CN117677378A - 包含西他列汀、达格列净和二甲双胍的经口复合片剂 - Google Patents
包含西他列汀、达格列净和二甲双胍的经口复合片剂 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及双层片剂形式的经口复合片剂及其制备方法，其中所述经口复合片剂包含基于第一层总重量的0.5重量％至2重量％的量的胶体二氧化硅。
Description
技术领域
本申请要求基于日期为2021年7月8日的韩国专利申请号10-2021-0089566的优先权权益，并且包括作为本说明书的一部分的韩国专利申请文件中所公开的所有内容。
本发明涉及包含西他列汀、达格列净和二甲双胍的经口复合片剂及其制备方法。更具体地，本发明涉及没有压片困难并且不引起层分离的经口复合片剂及其制备方法。
背景技术
患有2型糖尿病的患者通常伴有超重、腹部肥胖和高血压。因此，已知糖尿病是导致继发性慢性疾病例如高血压、高脂血症、心肌梗死和卒中、或代谢综合征的疾病。根据韩国糖尿病协会的治疗指南，积极推荐药物组合治疗以提高症状改善。特别是，DPP-4抑制剂类药物和SGLT-2抑制剂类药物的组合最近在学术界被证明在治疗糖尿病方面具有优异的效力和有效性，并且甚至正在研究与二甲双胍(metformin)的三联治疗。
西他列汀(Sitagliptin)(产品名：Januvia片剂)是二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂类药物，并且化合物名称为(R)-3-氨基-1-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁烷-1-酮。西他列汀通过抑制被称为肠促胰岛素的胃肠激素的分解来调节血糖，从而确保肠促胰岛素调节胰岛素和胰高血糖素的功能在体内进行。已知当向患有2型糖尿病的患者经口施用西他列汀时，HbA1c水平显著降低，并且空腹血糖和餐后血糖分泌降低。
达格列净(Dapagliflozin)(产品名：Forxiga片剂)是钠-葡萄糖共转运体2(SGLT-2)抑制剂类药物，并且化合物名称为(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇。达格列净可通过选择性抑制肾中的SGLT2并增强尿葡萄糖排泄来使血浆葡萄糖水平正常化，从而改善胰岛素敏感性并延缓糖尿病并发症的发作。最初的开发者AstraZeneca AB正在以片剂形式(Forxiga)销售该药，其含有作为活性成分的达格列净丙二醇水合物。
二甲双胍是双胍类糖尿病治疗剂，并且是主要用于治疗患有2型糖尿病的患者的经口抗高血糖药物。已知二甲双胍的血糖控制机制独立于胰岛素分泌而工作，并且例如激活肝中的葡萄糖转运体。二甲双胍诱导糖尿病患者的体重减轻，并具有降低血液甘油三酯和低密度脂蛋白以及提高高密度脂蛋白的作用。因此，其可以用作显示出胰岛素抵抗的非胰岛素依赖型糖尿病患者的一线药物。
二甲双胍以作为其盐酸盐的片剂形式格华止(GLUCOPHAGE，Bristol-MyersSquibb Company)市售。市售格华止片剂含有500mg、850mg或1000mg盐酸二甲双胍，以及考虑到效力和耐受性方面二者，其施用在不超过每天2550mg的最大所需剂量的范围内。与使用二甲双胍相关的副作用包括食欲不振、腹胀、恶心和腹泻，这在服用其的患者中的20％至30％中出现。其中的大多数是暂时的，并在服用二甲双胍之后2至3周之后消失。如果腹泻或严重的腹胀没有消失，最好停止服用所述二甲双胍。在极少的情况下，可出现皮疹和荨麻疹。这些副作用可通过降低最小和/或持续剂量或者使用可降低施用频率的持续释放制剂而部分地避免。
