WO2023282517A1 - 시타글립틴, 다파글리플로진 및 메트포르민을 포함하는 경구용 복합정제 - Google Patents

시타글립틴, 다파글리플로진 및 메트포르민을 포함하는 경구용 복합정제 Download PDF

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WO2023282517A1
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tablet
sitagliptin
dapagliflozin
oral
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탁진욱
백지원
권택관
임호택
김용일
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한미약품 주식회사
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Definitions

  • the present invention relates to an oral composite tablet containing sitagliptin, dapagliflozin, and metformin, and a manufacturing method, and more specifically, to an oral composite tablet and manufacturing method that do not cause compression problems and layer separation. will be.
  • diabetes is generally accompanied by overweight, abdominal obesity, and high blood pressure. Because of this, diabetes is known as a disease that causes secondary chronic diseases such as hypertension, hyperlipidemia, myocardial infarction, and stroke, or metabolic syndrome. According to the medical guidelines of the society, drug combination therapy is actively recommended to increase symptom improvement. In particular, the combination of DPP-4 inhibitor drugs and SGLT-2 inhibitor drugs has recently been proven to have excellent efficacy and effectiveness in the treatment of diabetes in the academic world, and even a three-drug treatment with Metformin is being studied.
  • Sitagliptin (Product Name: Januvia Tablets) is a dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) inhibitor class drug with the compound name (R)-3-amino-1-(3-(trifluoromethyl) -5,6-dipidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7(8H)-yl)-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butane -1-on.
  • DPP-4 dipeptidylpeptidase-4
  • Sitagliptin inhibits the degradation of gastrointestinal hormones called incretin, so that incretin's function of regulating insulin and glucagon is well performed in the body, thereby controlling blood sugar. Levels are significantly reduced, and fasting blood glucose and postprandial blood glucose secretion are known to decrease.
  • Dapagliflozin (product name: Forshigajeong) is a sodium-glucose linked transporter 2 (SGLT-2) inhibitor class drug, and the compound name is (2S,3R,4R,5S,6R) -2-[4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl]-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol.
  • Dapagliflozin can normalize plasma glucose levels by selectively inhibiting SGLT2 in the kidney and enhancing excretion of glucose in urine, thereby improving insulin sensitivity and delaying the onset of diabetic complications.
  • AstraZeneca Abe the original developer, is on the market in tablet form (Poshigajeong) containing dapagliflozin propylene glycol hydrate as an active ingredient.
  • Metformin is a biguanide-based antidiabetic drug, and is an oral antihyperglycemic drug mainly used for the treatment of type 2 diabetic patients. Metformin is known to act independently of insulin secretion and activate glucose transporters in the liver. Metformin induces weight loss in diabetic patients, and shows effects of reducing blood triglyceride and low-density lipoprotein and increasing high-density lipoprotein. Therefore, it can be used as a first-line drug for non-insulin dependent diabetic patients with insulin resistance.
  • Metformin as its hydrochloride salt, is commercially available in tablet form from GLUCOPHAGE (Bristol-Myers Squibb Company). Commercially available Glucophage tablets contain 500 mg, 850 mg, or 1000 mg of metformin hydrochloride, and the administration is within the range of not exceeding the maximum required dose of 2550 mg per day, considering both aspects of efficacy and tolerance. . Side effects associated with the use of metformin include loss of appetite, bloating, nausea, and diarrhea, which occur in 20 to 30% of patients taking metformin, and are mostly transient and disappear after 2 to 3 weeks after taking. If diarrhea or severe abdominal bloating does not go away, it is better to stop taking it. Rarely, skin rashes and hives may occur. These side effects can be partially avoided by using sustained-release formulations that can reduce the minimum and/or sustained dose or reduce the frequency of dosing.
  • Diabetes is often administered in combination with one or more antidiabetic drugs for the purpose of controlling blood sugar and reducing side effects.
  • sitagliptin and dapagliflozin have the effect of protecting pancreatic beta cells and increasing GLP-1 in the case of sitagliptin, and the effect of reducing weight in the case of dapagliflozin.
  • sitagliptin alone or double administration of sitagliptin and metformin is not effective in controlling blood sugar
  • triple administration of sitagliptin, metformin and dapagliflozin with the addition of dapagliflozin is effective in controlling blood sugar. reported to be effective (Diabetes Care 2014 Mar; 37(3): 740-750).
  • An object of the present invention is to provide a composite tablet for oral use that does not cause compression problems and does not cause separation between layers.
  • the present invention relates to sitagliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, and
  • a first layer comprising colloidal silicon dioxide
  • a composite tablet comprising a second layer comprising wet granules containing metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • the colloidal silicon dioxide provides an oral composite tablet containing 0.5 to 2% by weight based on the total weight of the first layer.
  • a method for producing a composite tablet for oral use of the present invention comprising the step of positioning the second mixing unit in the lower layer using a two-layer tablet tablet press, positioning the first mixing unit in the upper layer, and then tableting,
  • the colloidal silicon dioxide is included in 0.5 to 2% by weight based on the total weight of the first mixing unit provides a method for producing a composite tablet for oral use.
  • the oral composite tablet of the present invention includes both a first layer containing sitagliptin and dapagliflozin and a second layer containing metformin in one formulation, while capping or laminating, etc. It does not cause problems with tableting and does not cause separation between layers, so the stability of the main component can be secured and there is an effect of excellent productivity.
  • Figure 2 is a graph showing the results of measuring the total amount of related substances of dapagliflozin in the combination tablets of Examples 1 to 4 and Comparative Examples 3 to 4.
  • Figure 3 is a graph showing the results of measuring the dissolution rate of sitagliptin complex tablets according to the content of colloidal silicon dioxide.
  • Figure 4 is a graph showing the results of measuring the dissolution rate of sitagliptin of the complex tablet according to the preload of the second layer.
  • the term “required tableting pressure” refers to a tableting pressure required during tableting in the tablet manufacturing process in order to have a desired tablet hardness.
  • the present invention relates to sitagliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, and
  • a first layer comprising colloidal silicon dioxide
  • a composite tablet comprising a second layer comprising wet granules containing metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • the colloidal silicon dioxide relates to an oral composite tablet containing 0.5 to 2% by weight based on the total weight of the first layer.
  • Sitagliptin and dapagliflozin which are the main components of the first layer, include all of their crystal forms, hydrates, co-crystals, solvates, salts, diastereomers or enantiomers thereof.
  • Metformin the main component of the second layer, includes all of its respective crystalline forms, co-crystals, solvates or isomers.
  • the pharmaceutically acceptable salt thereof refers to any pharmaceutically acceptable salt commonly used in the art.
  • the sitagliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof may be sitagliptin phosphate.
  • the dapagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof may be a pharmaceutically acceptable co-crystal of dapagliflozin.
  • the dapagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be dapagliflozin L-proline or dapagliflozin propanediol.
  • the dapagliflozin may be dapagliflozin propanediol.
  • the metformin may be metformin hydrochloride or metformin free base. In one embodiment, the metformin may be metformin free base.
  • sitagliptin As sitagliptin, dapagliflozin, and metformin, it should be understood that it refers to all salts, solvates, and isomers of each of the above-mentioned.
  • the oral composite tablet of the present invention comprises a first layer containing dry granules and colloidal silicon dioxide containing sitagliptin and dapagliflozin; and a second layer comprising wet granules of metformin.
  • metformin Since sitagliptin and dapagliflozin are relatively vulnerable to moisture compared to metformin, the stability of the main components can be sought by having a structure of a double-layered tablet.
  • metformin has low flowability and is in the form of wet granules, so that excellent flowability can be secured, and high productivity can be secured during the manufacture of a double-layer tablet.
  • Colloidal silicon dioxide of the present invention may be included in an amount of 0.5 to 2% by weight based on the total weight of the first layer.
  • the weight ratio of the second layer to the first layer increases.
  • the release pattern of the first layer is immediate release and the release pattern of the second layer is sustained release, the properties of excipients used in the first layer and the second layer are completely different. Therefore, the composite tablet composed of the first layer and the second layer is prone to tableting failure.
  • the tableting obstacle may be capping or laminating.
  • the capping or laminating may occur because the weight ratio of the second layer to the first layer is high or the tableting pressure is high during tableting.
  • the tableting pressure is lowered to achieve a suitable hardness range of 15 to 25 kp may be provided.
  • the composite tablet for oral use of the present invention includes colloidal silicon dioxide in an amount of 0.5 to 2% by weight based on the total weight of the first layer, so that tableting failure does not occur and productivity is high, and related substances are generated during storage. It is maintained within this standard value and can even have chemical stability. Therefore, it was confirmed that the oral composite tablet of the present invention can be manufactured as a composite tablet having excellent productivity and stability.
  • the first layer may include one or more excipients selected from the group consisting of a diluent, a disintegrant, a binder, and a lubricant.
  • the diluent may be selected from the group consisting of, for example, anhydrous dicalcium phosphate, D-mannitol, pregelatinized starch, low-substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC), microcrystalline cellulose, sucrose, sorbitol, xylitol, glucose, and any mixtures thereof. It may, but is not limited thereto.
