WO2020106020A1 - 이층정제 및 이의 제조 방법 - Google Patents

이층정제 및 이의 제조 방법

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WO2020106020A1
WO2020106020A1 PCT/KR2019/015853 KR2019015853W WO2020106020A1 WO 2020106020 A1 WO2020106020 A1 WO 2020106020A1 KR 2019015853 W KR2019015853 W KR 2019015853W WO 2020106020 A1 WO2020106020 A1 WO 2020106020A1
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WO
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mixture
layer
drug
linagliptin
fimasartan
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Application number
PCT/KR2019/015853
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English (en)
French (fr)
Inventor
정성찬
이지현
Original Assignee
보령제약 주식회사
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Publication date
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    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
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    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Definitions

  • the present invention relates to a two-layer tablet and a method for manufacturing the same.
  • the combination formulation is a formulation that improves the convenience of taking two or more ingredients in one formulation. Due to the use of combination preparations, it is possible to reduce the amount of a single drug by administering drugs with different mechanisms in combination, rather than using only one drug as an active ingredient, thereby reducing side effects that can be caused by drugs that need to be taken for a long time. There are advantages.
  • a bi-layer tablet which is a form of a combination preparation, can prevent chemical interactions between main components and improve interference with drug release.
  • a two-layer tablet using a tableting process
  • the tableting properties of each layer constituting the two-layer tablet are different. Due to this, the properties of each layer are different, and in the case of a relatively compacted layer, there are problems such as a delay in dissolution of the drug.
  • the present invention minimizes the influence of interference of different drugs and does not affect each other's dissolution rate, disintegration time, and the like, and prevents a decrease in bioavailability of each drug and stably secures mechanical strength. It is to provide a two-layer tablet that can be mass-produced and a method for manufacturing the same.
  • the present invention provides a two-layer tablet that is a chemical and mechanically stable composite preparation prepared according to the above-described manufacturing method.
  • the present invention provides a novel bilayer tablet containing fimasartan and linagliptin and a method for manufacturing the same.
  • the two-layer tablet according to the present invention includes a first layer and a second layer, wherein the first layer is formed of a first mixture containing a first drug, and the second layer is formed of a second mixture, wherein the second layer
  • the mixture contains the second drug and the bulk density ratio for the first mixture is greater than 0.5 and less than 1.13.
  • the first drug contains fimasartan, its optical isomers, pharmaceutically acceptable salts or hydrates or solvates thereof
  • the second drug is linagliptin, its optical isomers, pharmaceutically acceptable It may contain possible salts or hydrates or solvates thereof.
  • the wear resistance of the two-layer tablet may be 0% or more and less than 0.5%.
  • the method for preparing a two-layer tablet according to the present invention includes preparing a first mixture containing a first drug; Preparing a second mixture containing a second drug and having a bulk density ratio of greater than 0.5 to less than 1.13 for the first mixture; Forming a lower layer with any one of the first mixture and the second mixture; Forming an upper layer on the lower layer as another one of the first mixture and the second mixture; And a tableting step of applying a tableting pressure to the upper layer.
  • the first drug comprises fimasartan, its optical isomer, its pharmaceutically acceptable salt or hydrate or solvate thereof
  • the second drug is linagliptin, its optical isomer, its pharmaceutical It may include an acceptable salt or a hydrate or solvate thereof.
  • the bilayer tablet according to the present invention comprises: a first layer containing fimasartan, its optical isomer, its pharmaceutically acceptable salt or its hydrate or solvate; And a second layer containing linagliptin, its optical isomer, its pharmaceutically acceptable salt or hydrate or solvate thereof.
  • the first layer can include fimasartan-containing granules and the second layer can include linagliptin-containing granules.
  • the wear resistance of the two-layer tablet may be 0% or more and less than 0.5%.
  • the method for preparing a bi-layer tablet according to the present invention comprises preparing a first mixture containing fimasartan, its optical isomer, its pharmaceutically acceptable salt or its hydrate or solvate as a first drug; Preparing a second mixture containing linagliptin, its optical isomer, its pharmaceutically acceptable salt or its hydrate or solvate as a second drug; Forming a lower layer with any one of the first mixture and the second mixture; Forming an upper layer with the other of the first mixture and the second mixture; And a tableting step of applying a tableting pressure to the upper layer.
  • the bi-layer tablet prepared can prevent the bioavailability of the drug from lowering than the conventional combination preparation and at the same time secure the mechanical strength. Accordingly, it is possible to improve productivity by mass-producing a double-layered tablet while satisfying both manufacturing reliability and product reliability and stability for the product.
  • FIG. 1 is a view for explaining a process for manufacturing a two-layer tablet according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 2 is a view showing the dissolution rate of each component in the pH 1.2 strong acidic conditions of fimasartan and linagliptin single tablets according to a comparative example.
  • FIG 3 is a view showing the dissolution rate of each component in the pH 1.2 strong acidic conditions of the two-layer tablet according to an embodiment of the present invention.
  • the division of the first layer and the second layer is intended to be referred to as a layer separating them, and the second layer is disposed on the first layer based on the ground, or the first layer is disposed on the second layer It is assumed that all cases are included.
  • the layer directly receiving the tableting pressure in the tableting machine is referred to as an upper layer, and a layer disposed under the upper layer is referred to as a lower layer, and the first layer or the second layer may be the upper layer, and the other layer It can be a lower layer.
  • each of bulk density and tapped density means mass per gram (mL), and the unit is expressed as “g / mL”.
  • the measurement of bulk density and tap density is in accordance with the United States Pharmacopeia Bulk density and tapped density of powder.
  • the wear resistance of the two-layer tablet is a result measured according to the tablet friability of the United States Pharmacopeia ⁇ 1216>.
  • carr's index (hereinafter referred to as car index) is defined as a value calculated according to Equation 1 below.
  • the "volume density ratio" is a value obtained by dividing the bulk density of the second mixture having a large Car index by the bulk density of the first mixture having a small Car index, that is, the Car index is relatively small.
  • the Carr's index to the bulk density of a mixture with a value is defined as the ratio of the bulk density of a mixture with a relatively large value.
  • the two-layer tablet according to the present invention includes a first layer and a second layer, wherein the first layer is formed of a first mixture containing a first drug, and the second layer is formed of a second mixture, wherein the second layer
  • the mixture contains the second drug and the bulk density ratio for the first mixture is greater than 0.5 and less than 1.13.
  • the upper layer and the lower layer are stably compressed simultaneously with one tableting pressure during the production of the two-layer tablet using the first and second mixtures. can do. Accordingly, it is possible to secure the mechanical strength of the double-layer tablet manufactured by tableting with one tableting pressure, and at the same time, preventing the dissolution of each of the first and second drugs in the manufactured double-layer tablet from being reduced, the first drug and the second drug. It is possible to improve the bioavailability of all drugs. That is, the double-layer tablet according to the present invention satisfies the dissolution rates of the first drug and the second drug of the double-layer tablet at the level of a single agent, thereby maximizing bioavailability and having mechanically stable strength.
  • the ratio of the bulk density of the second mixture to the first mixture may be 0.66 to 1.06, for example, 0.91 to 0.95, or 0.66 to 0.87.
  • the bulk density of the second mixture when the bulk density of the first mixture is 0.4 g / mL, the bulk density of the second mixture may be controlled such that the volume density ratio for the first mixture is greater than 0.5 and less than 1.13.
  • the first and second mixtures have different tableting properties, but the properties required for each layer by the tableting pressure to the upper layer, that is, the mechanical strength is high, but the drug It is possible to manufacture a two-layer tablet so that the release ability does not decrease. At this time, the wear resistance of the two-layer tablet of the present invention may be less than 0.5%.
  • Different car indexes of the first and second mixtures mean that the degree of compression against the same external pressure, that is, the tableting properties are different.
  • the first layer having high tabletability formed from the first mixture having a small car index is compactly compressed to form the first layer.
  • the disintegration time of the layer may be delayed.
  • the second layer formed of the second mixture having a large Car index may have problems with properties.
  • the disintegration time of the first layer with high tableting property is delayed, and the mechanical strength of the second layer with low tableting property, that is, wear resistance Is not substantially improved.
  • the mechanical strength of the double-layer tablet is improved by setting the bulk density ratio of the second mixture to the first mixture to be less than 0.5 and less than 1.13 as in the present invention.
  • the second mixture may have a car index having a larger value than the first mixture.
  • angiotensin receptor blocker (ARB; angiotensin receptor blocker, such as fimasartan, valsaltan, telmisartan, ivesaltan, losartan, candesal, olmesartan) ); Calcium channel blockers such as amlodipine, silydipine, nifedipine, pelodipine, isradipine, and nitrendipine; Diuretics such as hydrochlorothiazide and chlorthalidone; HMG-CoA reductase inhibitors such as rosuvastatin, atorvastatin, and pitavastatin (3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme A reductase inhibitor); DPP-4 inhibitors (Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors) such as linagliptin, sitagliptin, gemigliptin, allogliptin,
  • Each of the drugs listed above may include a corresponding compound, an optical isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof, and the first drug and the second drug are selected in various combinations of the drugs to the present invention It can constitute a two-layer tablet.
  • an angiotensin receptor blocker is selected as the first drug and a DPP-4 inhibitor can be selected as the second drug, wherein fimasartan as its first drug, its optical isomer, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or Hydrates or solvates thereof can be used, and linagliptin, its optical isomers, pharmaceutically acceptable salts, or hydrates or solvates thereof can be used as the second drug.
  • the first mixture can include the first drug-containing granule
  • the second mixture can include the second drug-containing granule.
  • the first mixture can include a pharmaceutically acceptable additive with the first drug-containing granule
  • the second mixture can also contain a pharmaceutically acceptable additive with the second drug-containing granule.
  • Examples of pharmaceutically acceptable additives included with the drug in each of the first mixture and the second mixture include binders, disintegrants, lubricants, coating agents, diluents, pH adjusting agents, dissolution aids, surfactants, and the like. It may be used in combination of two or more, but is not particularly limited thereto.