对于糖尿病，出于控制血糖水平和降低副作用的目的，通常组合施用一种或更多种抗糖尿病药物。除了西他列汀和达格列净在没有低血糖症风险的情况下降低血糖的主要作用之外，西他列汀具有胰腺β细胞保护作用和GLP-1提高作用，并且达格列净具有重量减轻作用和降血压作用。因此，临床结果显示，两种活性成分的组合显示出协同效应。另外，当单独施用西他列汀或者双重施用西他列汀和二甲双胍对血糖控制无效时，报道了通过添加达格列净的西他列汀、二甲双胍和达格列净的三联施用可以对控制血糖有效(DiabetesCare 2014Mar；37(3):740-750)。
另外，就糖尿病患者而言，随着糖尿病进展，血糖控制变得更困难并且出现并发症。特别是，老年糖尿病患者更可能患高血压、肥胖和高脂血症。由于这些糖尿病患者的特征，药物依从性是非常重要的因素，并且药物依从性的降低不仅降低患者的生活质量，而且降低患者的治愈率，并且可导致个体医疗费用的提高和保险财务的劣化。因此，有必要开发含有西他列汀、达格列净和二甲双胍作为主要成分的三联复合片剂。
然而，由于因各主要成分(API)的物理特性不同引起的许多问题，例如片剂的产生率和稳定性，因此开发复合片剂是困难的。例如，二甲双胍由于片剂制备期间流动性的问题而需要湿法制粒，而西他列汀和达格列净在水分中不稳定。另外，就达格列净而言，其密度低，以及尽管量少，但主要成分的体积大，因此产生率不好，并且与其他主要成分和赋形剂层分离的可能性高。
因此，需要开发可以解决以上问题的含有西他列汀、达格列净和二甲双胍的三联复合片剂。
[现有技术文件]
[非专利文件]
Diabetes Care 2014Mar；37(3):740-750
发明内容
技术问题
本发明的目的在于提供没有压片困难并且不引起层间分离的经口复合片剂。
技术方案
为了实现以上目的，
本发明提供了经口复合片剂，其包含：
包含以下的第一层：
含有西他列汀或其可药用盐或其水合物和达格列净或其可药用盐或其水合物的干颗粒剂，和
胶体二氧化硅；以及
包含含有二甲双胍或其可药用盐的湿颗粒剂的第二层，
其中所述胶体二氧化硅以基于所述第一层的总重量的0.5重量％至2重量％的量被包含。
此外，本发明提供了用于制备本发明的经口复合片剂的方法，其包括：
(1)制备含有以下的混合物的步骤：西他列汀或其可药用盐或其水合物、达格列净或其可药用盐或其水合物、和赋形剂；
(2)将所述混合物干法制粒的步骤；
(3)通过将干颗粒剂与胶体二氧化硅和润滑剂混合来制备第一混合物的步骤；
(4)通过将含有二甲双胍或其可药用盐或其水合物和赋形剂的混合物湿法制粒来制备第二混合物的步骤；以及
(5)将所述第二混合物置于双层压片机的下层，将所述第一混合物置于上层，并随后进行压片的步骤，
其中所述胶体二氧化硅以基于所述第一混合物的总重量的0.5重量％至2重量％的量被包含。
有益效果
本发明的经口复合片剂在一种制剂中包含含有西他列汀和达格列净的第一层和含有二甲双胍的第二层二者，并且不引起压片问题例如顶裂(capping)或层合(laminating)，并且不引起层间分离，因此可确保主要成分的稳定性并且产生率优异。
附图说明
图1是示出测量实施例1至4和比较例3至4的复合片剂中西他列汀的相关化合物总量的结果的图。
图2是示出测量实施例1至4和比较例3至4的复合片剂中达格列净的相关化合物总量的结果的图。
图3是示出根据胶体二氧化硅的含量测量西他列汀从复合片剂中的溶出速率的结果的图。
图4是示出根据第二层的预载荷测量复合片剂的西他列汀溶出速率的结果的图。
具体实施方式
下文将更详细地描述本发明。
除非另有定义，否则本说明书中使用的所有技术术语都以与本领域技术人员通常理解的相同的含义使用。另外，尽管本说明书中描述了优选的方法和样品，但是相似或等同方法也包括在本说明书的范围内。另外，即使没有指定，本说明书中描述的数值被认为包括“约”的含义。通过引用并入本文中的所有出版物的内容均在此通过引用整体并入。本文中使用的术语“约”意指参考值可在一定程度上变化。例如，值可变化10％、5％、2％或1％。例如，“约5”意指包括4.5至5.5、4.75至5.25、或4.9至5.1、或4.95至5.05的任何值。本文中使用的术语例如“具有”、“可具有”、“包括/包含”或“可包括/可包含”表明对应特征(例如数值，或组分例如成分)的存在，并且不排除另外特征的存在。