  • the diluent may be selected from the group consisting of anhydrous dicalcium phosphate, D-mannitol, pregelatinized starch, low-substituted hydroxypropyl cellulose (L-HPC), microcrystalline cellulose, and any combination thereof.
  • the lubricant examples include glyceryl monostearate, glyceryl palmitostearate, magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, sodium stearyl fumarate, zinc stearate, stearic acid, hardened vegetable oil, polyethylene glycol, sodium benzoate, and talc. And it may be selected from the group consisting of any combination thereof, but is not limited thereto.
  • the glidant is sodium stearyl fumarate.
  • the disintegrant is, for example, crospovidone, cross-linked carboxymethylcellulose sodium (Cross-linked CMC Na, C.CMC Na, or croscarmellose sodium), corn starch, carboxymethylcellulose calcium, sodium starch glycolate, low-substituted hydroxypropyl It may be selected from the group consisting of cellulose (L-HPC) and any combination thereof, but is not limited thereto. In one embodiment, the disintegrant is cross-linked carboxymethylcellulose sodium.
  • the binder may be selected from the group consisting of sodium carboxymethyl cellulose, ethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, methyl cellulose, gelatin, povidone, and any combination thereof. It is not limited. In one embodiment, the binder is cross-linked sodium carboxymethylcellulose.
  • the first layer is dicalcium phosphate anhydrous, mannitol, hydroxypropyl cellulose, sodium stearyl fumarate, microcrystalline cellulose, pregelatinized starch, crospovidone, cross-linked carboxymethylcellulose sodium, magnesium stearylate and these excipients selected from any combination.
  • the second layer may include one or more excipients selected from the group consisting of a diluent, a binder, a sustained-release carrier, and a lubricant.
  • the diluent may be selected from the group consisting of microcrystalline cellulose, anhydrous calcium hydrogen phosphate, mannitol, sucrose, lactose, sorbitol, xylitol, glucose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, and any combination thereof, It is not limited to this.
  • the binder may be selected from the group consisting of sodium carboxymethyl cellulose, ethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, methyl cellulose, gelatin, povidone, and any combination thereof. It is not limited.
  • the sustained-release carrier may be any sustained-release carrier known in the art.
  • the sustained-release carrier is, for example, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, ethylcellulose, polyethylene oxide, guar gum, locust bean gum, xanthan gum, glyceryl distearate, sodium It may be selected from the group consisting of carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, and any combination thereof, but is not limited thereto.
  • the sustained release carrier is a combination of hydroxypropylmethylcellulose 2208, hydroxypropylmethylcellulose 2910 and locust bean gum.
  • the sustained-release carrier may be contained in an amount of 10 to 50 parts by weight, specifically about 20 to 40 parts by weight, based on 100 parts by weight of metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the lubricant is calcium stearate, colloidal silicon dioxide (fumed silica, Aerosil), glyceryl monostearate, glyceryl palmitostearate, magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, sodium stearyl fumarate, zinc stearate, stearate It may be selected from the group consisting of acid, hydrogenated vegetable oil, polyethylene glycol, sodium benzoate, talc, and any combination thereof, but is not limited thereto. In one embodiment, the lubricant may be magnesium stearate or colloidal silicon dioxide.
  • the second layer is sodium stearyl fumarate, hydroxypropylcellulose, locust bean gum, colloidal silicon dioxide, microcrystalline cellulose, mannitol, sucrose, lactose, sorbitol, xylitol, glucose, and any of these It may include excipients selected from combinations.
  • the total content of sitagliptin related substances is 0.2% by weight or less, and the total content of dapagliflozin related substances is 2% by weight It may be a combination tablet for oral use below.
  • the combined tablet contains 25 to 100 mg of sitagliptin as a free base of sitagliptin, 5 to 10 mg of dapagliflozin as a free base, and 500 to 1000 mg of metformin as a free base per unit dosage form. can do.
  • the combined tablet may contain 500 mg, 750 mg, 850 mg, or 1,000 mg of metformin as a free base per unit dosage form, and may contain 50 mg of sitagliptin and 5 mg of dapagliflozin.
  • the composite tablet may be formed by compressing the dry granules containing sitagliptin and dapagliflozin as a first layer and the wet granules containing the metformin as a second layer to form a two-layer tablet.
  • the composite tablet may further include a film coating layer on the outer surface.
  • the film coating layer may include any film coating agent and colorant exhibiting immediate release.
  • the film coating agent includes a mixture of hydroxypropyl cellulose (HPC) and hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC), or a mixture of polyvinyl alcohol (PVA) and polyethylene glycol (PEG). It is not limited. Examples of the coloring agent include titanium dioxide, iron oxide, and the like, but are not limited thereto.
  • An exemplary commercially available film coating is Opadry®.
  • the film coating layer may serve to shield the taste and impart stability to the final composite tablet.
  • the combination tablet is suitable for adult patients with type 2 diabetes who are not sufficiently controlled by sitagliptin, dapagliflozin, or metformin alone or in combination with the two, or who have already taken three doses of sitagliptin, dapagliflozin, and metformin. It can be used for the treatment of patients receiving concomitant therapy.
  • the composite tablet may be administered once a day, twice a day, three times a day, or four times a day depending on the content of the active ingredient.
  • the present invention relates to a method for manufacturing a composite tablet for oral use, specifically,
  • the colloidal silicon dioxide relates to a method for producing a composite oral tablet containing 0.5 to 2% by weight based on the total weight of the first mixing unit.
  • the details of the manufacturing method of the composite tablet may be applied as is the description of the composite tablet according to one aspect of the present invention.
  • the dry granulation step of step (2) in the first layer preparation step may be prepared according to a conventional dry granulation method known in the art.
  • the dry granulation may include forming a compacted product using a roller compactor for a mixture including a main component, a diluent, a binder, and a lubricant.
  • the wet granulation of step (4) may be performed according to a conventional wet granulation method known in the art.
  • each step involved in the manufacturing method of the composite tablet may be performed based on a conventional manufacturing process for a composite tablet in the form of a double-layer tablet performed in the art.
  • the necessary compression pressure for tableting the double-layer tablet may be about 2,000 to 3,000 KN.
  • a step of applying a preload of 1 to 7 KN may be further included.
  • Layer separation may occur in the double-layer tablet type composite tablet, which may be caused by different excipients used in the first layer and the second layer.
  • the preload was set to 1 to 7 KN to prevent layer separation and sustained release of the immediate release layer due to interlayer interference.
  • Sitagliptin, dapagliflozin, anhydrous dicalcium phosphate, mannitol, hydroxypropyl cellulose EXF type, and sodium stearyl fumarate were sieved through a No. 30 sieve to crush large lumps and mix well.
  • the mixture was pressurized with a roller compactor to make slugs.
  • the prepared slug was sized through a No. 20 sieve to prepare dry granules.
  • the prepared dry granules were sieved with croscarmellose sodium as a disintegrant and colloidal silicon dioxide as an excipient to secure tableting properties through a No. 30 sieve, and then mixed with the dry granules to prepare a secondary mixed powder.
  • a first layer (upper layer) was prepared by using sodium stearyl fumarate as a lubricant and mixing it with a secondary mixed powder.
  • wet granules were prepared using a high-speed granulation machine using water as a binding solution solvent. The prepared wet granules were dried in a fluidized bed dryer to meet moisture standards, and then sized using a sizer. Colloidal silicon dioxide was sieved and mixed with the wet granules, and vegetable magnesium stearate was sieved to prepare a second layer (lower layer).
  • the first layer and the second layer were tableted with a preload of 4KN using a two-layer tablet press, and the outer coating was performed after tableting with a hardness of 20kp as a target.
  • the degree of wear and tear is used as an evaluation item to confirm tableting failure in the tableting process in the case of one degree of wear and tear, and is used as an evaluation item for securing tablet property stability in the coating machine in the case of four wear and tear.
  • the evaluation standard for the 1st wear and tear is within 0.2%, and the 4th wear and tear is within 1%.
  • Example 1 Example 2 Example 3 Example 4 Comparative Example 1 Comparative Example 2 Comparative Example 3 Comparative Example 4 Colloidal silicon dioxide content (wt%) based on the total weight of the first layer 0.5% 1.0% 1.5% 2.0% 0% 0.25% 2.5% 3.0% Required tableting pressure for 20kp tableting 3000 KN 2600 KN 2300 KN 2000 KN 3400 KN 3200 KN 1800 KN 1600 KN Capping rate during tableting 0 out of 20 0 out of 20 0 out of 20 0 out of 20 3/20 1 / 20 0 out of 20 0 out of 20 Capping rate in coating machine 0 out of 20 0 out of 20 0 out of 20 0 out of 20 7/20 4/20 0 out of 20 0 out of 20 One-time wear and tear (within 0.2%) 0.05% 0.08% 0.12% 0.15% 0.45% 0.25% 0.03% 0.02% 4 times wear and tear (within 1.0%) 0.26% 0.37% 0.58% 0.76% 1.58% 1.12% 0.13% 0.09%
  • the composite tablets of Examples 1 to 4 containing 0.5 to 2% by weight of colloidal silicon dioxide with respect to the total weight of the first layer had a required tableting pressure at which capping did not occur when tableting with a target hardness of 20kp was 3000KN. It was measured in an appropriate range below.