  • binder examples include glucose syrup, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol 6000, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, ethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, gelatin, Povidone, starch, pregelatinized starch, and the like, but are not limited to these, and these may be used alone or in combination of two or more.
  • disintegrant examples include starch or modified starch such as sodium starch glycolate, corn starch, potato starch or pregelatinized starch; Clays such as bentonite, montmorillonite, or veegum; Celluloses such as microcrystalline cellulose, hydroxypropyl cellulose or carboxymethyl cellulose; Algins such as sodium alginate or alginic acid; Cross-linked celluloses such as croscarmellose sodium; Gums such as guar gum and xanthan gum; Crosslinked polymers such as crospovidone; Boiling agents such as sodium bicarbonate and citric acid, and the like, but are not limited to these, and may be used alone or in combination of two or more.
  • Clays such as bentonite, montmorillonite, or veegum
  • Celluloses such as microcrystalline cellulose, hydroxypropyl cellulose or carboxymethyl cellulose
  • Algins such as sodium alginate or alginic acid
  • Cross-linked celluloses such as
  • lubricants include calcium stearate, glyceryl monostearate, glyceryl palmitostearate, magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, sodium stearyl fumarate, zinc stearate, stearic acid, cured vegetable oil, polyethylene glycol, sodium benzoate, Talc, and the like, but are not limited to these, and may be used alone or in combination of two or more.
  • the coating agent examples include, but are not limited to, polyvinyl alcohol, hydroxypropyl methylcellulose, methylcellulose, ethylcellulose, polyvinyl acetate, polyethylene glycol, titanium dioxide, iron oxide, and the like, or the trade name Opadry ® . Instead, these may be used alone or in combination of two or more.
  • diluent examples include microcrystalline cellulose, siliconized microcrystalline cellulose, Mannitol, sucrose, lactose, sorbitol, xylitol, glucose, and the like.
  • pH adjusting agent examples include a basic agent such as precipitated calcium carbonate and ammonia water, but are not limited to these, and these may be used alone or in combination of two or more.
  • dissolution aid examples include polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters such as sodium lauryl sulfate and polysorbate, sodium docusate, and the like, but are not limited thereto, and these may be used alone or in combination of two or more. have.
  • surfactant examples include sodium lauryl sulfate, poloxamer, polyethylene glycol, and mixtures thereof, but are not limited thereto, and these may be used alone or in combination of two or more.
  • the two-layer tablet of the present invention may be formulated using various pharmaceutically acceptable additives selected from colorants and fragrances, and the additives usable in the present invention are not limited to the above-described additives.
  • the additive may be formulated to contain a range of doses by selection.
  • each of the first drug-containing granules contained in the first mixture and the second drug-containing granules contained in the second mixture may be prepared by mixing an active ingredient drug and a pharmaceutically acceptable additive.
  • pharmaceutically acceptable additives used to form the first and second drug-containing granules at this time include binders, disintegrants, diluents, pH adjusters, dissolution aids, surfactants, etc., respectively, or Two or more may be used in combination.
  • additives such as binders, disintegrants, diluents, pH adjusting agents, dissolution aids, and surfactants used in the preparation of the first and second drug-containing granules are first and second in the first and second mixtures described above. It is substantially the same as described for the additives included with the drug. Therefore, detailed description of the overlapping will be omitted.
  • the method for preparing a two-layer tablet according to the present invention includes preparing a first mixture containing a first drug; Preparing a second mixture containing a second drug; Forming a lower layer with any one of the first and second mixtures; Forming an upper layer on the lower layer as another one of the first and second mixtures; And a tableting step of applying a tableting pressure to the upper layer, wherein the bulk density ratio of the second mixture to the first mixture is greater than 0.5 and less than 1.13.
  • the second mixture may have a car index having a larger value than the first mixture.
  • FIG. 1 is a view for explaining a process for manufacturing a two-layer tablet according to an embodiment of the present invention.
  • a lower layer BL is formed (step S1)
  • a space for formation of an upper layer on the lower layer BL is secured (step S2)
  • An upper layer UL may be formed on the BL (step S3), and a tableting pressure may be applied to the upper layer UL (step S4).
  • the lower layer may be formed of the first mixture
  • the upper layer may be formed of the second mixture.
  • the first mixture may be filled in a container of a tableting machine and then pre-compression of the filled first mixture. The filling at this time allows the first mixture to freely fall into the container, and can create a space for filling the second mixture through preload.
  • an upper layer is formed with a second mixture thereon, and the second mixture can also be formed by free-falling on the lower layer.
  • the lower layer may be formed on the tableting machine with the second mixture
  • the upper layer may be formed on the lower layer with the first mixture
  • coating, sorting and packaging processes may be further performed.
  • the two-layer preparation prepared according to the above-described method for manufacturing the two-layer preparation may satisfy both mechanical strength and release ability of each drug of the two-layer tablet. Accordingly, the two-layer tablet prepared according to the above-described manufacturing method of the present invention has the advantage of ensuring the mechanically stable strength while maximizing bioavailability by satisfying the dissolution rate of each drug of the two-layer tablet at the level of a single agent. Since such a double-layer tablet can be mass-produced, it is possible to improve the productivity of the double-layer tablet while satisfying both manufacturing reliability and product reliability and stability for the product.
  • the novel bilayer tablet of the present invention is a first layer containing fimasartan as its first drug, its optical isomer, its pharmaceutically acceptable salt or hydrate or solvate thereof, and linagliptin as its second drug, its optical A second layer containing an isomer, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
  • Fimasartan is a drug used for the treatment of hypertension, and exhibits a very good dissolution pattern at relatively high pH such as purified water and pH 6.8, but has a problem of poor solubility at low pH (eg, pH 1.0 to pH 4.0),
  • the commercially available fimasartan formulation, KANARB ® shows the same dissolution pattern.
  • a decrease in the dissolution rate at low pH of fimasartan may significantly affect the bioavailability in the gastrointestinal tract where disintegration and dissolution of the first agent occurs when taking oral preparations, thus lowering the effectiveness of the drug.
  • fimasartan is composed of linagliptin and bilayer tablets, which are treatments for diabetes, to improve the effectiveness of each drug of fimasartan and linagliptin, and to secure mechanical strength.
  • the first layer may include fimasartan-containing granules
  • the second layer may include linagliptin-containing granules.
  • the fimasartan-containing granules may include fimasartan, an optical isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
  • the granules containing linagliptin may include linagliptin, an optical isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
  • the fimasartan contained in the first layer may include fimasartan potassium hydrate, and may specifically contain potassium fimasartan trihydrate.
  • the first layer is formed of a first mixture comprising fimasartan-containing granules and a pharmaceutically acceptable additive
  • the second layer is a formulation comprising linagliptin-containing granules and a pharmaceutically acceptable additive. 2 can be formed as a mixture.
  • the fimasartan-containing granules included in the first layer of the present invention may be formed of fimasartan, an optical isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof and an additive.
  • the fimasartan-containing granules may include an additive comprising fimasartan potassium trihydrate and a water-soluble diluent, binder, disintegrant, and lubricant.
  • the fimasartan-containing granules may be wet granules.
  • the fimasartan-containing granules may be wet granules including fimasartan and lactose hydrate, microcrystalline cellulose, and croscarmellose.
  • the linagliptin-containing granules included in the second layer of the present invention may be formed of linagliptin, its optical isomers, pharmaceutically acceptable salts or hydrates or solvates thereof and additives.
  • examples of additives used in the production of fimasartan-containing granules and linagliptin-containing granules include binders, disintegrants, diluents, pH adjusters, dissolution aids, surfactants, etc., each of which is mixed alone or in combination of two or more. Can be used. Additives such as binders, disintegrants, diluents, pH adjusters, dissolution aids, and surfactants used in the production of fimasartan-containing granules and linagliptin-containing granules, with respect to additives constituting the first and second mixtures described above It is substantially the same as described. Therefore, detailed description of the overlapping will be omitted.
  • the fimasartan contained in the first layer may be included in a unit dosage form of 5.0 mg to 240.0 mg, preferably 5.0 mg to 150.0 mg, more preferably 30.0 mg to 150.0 mg.
  • linagliptin contained in the second layer may be included in a unit dosage form of 2.5 mg to 240.0 mg, preferably 2.5 mg to 50.0 mg, more preferably 2.5 mg to 30.0 mg.
  • the second layer can include linagliptin and granules containing linagliptin comprising additives including water-soluble diluents, binders, disintegrants, and lubricants.
  • linagliptin-containing granules may include linagliptin, microcrystalline cellulose, corn starch, and hydroxypropylcellulose.
  • a method for preparing a novel bilayer tablet comprising fimasartan and linagliptin according to the present invention is a first drug containing fimasartan, an optical isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate or solvate thereof 1
  • Prepare a mixture prepare a second mixture containing linagliptin, its optical isomer, its pharmaceutically acceptable salt or its hydrate or solvate as a second drug, and then, in the first mixture and the second mixture.
  • the method includes forming a lower layer as one, forming an upper layer as another of the first mixture and the second mixture, and a tableting step of applying a tableting pressure to the upper layer.
  • the first mixture includes a first drug and a pharmaceutically acceptable additive
  • the second mixture includes a second drug and a pharmaceutically acceptable additive
  • the pharmaceutically acceptable additives in the first mixture and the second mixture may include a binder, a disintegrant, a lubricant, a coating agent, a diluent, a pH adjusting agent, a dissolution aid, a surfactant, etc., but are not limited thereto. Each of these specific examples is omitted because it overlaps with that described above.
  • the first mixture may include fimasartan-containing granules and a pharmaceutically acceptable additive
  • the second mixture may include linagliptin-containing granules and a pharmaceutically acceptable additive
  • a lower layer is formed with a first mixture comprising fimasartan-containing granules having a small car index in a tableting machine, and a pharmaceutical composition comprising linagliptin-containing granules having a large car index on the lower layer.
  • a tableting pressure may be applied to the upper layer.
  • the bulk density ratio of the second mixture to the first mixture may be greater than 0.5 and less than 1.13, and preferably, the bulk density ratio may be 0.66 to 1.06.
