WO2020027488A1 - 디펩티딜 펩티다아제-4 억제제 및 메트포르민을 포함하는 경구용 고형 복합제제 및 이의 제조방법 - Google Patents

디펩티딜 펩티다아제-4 억제제 및 메트포르민을 포함하는 경구용 고형 복합제제 및 이의 제조방법 Download PDF

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oral
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김재호
권세호
탁진욱
김용일
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한미약품 주식회사
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Definitions

  • the present invention relates to oral solid co-formulations comprising a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor and metformin, and a method for preparing the same.
  • DPP-4 Dipeptidyl peptidase-4
  • GLP-1 glucagon like peptide-1
  • NIDDM non-insulin dependent diabetes mellitus
  • Linagliptin, Sitagliptin and Vildagliptine are well known in the art as DPP-4 inhibitors.
  • the linagliptin is 8-[(3R) -3-amino-1-piperidinyl] -7- (2-butyn-1-yl) -3,7-dihydro-3-methyl-1- [(4-methyl-2-quinazolinyl) methyl-1H-purine-2,6-dione (8-[(3R) -3-Amino-1-piperidinyl] -7- (2-butyn-1-yl ) -3,7-dihydro-3-methyl-1-[(4-methyl-2-quinazolinyl) methyl-1H-purine-2,6-dione), and the citagliptin is (3R) -3 -Amino-1- [3- (trifluoromethyl) -5,6,7,8-tetrahydro-5H [1,2,4] triazolo [4,
  • DPP-4 inhibitors are widely used as a diabetes treatment with certain partner drugs such as metformin hydrochloride (Metformin HCl). Since the DPP-4 inhibitor has a therapeutic effect by simultaneously administering a partner drug metformin, research in the art continues to develop a combination formulation containing both the DPP-4 inhibitor and the partner drug metformin.
  • partner drugs such as metformin hydrochloride (Metformin HCl). Since the DPP-4 inhibitor has a therapeutic effect by simultaneously administering a partner drug metformin, research in the art continues to develop a combination formulation containing both the DPP-4 inhibitor and the partner drug metformin.
  • the DPP-4 inhibitor has a water instability and thus has limitations in the preparation of the formulation. Unlike the use of the DPP-4 inhibitor alone, the use of metformin significantly increases the amount of analogues. Therefore, there is a need in the art to solve the above problems and to prepare a composite formulation having high stability and productivity.
  • Patent Document 1 Republic of Korea Patent No. 10-1111101
  • the inventors of the present invention have confirmed that there is a problem that the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, which is effective in treating diabetes, when used with a partner drug metformin, has a problem of decreased productivity and stability.
  • the invention was completed.
  • the present invention is to provide a solid oral combination formulation having improved productivity and stability while using a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor and metformin as active ingredients.
  • the present invention provides oral solids comprising wet granules prepared by homogeneously mixing a granulation composition comprising a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Provide a combination formulation.
  • the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor is linagliptin, cytagliptin or chanagliptin.
  • the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor is brieflyagliptin.
  • the wet granules are prepared in a fluid bed granulator.
  • the granulating composition further comprises a binder, the binder is hydroxypropyl cellulose, povidone, hydroxypropyl methyl cellulose or a mixture thereof.
  • the oral solid co-formulation further comprises one or more pharmaceutically acceptable additives selected from the group consisting of disintegrants, lubricants, stabilizers and combinations thereof.
  • the oral solid co-formulation has a water content of 0.8% by weight or less based on the total weight of the co-formulation.
  • the wet granules are particles having a particle size of less than 75 ⁇ m 30% by weight or less based on the total weight of the particles.
  • the wet granules are particles having a particle size of 150 ⁇ m or more is 25% by weight or more based on the total weight of the particles.
  • the oral solid co-formulation is a tablet or capsule.
  • the present invention is a manufacturing method of the oral solid composite preparation described above,
  • composition for forming granules comprising a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof and metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (b) homogenizing the composition for forming granules To make wet granules through a granulation process.
  • the granulation process is a fluidized bed granulation process.
  • the composition for forming granules in the step (a) further comprises a binder, in the step (b) granulation step 5 to 10% by weight of the binder with the composition for forming the granules Inject the binding solution containing.