本文中，术语“所需的压片压力”是指在片剂制备期间为了获得期望的片剂硬度所需的压片压力。
本发明涉及经口复合片剂，其包含：
包含以下的第一层：
含有西他列汀或其可药用盐或其水合物和达格列净或其可药用盐或其水合物的干颗粒剂，和
胶体二氧化硅；以及
包含含有二甲双胍或其可药用盐的湿颗粒剂的第二层，
其中胶体二氧化硅以基于第一层的总重量的0.5重量％至2重量％的量被包含。
作为第一层的主要成分的西他列汀和达格列净包括所有其晶型、水合物、共晶体、溶剂合物、盐、非对映体或对映体。
第二层的主要成分二甲双胍包括所有其晶型、共晶体、溶剂合物或异构体。
其可药用盐是指本领域可常用的任何可药用盐。
在一个实施方案中，西他列汀或其可药用盐或其水合物可以是磷酸西他列汀。
在一个实施方案中，达格列净或其可药用盐或其水合物可以是达格列净的可药用共晶体。在一个实施方案中，达格列净或其可药用盐可以是达格列净L-脯氨酸或达格列净丙二醇。在一个实施方案中，达格列净可以是达格列净丙二醇。
在一个实施方案中，二甲双胍可以是盐酸二甲双胍或二甲双胍游离碱。在一个实施方案中，二甲双胍可以是二甲双胍游离碱。
在本说明书中，即使提及西他列汀、达格列净和二甲双胍，也应理解其是指上述物质中每种的所有盐、溶剂合物和异构体。
本发明的经口复合片剂包含：第一层，其包含含有西他列汀和达格列净和胶体二氧化硅的干颗粒剂；以及第二层，其包含二甲双胍湿颗粒剂。
由于与二甲双胍相比，西他列汀和达格列净相对容易受水分影响，因此可通过双层片剂结构来促进主要成分的稳定性。另外，二甲双胍具有低流动性，因此通过湿颗粒剂的形式可确保优异的流动性，并且当制备双层片剂时可确保高产生率。
本发明的胶体二氧化硅以基于第一层的总重量的0.5重量％至2重量％的量被包含。
当根据考虑到患者药物依从性和剂量、以及第一层(上层)和第二层(下层)的重量比的最小片剂尺寸进行压片时，第二层与第一层的重量比提高。另外，由于第一层的释放模式是立即释放，而第二层的释放模式是持续释放，因此第一层和第二层中所使用的赋形剂的特性完全不同。因此，由第一层和第二层组成的复合片剂易于发生压片障碍。
所述压片障碍可以是顶裂或层合。
所述顶裂或层合可以由第二层与第一层的大的重量比或压片期间的高压片压力引起。
因此，在本发明中，通过在第一层中以基于第一层的总重量的0.5重量％至2重量％的量包含胶体二氧化硅，可降低压片压力以提供具有15至25kp的合适硬度范围而没有压片障碍的复合片剂。
作为实验的结果，其显示当胶体二氧化硅以基于第一层的总重量的超过0.5重量％的量被包含时，可以降低压片期间用于确保复合片剂具有适当硬度的压片压力。如果在压片期间压片压力高，可出现压片障碍，例如片剂顶裂或层合。然而，已确定压片压力可通过包含超过0.5重量％的胶体二氧化硅来降低，使得可以制备具有适当硬度而没有压片障碍的双层片剂形式的经口复合片剂(参见实验例1)。
另外，作为实验的结果，当胶体二氧化硅以基于第一层的总重量的超过2重量％被包含时，西他列汀显示出在3或4周的苛刻下超过或接近标准的相关化合物的提高，并且达格列净显示出在4周的苛刻下超过或接近标准的相关化合物的提高。另外，总之，随着胶体二氧化硅的量提高，西他列汀和达格列净的相关化合物提高。因此，评价了使用基于第一层总重量的2重量％内的胶体二氧化硅的量可确保稳定性(参见实验例2)。
换言之，本发明的经口复合片剂在第一层中以基于第一层总重量的0.5重量％至2重量％的量包含胶体二氧化硅，因此不发生压片障碍。因此，产生率高，并且储存期间相关化合物的发生维持在标准值内，从而能够实现化学稳定性。因此，确定了本发明的经口复合片剂可制备为具有优异产生率和稳定性的复合片剂。