  • the 1st and 4th abrasion also showed good results.
  • the composite tablets of Comparative Examples 1 and 2 containing colloidal silicon dioxide in an amount of less than 0.5% by weight based on the total weight of the first layer were measured to have a very high tableting pressure required to secure a target hardness of 20 kp.
  • capping occurred during rotation in the coating machine, and it was confirmed that the degree of wear was poor.
  • colloidal silicon dioxide should be included in an amount of 0.5% by weight or more based on the total weight of the first layer.
  • the stability over time of the composite tablet according to the amount of colloidal silicon dioxide was evaluated by evaluating the amount of related substances of sitagliptin and dapagliflozin. Specifically, total related substances for sitagliptin and dapagliflozin were measured for each double-layered tablet after 1, 2, and 4 weeks under harsh conditions at 60° C., respectively.
  • the method for measuring related substances is as follows.
  • Example 20 tablets prepared in Example were taken, crushed, and the equivalent amount of 5 tablets was precisely taken and placed in a 250mL flask, and 60mL of acetonitrile and a magnetic bar were added thereto and stirred for 30 minutes. Then, after adding 140mL of the diluted solution and stirring for an additional 60 minutes, the magnetic bar was taken out, and the solution washed with 10mL of the diluted solution was put into the corresponding volume flask, and 25mL of the diluted solution was added. After adjusting the mark with acetonitrile, the mixture was well mixed, and the supernatant obtained by centrifuging the solution at 3000 rpm for 10 minutes was used as the test solution. The sample solution was tested under the following conditions.
  • Liquid A 0.1% phosphoric acid
  • Liquid A Volume ratio of Liquid B 0 80:20 5 80:20 60 40:60 65 80:20 80 80:20
  • Table 4 and Figure 1 show the results of related substances of sitagliptin, and the results of related substances of dapagliflozin are shown in Table 5 and Fig. 2 below.
  • Example 1 Example 2
  • Example 3 Example 4 Comparative Example 3 Comparative Example 4 Colloidal silicon dioxide content (wt%) based on the total weight of the first layer 0.5% 1.0% 1.5% 2.0% 2.5% 3.0%
  • Initial 0.01% 0.02% 0.01% 0.01% 0.01% 0.02% harsh 1 week 0.03% 0.04% 0.07% 0.09% 0.12% 0.15% harsh 2 weeks 0.05% 0.07% 0.10% 0.13% 0.18% 0.23% harsh 4 weeks 0.09% 0.11% 0.15% 0.17% 0.24% 0.32%
  • Example 1 Example 2 Example 3
  • the stability of related substances was set within 0.2% for sitagliptin and within 2% for dapagliflozin by applying the standards of the United States Pharmacopoeia (USP) and existing commercially available single drugs under severe conditions at 60 ° C.
  • USP United States Pharmacopoeia
  • the content of colloidal silicon dioxide with respect to the total weight of the first layer should be 2% by weight or less.
  • Sitagliptin dissolution evaluation of the combination tablets of Examples 1 to 4 and Comparative Examples 3 to 4 was performed.
  • the dissolution was evaluated at 125 rpm using the Bakset method in 900 mL of a solvent having a pH of 1.2.
  • Example 1 Example 2 Example 3 Example 4 Comparative Example 3 Comparative Example 4 Colloidal silicon dioxide content (wt%) based on the total weight of the first layer 0.5% 1.0% 1.5% 2.0% 2.5% 3.0% 5 minutes dissolution rate (%) 84.6 83.2 81.2 78.2 76.5 73.4 Deviation 4.2 5.3 6.4 7.8 10.2 13.7 10 minutes dissolution rate (%) 89.5 88.7 86.1 85.9 82.1 80.0 Deviation 2.5 3.5 4.3 5.5 8.7 9.9 15 minutes dissolution rate (%) 92.4 91.6 91.4 90.1 85.7 82.5 Deviation 1.2 2.1 2.8 3.2 4.7 5.4 30 minutes dissolution rate (%) 95.3 96.4 94.2 92.5 86.2 83.4 Deviation 0.5 0.9 1.1 1.5 2.6 3.2
  • the composite tablets of Examples 1 to 4 showed a fast disintegration time of the granules and a small variation in initial dissolution.
  • the composite tablets of Comparative Examples 3 and 4 showed a large deviation in the disintegration time of the granules, large lumps were observed, and a large deviation in initial dissolution.
  • the accelerated exposure conditions refer to conditions for storage in an unsealed Petri dish under temperature and humidity conditions of 40 ° C and 75% RH.
  • Example 10 2nd layer preload 4 KN 1KN 7KN 0.1 KN 0.5KN 8KN 9KN 3 days 0 out of 20 0 out of 20 0 out of 20 0 out of 20 1 / 20 5 days 0 out of 20 0 out of 20 0 out of 20 0 out of 20 0 out of 20 1 / 20 2 of 20 7 days 0 out of 20 0 out of 20 0 out of 20 0 out of 20 0 out of 20 2 of 20 4/20
  • the preload of the second layer which is the lower layer
  • 7KN the preload of the second layer
  • the lower layer is tableted in the form of tablets rather than compacted while holding the shape. This results in a state equivalent to compressing two hard tablets into tablets with an upper layer and a lower layer due to the completely different properties of the excipients in the first layer (upper layer) and the second layer (lower layer). Therefore, the bonding force between the two layers is reduced, resulting in layer separation.
  • the preload of the second layer should be 7 KN or less.
  • Sitagliptin dissolution evaluation of the combination tablets of Examples 4 to 8 was performed. The dissolution was evaluated at 125 rpm using the Bakset method in 900 mL of a solvent having a pH of 1.2.
  • the composite tablets of Examples 4 to 6 showed a fast dissolution rate and a small deviation in initial dissolution.
  • interference between the granules of the first layer (upper layer) and the second layer (lower layer) occurs during tableting, and as a result, matrix gelling of the second layer containing metformin, which is a sustained-release layer, occurs.
  • metformin which is a sustained-release layer

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Abstract

본 발명은 이층정 형태의 경구용 복합정제에 관한 것으로, 제1층 총 중량에 대하여 콜로이드성 이산화규소를 0.5 내지 2 중량%로 포함한 경구용 복합정제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

Description

시타글립틴, 다파글리플로진 및 메트포르민을 포함하는 경구용 복합정제
본 출원은 2021년 7월 8일자 한국 특허출원 제10-2021-0089566호에 기초한 우선권의 이익을 주장하며, 해당 한국 특허 출원의 문헌에 개시된 모든 내용을 본 명세서의 일부로서 포함한다.
본 발명은 시타글립틴, 다파글리플로진 및 메트포르민을 포함하는 경구용 복합정제 및 제조방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로 타정 장애가 없으며, 층 분리가 발생하지 않는 경구용 복합정제 및 제조방법에 관한 것이다.
제2형 당뇨 환자는 일반적으로 과체중, 복부비만, 고혈압을 동반하게 되며, 이로 인해 당뇨병은 고혈압, 고지혈증, 심근경색, 뇌졸중 등 2차적인 만성질환 혹은 대사증후군을 야기하는 질병으로 알려져 있으며, 대한 당뇨병 학회의 진료지침에 따르면 증상 개선 증대를 위해 약물 병합 요법이 적극적으로 권고되고 있다. 특히 DPP-4 억제제 계열 약물과 SGLT-2 억제제 계열 약물의 병용은 최근 학계에서 당뇨병 치료에 있어 우수한 효능과 효과를 입증 받았고, 메트포르민(Metformin)과의 3제 치료까지도 연구되고 있는 분야이다.
시타글립틴(Sitagliptin)(제품명: 자누비아정)은 디펩티딜펩티다제-4(DPP-4) 억제제 계열 약제로서 화합물명은 (R)-3-아미노-1-(3-(트리플루오로메틸)-5,6-디파이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진－7(8H)-일)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-1-온이다. 시타글립틴은 인크레틴이라는 위장관 호르몬의 분해를 억제하여 인슐린과 글루카곤을 조절하는 인크레틴의 기능이 체내에서 잘 이루어지도록 함으로써 혈당을 조절하며, 2형 당뇨병 환자에게 시타글립틴을 경구투여 시, HbA1c 레벨이 유의적으로 감소하고, 공복 시 혈당 및 식후 혈당 분비가 감소하는 것으로 알려져 있다.
다파글리플로진(Dapagliflozin)(제품명: 포시가정)은 나트륨-글루코스 공수송체 2(Sodium-Glucose linked transporter 2: SGLT-2) 억제제 계열 약제로서 화합물명은 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐]-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올이다. 다파글리플로진은 신장에서 SGLT2를 선택적으로 억제하며, 뇨에서 글루코스의 배출을 증강시키고, 이에 의해 인슐린 감수성을 개선시키고 당뇨병 합병증의 발병을 지연시킴으로써 혈장 글루코스 수준을 정상화시킬 수 있다. 원개발사인 아스트라제네카 아베에서 다파글리플로진 프로필렌글리콜 수화물을 유효성분으로 하는 정제 형태(포시가정)로 시판 중이다.