  • the bulk density of the second mixture may be controlled such that the bulk density ratio for the first mixture is greater than 0.5 and less than 1.13.
  • the first and second mixtures have different tableting properties, but the properties required for each layer by the tableting pressure to the upper layer, that is, the mechanical strength is high, but the drug It is possible to manufacture a two-layer tablet so that the release ability does not decrease. At this time, the wear resistance of the two-layer tablet of the present invention may be less than 0.5%.
  • a coating, sorting and packaging process may be further performed.
  • a lower layer is formed with a second mixture containing linagliptin-containing granules in a tableting machine, and an upper layer is formed with a first mixture containing fimasartan-containing granules on the lower layer, and then the tableting pressure is applied to the upper layer.
  • the ratio of the bulk density of the second mixture to the first mixture may be greater than 0.5 and less than 1.13.
  • the wear resistance of the two-layer tablet of the present invention may be less than 0.5%.
  • the bulk density of each of the examples in the present invention was measured according to the United States Pharmacopeia Bulk density and tapped density of powder.
  • the wear resistance of the two-layer tablet was measured according to the Tablet friability term of the United States Pharmacopeia ⁇ 1216>.
  • a mixture comprising fimasartan-containing granules was prepared with the composition shown in Table 1 below.
  • fimasartan potassium trihydrate and additives (lactose hydrate, microcrystalline cellulose, and croscarmellose) were mixed in a fluid bed granulator, and then granulated by spraying an aqueous solution of hydroxypropyl cellulose, and dried after spraying was completed.
  • the obtained dried product was sized using a conical mill.
  • the resulting sizing product and the additive were added to a mixer, followed by mixing with an additive (magnesium stearate) into a mixer to obtain a mixture containing fimasartan-containing granules.
  • a mixture including linagliptin-containing granules was prepared with the composition shown in Table 2 below.
  • the specific method was performed according to the following.
  • Linagliptin and additives were placed in a high-speed shearing mixer and mixed, followed by mixing with purified water. The obtained granules were removed through fluid bed drying and then established using a conical mill.
  • step (a) The granules and additives obtained in step (a) are added to the mixer (silicified microcrystalline cellulose (Prosolv 90), hydroxypropyl cellulose (HPC-L) and croscarmellose sodium) and mixed, and then magnesium stearate is added to the mixer. The mixture was added to prepare a mixture containing linagliptin-containing granules.
  • Example 1 A sample according to Example 1 was added to a mixture containing fimasartan-containing granules as a lower layer, filling a mixture containing linagliptin-containing granules thereon as an upper layer, and applying a tableting pressure of 13 kN from the upper layer toward the lower layer. As 1, a two-layer tablet was prepared.
  • Examples 3 to 6 according to Table 3 those using microcrystalline cellulose (PH102), microcrystalline cellulose (Vivapur 105), lactose hydrate (100 M), and D-mannitol, respectively, instead of siliconized microcrystalline cellulose (Prosolv 90)
  • PH102 microcrystalline cellulose
  • Vivapur 105 microcrystalline cellulose
  • lactose hydrate 100 M
  • D-mannitol siliconized microcrystalline cellulose
  • Example 4 For the mixture containing linagliptin-containing granules, according to Table 4, it was carried out through the same process as in Example 1 (a) and (b), except that the amount of siliconized microcrystalline cellulose (Prosolv 90) was changed. A mixture comprising the granules containing linagliptin of Examples 7 to 10 was obtained. As shown in Table 4, the mixture comprising linagliptin-containing granules according to Example 11 was the same as (a) and (b) of Example 1, except that 57.0 mg / definition microcrystalline cellulose (Prosolv HD90) was used. It was obtained through the process. In Table 4, the unit of quantity is mg / tablet, and the unit of percentage is%.
  • Example 1 In addition, using a mixture containing linagliptin-containing granules prepared in Example 1 as a lower layer and using a mixture containing fimasartan-containing granules as an upper layer, a tableting pressure of 13 kN was applied in the direction from the upper layer toward the lower layer.
  • Sample 1-1 which is a bilayer tablet according to 1-1, was prepared.
  • Example 5 In addition, using a mixture containing linagliptin-containing granules prepared in Example 5 as a lower layer and using a mixture containing fimasartan-containing granules as an upper layer, a tableting pressure of 13 kN was applied in the direction from the upper layer toward the lower layer.
  • Sample 5-1 which is a bilayer tablet according to 5-1, was prepared.
  • the upper layer subjected to tableting pressure is the fimasartan-containing layer or the linagliptin-containing layer, that is, the car index
  • the wear resistance of the two-layer tablet obtained after the tableting step is less than 0.5% in both cases, whether the lower mixture becomes the upper layer or the higher mixture becomes the upper layer. That is, as in the present invention, when the bulk density ratio of a mixture having a high car index compared to a mixture having a low car index falls within a range of more than 0.5 and less than 1.13, it can be confirmed that the mechanical strength of the double-layer tablet is secured.
  • Example 12 a mixture comprising fimasartan-containing granules was obtained through substantially the same process as in Example 1.
  • a mixture containing linagliptin-containing granules was obtained through the same process as in (a) and (b) of Example 1 with the composition of Table 6.
  • Table 6 the unit of the amount is mg / tablet, and the unit of the ratio is%.
  • the mixture of linagliptin-containing granules was prepared by varying the amount of silicified microcrystalline cellulose and lactose hydrate, and tableting was performed with different bulk densities of the mixture containing linagliptin-containing granules.
  • the abrasion degree of the two-layer tablet prepared using this was less than 0.5%.
  • the bulk density ratio is 1.09 or more, that is, 1.09, 1.14, and 1.19, it can be seen that the wear degree increased to 0.67%, 0.86%, and 1.22%. That is, when the bulk density ratio of the mixture having a high car index compared to the mixture having a low car index is 0.98 and 1.01, it can be confirmed that the abrasion degree of the two-layer tablet prepared by using this shows less than 0.5%.
  • Example 17-21 a mixture comprising fimasartan-containing granules was obtained through substantially the same process as in Example 1.
  • the linagliptin granule mixture was obtained through the same process as (a) and (b) of Example 1 with the composition of Table 8.
  • Table 8 the unit of the amount is mg / tablet, and the unit of the ratio is%.
  • the volume density ratio of a mixture having a high car index compared to a mixture having a low car index is 0.93 level, so that the wearability of the prepared double-layer tablet is also reduced. It can be seen that is less than 0.5% stable.
  • the wear degree is stable at less than 0.5%.
  • the degree of wear of the double-layer tablet prepared at a volume density ratio of a mixture having a high car index compared to a mixture having a low car index is 1.16. It can be seen that is very high at 1.45%.
  • the degree of wear is not dependent on the type or amount of additives used in the manufacture of the linagliptin granule mixture, and is used in the mixture used in the manufacturing process of the two-layer tablet. It can be seen that physical properties are determined according to the ratio of bulk density of the mixture having a high index of Carr compared to the mixture having a low index.
  • the fimasartan potassium trihydrate and linagliptin were put in a high-speed shearing mixer as additives, and after mixing, granulated by adding purified water.
  • the obtained granules were removed by drying the fluidized bed and then established using a vibrating body, and the granules were mixed with magnesium stearate in a mixer, followed by tableting. Accordingly, a single-layer tablet was prepared as a composite formulation of fimasartan potassium trihydrate and linagliptin.
  • the monolayer tablet obtained above was measured for solubility (%) over time under a pH 1.2 strong acidic condition, and the results are shown in FIG. 2.
  • FIG. 2 (a) shows the solubility of fimasartan, and (b) shows the solubility of linagliptin.

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Abstract

본 발명의 이층정제 및 이의 제조 방법에서, 이층정제는 제1 약물을 함유하는 제1 혼합물로 형성된 제1 층 및 제2 약물을 함유하고 상기 제1 혼합물에 대한 부피밀도 비가 0.5 초과 1.13 미만인 제2 혼합물로 형성된 제2 층을 포함한다.

Description

이층정제 및 이의 제조 방법
본 발명은 이층정제 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
복합제제는 2 이상의 성분을 하나의 제형에 넣은 복용편의성을 개선 시킨 제형이다. 복합제제의 사용으로 인해, 한 가지 약물만을 유효 성분으로 하기보다는 다른 메커니즘을 가진 약물을 병용 투여하여 단일 약물의 사용량을 줄일 수 있어, 장기간 복용해야 하는 약물에 의해 발생할 수 있는 부작용을 감소시킬 수 있는 장점이 있다.
그러나 모든 약물은 두 성분 이상을 복용할 때 개개 약물의 흡수에 영향을 미치는 물리화학적 성질 (용해도, 투과도 등), 대사, 분포, 약효발현 및 배설에 관여하는 약물수송체 (Transporter), 약물대사효소 (Metabolic Enzyme), 유전자 등의 작용 특성들이 상이하기 때문에, 약물배합으로 인해 약효가 떨어지고 부작용이 발생하는 등의 문제점이 있다. 따라서 복합제제의 제조 시에 산-염기 반응과 같은 화학적 상호 작용 및/또는 약물방출에 대한 간섭 등과 관련된 물리적 상호작용을 고려해야 한다.
복합제제의 일 형태인 이층정제는 주성분 간의 화학적 상호작용을 방지하는 동시에 약물 방출에 대한 간섭을 개선할 수 있다고 알려져 있다. 하지만, 타정 공정을 이용하여 이층정제를 제조하는 경우, 대량의 이층정제를 제조할 수 있는 장점이 있는 반면, 이층정제를 구성하는 각 층의 타정성(타정압에 의해서 압축되는 정도)의 차이로 인해 각 층의 성상이 달라지고 상대적으로 조밀하게 타정된 층의 경우 해당 약물의 용출 지연 등의 문제가 있다. 즉, 이층정제에서는 약물 방출능을 유지 또는 향상시키려면 반대로 기계적 강도가 저하되거나, 반대로 기계적 강도를 향상시키고자 하면 약물 방출능이 저하되어 이층정제의 제품 신뢰성 및 물리적/화학적 안정성이 저하된다. 따라서 화학적 및 기계적으로 모두 안정적인 이층정제를 제조하기 위한 기술이 필요하다.