在一个实施方案中，第一层可以包含一种或更多种选自稀释剂、崩解剂、黏合剂和润滑剂的赋形剂。
稀释剂可选自例如无水磷酸二钙、D-甘露醇、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、微晶纤维素、蔗糖、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、及其任意混合物，但不限于此。在一个实施方案中，稀释剂可选自无水磷酸二钙、D-甘露醇、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、微晶纤维素、及其任意组合。
润滑剂可选自例如单硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁、月桂基硫酸钠、硬脂富马酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸、氢化植物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、滑石、及其任意组合，但不限于此。在一个实施方案中，润滑剂可以是硬脂富马酸钠。
崩解剂可以是例如交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠(交联CMC Na、C.CMC Na或交联羧甲基纤维素钠)、玉米淀粉、羧甲基纤维素钙、羟基乙酸淀粉钠、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、及其任意组合，但不限于此。在一个实施方案中，崩解剂可以是交联羧甲基纤维素钠。
黏合剂可选自例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、明胶、聚维酮、及其任意组合，但不限于此。在一个实施方案中，黏合剂可以是交联羧甲基纤维素钠。
在一个实施方案中，第一层可以包含选自以下的赋形剂：无水的无水磷酸二钙、甘露醇、羟丙基纤维素、硬脂富马酸钠、微晶纤维素、预胶化淀粉、交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、及其任意组合。
在一个实施方案中，第二层可以包含一种或更多种选自稀释剂、黏合剂、持续释放载体和润滑剂的赋形剂。
稀释剂可以选自微晶纤维素、无水磷酸氢钙、甘露醇、蔗糖、乳糖、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、及其任意组合，但不限于此。
黏合剂可以选自例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、明胶、聚维酮、及其任意组合，但不限于此。
持续释放载体可以是本领域已知的任何持续释放载体。持续释放载体可以选自例如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、聚环氧乙烷、瓜尔胶、槐豆胶、黄原胶、二硬脂酸甘油酯、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、及其任意组合，但不限于此。在一个实施方案中，持续释放载体可以是羟丙基甲基纤维素2208、羟丙基甲基纤维素2910和槐豆胶的组合。持续释放载体可以以基于按重量计100份的二甲双胍或其可药用盐的按重量计10至50份的量，特别是按重量计约20至40份的量被包含。
润滑剂可选自硬脂酸钙、胶体二氧化硅(热解法二氧化硅，Aerosil)、单硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁、月桂基硫酸钠、硬脂富马酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸、氢化植物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、滑石、及其任意组合，但不限于此。在一个实施方案中，润滑剂可以是硬脂酸镁或胶体二氧化硅。