메트포르민(metformin)은 비구아나이드(biguanide)계 당뇨병 치료제로서, 2 형 당뇨병 환자의 치료에 주로 사용되는 경구용 항고혈당 약물이다. 메트포르민의 혈당조절 기전은 인슐린 분비와는 무관하게 작용하며, 예컨대 간에서 포도당 수송체를 활성화시킨다고 알려져 있다. 메트포르민은 당뇨병 환자의 체중 감소를 유도하고, 혈중 중성지방과 저밀도 지단백의 감소 및 고밀도 지단백의 증가 효과를 나타낸다. 그러므로, 인슐린 저항성을 보이는 인슐린 비의존성 당뇨병 환자의 1차 약제로서 사용할 수 있다.
메트포르민은 이의 염산염으로서 글루코파지(GLUCOPHAGE, Bristol-Myers Squibb Company)의 정제(tablet)형태로 시판되고 있다. 시판되고 있는 글루코파지 정제는 500mg, 850mg, 또는 1000mg의 메트포르민 염산염을 함유하고 있으며, 그 투여는 효능 및 내성의 양 측면을 고려하여 하루에 2550mg의 최대 요구 용량을 초과하지 않는 범위 내에서 이루어지고 있다. 메트포르민의 사용과 관련된 부작용은 복용 환자의 20 내지 30％에서 나타나는 식욕감퇴, 복부팽만감, 구역, 설사 등이며, 대부분 일과성으로 복용 후 2~3주가 지나면 소실되는 경우가 많다. 설사나 심한 복부 팽만감 등이 소실되지 않으면 복용을 중단하는 것이 좋다. 드물게는 피부 발진과 두드러기 등이 생길 수 있다. 이러한 부작용은 최소 및/또는 지속 용량을 감소시키거나 투약 횟수를 줄일 수 있는 서방성 제제를 이용하는 방법에 의해 부분적으로 피할 수 있다.
당뇨병은 혈당조절, 부작용 등의 감소 등의 목적으로 한가지 이상의 항당뇨병약을 복합으로 투여하는 경우가 많다. 시타글립틴 및 다파글리플로진은 저혈당 위험이 없이 혈당을 강하시키는 주 효과 외에도, 시타글립틴의 경우 췌장베타세포 보호 효과, GLP-1 증가 효과가 있으며, 다파글리플로진의 경우 체중감소 효과, 혈압강하 효과가 있어 두 유효성분의 조합이 상승적인 효과를 나타냄이 임상적 결과로 소개되고 있다. 또한, 시타글립틴 단독, 또는 시타글립틴 및 메트포르민 이중 투여로 혈당 조절이 효과적이지 못한 경우, 다파글리플로진을 부가하여 시타글립틴, 메트포르민 및 다파글리플로진 3중 투여가 혈당조절에 효과적일 수 있음이 보고되었다(Diabetes Care 2014 Mar; 37(3): 740-750).
또한, 당뇨병 환자의 경우 당뇨가 진행될수록 혈당 조절이 어려워 합병증을 동반하게 되며, 특히 노인 당뇨병 환자의 경우 고혈압, 비만, 고지혈증을 함께 앓고 있을 가능성이 높다. 이런 당뇨 환자의 특성 상 복약 순응도는 매우 중요한 요소이며, 복약 순응도의 저하는 환자의 삶의 질을 떨어뜨릴 뿐만 아니라 환자의 치료율을 감소시키고, 개인 의료비 증가와 보험재정의 악화를 가져올 수 있다. 따라서, 주성분으로서 시타글립틴, 다파글리플로진 및 메트포르민 모두를 포함하는 3중 복합정제 개발이 필요하다.
그런데 상기 복합정제의 개발은 각 주성분(API)의 물성의 차이로 인한 정제의 생산성, 안정성 등의 산적한 문제점들로 인해 어려움이 있다. 예를 들어 메트포르민은 정제 제조 시 흐름성 등의 문제로 인해 습식 과립화를 필요로 하는데, 시타글립틴 및 다파글리플로진은 수분에 불안정한 특징이 있다. 또한, 다파글리플로진의 경우 밀도가 낮아 적은 양에도 불구하고 주성분의 부피가 커 생산성이 좋지 않으며, 다른 주성분 및 부형제와 층 분리가 발생할 가능성이 높다.
따라서, 상기 문제점을 해결할 수 있는 시타글립틴, 다파글리플로진 및 메트포르민 모두를 포함하는 3중 복합정제의 개발이 필요한 상황이다.
[선행기술문헌]
[비특허문헌]
Diabetes Care 2014 Mar; 37(3): 740-750
본 발명은 타정 장애가 없으며, 층간 분리가 발생하지 않는 경구용 복합정제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 시타글립틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물, 및
다파글리플로진 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물을 포함하는 건식과립, 및
콜로이드성 이산화규소를 포함하는 제1층; 및
메트포르민 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 습식과립을 포함하는 제2층;을 포함하는 복합정제로,
상기 콜로이드성 이산화규소는 제1층의 총 중량에 대하여 0.5 내지 2 중량%로 포함되는 경구용 복합정제를 제공한다.
또한, 본 발명은
(1)시타글립틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물; 다파글리플로진 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물; 및 부형제를 포함하는 혼합부를 제조하는 단계;
(2)상기 혼합부를 건식 과립화하는 단계;
(3)상기 건식 과립물을 콜로이드성 이산화규소 및 활택제와 함께 혼합하여 제1 혼합부를 제조하는 단계;
(4)메트포르민 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물 및 부형제를 포함하는 혼합부를 습식 과립화하여 제2 혼합부를 제조하는 단계; 및
(5)이층정 타정기를 사용하여 상기 제2 혼합부를 하층부에 위치시키고, 상기 제1 혼합부를 상층부에 위치시킨 후 타정하는 단계를 포함하는, 상기 본 발명의 경구용 복합정제의 제조방법으로,
상기 콜로이드성 이산화규소는 제1 혼합부 총 중량에 대하여 0.5 내지 2 중량%로 포함되는 경구용 복합정제의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 경구용 복합정제는 시타글립틴 및 다파글리플로진을 포함하는 제1층 및 메트포르민을 포함하는 제2층을 하나의 제제에 모두 포함하면서, 캐핑(capping) 또는 라미네이팅(laminating) 등의 타정 장애가 발생하지 않으며, 층간 분리가 발생하지 않아 주성분의 안정성을 확보할 수 있으며, 생산성이 우수한 효과가 있다.
도 1은 실시예 1 내지 4 및 비교예 3 내지 4의 복합정제의 시타글립틴의 총 유연 물질의 양을 측정한 결과를 도시한 그래프이다.
도 2는 실시예 1 내지 4 및 비교예 3 내지 4의 복합정제의 다파글리플로진의 총 유연 물질의 양을 측정한 결과를 도시한 그래프이다.
도 3은 콜로이드성 이산화규소의 함량에 따른 복합정제의 시타글립틴 용출율을 측정한 결과를 도시한 그래프이다.
도 4는 제2층의 예압에 따른 복합정제의 시타글립틴 용출율을 측정한 결과를 도시한 그래프이다.
이하, 본 발명을 보다 자세히 설명한다.
본 명세서에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 명세서의 범주에 포함된다. 또한, 본 명세서에 기재된 수치는 명시하지 않아도 "약"의 의미를 포함하는 것으로 간주한다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 통합된다. 본 명세서에서 사용된 용어, "약"은 언급하는 값이 어느 정도 변할 수 있다는 것을 의미한다. 예를 들어, 상기 값은 10%, 5%, 2%, 또는 1%로 변할 수 있다. 예를 들어, "약 5 "는 4.5 및 5.5 사이, 4.75 및 5.25 사이, 또는 4.9 및 5.1 사이, 또는 4.95 및 5.05 사이의 임의의 값을 포함하는 것을 의미한다. 본 명세서에서 사용된 용어, "가진다", "가질 수 있다", "포함한다", 또는 "포함할 수 있다" 등의 표현은 해당 특징(예: 수치, 또는 성분 등의 구성요소)의 존재를 가리키며, 추가적인 특징의 존재를 배제하지 않는다.
본 명세서에서, 용어 "필요 타정압"이란, 원하는 정제 경도를 갖기 위해 정제 제조과정에서 타정 시 필요한 타정압을 의미한다.
본 발명은 시타글립틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물, 및
다파글리플로진 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물을 포함하는 건식과립, 및
콜로이드성 이산화규소를 포함하는 제1층; 및
메트포르민 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 습식과립을 포함하는 제2층;을 포함하는 복합정제로,
상기 콜로이드성 이산화규소는 제1층의 총 중량에 대하여 0.5 내지 2 중량%로 포함되는 경구용 복합정제에 관한 것이다.
상기 제1층의 주성분인 상기 시타글립틴 및 다파글리플로진은 이들의 결정형, 수화물, 공결정, 용매화물, 염, 부분 입체 이성질체 또는 거울상 이성질체를 모두 포함하는 것이다.