이에 본 발명은 서로 다른 약물의 간섭 영향을 최소로 하여 각 약물의 용출 속도, 붕해 시간 등에 서로 영향을 주지 않으면서, 각 약물의 생체이용률 저하를 방지하고 기계적 강도를 안정적으로 확보할 수 있는 이층정제를 대량 생산할 수 있는, 이층정제 및 이의 제조 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 제조 방법에 따라 제조된 화학적 및 기계적으로 안정적인 복합제제인 이층정제를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 피마살탄과 리나글립틴을 함유하는 신규한 이층정제 및 이의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 이층정제는 제1 층 및 제2 층을 포함하되, 제1 층은 제1 약물을 함유하는 제1 혼합물로 형성되고, 제2 층은 제2 혼합물로 형성되며, 이때, 제2 혼합물은 제2 약물을 함유하고 상기 제1 혼합물에 대한 부피밀도 비가 0.5 초과 1.13 미만이다.
일 실시예에서, 제1 약물은 피마살탄, 이의 광학이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물 또는 용매화물을 함유하고, 제2 약물은 리나글립틴, 이의 광학이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물 또는 용매화물을 함유할 수 있다.
일 실시예에서, 상기 이층정제의 마손도는 0% 이상 0.5% 미만일 수 있다.
본 발명에 따른 이층정제의 제조 방법은, 제1 약물을 함유하는 제1 혼합물을 준비하는 단계; 제2 약물을 함유하고, 상기 제1 혼합물에 대한 부피밀도 비가 0.5 초과 1.13 미만인 제2 혼합물을 준비하는 단계; 상기 제1 혼합물 및 제2 혼합물 중 어느 하나로 하부층을 형성하는 단계; 상기 제1 혼합물 및 제2 혼합물 중 다른 하나로 상기 하부층 상에 상부층을 형성하는 단계; 및 상기 상부층에 대하여 타정압을 가하는 타정 단계를 포함한다.
일 실시예에서, 상기 제1 약물은 피마살탄, 이의 광학이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물 또는 용매화물을 포함하고, 상기 제2 약물은 리나글립틴, 이의 광학이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물 또는 용매화물을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 이층정제는, 피마살탄, 이의 광학이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물 또는 용매화물을 함유하는 제1 층; 및 리나글립틴, 이의 광학이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물 또는 용매화물을 함유하는 제2 층을 포함한다.
일 실시예에서, 제1 층은 피마살탄 함유 과립을 포함할 수 있고, 제2 층은 리나글립틴 함유 과립을 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 상기 이층정제의 마손도는 0% 이상 0.5% 미만일 수 있다.
본 발명에 따른 이층정제의 제조 방법은, 제1 약물로서 피마살탄, 이의 광학이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물 또는 용매화물을 함유하는 제1 혼합물을 준비하는 단계; 제2 약물로서 리나글립틴, 이의 광학이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물 또는 용매화물을 함유하는 제2 혼합물을 준비하는 단계; 상기 제1 혼합물 및 제2 혼합물 중 어느 하나로 하부층을 형성하는 단계; 상기 제1 혼합물 및 제2 혼합물 중 다른 하나로 상부층을 형성하는 단계; 및 상기 상부층에 대하여 타정압을 가하는 타정 단계를 포함한다.
본 발명의 이층정제 및 이의 제조 방법에서, 타정 방식으로 이층정제를 제조하는 공정에서 서로 다른 타정성을 갖는 2개 층을 안정적으로 타정할 수 있어 이층정제 제품의 안정성 및 이층정제의 제조 신뢰성을 모두 향상시킬 수 있다. 이에 따라 제조된 이층정제는 기존 복합제제보다 약물의 생체이용률 저하를 방지하는 동시에 기계적 강도를 확보할 수 있다. 이에 따라, 제품에 대한 제조 신뢰성, 제품 신뢰성 및 안정성을 모두 만족하면서도 이층정제를 대량 생산하여 생산성을 향상시킬 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따라 이층정제를 제조하는 공정을 설명하기 위한 도면이다.
도 2는 비교예에 따른 피마살탄 및 리나글립틴 단일정제의 pH 1.2 강산성 조건에서의 각 성분의 용출률을 나타낸 도면이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 이층정제의 pH 1.2 강산성 조건에서의 각 성분의 용출률을 나타낸 도면이다.
본 출원에서 사용한 용어는 단지 특정한 실시 예를 설명하기 위해 사용된 것으로서 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 출원에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서상에 기재된 특징, 단계, 동작, 구성요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 단계, 동작, 구성요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
본 발명에서, 제1 층 및 제2 층의 구분은 이들을 구분하는 층으로 지칭하고자 하는 것이고, 지면을 기준으로 제1 층 상에 제2 층이 배치되거나, 제2 층 상에 제1 층이 배치되는 경우도 모두 포함하는 것으로 한다. 다만, 제조 공정 중에서 타정기 내에서 타정압을 직접 받는 층을 상부층이라고 지칭하고, 상부층 하부에 배치된 층을 하부층이라고 지칭하며, 제1 층 또는 제2 층이 상부층이 될 수 있고 다른 하나의 층이 하부층이 될 수 있다.
본 발명에서, 부피밀도(bulk density) 및 탭밀도(tapped density) 각각은 부피(mL) 당 질량(g)을 의미하는 것으로 단위는 "g/mL"로 나타낸다. 본 발명에서 부피밀도와 탭밀도의 측정은 미국약전 <616> Bulk density and tapped density of powder에 따른다. 또한, 이층정제의 마손도는 미국약전 <1216> Tablet friability항에 따라 측정된 결과이다.
본 발명에서, carr's index (이하, 카르 인덱스라 함)는 하기 식 1에 따라 계산된 값으로 정의된다.
<식 1>
Figure PCTKR2019015853-appb-img-000001
본 발명에서, "부피밀도 비"는, 카르 인덱스가 큰 값을 갖는 제2 혼합물의 부피밀도를 카르 인덱스가 작은 값을 갖는 제1 혼합물의 부피밀도로 나눈 값, 즉, 카르 인덱스가 상대적으로 작은 값을 갖는 혼합물의 부피밀도에 대한 카르 인덱스가 상대적으로 큰 값을 갖는 혼합물의 부피밀도의 비(ratio)로 정의한다.
이층정제 및 이의 제조 방법
본 발명에 따른 이층정제는 제1 층 및 제2 층을 포함하되, 제1 층은 제1 약물을 함유하는 제1 혼합물로 형성되고, 제2 층은 제2 혼합물로 형성되며, 이때, 제2 혼합물은 제2 약물을 함유하고 상기 제1 혼합물에 대한 부피밀도 비가 0.5 초과 1.13 미만이다.
본 발명에서, 제1 혼합물에 대한 제2 혼합물의 부피밀도 비가 0.5 초과 1.13 미만인 경우, 제1 및 제2 혼합물을 이용하여 이층정제의 제조 시에 하나의 타정압으로 상부층 및 하부층을 동시에 안정적으로 타정할 수 있다. 이에 따라, 하나의 타정압으로 타정되어 제조된 이층정제의 기계적 강도를 확보할 수 있는 동시에, 제조된 이층정제에서 제1 및 제2 약물 각각의 용출이 저하되는 것을 방지하여 제1 약물과 제2 약물 모두의 생체 이용률을 향상시킬 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 이층정제는, 이층정제의 제1 약물과 제2 약물의 용출률을 단일제 수준으로 만족시켜 생체 이용률은 최대화하면서도 기계적으로 안정적인 강도를 갖는다.
바람직하게는, 제1 혼합물에 대한 제2 혼합물의 부피밀도 비는 0.66 내지 1.06일 수 있고, 예를 들어, 0.91 내지 0.95이거나, 0.66 내지 0.87일 수 있다.
일 구체예에서, 제1 혼합물의 부피밀도가 0.4 g/mL일 때, 제2 혼합물의 부피밀도를 제1 혼합물에 대한 부피밀도 비가 0.5 초과 1.13 미만이 되도록 제어할 수 있다.
이러한 제1 및 제2 혼합물을 이용함으로써, 제1 및 제2 혼합물은 서로 다른 타정성을 가짐에도 불구하고 상부층에 대한 타정압에 의해서 각각의 층에 요구되는 특성, 즉, 기계적 강도는 높으면서도 약물 방출능의 저하가 일어나지 않도록 이층정제를 제조할 수 있게 된다. 이때, 본 발명의 이층정제의 마손도는 0.5% 미만이 될 수 있다.
제1 및 제2 혼합물이 카르 인덱스가 다르다는 것은 동일한 외부 압력에 대해서 압축되는 정도, 즉, 타정성이 서로 다르다는 것을 의미하는 것이다. 이러한 서로 다른 카르 인덱스를 갖는 혼합물을 이용하여 2중층을 형성하고 동일한 타정압이 가해지는 경우, 카르 인덱스가 작은 값을 갖는 제1 혼합물로 형성된 타정성이 높은 제1 층은 조밀하게 압축되어 제1 층의 붕해 시간이 지연될 수 있다. 이때, 카르 인덱스가 큰 값을 갖는 제2 혼합물로 형성된 제2 층은 성상에 문제가 생길 수 있다. 이와 반대로, 타정성이 낮은 제2 층의 적절한 타정을 위해서 타정압을 증가시키는 경우 타정성이 높은 제1 층의 붕해 시간이 지연되고, 타정성이 낮은 제2 층의 기계적 강도, 즉, 마손도는 실질적으로 개선되지 않는다.
또한, 마손도 개선을 위해서, 결합력을 충분히 부여하기 위한 결합제를 제2 혼합물에 증량하더라도 타정성이 낮은 제2 층의 마손도를 개선하는데 한계가 있고, 오히려 많은 양의 결합제를 첨가하면 마손도는 개선되지만 붕해가 오히려 지연되는 등의 타정성 차이에 의한 마손도와 붕해 시간 지연 사이의 트레이드-오프(trade-off) 관계를 해결하기 어려움이 있다.