  • the weight ratio of the binder contained in the composition for forming the granules in step (a) and the binder contained in the binder solution in step (b) is 3: 1 to 9: 1.
  • Oral solid complex preparations according to the present invention has good uniformity of content, hardly occurs a capping phenomenon during tableting, and has a very low wear and tear, resulting in high product productivity.
  • Oral solid preparations according to the present invention minimize the water contact of the water-sensitive dipeptidyl peptidase-4 inhibitors even when the wet granulation process with the partner drug metformin to suppress the formation of the flexible material to exhibit a stable drug effect Can be. Accordingly, patient compliance with the co-formulation can also be increased.
  • 1 is a graph showing the size distribution of granules according to Examples 1, 3 and 5 and Comparative Examples 3 to 5.
  • Figure 2 is a graph showing the ratio according to the separation of the granules according to Examples 1, 3 and 5 and Comparative Examples 3 to 5 to more than 150 ⁇ m and less than 75 ⁇ m, respectively.
  • the present invention provides an oral solid co-formulation comprising a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Even if the active ingredient is described herein as a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor or metformin, it can be interpreted to include forms of pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • Dipeptidyl peptidase-4 inhibits glucagon like peptide-1 (GLP-1), one of the major stimulators of pancreatic insulin secretion, so dipeptidyl peptidase-4 inhibitors promote insulin secretion It is used as an active substance for the treatment of diseases such as Such dipeptidyl peptidase-4 inhibitors, along with certain partner drugs such as metformin hydrochloride, are widely used for the treatment of diabetes.
  • partner drugs such as metformin hydrochloride
  • the present invention provides an oral solid co-formulation that can solve such problems.
  • the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor included in the oral solid co-formulation according to the present invention may be linagliptin, cytagliptin or bilagliptin, and preferably may be bilagliptin.
  • Pharmaceutically acceptable salts of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor may be acid addition salts, for example 4-acetamidobenzoate, acetate, adipate, alginate, 4-aminosalicylate, ascorbate , Aspartate, benzenesulfonate, benzoate, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, carbonate, cinnamate, citrate, cyclamate, cyclopentanepropionate, decanoate, 2,2-dichloro Acetate, digluconate, dodecylsulfate, ethane-1,2-disulfonate, ethanesulfonate, formate, fumarate, galactate, gentiate
  • the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor may be brieflyagliptin hydrochloride, fumaric acid salt or free base.
  • bilagliptin instability to water is greater than that of other substances, and when applied to the solid oral complex preparations according to the present invention, an improvement effect on productivity and stability may be more excellent. Instability to moisture limits the method of preparation of the granules.
  • Moisture-sensitive dipeptidyl peptidase-4 inhibitors are typically granulated by dry granulation, direct compression, or wet granulation by wet granulation when granulated with the partner drug metformin hydrochloride, followed by dipeptidyl peptidase-4.
  • a method of granulating by adding an inhibitor is used.
  • the "dry granulation method” refers to a method of preparing granules without using an externally applied granulation solvent such as water or ethanol
  • the "direct compression method” refers to a direct tablet without granulating the powder. Says how to tablet.
  • dry granulation method refers to a method of producing in a wet state using a granulation solvent in the preparation of granules.
  • the dry granulation method has a problem in that the dispersibility of the active ingredient in the content is not good, and the loss rate of the active ingredient is large.
  • the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor is not compatible with the excipients for direct acting, so it is active.
  • the pharmaceutical incompatibility pharmaceutical incompatibility
  • the method of wet granulation prior to metformin hydrochloride has a problem that the content variation between the preparations after preparation may be large due to the particle size and density difference between the metformin hydrochloride granule portion and the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor.
  • a mixed wet granulation method was used to granulate the active ingredient dipeptidyl peptidase-4 inhibitor and metformin.
  • the “mixed wet granulation method” means a method of granulating the metformin or dipeptidyl peptidase-4 inhibitor without prior granulation, and mixing and granulating together the wet granulation process.
  • the wet granules containing the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor and metformin are prepared using various mixed granules, and then formulated into various forms, the capping phenomenon occurs during tableting while keeping the water content in the formulation low.