상기 제2층의 주성분인 메트포르민은 이들의 각각의 결정형, 공결정, 용매화물 또는 이성질체를 모두 포함하는 것이다.
상기 약제학적으로 허용 가능한 그의 염은 당해 기술분야에서 통상적으로 사용될 수 있는 임의의 약제학적으로 혀용되는 염을 지칭한다.
일 구체예에서 상기 시타글립틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물은 시타글립틴 인산염일 수 있다.
일 구체예에서 상기 다파글리플로진 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물은 약제학적으로 허용 가능한 다파글리플로진의 공결정일 수 있다. 일 구체예에서 상기 다파글리플로진 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염은 다파글리플로진 L-프롤린 또는 다파글리플로진 프로판디올일 수 있다. 일 구체예에서 상기 다파글리플로진은 다파글리플로진 프로판디올일 수 있다.
일 구체예에서 상기 메트포르민은 메트포르민 염산염 또는 메트포르민 유리염기일 수 있다. 일 구체예에서 상기 메트포르민은 메트포르민 유리염기일 수 있다.
본 명세서에서 시타글립틴, 다파글리플로진, 메트포르민이라고 기재하여도, 상기 언급된 각각의 모든 염, 용매화물, 이성질체 모두를 포함함을 지칭하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 경구용 복합정제는 시타글립틴 및 다파글리플로진을 포함하는 건식과립 및 콜로이드성 이산화규소를 포함하는 제1층; 및 메트포르민 습식과립을 포함하는 제2층;을 포함한다.
상기 시타글립틴 및 다파글리플로진은 메트포르민에 비해 상대적으로 수분에 취약하므로, 이와 같이 이층정의 구조를 가짐으로써 주성분의 안정성을 도모할 수 있다. 또한, 메트포르민은 흐름성이 낮아 습식과립의 형태를 가짐으로써 우수한 흐름성을 확보할 수 있으며, 이층정 제조시 높은 생산성을 확보할 수 있다.
본 발명의 콜로이드성 이산화규소는 제1층의 총 중량에 대하여 0.5 내지 2 중량%로 포함될 수 있다.
환자의 복약 순응도와 복용 용량을 고려한 최소한의 정제 크기 및 제1층(상층부)과 제2층(하층부)의 중량비에 따라 타정할 경우, 제1층 대비 제2층의 중량비가 커지게 된다. 또한, 제1층의 방출 양상은 속방성이며, 제2층의 방출 양상은 서방성이므로, 상기 제1층 및 제2층에 사용되는 부형제의 성질도 완전히 상이하다. 따라서, 제1층 및 제2층으로 이루어진 복합정제는 타정 장애가 발생하기 쉽다.
상기 타정 장애는 캐핑(capping) 또는 라미네이팅(laminating)일 수 있다.
상기 캐핑 또는 라미네이팅은 제1층 대비 제2층의 중량비가 크거나, 타정시 타정압이 높아 발생하는 것일 수 있다.
따라서, 본 발명에서는 제1층에 콜로이드성 이산화규소를 포함하고, 제1층 총 중량에 대하여 콜로이드성 이산화규소를 0.5 내지 2 중량%로 포함함에 따라 타정압을 낮추어 타정 장애 없이 적절한 경도 범위인 15 내지 25kp를 갖는 복합정제를 제공할 수 있다.
실험 결과, 콜로이드성 이산화규소를 제1층의 총 중량에 대하여 0.5 중량% 이상으로 포함할 경우, 복합정제가 적절한 경도를 갖도록 하는 타정시의 타정압을 낮출 수 있는 것으로 나타났다. 타정시 타정압이 높을 경우, 정제의 캐핑 또는 라미네이팅 등의 타정 장애가 발생할 수 있으나, 콜로이드성 이산화규소를 0.5 중량% 이상 포함함에 따라 타정압을 낮출 수 있어 타정 장애 없이 적절한 경도를 갖는 이층정 형태인, 경구용 복합정제를 제조할 수 있는 것으로 확인되었다(실험예 1 참조).
또한, 실험 결과, 상기 콜로이드성 이산화규소가 제1층의 총 중량에 대하여 2 중량%를 초과하여 포함되는 경우, 시타글립틴은 가혹 3주 또는 4주, 다파글리플로진은 가혹 4주에서 기준 초과 또는 기준에 가까운 유연물질의 증가를 보였다. 또한, 전반적으로 콜로이드성 이산화규소의 양이 증가할수록 시타글립틴 및 다파글리플로진의 유연 물질이 증가하였다. 따라서, 콜로이드성 이산화규소의 양은 제1층 총 중량에 대하여 2 중량% 이내로 사용하는 것이 안정성을 확보할 수 있는 것으로 평가되었다(실험예 2 참조).
즉, 본 발명의 경구용 복합정제는 제1층에 콜로이드성 이산화규소를 제1층 총 중량에 대하여 0.5 내지 2 중량%로 포함함에 따라 타정 장애가 발생하지 않아 생산성이 높고, 저장시 유연 물질의 발생이 기준치 이내로 유지되어 화학적 안정성까지 가질 수 있다. 그러므로 본 발명의 경구용 복합정제는 생산성 및 안정성이 우수한 복합정제로서 제조될 수 있는 것으로 확인되었다.
일 구체예에서, 상기 제1층은 희석제, 붕해제, 결합제 및 활택제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 부형제를 포함할 수 있다.
상기 희석제는 예컨대 무수인산이칼슘, D-만니톨, 전호화 전분, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC), 미결정 셀룰로오스, 수크로오스, 소르비톨, 자일리톨, 글루코스 및 이의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 일 구체예에서, 상기 희석제는 무수인산이칼슘, D-만니톨, 전호화 전분, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC), 미결정 셀룰로오스 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군에서 선택될 수 있다.
상기 활택제는 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 스테아르산마그네슘, 라우릴황산나트륨, 스테아릴푸마르산나트륨, 스테아르산아연, 스테아르산, 경화된 식물성오일, 폴리에틸렌글리콜, 벤조산나트륨, 탈크 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 일 구체예에서, 상기 활택제는 스테아릴푸마르산나트륨이다.
상기 붕해제는 예컨대 크로스포비돈, 가교 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨(Cross-linked CMC Na, C.CMC Na, 또는 크로스카멜로스 나트륨), 옥수수전분, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 전분글리콜산나트륨, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC) 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 일 구체예에서, 상기 붕해제는 가교 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨이다.
상기 결합제는 예컨대 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 에틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 젤라틴, 포비돈 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 일 구체예에서, 상기 결합제는 가교 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨이다.
일 구체예에서, 상기 제1층은 무수인산이칼슘, 만니톨, 히드록시프로필셀룰로오스, 푸마르산스테아릴나트륨, 미결정 셀룰로오스, 전호화 전분, 크로스포비돈, 가교 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 스테아릴산 마그네슘 및 이들의 임의의 조합 중에서 선택되는 부형제를 포함할 수 있다.
일 구쳬예에서, 상기 제2층은 희석제, 결합제, 서방화 담체 및 활택제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 부형제를 포함할 수 있다.
상기 희석제는 미세결정셀룰로스, 무수인산수소칼슘, 만니톨, 수크로스, 락토스, 소르비톨, 자일리톨, 글루코스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 결합제는 예컨대 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 에틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 젤라틴, 포비돈 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 서방화 담체는 당해 기술 분야에 공지되어 있는 임의의 서방화 담체일 수 있다. 상기 서방화 담체는 예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 폴리에틸렌옥사이드, 구아검, 로커스트빈검, 잔탄검, 글리세릴디스테아레이트, 소듐카르복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 일 구체예에서, 상기 서방화 담체는 히드록시프로필메틸셀룰로스 2208, 히드록시프로필메틸셀룰로스 2910 및 로커스트 빈 검의 조합이다. 상기 서방화 담체는 메트포르민 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염 100 중량부에 대해 10 내지 50 중량부, 구체적으로는 약 20 내지 40 중량부의 양으로 함유될 수 있다.
상기 활택제는 스테아르산칼슘, 콜로이드성 이산화규소(fumed silica, Aerosil), 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 스테아르산마그네슘, 라우릴황산나트륨, 푸마르산스테아릴나트륨, 스테아르산아연, 스테아르산, 경화된 식물성오일, 폴리에틸렌글리콜, 벤조산나트륨, 탈크 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 일 구체예에서, 상기 활택제는 스테아린산마그네슘 또는 콜로이드성 이산화규소일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 제2층은 푸마르산스테아릴나트륨, 히드록시프로필셀룰로오스, 로커스트 빈 검, 콜로이드성 이산화규소, 미세결정 셀룰로오스, 만니톨, 수크로스, 락토스, 소르비톨, 자일리톨, 글루코스 및 이들의 임의의 조합 중에서 선택되는 부형제를 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 복합 정제는 60℃ 가혹 조건 하에서 4주 동안 보관 시, 시타글립틴의 유연 물질의 총 함량은 0.2 중량% 이하이고, 다파글리플로진의 유연 물질의 총 함량은 2 중량% 이하인 경구용 복합정제일 수 있다.