하지만, 서로 다른 타정성을 갖는 제1 혼합물과 제2 혼합물을 이용하더라도, 본 발명에서와 같이 제1 혼합물에 대한 제2 혼합물의 부피밀도 비를 0.5 초과 1.13 미만으로 함으로써 이층정제의 기계적 강도를 향상시킬 수 있는 동시에 붕해 시간의 지연과 같은 약물 방출능 저하를 방지할 수 있다. 이때, 제2 혼합물은 제1 혼합물보다 큰 값의 카르 인덱스를 가질 수 있다.
본 발명에서, 제1 및 제2 약물 각각으로 이용할 수 있는 "약물"로서는, 피마살탄, 발살탄, 텔미살탄, 이베살탄, 로살탄, 칸데살, 올메살탄 등의 안지오텐신 수용체 차단제(ARB; angiotensin receptor blocker); 암로디핀, 실리디핀, 니페디핀, 펠로디핀, 이스라디핀, 니트렌디핀 등의 칼슘채널 차단제; 히드로클로로치아짓, 클로르탈리돈 등의 이뇨제; 로수바스타틴, 아토르바스타틴, 피타바스타틴 등의 HMG-CoA 환원효소 저해제(3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme A reductase inhibitor); 리나글립틴, 시타글립틴, 제미글립틴, 알로글립틴, 테네글립틴, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 아나글립틴, 에보글립틴 등의 DPP-4 억제제(Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor); 또는 엠파글리플로진, 카나글리플로진, 다파글리플로진, 에르투글리플로진, 이프라글로진 등의 SGLT2 저해제(sodium/glucose cotransporter 2)를 들 수 있다. 상기 나열된 각각의 약물들은 해당 화합물, 이의 광학이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물 또는 용매화물을 포함할 수 있고, 상기 약물들의 다양한 조합으로 제1 약물과 제2 약물이 선택되어 본 발명의 이층정제를 구성할 수 있다.
일 실시예에서, 제1 약물로서 안지오텐신 수용체 차단제가 선택되고 제2 약물로 DPP-4 억제제가 선택될 수 있고, 이때, 제1 약물로서 피마살탄, 이의 광학이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물 또는 용매화물이 이용될 수 있고, 제2 약물로서 리나글립틴, 이의 광학이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물 또는 용매화물이 이용될 수 있다.
일 실시예에서, 제1 혼합물은 제1 약물 함유 과립을 포함할 수 있고, 제2 혼합물은 제2 약물 함유 과립을 포함할 수 있다. 제1 혼합물은 제1 약물 함유 과립과 함께 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함할 수 있고, 제2 혼합물 또한 제2 약물 함유 과립과 함께 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함할 수 있다.
제1 혼합물 및 제2 혼합물 각각에서 약물과 함께 포함되는 약제학적으로 허용 가능한 첨가제의 예로서는, 결합제, 붕해제, 활택제, 코팅제, 희석제, pH 조절제, 용해 보조제, 계면활성제 등을 들 수 있고, 이들은 2 이상 조합되어 이용될 수 있으나, 특별히 이에 제한되는 것은 아니다.
결합제의 구체적인 예로서는, 포도당시럽, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜6000, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로스나트륨, 에틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 젤라틴, 포비돈, 전분, 예비 젤라틴화된 전분 등을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않고, 이들은 각각 단독으로 또는 2 이상이 혼합되어 이용될 수 있다.
붕해제의 구체적인 예로서는, 전분글리콘산나트륨, 옥수수전분, 감자전분 또는 전젤라틴화전분 등의 전분 또는 변성전분; 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 또는 비검(veegum) 등의 클레이; 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류; 알긴산나트륨 또는 알긴산 등의 알긴류; 크로스카르멜로즈(croscarmellose)나트륨 등의 가교 셀룰로오스류; 구아검, 잔탄검 등의 검류; 크로스포비돈 등의 가교 중합체; 중탄산나트륨, 시트르산 등의 비등성 제제 등을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않고, 이들은 각각 단독으로 또는 2 이상이 혼합되어 이용될 수 있다.
활택제의 구체적인 예로서는, 스테아린산칼슘, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 스테아린산마그네슘, 라우릴황산나트륨, 스테아릴푸마르산나트륨, 스테아린산아연, 스테아린산, 경화된 식물성 오일, 폴리에틸렌글리콜, 벤조산나트륨, 탈크 등을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않고, 이들은 각각 단독으로 또는 2 이상이 혼합되어 이용될 수 있다.
코팅제의 예로서는, 폴리비닐알콜, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 폴리비닐아세테이트, 폴리에틸렌글리콜, 이산화티탄, 산화철 등이나 상품명 오파드라이(Opadry ®) 등을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않고, 이들은 각각 단독으로 또는 2 이상이 혼합되어 이용될 수 있다.
희석제의 예로서는, 미결정셀룰로오스, 규소화미결정셀룰로오스, 만니톨, 수크로스, 락토스, 소르비톨, 자일리톨, 글루코스 등을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않고 이들은 각각 단독으로 또는 2 이상이 혼합되어 이용될 수 있다.
pH 조절제의 예로서는, 침강 탄산 칼슘, 암모니아수와 같은 염기성화제 등을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않고 이들은 각각 단독으로 또는 2 이상이 혼합되어 이용될 수 있다.
용해 보조제의 예로서는, 라우릴황산나트륨, 폴리소르베이트 등의 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테류, 도큐세이트 나트륨 등을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않고 이들은 각각 단독으로 또는 2 이상이 혼합되어 이용될 수 있다.
계면활성제의 예로서는, 라우릴 황산 나트륨, 폴록사머, 폴리에틸렌글리콜 및 이들의 혼합물을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않고, 이들은 각각 단독으로 또는 2 이상이 혼합되어 이용될 수 있다.
이외에도 착색제, 향료 중에서 선택되는 약제학적으로 허용 가능한 다양한 첨가제를 사용하여 본 발명의 이층정제를 제제화할 수 있으며, 본 발명에서 사용 가능한 첨가제는 상기한 첨가제로 한정되는 것은 아니다. 상기 첨가제는 선택에 의하여 통상 범위의 용량을 함유하여 제제화될 수 있다.
일 실시예에서, 제1 혼합물에 포함된 제1 약물 함유 과립과 제2 혼합물에 포함된 제2 약물 함유 과립 각각은 유효 성분인 약물과 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 혼합하여 제조된 것일 수 있다. 이때의 제1 및 제2 약물 함유 과립을 형성하기 위해 이용되는 약제학적으로 허용 가능한 첨가제의 예로서는 결합제, 붕해제, 희석제, pH 조절제, 용해 보조제, 계면활성제 등을 들 수 있고, 이들은 각각 단독으로 또는 2 이상이 혼합되어 이용될 수 있다. 이때, 제1 및 제2 약물 함유 과립의 제조에 이용되는 결합제, 붕해제, 희석제, pH 조절제, 용해 보조제, 계면활성제 등의 첨가제는 상기에서 설명한 제1 혼합물 및 제2 혼합물에 제1 및 제2 약물과 함께 포함된 첨가제에 대해서 설명한 것과 실질적으로 동일하다. 따라서 중복되는 구체적인 설명은 생략한다.
본 발명에 따른 이층정제의 제조 방법은, 제1 약물을 함유하는 제1 혼합물을 준비하는 단계; 제2 약물을 함유하는 제2 혼합물을 준비하는 단계; 상기 제1 및 제2 혼합물 중 어느 하나로 하부층을 형성하는 단계; 상기 제1 및 제2 혼합물 중 다른 하나로 상기 하부층 상에 상부층을 형성하는 단계; 및 상기 상부층에 대하여 타정압을 가하는 타정 단계를 포함하고, 상기 제1 혼합물에 대한 제2 혼합물의 부피밀도 비가 0.5 초과 1.13 미만이다. 이때, 제2 혼합물은 제1 혼합물보다 큰 값의 카르 인덱스를 가질 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따라 이층정제를 제조하는 공정을 설명하기 위한 도면이다.
도 1을 참조하면, 타정기에서 이층제제의 제조를 위해서, 먼저 하부층(BL)을 형성하고(단계 S1), 하부층(BL) 상에 상부층의 형성을 위한 공간을 확보한 후(단계 S2), 하부층(BL) 상에 상부층(UL)을 형성하고(단계 S3), 상부층(UL)에 대하여 타정압을 가하여 타정(단계 S4)할 수 있다.
일 실시예에서, 하부층은 상기 제1 혼합물로 형성하고, 상기 상부층은 제2 혼합물로 형성할 수 있다. 하부층을 형성하는 단계에서, 제1 혼합물을 타정기의 용기에 충진시킨 후 충진된 제1 혼합물을 예압(pre-compression)하는 단계를 포함할 수 있다. 이때의 충진은 제1 혼합물이 용기로 자유낙하할 수 있도록 하며, 예압을 통해 제2 혼합물을 충진할 수 있는 공간을 만들어줄 수 있다. 하부층이 형성된 후, 그 위에 제2 혼합물로 상부층을 형성하고, 제2 혼합물 또한 하부층 상에 자유낙하됨으로써 형성될 수 있다.
다른 실시예에서, 제2 혼합물로 타정기에서 하부층을 형성하고, 제1 혼합물로 하부층 상에 상부층을 형성할 수 있다.
타정 단계 후에는, 코팅, 선별 및 포장 공정을 더 수행할 수 있다.
상기에서 설명한 이층제제의 제조 방법에 따라 제조된 이층제제는 기계적 강도와 이층정제의 각 약물의 방출능을 모두 만족시킬 수 있다. 이에 따라, 본 발명의 상기 제조 방법에 따라 제조된 이층정제는, 이층정제의 각 약물의 용출률을 단일제 수준으로 만족시켜 생체 이용률은 최대화하면서도 기계적으로 안정적인 강도를 확보할 수 있는 장점이 있다. 이러한 이층정제를 대량 생산할 수 있어, 제품에 대한 제조 신뢰성, 제품 신뢰성 및 안정성을 모두 만족하면서도 이층정제의 생산성을 향상시킬 수 있다.
