의 방출능 저하 없이 생체 이용률을 향상시킬 수 있음을 확인할 수 있다.
상기에서는 본 발명의 바람직한 실시예를 참조하여 설명하였지만, 해당 기술 분야의 숙련된 당업자는 하기의 특허 청구 범위에 기재된 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.
Claims (10)
- 제1 약물을 함유하는 제1 혼합물로 형성된 제1 층; 및
제2 약물을 함유하고 상기 제1 혼합물에 대한 부피밀도 비가 0.5 초과 1.13 미만인 제2 혼합물로 형성된 제2 층을 포함하는,
이층정제.
- 제1항에 있어서,
제1 약물은 피마살탄, 이의 광학이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물 또는 용매화물을 포함하고,
제2 약물은 리나글립틴, 이의 광학이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 것인,
이층정제.
- 제1항에 있어서,
마손도가 0% 이상 0.5% 미만인 이층정제.
- 제1 약물을 함유하는 제1 혼합물을 준비하는 단계;
제2 약물을 함유하고, 상기 제1 혼합물에 대한 부피밀도 비가 0.5 초과 1.13 미만인 제2 혼합물을 준비하는 단계;
상기 제1 혼합물 및 제2 혼합물 중 어느 하나로 하부층을 형성하는 단계;
상기 제1 혼합물 및 제2 혼합물 중 다른 하나로 상기 하부층 상에 상부층을 형성하는 단계; 및
상기 상부층에 대하여 타정압을 가하는 타정 단계를 포함하는,
이층정제의 제조 방법.
- 제4항에 있어서,
상기 제1 약물은 피마살탄, 이의 광학이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물 또는 용매화물을 포함하고,
상기 제2 약물은 리나글립틴, 이의 광학이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물 또는 용매화물을 포함하는,
이층정제의 제조 방법.
- 제4항 또는 제5항에 따라 제조된 이층정제.
- 피마살탄, 이의 광학이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물 또는 용매화물을 함유하는 제1 층; 및
리나글립틴, 이의 광학이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물 또는 용매화물을 함유하는 제2 층을 포함하는,
이층정제.
- 제7항에 있어서,
제1 층은 피마살탄 함유 과립을 포함하고,
제2 층은 리나글립틴 함유 과립을 포함하는 것인,
이층정제.
- 제7항에 있어서, 마손도가 0% 이상 0.5% 미만인 이층정제.
- 제1 약물로서 피마살탄, 이의 광학이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물 또는 용매화물을 함유하는 제1 혼합물을 준비하는 단계;
제2 약물로서 리나글립틴, 이의 광학이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물 또는 용매화물을 함유하는 제2 혼합물을 준비하는 단계;
상기 제1 혼합물 및 제2 혼합물 중 어느 하나로 하부층을 형성하는 단계;
상기 제1 혼합물 및 제2 혼합물 중 다른 하나로 상부층을 형성하는 단계; 및
상기 상부층에 대하여 타정압을 가하는 타정 단계를 포함하는,
이층정제의 제조 방법.
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