상기 복합 정제는 단위 제형 당 상기 시타글립틴을 시타글립틴 유리염기로서 25 내지 100 mg, 다파글리플로진을 유리염기로서 5 내지 10 mg 및 메트포르민을 유리염기로서 500 내지 1000 mg의 양을 함유할 수 있다. 예를 들어, 상기 복합정제는 단위 제형당 유리염기로서 메트포르민을 500 mg, 750 mg, 850 mg, 또는 1,000 mg 함유하고, 시타글립틴 50 mg 및 다파글리플로진 5 mg을 함유할 수 있다.
상기 복합정제는 시타글립틴 및 다파글리플로진을 함유하는 건식 과립을 제1층으로 하고, 상기 메트포르민을 함유하는 습식 과립을 제2층으로 하여 이층정의 형태로 타정함으로써 형성될 수 있다.
상기 복합정제는 외부 표면에 필름 코팅층을 추가로 포함할 수 있다. 상기 필름 코팅층은 속방성을 나타내는 임의의 필름 코팅제 및 착색제를 포함할 수 있다. 상기 필름 코팅제로는 하이드록시프로필 셀룰로오스(hydroxypropyl cellulose, HPC) 및 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스(hydroxypropylmethyl cellulose, HPMC)의 혼합물, 또는 폴리비닐알콜(PVA) 및 폴리에틸렌글리콜(PEG)의 혼합물 등이 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 착색제로는 이산화티타늄, 산화철 등이 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 상업적으로 시판되는 대표적인 필름 코팅제로는 Opadry®가 있다. 상기 필름 코팅층은 맛을 차폐하는 역할 및 최종적인 복합정제에 안정성을 부여하는 역할을 할 수 있다.
상기 복합정제는 시타글립틴, 다파글리플로진, 또는 메트포르민 단독 혹은 2종 복합으로는 충분히 제어되지 않는 2형 당뇨병의 성인 환자, 또는 이미 시타글립틴, 다파글리플로진, 및 메트포르민의 3중 병용 치료를 받고 있는 환자의 치료를 위해 사용될 수 있다. 상기 복합정제는 함유하는 주성분의 함량에 따라 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 또는 1일 4회 투여할 수 있다.
또한, 본 발명은 경구용 복합정제의 제조방법에 관한 것으로, 구체적으로,
(1)시타글립틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물; 다파글리플로진 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물; 및 부형제를 포함하는 혼합부를 제조하는 단계;
(2)상기 혼합부를 건식 과립화하는 단계;
(3)상기 건식 과립물을 콜로이드성 이산화규소 및 활택제와 함께 혼합하여 제1 혼합부를 제조하는 단계;
(4)메트포르민 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물 및 부형제를 포함하는 혼합부를 습식 과립화하여 제2 혼합부를 제조하는 단계; 및
(5)이층정 타정기를 사용하여 상기 제2 혼합부를 하층부에 위치시키고, 상기 제1 혼합부를 상층부에 위치시킨 후 타정하는 단계를 포함하며,
상기 콜로이드성 이산화규소는 제1 혼합부 총 중량에 대하여 0.5 내지 2 중량%로 포함되는 경구용 복합정제의 제조방법에 관한 것이다.
상기 복합정제의 제조방법의 상세는 상기 본 발명의 일 양상에 따른 복합정제에 대한 설명이 그대로 적용될 수 있다.
상기 제1층 제조 단계에서 상기 (2)단계의 건식 과립화하는 단계는 당해 기술분야에 공지되어 있는 통상적인 건식과립 제법에 따라 제조될 수 있다. 일 구체예에서, 상기 건식 과립화는 주성분, 희석제, 결합제 및 활택제를 포함하는 혼합물을 롤러 압착기(Roller compactor)를 이용하여 압착물을 형성하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 제2층 제조 단계에서 상기 (4)단계의 습식 과립화하는 단계는 당해 기술분야에 공지되어 있는 통상적인 습식과립 제법에 따라 제조될 수 있다.
상기 복합정제의 제조방법에 수반되는 각 단계의 공정은 당해 기술분야에서 수행되는 통상적인 이층정 형태의 복합정제 제조 공정에 의거하여 수행할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 (5)단계에서, 상기 이층정 형태의 복합정제 제조 시 이층정 타정에 필요한 필요 타정압은 약 2,000 내지 3,000 KN 일 수 있다.
본 발명의 경구용 복합정제 제조방법에 있어서, 상기 (5)단계에서 제2 혼합부를 하층부에 위치시킨 후 1 내지 7KN의 예압을 가하는 단계를 더 포함할 수 있다.
이층정 형태의 복합정제는 층 분리가 발생할 수 있으며, 이는 제1층 및 제2층에 사용되는 각각의 부형제의 성질이 상이하여 발생하는 것일 수 있다.
상기 층 분리 현상을 방지하기 위하여 제2층에 예압을 적게 주는 시도가 있었다. 그러나 예압을 적게 주면 제1층 및 제2층의 층간 간섭으로 인하여 속방층인 제1층에서 서방화 현상이 나타나, 제1층의 원하는 약효를 제대로 나타내기 어려운 문제가 발생하였다.
따라서, 본 발명에서는 제2 혼합부를 하층부에 위치시킨 후 예압을 1 내지 7KN으로 하여 층 분리 현상 및 층간 간섭으로 인한 속방층의 서방화 현상을 방지하고자 하였다.
실험 결과, 제2 혼합부의 예압이 7KN 이하일 경우, 가속 노출 조건에서 층 분리 현상이 나타나지 않았다. 그러나 예압이 7KN을 초과할 경우, 가속 노출 조건이 5일 이상 지속될 때 이층정 형태의 복합정제의 층 분리 현상이 나타났다. 따라서, 제2 혼합부를 제2층으로 타정시 제2 혼합부의 예압은 7KN 이하인 것이 층분리 현상을 방지할 수 있는 것으로 평가되었다(실험예 4 참조).
또한, 실험 결과, 제2 혼합부의 예압이 1KN 이상일 경우, 시타글립틴의 초반 용출율은 빠르고, 편차가 작은 결과를 보였다. 그러나 예압이 1KN 미만일 경우, 제1층의 속방 용출이 제2층의 서방 효과를 받게 되어 용출이 저하되는 결과를 보였다. 따라서, 제2 혼합부를 제2층으로 타정시 제2 혼합부의 예압은 1KN 이상인 것이 층간 간섭으로 인한 속방층인 제1층에서 서방화 현상이 일어나는 것을 방지할 수 있는 것으로 평가되었다(실험예 5 참조).
즉, 본 발명의 경구용 복합정제 제조방법에 있어서, 제2 혼합부의 예압을 1 내지 7KN으로 함에 따라 이층정 형태의 복합정제에 있어 층 분리 현상을 방지할 수 있고, 속방층의 서방화 현상을 방지할 수 있음이 확인되었다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 이에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 4. 복합정제 제조
시타글립틴, 다파글리플로진, 무수인산이칼슘, 만니톨, 히드록시프로필셀룰로오스 EXF 타입 및 푸마르산 스테아릴나트륨을 30호 체에 체과를 내려 큰 덩어리를 분쇄시키고, 잘 혼합하였다. 이 혼합물을 롤러 컴팩터로 압력을 가하여 슬러그를 제조하였다. 제조한 슬러그를 20호 체로 정립하여 건식 과립을 제조하였다. 제조한 건식 과립에 붕해제로 크로스카멜로오스 소디움, 타정성 확보를 위한 부형제로 콜로이드성 이산화규소를 30호체에 체과로 내린 후 상기 건식 과립과 혼합하여 2차 혼합분을 제조하였다. 활택제로 푸마르산 스테아릴나트륨을 사용하고, 이를 2차 혼합분과 혼합하여 제1층(상층부)을 제조하였다.
메트포르민, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 로커스트 빈 검을 체과를 내린 후, 고속 과립 제조기를 사용하여 물을 결합액 용매로 한 습식 과립을 제조하였다. 제조된 습식 과립을 유동층 건조기로 수분 기준에 맞게 건조한 후, 정립기를 사용하여 정립하였다. 콜로이드성 이산화규소를 체과 내린 후 상기 습식 과립과 혼합하고, 식물성 스테아르산 마그네슘을 체과하여 제2층(하층부)를 제조하였다.
상기 제1층과 제2층을 이층정 타정기를 이용하여 4KN의 예압으로 제2층을 타정하였고, 경도는 20kp를 타켓으로하여 타정 후 외피 코팅을 실시하였다.
상기 복합정제 제조시 사용한 구성의 함량은 하기 표 1과 같다.