在一个实施方案中，第二层可以包含选自以下的赋形剂：硬脂富马酸钠、羟丙基纤维素、槐豆胶、胶体二氧化硅、微晶纤维素、甘露醇、蔗糖、乳糖、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、及其任意组合。
在一个实施方案中，复合片剂可以是经口复合片剂，其中当在60℃下的苛刻条件下储存持续4周时，西他列汀的相关化合物的总含量为0.2重量％或更少，并且达格列净的相关化合物的总含量为2重量％或更少。
复合片剂每单位剂型可包含25至100mg作为西他列汀游离碱的西他列汀、5至10mg作为游离碱的达格列净、和500至1000mg作为游离碱的二甲双胍。例如，复合片剂每单位剂型可包含作为游离碱的5mg达格列净，50mg西他列汀和500mg、750mg、850mg或1,000mg二甲双胍。
复合片剂可以以通过压制作为第一层的含有西他列汀和达格列净的干颗粒剂和作为第二层的含有二甲双胍的湿颗粒剂的双层片剂的形式形成。
复合片剂可另外在其外表面上包含膜包衣层。膜包衣层可包含任何表现出立即释放特性的膜包衣剂、和着色剂。膜包衣剂包括但不限于羟丙基纤维素(hydroxypropylcellulose，HPC)和羟丙基甲基纤维素(hydroxypropylmethyl cellulose，HPMC)的混合物、或聚乙烯醇(PVA)和聚乙二醇(PEG)的混合物。着色剂包括二氧化钛、氧化铁等，但不限于此。代表性的可商购膜包衣剂是膜包衣层可用于掩盖味道并且为最终的复合片剂提供稳定性。
复合片剂可用于治疗用单独的西他列汀、达格列净或二甲双胍或者两种类型的组合不足以控制的患有2型糖尿病的成年患者，或者已经接受西他列汀、达格列净和二甲双胍三联组合治疗的患者。复合片剂可一天一次、一天两次、一天三次或一天四次施用，这取决于其包含的主要成分的含量。
另外，本发明涉及用于制备经口复合片剂的方法。特别地，其涉及用于制备经口复合片剂的方法，所述方法包括：
(1)制备含有以下的混合物的步骤：西他列汀或其可药用盐或其水合物、达格列净或其可药用盐或其水合物、和赋形剂；
(2)将所述混合物干法制粒的步骤；
(3)通过将干颗粒剂与胶体二氧化硅和润滑剂混合来制备第一混合物的步骤；
(4)通过将含有二甲双胍或其可药用盐或其水合物和赋形剂的混合物湿法制粒来制备第二混合物的步骤；以及
(5)将第二混合物置于双层压片机的下层，将第一混合物置于上层，并随后进行压片的步骤，
其中胶体二氧化硅以基于第一混合物的总重量的0.5重量％至2重量％的量被包含。
根据本发明的一个方面，复合片剂的制备方法的细节可直接应用于复合片剂的描述。
在第一层制备步骤中，步骤(2)的干法制粒步骤可以根据本领域已知的典型干法制粒方法来制备。在一个实施方案中，干法制粒可包括使用辊式压实机从包含主要成分、稀释剂、黏合剂和润滑剂的混合物中形成压缩物体。
在第二层制备步骤中，步骤(4)的湿法制粒步骤可以根据本领域已知的典型湿法制粒方法来制备。
复合片剂的制备方法中涉及的每个步骤均可基于相关技术领域中进行的典型双层片剂型复合片剂制备过程来进行。
在一个实施方案中，在步骤(5)中，当制备双层片剂形式的复合片剂时，用于压片双层片剂的所需压片压力可以是约2,000至3,000KN。
本发明的经口复合片剂制备方法还可包括在步骤(5)中将第二混合物置于下层之后施加1至7KN的预载荷的步骤。
在双层片剂形式的复合片剂中可发生层分离，这可以是由第一层和第二层中使用的每种赋形剂的不同特性引起的。