  • Oral solid co-formulation according to the present invention is a wet formula prepared by homogeneously mixing the composition for forming granules comprising a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Granules comprising a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Granules here, “homogeneously” means a state in which the active ingredient dipeptidyl peptidase-4 inhibitor and metformin are supplied in a similar powder form and evenly dispersed without prior granulation.
  • the wet granules may be prepared by various wet granulator manufacturers generally used in the pharmaceutical field, but according to one embodiment of the present invention, the wet granules may be preferably manufactured in a fluidized bed granulator. In the case of using the fluidized bed granulator, it is possible to reduce
  • a binder In order to prepare the wet granules, a binder may be used.
  • the binder generally has the ability to agglomerate the powdered material, which may be added to the granulation mixture to stabilize the resulting granules included in the granulation step of the active ingredient.
  • the binder may be mixed with the active ingredients to form a composition for forming granules before being introduced into the fluidized bed granulator, or prepared in the form of a binder liquid with a solvent such as purified water to be simultaneously added to the fluidized bed granulator without prior mixing with the active ingredients.
  • the excess binder is mixed with the active ingredients without a solvent such as purified water to form a composition for forming granules, and a relatively small amount of the binder is mixed with purified water and added to the fluidized bed granulator together with the composition for forming granules, Low moisture content and stable wet granules can be produced.
  • the binder may be hydroxypropyl cellulose, povidone, hydroxypropyl methylcellulose or mixtures thereof.
  • the content of the binder may be 1 to 20% by weight, preferably 1 to 10% by weight, more preferably 5 to 10% by weight, based on the total weight of the solid co-formulation. Outside of this range, the desired effect of adding the binder may not be obtained.
  • the oral solid co-formulation is a dry weight of the binder in the solid form and the binder contained in the liquid in a weight ratio of 3: 1 to 9: 1, preferably 4: 1 to 9: 1 May be included.
  • the binder When the binder is included in the above ratio, it maintains stability by minimizing water contact of bilagliptin and proceeds wet granulation, and when the granules are formed, particles having a particle size of less than 75 ⁇ m are preferably 30 wt% or less based on the total weight of the particles Preferably it can be maintained at 25% by weight or less, more preferably 20% by weight or less to have excellent tabletting properties.
  • Oral solid co-formulations according to the present invention may further comprise one or more pharmaceutically acceptable additives selected from the group consisting of diluents, disintegrants, lubricants, stabilizers and combinations thereof.
  • the additive may be mixed with the wet granules after preparation of the wet granules and included in the solid oral complex preparation.
  • the diluent is for example 1 selected from the group consisting of microcrystalline cellulose, mannitol, gelatinized starch, dibasic or tribasic calcium phosphate, hydroxypropyl cellulose, lactose, cellulose and its derivatives, sorbitol, xylitol, and any combination thereof. It may be a species or more, but is not limited thereto.
  • the content of the diluent may be 1 to 30% by weight, preferably 1 to 20% by weight, based on the total weight of the solid co-formulation. Outside the above range, the desired effect of the addition of the diluent may not be obtained.
  • the disintegrant is for example selected from the group consisting of croscarmellose sodium, sodium starch glycolate, corn starch, crospovidone, low-substituted hydroxypropylcellulose, gelatinized starch, and any combination thereof. It may be a species or more, but is not limited thereto.
  • the content of the disintegrant may be 0.1 to 10% by weight, preferably 0.5 to 5% by weight, more preferably 0.5 to 2% by weight, based on the total weight of the solid composite preparation. Outside the above range, the desired effect of the addition of the disintegrant may not be obtained.
  • the glidants are for example stearic acid, metal stearates (e.g. calcium stearate, magnesium stearate, etc.), talc, colloidal silica, sucrose fatty acid esters, hydrogenated vegetable oils, waxes, glyceryl fatty acid esters, glycerol di Behenate, and any combination thereof, but is not limited thereto.
  • the amount of the lubricant may be 0.1 to 10% by weight, preferably 0.5 to 5% by weight, more preferably 0.7 to 2% by weight, based on the total weight of the solid preparation. Outside the above range, the desired effect of the addition of the lubricant may not be obtained.