신규한 이층정제 및 이의 제조 방법
본 발명의 신규한 이층정제는 제1 약물로서 피마살탄, 이의 광학이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물 또는 용매화물을 함유하는 제1 층과, 제2 약물로서 리나글립틴, 이의 광학이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물 또는 용매화물을 함유하는 제2 층을 포함한다.
피마살탄은 고혈압 치료에 사용되는 약물로서, 정제수, pH 6.8 등의 비교적 높은 pH에서는 매우 양호한 용해패턴을 나타내지만, 낮은 pH(예를 들어, pH 1.0 내지 pH 4.0)에서는 용해도가 떨어지는 문제점을 가지며, 현재 시판 중인 피마살탄 제제인 카나브(KANARB ®)도 동일한 용해 패턴을 보인다. 피마살탄의 낮은 pH에서 나타나는 용출률의 저하는 경구제제 복용 시 제일 처음 제제의 붕해 및 용출이 일어나는 위장에서의 생체이용률에 큰 영향을 미칠 수 있으므로 약물의 효용성을 낮추는 원인이 된다. 따라서, 피마살탄을 포함하는 복합제제에서 이종 성분에 의한 간섭 영향을 최소로 하여 정상적인 위 내 pH 변동에 따라 붕해 및 용출률 차이가 없도록 유지시킬 수 있는 방안이 필요하다. 본 발명에 따르면, 피마살탄을, 당뇨병 치료제인 리나글립틴과 이층정제로 구성함으로써 피마살탄 및 리나글립틴 각각의 약물의 효용성을 향상시키고, 기계적 강도도 확보할 수 있다.
일 실시예에서, 제1 층은 피마살탄 함유 과립을 포함하고, 제2 층은 리나글립틴 함유 과립을 포함할 수 있다. 상기 피마살탄 함유 과립은 피마살탄, 이의 광학이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물 또는 용매화물을 포함할 수 있다. 또한, 상기 리나글립틴 함유 과립은 리나글립틴, 이의 광학이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물 또는 용매화물을 포함할 수 있다.
일례로, 제1 층에 포함된 피마살탄은 피마살탄칼륨수화물을 포함할 수 있고, 구체적으로 피마살탄칼륨삼수화물을 함유할 수 있다.
일 실시예에서, 제1 층은 피마살탄 함유 과립 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 제1 혼합물로 형성되고, 제2 층은 리나글립틴 함유 과립 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 제2 혼합물로 형성될 수 있다.
본 발명의 제1 층에 포함된 피마살탄 함유 과립은 피마살탄, 이의 광학이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물 또는 용매화물과 첨가제로 형성될 수 있다. 예를 들어, 피마살탄 함유 과립은 피마살탄칼륨삼수화물과, 수용성 희석제, 결합제, 붕해제 및 활택제를 포함하는 첨가제를 포함할 수 있다. 상기 피마살탄 함유 과립은 습식과립일 수 있다.
일례로, 피마살탄 함유 과립은 피마살탄과 유당 수화물, 미결정셀룰로오스 및 크로스카르멜로오스를 포함하는 습식과립일 수 있다.
또한, 본 발명의 제2 층에 포함된 리나글립틴 함유 과립은 리나글립틴, 이의 광학이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물 또는 용매화물과 첨가제로 형성될 수 있다.
이때 피마살탄 함유 과립 및 리나글립틴 함유 과립의 제조에 이용되는 첨가제의 예로서는 결합제, 붕해제, 희석제, pH 조절제, 용해 보조제, 계면활성제 등을 들 수 있고, 이들은 각각 단독으로 또는 2 이상이 혼합되어 이용될 수 있다. 피마살탄 함유 과립 및 리나글립틴 함유 과립의 제조에 이용되는 결합제, 붕해제, 희석제, pH 조절제, 용해 보조제, 계면활성제 등의 첨가제는 상기에서 설명한 제1 혼합물 및 제2 혼합물을 구성하는 첨가제에 대해서 설명한 것과 실질적으로 동일하다. 따라서 중복되는 구체적인 설명은 생략한다.
일 실시예에서, 제1 층에 포함된 피마살탄은 단위 제형 중 5.0 mg 내지 240.0 mg, 바람직하게는 5.0 mg 내지 150.0 mg, 보다 바람직하게는 30.0 mg 내지 150.0 mg으로 포함될 수 있다.
일 실시예에서, 제2 층에 포함된 리나글립틴은 단위 제형 중 2.5 mg 내지 240.0 mg, 바람직하게는 2.5 mg 내지 50.0 mg, 보다 바람직하게는 2.5 mg 내지 30.0 mg으로 포함될 수 있다.
일 실시예에서, 제2 층은 리나글립틴과, 수용성 희석제, 결합제, 붕해제, 및 활택제를 포함하는 첨가제를 포함하는 리나글립틴 함유 과립을 포함할 수 있다.
일례로, 리나글립틴 함유 과립은 리나글립틴과, 미결정셀룰로오스, 옥수수전분 및 히드록시프로필셀룰로오스를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 피마살탄 및 리나글립틴을 포함하는 신규한 이층정제의 제조 방법은, 제1 약물로서 피마살탄, 이의 광학이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물 또는 용매화물을 함유하는 제1 혼합물을 준비하고, 제2 약물로서 리나글립틴, 이의 광학이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물 또는 용매화물을 함유하는 제2 혼합물을 준비한 후, 상기 제1 혼합물 및 제2 혼합물 중 어느 하나로 하부층을 형성하는 단계, 상기 제1 혼합물 및 제2 혼합물 중 다른 하나로 상부층을 형성하는 단계, 및 상기 상부층에 대하여 타정압을 가하는 타정 단계를 포함한다.
제1 혼합물은 제1 약물과 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하고, 제2 혼합물은 제2 약물과 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함한다. 이때, 제1 혼합물 및 제2 혼합물에서 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 결합제, 붕해제, 활택제, 코팅제, 희석제, pH 조절제, 용해 보조제, 계면활성제 등을 포함할 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 이들 각각의 구체적인 예는 상기에서 설명한 것과 중복되므로 생략한다.
일 실시예에서, 제1 혼합물은 피마살탄 함유 과립과 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하고, 제2 혼합물은 리나글립틴 함유 과립과 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 타정기에서 카르 인덱스가 작은 값을 갖는 피마살탄 함유 과립을 포함하는 제1 혼합물로 하부층을 형성하고, 상기 하부층 상에 카르 인덱스가 큰 값을 갖는 리나글립틴 함유 과립을 포함하는 제2 혼합물로 상부층을 형성한 후, 상기 상부층에 타정압을 가할 수 있다. 이때, 제1 혼합물에 대한 제2 혼합물의 부피밀도 비는 0.5 초과 1.13 미만일 수 있고, 바람직하게는 상기 부피밀도 비가 0.66 내지 1.06일 수 있다. 일 실시예에서, 제1 혼합물의 부피밀도가 0.4 g/mL일 때, 제2 혼합물의 부피밀도를 제1 혼합물에 대한 부피밀도 비가 0.5 초과 1.13 미만이 되도록 제어할 수 있다.
이러한 제1 및 제2 혼합물을 이용함으로써, 제1 및 제2 혼합물은 서로 다른 타정성을 가짐에도 불구하고 상부층에 대한 타정압에 의해서 각각의 층에 요구되는 특성, 즉, 기계적 강도는 높으면서도 약물 방출능의 저하가 일어나지 않도록 이층정제를 제조할 수 있게 된다. 이때, 본 발명의 이층정제의 마손도는 0.5% 미만이 될 수 있다.
상기 타정 단계 후에는, 코팅, 선별 및 포장 공정을 더 수행할 수 있다.
다른 실시예에서, 타정기에서 리나글립틴 함유 과립을 포함하는 제2 혼합물로 하부층을 형성하고, 상기 하부층 상에 피마살탄 함유 과립을 포함하는 제1 혼합물로 상부층을 형성한 후, 상기 상부층에 타정압을 가할 수 있다. 이때, 제1 혼합물에 대한 제2 혼합물의 부피밀도 비는 0.5 초과 1.13 미만일 수 있다. 이때, 본 발명의 이층정제의 마손도는 0.5% 미만이 될 수 있다.
상기에서 설명한 바에 따르면, 본 발명의 피마살탄과 리나글립틴을 포함하는 이층정제의 기계적 강도를 확보할 수 있는 동시에, 이층정제에서 피마살탄이 리나글립틴에 의해 영향을 받아 그 용출이 저하되는 것을 방지하여 피마살탄 및 리나글립틴 각각의 생체 이용률을 향상시킬 수 있다. 이러한 피마살탄 및 리나글립틴을 포함하는 이층정제를 대량 생산할 수 있어, 제품에 대한 제조 신뢰성, 제품 신뢰성 및 안정성을 모두 만족하면서도 이층정제의 생산성을 향상시킬 수 있다.
이하, 구체적인 실시예들을 통해 본 발명을 보다 상세하게 설명하기로 한다. 다만, 본 발명이 하기의 실시예들에 의해서 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서의 실시예들 각각의 부피밀도는 미국약전 <616> Bulk density and tapped density of powder에 따라 측정하였다. 또한, 이층정제의 마손도는 미국약전 <1216> Tablet friability항에 따라 측정하였다.
실시예 1
(1) 피마살탄 함유 과립을 포함하는 혼합물의 제조
하기 표 1과 같은 조성으로 피마살탄 함유 과립을 포함하는 혼합물을 제조하였다.
구체적으로, 피마살탄칼륨삼수화물과 첨가제(유당 수화물, 미결정셀룰로오스 및 크로스카르멜로오스)를 유동층 과립기에 넣고 혼합한 후, 히드록시프로필셀룰로오스 수용액을 분사하여 제립하였고, 분사가 완료된 후에 건조하였다. 얻어진 건조물을 원추형 밀을 이용하여 정립하였다.
얻어진 정립물과 첨가제(크로스카르멜로오스나트륨)을 혼합기에 투입하여 혼합한 후, 혼합기에 첨가제(스테아린산마그네슘)를 투입하여 혼합하여 피마살탄 함유 과립을 포함하는 혼합물을 얻었다.