为了阻止层分离现象，进行了降低第二层上的预载荷的尝试。然而，如果预载荷小，则由于第一层与第二层之间的干扰，在作为立即释放层的第一层中出现持续释放现象，这使得难以适当地表现第一层的所期望药物作用。
因此，在本发明中，在将第二混合物置于下层之后，将预载荷设置为1至7KN以阻止层分离和由于层间干扰引起的立即释放层的持续释放。
作为实验的结果，当第二混合物的预载荷为7KN或更小时，在加速暴露条件下没有发生层分离。然而，当预载荷超过7KN并且加速暴露条件持续超过5天时，发生双层片剂形式的复合片剂的层分离。因此，评价了当将第二混合物压缩成第二层时，第二混合物的预载荷为7KN或更小，以阻止层分离(参见实验例4)。
另外，作为实验的结果，当第二混合物的预载荷为1KN或更大时，西他列汀的初始溶出速率快且偏差小。然而，当预载荷小于1KN时，第一层的立即溶出受到第二层的持续释放作用的影响，导致溶出的降低。因此，评价了当将第二混合物压缩成第二层时，第二混合物的预载荷为1KN或更大，以阻止由于层间干扰而在作为立即释放层的第一层中的持续释放(参见实验例5)。
换言之，已确定了在本发明的经口复合片剂制备方法中，通过将第二混合物的预载荷设置为1至7KN，可阻止双层片剂型复合片剂中的层分离，并且可阻止立即释放层的持续释放现象。
在下文中，将通过实施例详细描述本发明。然而，以下实施例具体举例说明了本发明，并且本发明的内容不限于以下实施例。
实施例1至4和比较例1至4.复合片剂的制备
西他列汀、达格列净、无水磷酸二钙、甘露醇、羟丙基纤维素EXF型和硬脂富马酸钠通过30号筛过筛以压碎任何大的结块并充分混合。用辊式压实机压制该混合物以产生块。将制备的块通过20号筛过筛以制备干颗粒剂。将用于确保压片特性的作为赋形剂的胶体二氧化硅和作为崩解剂的交联羧甲基纤维素钠通过30号筛过筛并与上述制备的干颗粒剂混合以制备第二混合粉末。将硬脂富马酸钠用作润滑剂并与第二混合粉末混合以制备第一层(上层)。
在将二甲双胍、羟丙基甲基纤维素和槐豆胶过筛之后，使用高速制粒机使用水作为黏合溶剂来制备湿颗粒剂。将制备的湿颗粒剂使用流化床干燥器干燥以符合水分标准，并随后使用上浆机上浆。将胶体二氧化硅过筛并与湿颗粒剂混合，并且将植物硬脂酸镁过筛以制备第二层(下层)。
使用双层压片机以4KN的预载荷将第一层和第二层压片，并在压片之后以20kp的硬度作为靶标对外壳进行包衣。
用于制备复合片剂的组分的含量在下表1中示出。
[表1]
(单位：mg)
实验例1.复合片剂的特征评价
评价了实施例1至4和比较例1至4中制备的复合片剂的所需压片压力、顶裂率和脆碎度，并且结果在下表2中示出。
通常，在1倍脆碎度的情况下，其被用作用于在压片过程中检查压片障碍的评价项目，并且在4倍脆碎度的情况下，其被用作用于确保包衣机内片剂特性的稳定性的评价项目。1倍易碎性的评价标准为在0.2％内，并且4倍易碎性的评价标准为在1％内。
[表2]
根据上表2的结果，实施例1至4中包含基于第一层总重量的0.5重量％至2重量％的量的胶体二氧化硅的复合片剂的所需压片压力的合适范围为3000KN或更低，在该范围内当以20kp的靶标硬度压片时，不发生顶裂。另外，1倍脆碎度和4倍脆碎度也显示出良好的结果。
然而，对于比较例1和2的包含基于第一层总重量的少于0.5重量％的胶体二氧化硅的复合片剂，测量到用于确保20kp的靶标硬度的所需压片压力非常高。作为结果，确定了在压片期间或包衣时在包衣机内旋转期间发生顶裂，并且脆碎度差。
因此，已发现应包含基于第一层总重量的0.5重量％或更多的胶体二氧化硅。
实验例2.复合片剂中的相关化合物的评价
通过评价实施例1至4和比较例3至4的西他列汀和达格列净的相关化合物的量，根据胶体二氧化硅的量评价了复合片剂随时间的稳定性。特别地，对于每个双层片剂，分别在60℃下的苛刻条件下，在1、2和4周时测量西他列汀和达格列净的总的相关化合物。
相关化合物的测量方法如下。
样品制备