(단위 : mg)
실시예
1		 실시예
2		 실시예
3		 실시예
4		 비교예
1		 비교예
2		 비교예
3		 비교예
4
특징 공정 제1층 총 중량에 대한 콜로이드성 이산화규소 함량 0.5% 1.0% 1.5% 2.0% 0% 0.25% 2.5% 3.0%
제1층
(상층부)		 건식과립 시타글립틴 인산염 수화물 64.3
다파글리플로진 프로판디올 6.2
무수인산이칼슘 40.0
만니톨 137.0 135.5 134.0 132.5 138.5 137.75 131.0 129.5
히드록시프로필셀룰로오스 EXF 타입 8.0
푸마르산 스테아릴나트륨 12.0
2차 혼합 콜로이드성 이산화규소 1.5 3.0 4.5 6.0 - 0.75 7.5 9.0
크로스카멜로오스 소디움 24.0
최종 혼합 푸마르산 스테아릴나트륨 7.0
제2층
(하층부)		 습식과립 메트포르민 1000.0
히드록시프로필메틸셀룰로오스 2208 270.0
히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 8.0
로커스트 빈 검 40.0
2차 혼합 콜로이드성 이산화규소 14.0
최종 혼합 식물성 스테아르산 마그네슘 14.0
코팅 외피코팅 오파드라이 II PVA 56.8
시광코팅 카르나우바 왁스 0.2
실험예 1. 복합정제의 특성 평가
상기 실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 4에서 제조한 복합정제의 필요 타정압, 캐핑(capping) 비율 및 마손도 평가를 실시하였으며, 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
일반적으로 상기 마손도는 1회 마손도의 경우, 타정 공정에서 타정 장애를 확인하기 위한 평가 항목으로 사용되는 것이며, 4회 마손도의 경우 코팅기 내에서 정제 성상 안정성 확보를 위한 평가 항목으로 사용되는 것이다. 1회 마손도의 평가 기준은 0.2% 이내이며, 4회 마손도의 평가 기준은 1% 이내이다.
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 비교예 1 비교예 2 비교예 3 비교예 4
제1층 총 중량에 대한 콜로이드성 이산화규소 함량(wt%) 0.5% 1.0% 1.5% 2.0% 0% 0.25% 2.5% 3.0%
20kp 타정시 필요 타정압 3000 KN 2600 KN 2300 KN 2000 KN 3400 KN 3200 KN 1800 KN 1600 KN
타정시 Capping 비율 0 / 20 0 / 20 0 / 20 0 / 20 3 / 20 1 / 20 0 / 20 0 / 20
코팅기 내 Capping 비율 0 / 20 0 / 20 0 / 20 0 / 20 7 / 20 4 / 20 0 / 20 0 / 20
1회 마손도(0.2% 이내) 0.05% 0.08% 0.12% 0.15% 0.45% 0.25% 0.03% 0.02%
4회 마손도(1.0% 이내) 0.26% 0.37% 0.58% 0.76% 1.58% 1.12% 0.13% 0.09%
상기 표 2의 결과에서, 제1층 총 중량에 대하여 콜로이드성 이산화규소를 0.5 내지 2 중량%로 포함한 실시예 1 내지 4의 복합정제는 20kp의 타겟 경도 타정시 캐핑이 일어나지 않는 필요 타정압이 3000KN 이하로 적절한 범위로 측정되었다. 또한, 1회 및 4회 마손도도 양호한 결과를 보였다.
그러나 콜로이드성 이산화규소를 제1층 총 중량에 대하여 0.5 중량% 미만으로 포함한 비교예 1 및 2의 복합정제는 20kp의 타겟 경도를 확보하기 위한 필요 타정압이 매우 높게 측정되었으며, 이로 인하여 타정시 또는 코팅시 코팅기 내에서 회전시 캐핑이 일어나고, 마손도가 불량한 것을 확인할 수 있었다.
따라서, 콜로이드성 이산화규소를 제1층 총 중량에 대하여 0.5 중량% 이상으로 포함해야 한다는 것을 알 수 있었다.
실험예 2. 복합정제의 유연물질 평가
상기 실시예 1 내지 4 및 비교예 3 내지 4에 대하여 시타글립틴 및 다파글리플로진의 유연물질의 양의 평가함으로써, 콜로이드성 이산화규소 양에 따른 복합정제의 경시적인 안정성을 평가를 진행하였다. 구체적으로는, 각 이층정에 대해 60℃ 가혹조건에서 1, 2 및 4 주 경과 시에 각각 시타글립틴 및 다파글리플로진에 대한 총 유연물질을 측정하였다.
유연물질의 측정 방법은 하기와 같다.
샘플 제조
실시예에서 제조한 정제 20 정을 취하고, 이를 분쇄하여 5 정 해당량을 정밀하게 취해 250mL 용량 플라스크에 넣고, 여기에 아세토니트릴 60 mL 및 마그네틱 바를 넣어 30 분간 교반하였다. 그 후 희석액 140mL을 넣고 추가로 60 분간 교반한 후, 마그네틱 바를 꺼내 희석액 10mL로 세척한 액을 해당 용량 플라스크에 넣고 희석액 25mL을 넣어주었다. 아세토니트릴로 표선을 맞춘 후 잘 섞어주고, 이 액을 3000rpm으로 10분 동안 원심분리한 상등액을 검액으로 하였다. 상기 검액을 하기 조건으로 시험하였다.
이동상
A액 : 0.1% 인산
B액 : 85% 인산 : 아세토니트릴 : 메탄올 = 0.1 : 80 : 20 (v/v/v)
희석액
pH 2.5 인산염 완충액
HPLC 조건
컬럼 : 안지름 4.6 mm, 길이 150 mm의 스테인레스관에 3μm의 옥타데실실릴화한 실리카겔을 충진한 컬럼
펌프 : 1.2 mL/min
주입 부피 (Injection Vol.) : 20uL
UV 램프 : 220 nm
분석시간 : 80 min
시간(min) A액:B액의 부피비
0 80:20
5 80:20
60 40:60
65 80:20
80 80:20
시타글립틴의 유연물질 결과를 하기 표 4 및 도 1에 나타내었으며, 다파글리플로진의 유연물질 결과를 하기 표 5 및 도 2에 나타내었다.
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 비교예 3 비교예 4
제1층 총 중량에 대한 콜로이드성 이산화규소 함량(wt%) 0.5% 1.0% 1.5% 2.0% 2.5% 3.0%
Initial 0.01% 0.02% 0.01% 0.01% 0.01% 0.02%
가혹 1주 0.03% 0.04% 0.07% 0.09% 0.12% 0.15%
가혹 2주 0.05% 0.07% 0.10% 0.13% 0.18% 0.23%
가혹 4주 0.09% 0.11% 0.15% 0.17% 0.24% 0.32%
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 비교예 3 비교예 4
제1층 총 중량에 대한 콜로이드성 이산화규소 함량(wt%) 0.5% 1.0% 1.5% 2.0% 2.5% 3.0%
Initial 0.05% 0.06% 0.07% 0.09% 0.11% 0.13%
가혹 1주 0.16% 0.23% 0.27% 0.31% 0.42% 0.55%
가혹 2주 0.34% 0.42% 0.57% 0.68% 0.97% 1.10%
가혹 4주 0.68% 0.87% 1.01% 1.38% 1.78% 2.12%
유연물질의 안정성은 60℃ 가혹조건에서 미국약전(USP) 및 기존 시판 단일제의 기준을 적용하여 시타글립틴은 0.2% 이내, 다파글리플로진은 2% 이내를 기준으로 설정하였다.
상기 표 4의 결과에서, 실시예 1 내지 4의 복합정제는 가혹 4주까지 시타글립틴의 유연물질 증가를 보였으나, 모두 기준 이내였다. 반면, 비교예 3은 가혹 4주에서, 비교예 4는 가혹 2주에서부터 유연물질의 기준이 초과한 결과를 보였다.
또한, 상기 표 5의 결과에서, 실시예 1 내지 4의 복합정제는 가혹 4주까지 다파글리플로진의 유연물질 증가를 보였으나, 모두 기준 이내였다. 반면, 비교예 4는 가혹 4주에서 유연물질의 기준이 초과한 결과를 보였다.
즉, 제1층 총 중량에 대한 콜로이드성 이산화규소의 함량이 증가할수록 유연물질이 증가하는 경향을 보였다.
상기 결과로부터, 제1층 총 중량에 대한 콜로이드성 이산화규소의 함량은 2 중량% 이하이어야 하는 것을 확인할 수 있었다.
실험예 3. 콜로이드성 이산화규소 함량에 따른 복합정제의 시타글립틴 용출 평가
상기 실시예 1 내지 4 및 비교예 3 내지 4의 복합정제의 시타글립틴 용출 평가를 실시하였다. 상기 용출 평가는 pH 1.2인 용매 900mL에서 Bakset법을 이용하여 125rpm에서 평가하였다.
결과를 하기 표 6 및 도 3에 나타내었다.