  • the stabilizer may be an antioxidant, an acidifying agent, or a basicizing agent, but is not limited thereto.
  • the content of the stabilizer may be 0.1 to 10% by weight, preferably 0.3 to 5% by weight, more preferably 0.3 to 2% by weight, based on the total weight of the solid preparation. Outside the above range, the desired effect of the addition of the stabilizer may not be obtained.
  • particles having a particle size of 150 ⁇ m or more may be 25 wt% or more based on the total weight of the particles.
  • the wet granules may have a particle having a particle size of less than 75 ⁇ m 30% by weight or less, preferably 25% by weight or less, more preferably 20% by weight or less based on the total weight of the particles.
  • the solid oral complex preparations according to the present invention have a low moisture content by including the wet granules described above.
  • the oral solid co-formulation is 1 wt% or less, specifically 0.8 wt% or less, more specifically 0.3-0.8 wt%, even more preferred based on the total weight of the co-formulation.
  • the oral solid preparations of the DPP-4 inhibitor and the metformin hydrochloride having a low water content of 0.8 or 1 wt% or less have excellent stability because there is almost no generation of flexible substances even when stored for a long time.
  • solid co-formulation means a preparation made by molding or encapsulating a drug containing two or more active ingredients in a predetermined shape.
  • the oral solid complex preparation may be any oral solid complex preparation prepared by wet granules or may include wet granules, for example, dry syrups, granules, tablets (including monolayer tablets, bilayer tablets, inner core tablets, etc.).
  • the present invention may be formulated into tablets (including monolayer tablets, bilayer tablets, inner core tablets) or capsules, but is not limited thereto.
  • the solid co-formulation may be filled with wet granules in the form of tablets, pellets, or capsules.
  • the tablets, pellets, capsules may be those commonly used in the art.
  • the capsule may be a hard capsule or a soft capsule.
  • the capsule When the oral solid complex preparation is a capsule, the capsule may be in the form of granules or tablets therein.
  • the solid co-formulation may be a tablet including wet granules. In one embodiment of the present invention, the oral solid co-formulation may be a tablet.
  • the solid co-formulation may be a solid co-formulation for the prevention or treatment of a disease related to Dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV).
  • the solid co-formulations include insulin-independent diabetes, arthritis, obesity, allograft rejection, calcitonin-osteoporosis, heart failure, impaired glucose metabolism or impaired glucose tolerance, neurodegenerative diseases, cardiovascular or kidney disease, and neurodegenerative or cognitive disorders, hyperglycemia , Insulin resistance, lipid disorders, dyslipidemia, hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, low HDL levels, high LDL levels, atherosclerosis, vascular restenosis, irritable bowel syndrome, inflammatory bowel disease, pancreatitis, Retinopathy, nephropathy, neuropathy, X syndrome, ovarian androgen hyperemia (polycystic ovary syndrome), type 2 diabetes, growth hormone deficiency, neutropenia, neuronal disorders, tumor metastasis, benign
  • the solid co-formulations produce a sedative or anti-anxiety effect, attenuate hormonal responses to postoperative catabolism or stress, reduce mortality and morbidity after myocardial infarction, hyperlipidemia or related It can be used to control symptoms or to lower VLDL, LDL or Lp (a) levels.
  • the solid preparation may be used for the prevention or treatment of insulin-independent diabetes, arthritis, obesity, osteoporosis, and other symptoms of impaired glucose tolerance.
  • prevention refers to any action that inhibits or delays the development of the disease by administration of the pharmaceutical composition.
  • treatment refers to any action that improves or advantageously alters the symptoms of the disease by administration of the pharmaceutical composition.
  • the solid co-formulation may be for oral administration depending on the therapeutic purpose.
  • the dosage of the solid co-formulation is, for example, DPP-4 inhibitor / metformin co-formulation, more specifically, from about 0.001 mg / kg to about 100 mg / kg on an adult basis, Or from about 0.01 mg / kg to about 10 mg / kg, or from about 0.1 mg / kg to about 1 mg / kg.
  • the administration can be administered once daily, multiple times daily, or once a week, once every two weeks, once every three weeks, or once every four weeks to once a year.
  • the solid preparation may be administered once a day at 50/1000 mg once a day or divided into morning and evening twice daily at 50/1000 mg at 100 mg per day.