取实施例中制备的20片片剂，压碎，并且精确取等量的5片片剂并将其置于250mL容量瓶中。向其中添加60mL乙腈和磁棒并搅拌30分钟。之后，添加140mL稀释溶液并搅拌另外的60分钟。将磁棒取出并用10mL稀释液洗涤，然后将所洗涤的液体置于相应的容量瓶中，并添加25mL稀释液。在用乙腈调整至标记线之后，将溶液充分混合，并将该溶液在3000rpm下离心10分钟。将上清液用作样品溶液。将样品溶液在以下条件下进行测试。
流动相
溶液A：0.1％磷酸
溶液B：85％磷酸:乙腈:甲醇＝0.1:80:20(v/v/v)
稀释液
pH 2.5磷酸盐缓冲液
HPLC条件
柱：在内径为4.6mm并且长度为150mm的不锈钢管中填充有3μm十八烷基甲硅烷基化硅胶的柱。
泵：1.2mL/分钟
注射体积(Injection Vol.)：20uL
UV灯：220nm
分析时间：80分钟
[表3]
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西他列汀的相关化合物结果在表4和图1中示出，并且达格列净的相关化合物结果在表5和图2中示出。
[表4]
[表5]
通过应用美国药典(USP)的标准和现有的可商购单一药剂，在60℃下的苛刻条件下，将西他列汀的相关化合物的稳定性设置在0.2％内，并将达格列净的相关化合物的稳定性设置在2％内。
根据上表4中的结果，实施例1至4的复合片剂显示出在多至苛刻4周时西他列汀相关化合物的提高，但全部在标准内。另一方面，比较例3显示出在苛刻4周时超过相关化合物的标准的结果，以及比较例4显示出从苛刻2周起超过相关化合物的标准的结果。
另外，根据上表5中的结果，实施例1至4的复合片剂显示出在多至苛刻4周时达格列净相关化合物的提高，但全部在标准内。另一方面，比较例4显示出在苛刻4周内超过相关化合物的标准的结果。
换言之，当基于第一层总重量的胶体二氧化硅的含量提高时，相关化合物倾向于提高。
根据上述结果，确定了基于第一层的总重量的胶体二氧化硅的含量应少于2重量％。
实验例3.根据胶体二氧化硅含量对复合片剂的西他列汀溶出的评价
对实施例1至4和比较例3至4的复合片剂进行西他列汀溶出评价。在pH 1.2下的900mL溶剂中，使用Bakset方法在125rpm下进行溶出评价。
结果在下表6和图3中示出。
[表6]
根据上表6中的结果，实施例1至4的复合片剂显示出颗粒剂的快速崩解时间和在初始溶出方面的小的偏差。另一方面，比较例3和4的复合片剂显示出在颗粒剂的崩解时间方面的大的偏差、大的结块、和在初始溶出方面的大的偏差。
这是因为胶体二氧化硅的颗粒包衣降低了崩解并提高了溶出偏差。发现了颗粒剂崩解速率的这种降低是由于为持续释放层的包含二甲双胍的第二层的基质胶凝化，并且第一层的立即溶出受到第二层的持续释放作用的影响，导致溶出降低。
因此，根据以上实验例1至3的结果可以看出，当胶体二氧化硅以第一层总重量的0.5重量％至2重量％被包含时，不发生压片障碍，相关化合物在标准内发生，并且可阻止由于层间干扰引起的立即释放层的持续释放。
实验例4.根据第二层预载荷对复合片剂的层分离的评价
以与以上实施例4相同的方式制备实施例5至10的复合片剂，但将预载荷条件改变为下表7中的条件。
观察当实施例4至10的复合片剂在加速暴露条件下储存3、5和7天时是否发生层分离，并且将结果在下表7中示出。
在此，加速暴露条件是指在40℃和75％ RH的温度和湿度条件下，在未密封的陪替氏培养皿中储存的条件。
[表7]
根据上表7中的结果，实施例4至8的复合片剂中没有发生层分离，其中第二层(下层)的预载荷为7KN或更小。
然而，在实施例9和10的复合片剂中，其中第二层的预载荷超过7KN，观察到层分离分别从5天和3天开始发生。
如果作为下层的第二层的预载荷超过7KN，则下层被挤压成片剂形式，而不是在保持形状的同时被压实。作为结果，由于第一层(上层)和第二层(下层)的赋形剂的特性完全不同，这与将两片硬的片剂压成上层和下层是相同的。因此，两层之间的结合力降低，导致层分离。