Figure PCTKR2019015853-appb-img-000002
(2) 리나글립틴 함유 과립을 포함하는 혼합물의 제조
하기 표 2와 같은 조성으로 리나글립틴 함유 과립을 포함하는 혼합물을 제조하였다. 구체적인 방법은 다음에 따라 수행하였다.
(a) 과립부의 제조
리나글립틴과, 첨가제(미결정셀룰로오스, 옥수수전분 및 히드록시프로필셀룰로오스)를 고속전단혼합기에 넣고 혼합 후 정제수를 투입하여 제립하였다. 얻어진 제립물을 유동층건조를 통하여 수분을 제거한 후 원추형 밀을 이용하여 정립하였다.
(b) 리나글립틴 함유 과립을 포함하는 혼합물의 제조
상기 (a) 단계에서 얻어진 정립물과 첨가제(규소화미결정셀룰로오스(Prosolv 90), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L) 및 크로스카르멜로오스나트륨)를 혼합기에 투입하여 혼합한 후, 혼합기에 스테아린산마그네슘를 투입하여 혼합하여 리나글립틴 함유 과립을 포함하는 혼합물을 준비하였다.
Figure PCTKR2019015853-appb-img-000003
(3) 타정
하부층으로 피마살탄 함유 과립을 포함하는 혼합물을 넣고, 상부층으로 그 위에 리나글립틴 함유 과립을 포함하는 혼합물을 채운 후 상부층에서 하부층을 향하는 방향으로 13 kN의 타정압을 가하여, 실시예 1에 따른 샘플 1로서 이층정제를 제조하였다.
실시예 2 내지 6
실시예 2 내지 6 각각에 있어서, 피마살탄 함유 과립을 포함하는 혼합물은 실시예 1에서와 실질적으로 동일한 공정을 통해서 수득하였다.
리나글립틴 함유 과립을 포함하는 혼합물을 위해서는 표 3에 따라, 규소화미결정셀룰로오스 (Prosolv 90) 대신 규소화미결정셀룰로오스 (Prosolv HD90)을 이용한 것을 제외하고는 실시예 1의 (a) 및 (b)와 동일한 공정을 거쳐 실시예 2의 리나글립틴 함유 과립을 포함하는 혼합물을 얻었다.
또한, 표 3에 따라 실시예 3 내지 6 각각에서, 규소화미결정셀룰로오스 (Prosolv 90) 대신 미결정셀룰로오스 (PH102), 미결정셀룰로오스 (Vivapur 105), 유당 수화물 (100 M) 및 D-만니톨 각각을 이용한 것을 제외하고는 실시예 1의 (a) 및 (b)와 동일한 공정을 거쳐 실시예 3, 4, 5 및 6의 리나글립틴 함유 과립을 포함하는 혼합물을 얻었다. 표 3에서 분량의 단위는 mg/정이고, 비율의 단위는 %이다.
Figure PCTKR2019015853-appb-img-000004
상기 표 3에 따라 리나글립틴 함유 과립을 포함하는 혼합물을 얻은 후, 하부층으로 피마살탄 함유 과립을 포함하는 혼합물을 넣고, 상부층으로 그 위에 리나글립틴 함유 과립을 포함하는 혼합물을 채운 후 상부층에서 하부층을 향하는 방향으로 13 kN의 타정압을 가하여, 실시예 2 내지 6 각각에 따른 이층정제인 샘플 2 내지 6을 제조하였다.
실시예 7 내지 11
실시예 7 내지 11 각각에 있어서, 피마살탄 함유 과립을 포함하는 혼합물은 실시예 1에서와 실질적으로 동일한 공정을 통해서 수득하였다.
리나글립틴 함유 과립을 포함하는 혼합물을 위해서는 표 4에 따라, 규소화미결정셀룰로오스 (Prosolv 90)의 분량을 변경한 것을 제외하고는 실시예 1의 (a) 및 (b)와 동일한 공정을 거쳐 실시예 7 내지 10의 리나글립틴 함유 과립을 포함하는 혼합물을 얻었다. 표 4와 같이 실시예 11에 따른 리나글립틴 함유 과립을 포함하는 혼합물은 57.0 mg/정의 규소화미결정셀룰로오스 (Prosolv HD90)를 이용한 것을 제외하고는 실시예 1의 (a) 및 (b)와 동일한 공정을 거쳐 얻었다. 표 4에서 분량의 단위는 mg/정이고, 비율의 단위는 %이다.
Figure PCTKR2019015853-appb-img-000005
상기 표 4에 따라 리나글립틴 함유 과립을 포함하는 혼합물을 얻은 후, 하부층으로 피마살탄 함유 과립을 포함하는 혼합물을 넣고, 상부층으로 그 위에 리나글립틴 함유 과립을 포함하는 혼합물을 채운 후 13 kN의 타정압으로 상부층에서 하부층을 향하는 방향으로 타정하여, 실시예 7 내지 11 각각에 따른 이층정제인 샘플 7 내지 11을 제조하였다.
또한, 하부층으로 실시예 1에서 준비한 리나글립틴 함유 과립을 포함하는 혼합물을 이용하고 상부층으로 피마살탄 함유 과립을 포함하는 혼합물을 이용하여 상부층에서 하부층을 향하는 방향으로 13 kN의 타정압을 가하여 실시예 1-1에 따른 이층정제인 샘플 1-1을 준비하였다.
또한, 하부층으로 실시예 5에서 준비한 리나글립틴 함유 과립을 포함하는 혼합물을 이용하고 상부층으로 피마살탄 함유 과립을 포함하는 혼합물을 이용하여 상부층에서 하부층을 향하는 방향으로 13 kN의 타정압을 가하여 실시예 5-1에 따른 이층정제인 샘플 5-1을 준비하였다.
특성평가 1: 부피밀도 및 마손도
상기에서 얻은 샘플 1 내지 11 각각을 얻기 전의 제1 혼합물 및 제2 혼합물 각각의 부피밀도 및 탭밀도를 측정하였고, 샘플 1 내지 11, 1-1 및 5-1 각각의 이층정제의 마손도를 측정하였으며, 그 결과를 하기 표 5에 나타낸다.
Figure PCTKR2019015853-appb-img-000006
표 5의 마손도 결과를 보면, 피마살탄 함유 과립을 포함하는 혼합물(A)에 대한 리나글립틴 함유 과립을 포함하는 혼합물(B)의 부피밀도 비가 0.66이도록 설정된 상태에서 타정압을 가했을 때 마손도가 0%로 낮은 것을 확인할 수 있다. 또한, 부피밀도 비가 0.87, 0.90, 0.91, 0.94, 0.95로 변화하더라도 마손도는 0.5% 미만의 수준으로 낮은 것을 확인할 수 있다. 뿐만 아니라, 부피밀도 비가 1.05 및 1.06인 경우에도 마손도는 0.5% 미만으로 기계적 강도가 확보되는 것을 확인할 수 있다. 하지만, 부피밀도 비가 1.1을 초과하는 경우, 즉, 부피밀도 비가 1.13 및 1.33인 경우에는 마손도가 1%를 초과하는 것으로, 마손도가 2배 이상 저하되는 것을 확인할 수 있다.
샘플 1 및 1-1을 비교할 때, 하부층 및 상부층 각각을 구성하는 약물 함유 과립을 포함하는 혼합물의 종류가 달라져 타정압을 받는 상부층이 피마살탄 함유층이거나 리나글립틴 함유층인 경우, 즉, 카르 인덱스가 낮은 혼합물이 상부층이 되든 높은 혼합물이 상부층이 되든 이 2가지 경우 모두가 타정 단계 이후 얻어지는 이층정제의 마손도가 0.5% 미만으로 나타나는 것을 확인할 수 있다. 즉, 본 발명에서와 같이 카르 인덱스가 높은 혼합물 대비 카르 인덱스가 낮은 혼합물의 부피밀도 비가 0.5 초과 1.13 미만의 범위 내에 속하는 경우, 이층정제의 기계적 강도가 확보되는 것을 확인할 수 있다.
또한, 샘플 5 및 5-1을 비교할 때도 피마살탄 함유 과립을 포함하는 혼합물 대비 리나글립틴 함유 과립을 포함하는 혼합물의 부피밀도 비가 1.33일 때, 즉 0.5 초과 1.13 미만의 범위 밖에 속하는 경우에는, 제조된 이층정제의 마손도는 1%를 초과하여 기계적 강도가 저하되는 것을 확인할 수 있다.
실시예 12 내지 16
실시예 12 내지 16 각각에 있어서, 피마살탄 함유 과립을 포함하는 혼합물은 실시예 1에서와 실질적으로 동일한 공정을 통해서 수득하였다. 리나글립틴 함유 과립을 포함하는 혼합물을 위해서는 표 6의 조성으로 실시예 1의 (a) 및 (b)와 동일한 공정을 거쳐 리나글립틴 함유 과립을 포함하는 혼합물을 얻었다. 하기 표 6에서, 분량의 단위는 mg/정이고, 비율의 단위는 %이다.
Figure PCTKR2019015853-appb-img-000007
상기 표 6에 따라 리나글립틴 함유 과립을 포함하는 혼합물을 얻은 후, 하부층으로 피마살탄 함유 과립을 포함하는 혼합물을 넣고, 상부층으로 그 위에 리나글립틴 함유 과립을 포함하는 혼합물을 채운 후 13 kN의 타정압으로 상부층에서 하부층을 향하는 방향으로 타정하여, 실시예 12 내지 16 각각에 따른 이층정제인 샘플 12 내지 16을 제조하였다.
특성평가 2: 부피밀도 및 마손도
상기에서 얻은 샘플 12 내지 16 각각을 얻기 전의 각 층의 부피밀도 및 탭밀도를 측정하였고, 샘플 12 내지 16의 이층정제의 마손도를 측정하였으며, 그 결과를 하기 표 7에 나타낸다.