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 비교예 3 비교예 4
제1층 총 중량에 대한 콜로이드성 이산화규소 함량(wt%) 0.5% 1.0% 1.5% 2.0% 2.5% 3.0%
5분 용출율
(%)		 84.6 83.2 81.2 78.2 76.5 73.4
편차 4.2 5.3 6.4 7.8 10.2 13.7
10분 용출율
(%)		 89.5 88.7 86.1 85.9 82.1 80.0
편차 2.5 3.5 4.3 5.5 8.7 9.9
15분 용출율
(%)		 92.4 91.6 91.4 90.1 85.7 82.5
편차 1.2 2.1 2.8 3.2 4.7 5.4
30분 용출율
(%)		 95.3 96.4 94.2 92.5 86.2 83.4
편차 0.5 0.9 1.1 1.5 2.6 3.2
상기 표 6의 결과에서, 실시예 1 내지 4의 복합정제는 과립의 붕해 시간이 빠르고, 초반 용출의 편차가 작은 결과를 보였다. 반면, 비교예 3 및 4의 복합정제는 과립의 붕해 시간의 편차가 크고, 큰 덩어리들이 관찰되었으며, 초반 용출의 편차가 큰 결과를 보였다.
이는 콜로이드성 이산화규소의 과립 코팅으로 인한 붕해 저하 및 용출 편차 증가 현상이 나타나기 때문이다. 이와 같은 과립 붕해 속도의 감소는 서방층인 메트포르민을 포함하는 제2층의 매트릭스 겔링(gelling)으로 인해 제1층의 속방 용출이 제2층의 서방 효과를 받게 되어 용출이 저하되는 것을 알 수 있었다.
따라서, 상기 실험예 1 내지 3의 결과로부터, 콜로이드성 이산화규소는 제1층 총 중량에 대하여 0.5 내지 2 중량%로 포함하는 것이 타정 장애가 발생하지 않으며, 유연 물질이 기준 이내로 발생하며, 층간 간섭으로 인한 속방층의 서방화 현상을 방지할 수 있음을 알 수 있다.
실험예 4. 제2층의 예압에 따른 복합정제의 층분리 평가
상기 실시예 4와 동일하되, 예압을 하기 표 7의 조건으로 변경하여 실시예 5 내지 10의 복합정제를 제조하였다.
상기 실시예 4 내지 10의 복합정제를 가속 노출 조건에 3, 5 및 7일 보관하였을 때 층 분리가 발생하는지 관찰하였으며, 결과를 하기 표 7에 나타내었다.
여기에서 가속 노출 조건이란, 40℃, 75%RH의 온·습도 조건에서 밀폐하지 않은 Petri dish에 보관하는 조건을 의미한다.
가속 노출 조건에서
제1층/제2층의 층 분리 수		 실시예 4 실시예 5 실시예 6 실시예 7 실시예 8 실시예 9 실시예 10
제2층 예압 4 KN 1KN 7KN 0.1KN 0.5KN 8KN 9KN
3일 0 / 20 0 / 20 0 / 20 0 / 20 0 / 20 0 / 20 1 / 20
5일 0 / 20 0 / 20 0 / 20 0 / 20 0 / 20 1 / 20 2 / 20
7일 0 / 20 0 / 20 0 / 20 0 / 20 0 / 20 2 / 20 4 / 20
상기 표 7의 결과에서, 하층부인 제2층의 예압이 7KN 이하인 실시예 4 내지 8의 복합정제는 층 분리가 발생하지 않았다.
그러나 제2층의 예압이 7KN을 초과한 실시예 9 및 10의 복합정제는 각각 5 및 3일부터 층 분리가 발생하는 것이 관찰되었다.
하층부인 제2층의 예압이 7KN을 초과하면 하층부가 모양을 잡아주면서 다져진다기 보다는 정제 형태로 타정이 된다. 그로 인하여 제1층(상층부) 및 제2층(하층부) 부형제의 완전히 상이한 성질로 인하여 두 개의 단단한 정제를 상층 및 하층으로 타정하는 것과 마찬가지인 상태가 된다. 따라서, 두 층 간의 결합력이 감소하여 층 분리 현상이 발생하는 것이다.
상기 결과로부터 제2층의 예압은 7KN 이하이어야 한다는 것을 알 수 있었다.
실험예 5. 제2층의 예압에 따른 복합정제의 시타글립틴 용출 평가
상기 실시예 4 내지 8의 복합정제의 시타글립틴 용출 평가를 실시하였다. 상기 용출 평가는 pH 1.2인 용매 900mL에서 Bakset법을 이용하여 125rpm에서 평가하였다.
결과를 하기 표 8 및 도 4에 나타내었다.
시타글립틴 용출율 (%) 실시예 4 실시예 5 실시예 6 실시예 7 실시예 8
하층부 예압 4 KN 1KN 7KN 0.1KN 0.5KN
5분 용출율 78.2 76.5 80.3 73.2 74.5
편차 7.8 8.4 5.6 12.4 10.9
10분 용출율 85.9 83.4 87.8 79.1 81.1
편차 5.5 6.4 4.2 11.2 9.4
15분 용출율 90.1 88.9 92.4 81.2 82.3
편차 3.2 5.7 2.7 9.8 8.7
30분 용출율 92.5 91.2 94.7 82.1 82.7
편차 1.5 3.8 1.4 8.7 6.8
상기 표 8의 결과에서, 실시예 4 내지 6의 복합정제는 용출율이 빠르고, 초반 용출의 편차가 작은 결과를 보였다. 반면, 실시예 7 및 8의 복합정제는 타정시 제1층(상층부) 및 제2층(하층부) 과립간의 간섭이 일어나고, 이로 인하여 서방층인 메트포르민을 포함하는 제2층의 매트릭스 겔링(gelling)으로 인해 제1층의 속방 용출이 제2층의 서방 효과를 받게 되어 용출이 저하되는 것을 알 수 있었다.
따라서, 상기 실험예 4 및 5의 결과로부터 제2층의 예압을 1 내지 7KN으로 하는 것이 이층정 형태인 복합정제의 층 분리가 발생하지 않으며, 층간 간섭으로 인한 속방층의 서방화 현상을 방지할 수 있음을 알 수 있다.

Claims (11)

  1. 시타글립틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물, 및
    다파글리플로진 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물을 포함하는 건식과립, 및
    콜로이드성 이산화규소를 포함하는 제1층; 및
    메트포르민 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 습식과립을 포함하는 제2층;을 포함하는 복합정제로,
    상기 콜로이드성 이산화규소는 제1층의 총 중량에 대하여 0.5 내지 2 중량%로 포함되는 경구용 복합정제.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 제1층은 주성분으로서 시타글립틴 인산염 및 다파글리플로진 프로판디올을 포함하는, 경구용 복합정제.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 제2층은 주성분으로서 메트포르민 유기 염기를 포함하는, 경구용 복합정제.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 제1층은 무수인산이칼슘, 만니톨, 히드록시프로필셀룰로오스, 푸마르산스테아릴나트륨, 미결정 셀룰로오스, 전호화 전분, 크로스포비돈, 가교 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 스테아릴산 마그네슘 및 이들의 임의의 조합 중에서 선택되는 부형제를 포함하는, 경구용 복합정제.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 제2층은 푸마르산스테아릴나트륨, 히드록시프로필셀룰로오스, 로커스트 빈 검, 콜로이드성 이산화규소, 미세결정 셀룰로오스, 만니톨, 수크로스, 락토스, 소르비톨, 자일리톨, 글루코스 및 이들의 임의의 조합 중에서 선택되는 부형제를 포함하는, 경구용 복합정제.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 복합정제를 60℃ 가혹 조건 하에서 4주 동안 보관시, 시타글립틴의 유연물질의 총 함량은 0.2 중량% 이하이고, 다파글리플로진의 유연 물질의 총 함량은 2 중량% 이하인, 경구용 복합정제.
  7. 제1항에 있어서,
    단위 제형당 상기 시타글립틴을 시타글립틴 유리염기로서 25 내지 100mg, 다파글리플로진을 다파글리플로진 유리염기로서 5 내지 10mg 및 메트포르민을 메트포르민 유리염기로서 500 내지 1000mg으로 함유하는, 경구용 복합정제.
  8. (1)시타글립틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물; 다파글리플로진 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물; 및 부형제를 포함하는 혼합부를 제조하는 단계;
    (2)상기 혼합부를 건식 과립화하는 단계;
    (3)상기 건식 과립물을 콜로이드성 이산화규소 및 활택제와 함께 혼합하여 제1 혼합부를 제조하는 단계;
    (4)메트포르민 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물 및 부형제를 포함하는 혼합부를 습식 과립화하여 제2 혼합부를 제조하는 단계; 및
    (5)이층정 타정기를 사용하여 상기 제2 혼합부를 하층부에 위치시키고, 상기 제1 혼합부를 상층부에 위치시킨 후 타정하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 경구용 복합정제의 제조방법으로,
    상기 콜로이드성 이산화규소는 제1 혼합부 총 중량에 대하여 0.5 내지 2 중량%로 포함되는 경구용 복합정제의 제조방법.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 (2)단계의 건식 과립화는 롤러 압착기를 이용하여 압착물을 형성하는 단계를 포함하는, 경구용 복합정제의 제조방법.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 (5)단계에서 제2 혼합부를 하층부에 위치시킨 후 1 내지 7KN의 예압을 가하는 단계를 더 포함하는, 경구용 복합정제의 제조방법.
  11. 제8항에 있어서,
    상기 (5)단계의 필요 타정압은 2,000 내지 3,000KN인, 경구용 복합정제의 제조방법.
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