根据以上结果，发现了第二层的预载荷应小于7KN。
实验例5.根据第二层预载荷对复合片剂的西他列汀溶出的评价
对实施例4至8的复合片剂进行西他列汀溶出评价。在pH 1.2下的900mL溶剂中，使用Bakset方法在125rpm下进行溶出评价。
结果在下表8和图4中示出。
[表8]
根据上表8中的结果，实施例4至6中的复合片剂显示出快速的溶出速率和在初始溶出方面的小的偏差。另一方面，在实施例7和8的复合片剂中，在压制期间，第一层(上层)与第二层(下层)颗粒剂之间发生干扰。作为结果，发现了由于作为持续释放层的包含二甲双胍的第二层的基质胶凝化，第一层的立即溶出受到第二层的持续释放作用的影响，导致溶出降低。
因此，根据实验例4和5的结果可以看出，将第二层的预载荷设置为1至7KN阻止了双层片剂形式的复合片剂的层分离，并且阻止了由于层间干扰引起的立即释放层的持续释放现象。
Claims (11)
1.经口复合片剂，其包含：
包含以下的第一层：
含有西他列汀或其可药用盐或其水合物和达格列净或其可药用盐或其水合物的干颗粒剂，和
胶体二氧化硅；以及
包含含有二甲双胍或其可药用盐的湿颗粒剂的第二层，
其中所述胶体二氧化硅以基于所述第一层的总重量的0.5重量％至2重量％的量被包含。
2.根据权利要求1所述的经口复合片剂，其中所述第一层包含作为主要成分的磷酸西他列汀和达格列净丙二醇。
3.根据权利要求1所述的经口复合片剂，其中所述第二层包含作为主要成分的二甲双胍游离碱。
4.根据权利要求1所述的经口复合片剂，其中所述第一层包含选自以下的赋形剂：无水磷酸二钙、甘露醇、羟丙基纤维素、硬脂富马酸钠、微晶纤维素、预胶化淀粉、交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、及其任意组合。
5.根据权利要求1所述的经口复合片剂，其中所述第二层包含选自以下的赋形剂：硬脂富马酸钠、羟丙基纤维素、槐豆胶、胶体二氧化硅、微晶纤维素、甘露醇、蔗糖、乳糖、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、及其任意组合。
6.根据权利要求1所述的经口复合片剂，其中当所述复合片剂在60℃下的苛刻条件下储存4周时，西他列汀的相关化合物的总含量为少于0.2重量％，并且达格列净的相关化合物的总含量为少于2重量％。
7.根据权利要求1所述的经口复合片剂，其中每个单位制剂包含25至100mg作为西他列汀游离碱的西他列汀、5至10mg作为达格列净游离碱的达格列净、和500至1000mg作为二甲双胍游离碱的二甲双胍。
8.用于制备根据权利要求1至权利要求7中任一项所述的经口复合片剂的方法，其包括以下步骤：
(1)制备含有以下的混合物：西他列汀或其可药用盐或其水合物、达格列净或其可药用盐或其水合物、和赋形剂；
(2)将所述混合物干法制粒；
(3)通过将干颗粒剂与胶体二氧化硅和润滑剂混合来制备第一混合物；
(4)通过将含有二甲双胍或其可药用盐或其水合物和赋形剂的混合物湿法制粒来制备第二混合物；以及
(5)将所述第二混合物置于双层压片机的下层，将所述第一混合物置于上层，并随后进行压片，
其中所述胶体二氧化硅以基于所述第一混合物的总重量的0.5重量％至2重量％的量被包含。
9.根据权利要求8所述的用于制备所述经口复合片剂的方法，其中所述步骤(2)的干法制粒包括使用辊式压实机形成压缩物体的步骤。
10.根据权利要求8所述的用于制备所述经口复合片剂的方法，其还包括在所述步骤(5)中将所述第二混合物置于下层之后施加1至7KN的预载荷的步骤。
11.根据权利要求8所述的用于制备所述经口复合片剂的方法，其中所述步骤(5)中所需的压片压力为2,000至3,000KN。
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