Figure PCTKR2019015853-appb-img-000008
상기 표 7을 참조하면, 규소화미결정셀룰로오스와 유당수화물의 분량을 다르게 하여 리나글립틴 함유 과립을 포함하는 혼합물을 준비하고, 리나글립틴 함유 과립을 포함하는 혼합물의 부피밀도를 다르게 하여 타정한 후 측정된 마손도 평가 결과에서, 피마살탄 함유 과립을 포함하는 혼합물 대비 리나글립틴 함유 과립을 포함하는 혼합물의 부피밀도 비가 0.98 및 1.01일 때에는 이를 이용하여 제조된 이층정제의 마손도가 0.5% 미만을 나타내는 반면, 상기 부피밀도 비가 1.09 이상인 경우, 즉, 1.09, 1.14 및 1.19인 경우에는 마손도가 0.67%, 0.86% 및 1.22%로 높아진 것을 확인할 수 있다. 즉, 카르 인덱스가 낮은 혼합물 대비 카르 인덱스가 높은 혼합물의 부피밀도 비가 0.98 및 1.01일 때에는 이를 이용하여 제조된 이층정제의 마손도가 0.5% 미만을 나타내는 것을 확인할 수 있다.
실시예 17 내지 21
실시예 17 내지 21 각각에 있어서, 피마살탄 함유 과립을 포함하는 혼합물은 실시예 1에서와 실질적으로 동일한 공정을 통해서 수득하였다. 리나글립틴 함유 과립을 포함하는 혼합물을 위해서는 표 8의 조성으로 실시예 1의 (a) 및 (b)와 동일한 공정을 거쳐 리나글립틴 과립 혼합물을 얻었다. 하기 표 8에서 분량의 단위는 mg/정이고, 비율의 단위는 %이다.
Figure PCTKR2019015853-appb-img-000009
상기 표 8에 따라 리나글립틴 함유 과립을 포함하는 혼합물을 얻은 후, 하부층으로 피마살탄 함유 과립을 포함하는 혼합물을 넣고, 상부층으로 그 위에 리나글립틴 함유 과립을 포함하는 혼합물을 채운 후 13 kN의 타정압으로 상부층에서 하부층을 향하는 방향으로 타정하여, 실시예 17 내지 21 각각에 따른 이층정제인 샘플 17 내지 21을 제조하였다.
특성평가 3: 부피밀도 및 마손도
상기에서 얻은 샘플 17 내지 21 각각을 얻기 전의 각 층의 부피밀도 및 탭밀도를 측정하였고, 샘플 17 내지 21의 이층정제의 마손도를 측정하였으며, 그 결과를 하기 표 9에 나타낸다.
Figure PCTKR2019015853-appb-img-000010
상기 표 9를 참조하면, 샘플 1과 샘플 17을 비교할 때, 즉, 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC-L) 대신 히드록시프로필메칠셀룰로오스 (HPMC-5cp)를 이용하더라도 카르 인덱스가 낮은 혼합물 대비 카르 인덱스가 높은 혼합물의 부피밀도 비가 0.92 수준인 혼합물들을 이용하여 이층정제를 제조하는 경우, 제조된 이층정제의 마손도가 0.5% 미만으로 안정적인 것을 확인할 수 있다.
또한, 샘플 1과 샘플 18을 비교할 때, 즉, 크로스카르멜로오스나트륨 대신 크로스포비돈을 이용하더라도 카르 인덱스가 낮은 혼합물 대비 카르 인덱스가 높은 혼합물의 부피밀도 비가 0.93 수준에서는, 제조된 이층정제의 마손도가 0.5% 미만으로 안정적인 것을 확인할 수 있다.
샘플 1과 샘플 19를 비교할 때, 즉, 스테아린산마그네슘 대신 스테아릴푸마르산나트륨을 이용하더라도 카르 인덱스가 낮은 혼합물 대비 카르 인덱스가 높은 혼합물의 부피밀도 비가 0.91 수준에서는 제조된 이층정제의 마손도가 0.5% 미만으로 안정적인 것을 확인할 수 있다.
또한, 샘플 1과 샘플 20을 비교할 때, 즉, 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC-L)의 분량이 변경되더라도 카르 인덱스가 낮은 혼합물 대비 카르 인덱스가 높은 혼합물의 부피밀도 비가 0.93 수준에서는 제조된 이층정제의 마손도가 0.5% 미만으로 안정적인 것을 확인할 수 있다. 반면, 샘플 1과 샘플 21을 비교할 때, 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC-L)의 분량이 변경되더라도 카르 인덱스가 낮은 혼합물 대비 카르 인덱스가 높은 혼합물의 부피밀도 비가 1.16 수준에서는 제조된 이층정제의 마손도가 1.45%로 매우 높게 나타나는 것을 확인할 수 있다.
상기에서 살펴본 샘플 1과 비교된 샘플 17 내지 샘플 21의 결과에 따르면, 마손도는 리나글립틴 과립 혼합물 제조 시에 이용하는 첨가제의 종류나 분량에는 의존성이 없고, 이층정제의 제조 공정 중에서 이용하는 혼합물에서 카르 인덱스가 낮은 혼합물 대비 카르 인덱스가 높은 혼합물의 부피밀도 비에 따라 물리적 특성이 결정되는 것으로 볼 수 있다.
비교예 : 단층정제의 제조
피마살탄칼륨삼수화물과 리나글립틴을 첨가제와 같이 고속전단혼합기에 넣고 혼합 후 정제수를 투입하여 제립하였다. 얻어진 제립물을 유동층 건조를 통하여 수분을 제거한 후 진동체를 이용하여 정립하였고, 정립물을 혼합기에 스테아린산마그네슘을 투입하여 혼합한 후 타정하였다. 이에 따라, 피마살탄칼륨삼수화물과 리나글립틴의 복합제제로서 단층정제를 제조하였다.
상기에서 얻어진 단층정제를 pH 1.2 강산성 조건 하에서 시간에 따른 용해도(%)를 측정하였고, 그 결과를 도 2에 나타낸다. 도 2에서, (a)는 피마살탄의 용해도를 나타낸 것이고, (b)는 리나글립틴의 용해도를 나타낸 것이다.
도 2의 (a) 및 (b)를 참조하면, 복합제제로서 피마살탄과 리나글립틴을 혼합하여 하나의 단층정제로 구성하는 경우, pH 6.8 (도 2의 (a)에서 ref. 참조)의 용출률이 20% 수준인 반면 pH 1.2의 강산성 분위기에서 용해도가 10% 수준 (도 2의 (a)에서 #31 참조)으로 저하되고, 리나글립틴 역시 강산성 분위기에서는 용출률이 pH 6.8 (도 2의 (b)에서 ref. 참조)에 비해 절반으로 (도 2의 (b)에서 #31 참조) 저하되는 것을 확인할 수 있다.
반면, 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 이층정제 샘플 1의 경우, 도 3의 (a)에서 나타나는 바와 같이 피마살탄칼륨삼수화물의 용출률 저하가 거의 없고, 도 3의 (b)에서 나타나는 바와 같이 리나글립틴의 용출률 저하도 거의 없는 것을 확인할 수 있다 (실시예 1에 따라 제조된 샘플 1의 pH 1.2 조건에서의 용해도 측정 결과).
도 2 및 도 3의 결과를 보면, 복합제제로 피마살탄과 리나글립틴을 함께 이용할 때, 단일정제의 형태보다는 이층정제의 형태가 피마살탄 및 리나글립틴 각각의 방출능 저하 없이 생체 이용률을 향상시킬 수 있음을 확인할 수 있다.
상기에서는 본 발명의 바람직한 실시예를 참조하여 설명하였지만, 해당 기술 분야의 숙련된 당업자는 하기의 특허 청구 범위에 기재된 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.

Claims (10)

  1. 제1 약물을 함유하는 제1 혼합물로 형성된 제1 층; 및
    제2 약물을 함유하고 상기 제1 혼합물에 대한 부피밀도 비가 0.5 초과 1.13 미만인 제2 혼합물로 형성된 제2 층을 포함하는,
    이층정제.
  2. 제1항에 있어서,
    제1 약물은 피마살탄, 이의 광학이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물 또는 용매화물을 포함하고,
    제2 약물은 리나글립틴, 이의 광학이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 것인,
    이층정제.
  3. 제1항에 있어서,
    마손도가 0% 이상 0.5% 미만인 이층정제.
  4. 제1 약물을 함유하는 제1 혼합물을 준비하는 단계;
    제2 약물을 함유하고, 상기 제1 혼합물에 대한 부피밀도 비가 0.5 초과 1.13 미만인 제2 혼합물을 준비하는 단계;
    상기 제1 혼합물 및 제2 혼합물 중 어느 하나로 하부층을 형성하는 단계;
    상기 제1 혼합물 및 제2 혼합물 중 다른 하나로 상기 하부층 상에 상부층을 형성하는 단계; 및
    상기 상부층에 대하여 타정압을 가하는 타정 단계를 포함하는,
    이층정제의 제조 방법.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 제1 약물은 피마살탄, 이의 광학이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물 또는 용매화물을 포함하고,
    상기 제2 약물은 리나글립틴, 이의 광학이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물 또는 용매화물을 포함하는,
    이층정제의 제조 방법.
  6. 제4항 또는 제5항에 따라 제조된 이층정제.
  7. 피마살탄, 이의 광학이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물 또는 용매화물을 함유하는 제1 층; 및
    리나글립틴, 이의 광학이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물 또는 용매화물을 함유하는 제2 층을 포함하는,
    이층정제.
  8. 제7항에 있어서,
    제1 층은 피마살탄 함유 과립을 포함하고,
    제2 층은 리나글립틴 함유 과립을 포함하는 것인,
    이층정제.
  9. 제7항에 있어서, 마손도가 0% 이상 0.5% 미만인 이층정제.
  10. 제1 약물로서 피마살탄, 이의 광학이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물 또는 용매화물을 함유하는 제1 혼합물을 준비하는 단계;
    제2 약물로서 리나글립틴, 이의 광학이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물 또는 용매화물을 함유하는 제2 혼합물을 준비하는 단계;
    상기 제1 혼합물 및 제2 혼합물 중 어느 하나로 하부층을 형성하는 단계;
    상기 제1 혼합물 및 제2 혼합물 중 다른 하나로 상부층을 형성하는 단계; 및
    상기 상부층에 대하여 타정압을 가하는 타정 단계를 포함하는,
    이층정제의 제조 방법.
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