  • the solid co-formulation of the present invention may include DPP-4 inhibitor / metformin 50mg / 500 ⁇ 1000mg in each formulation, but is not limited thereto.
  • One embodiment of the present invention provides an oral solid co-formulation comprising wet granules prepared by homogeneously mixing the composition for forming a granule comprising bilagliptin or its hydrochloride and metformin hydrochloride.
  • the present invention provides a method for preparing the oral solid composite preparation described above.
  • the preparation method comprises the steps of (a) preparing a composition for forming granules comprising a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof and metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (b) forming the granules. And homogeneously mixing the composition for preparing the wet granules through a granulation process.
  • the granulation process may be a fluidized bed granulation process.
  • the composition for forming granules in step (a) further comprises a binder, and in the step (b), in the fluidized bed granulation process, a binder solution containing 5 to 10% by weight of the binder together with the composition for forming granules. Can be injected.
  • the remaining components other than the binder in the binder solution are solvents capable of dissolving the binder, which may be water, or any other suitable solvent such as ethanol, isopropanol, or a solvent mixture (including an aqueous solution).
  • the solvent may be preferably water.
  • the weight ratio of the binder included in the composition for forming granules in step (a) and the binder included in the binder solution in step (b) may be 4: 1 to 9: 1.
  • Example 1 to 5 metformin via fluid bed granulation process and Schmagliptin Preparation of Mixed Wet Granules
  • Metformin is prepared by decompaction using Erweka all-purpose (AR-402) equipped with a 0.85mm screen because it has a property of curing during storage, and other raw materials were also prepared by sieving using a 0.6mm screen.
  • the excipients used as binders such as HPC-L, HPC-EXF, PVP K-30, and HPMC P-645, are divided into granules (X /-) and binders (-/ Y) and weighed. Was used to prepare a binding solution. At this time, the purified water and the binder was prepared in a ratio of 5 to 10% (w / w).
  • Metformin hydrochloride, bildigliptin or its hydrochloride, and a binder were added to a fluidized bed granulator (GR, XP-70) and mixed to mix homogeneously for 3 minutes, and then the binder was added by Top Spray to form granules.
  • the binder was added, the granules were dried until the drying temperature of the FBG (Fluidized Bed Granulator) process condition was reached, and the granules were formed using a cored mill in which a 0.6 mm sieve was bonded. Thereafter, a disintegrant was added using a V-mixer, and then mixed at 50 rpm for 5 minutes, a lubricant was added, and further mixed for 3 minutes.
  • the mixed granules were compressed to a tableting pressure of 7 to 9 kgf using a rotary tablet press (GRC-18), and a coating weight of about 3 mg / cm 2 was applied to the compressed core tablet using a coating machine (SFC
  • Example 1 Example 2
  • Example 3 Example 4
  • Metformin hydrochloride 1000 1000 1000 1000 1000 Eisenagliptin 50 - 50 50 50
  • FBG process conditions in Examples 1 to 5 are shown in Table 2 below.
  • Comparative example 1 reference drug ( Galvusmet Tab 50 / 1000mg, WV382)
  • Metformin hydrochloride and the binder were added to the fluidized bed granulator and mixed to mix homogeneously for 3 minutes, and then the binder was added by Top spray method to form granules. After the addition of the binder was further dried for about 3 minutes at 27 °C was established using a cored mill combined with a 0.6mm sieve. Thereafter, Vildagtintin and disintegrant were added using V-mixer, and then mixed at 50 rpm for 5 minutes, a lubricant was added, and further mixed for 3 minutes.
  • the content of the raw material used is the same as Table 3, the process conditions are the same as Table 4, the remaining conditions including the tableting and coating process except for the above-described content was carried out as in Example 1.
  • the content of the used raw material was adjusted as shown in Table 3 below, and the rest of the conditions were performed in the same manner as in Example 1 except that the process conditions were adjusted as shown in Table 4 below.
  • Metformin hydrochloride, Profagliptin hydrochloride, and a binder were added to a high shear granulator (SF-15L) and mixed to mix homogeneously for 3 minutes. Formed. After the binder is added, further granulation is carried out for 2 minutes, the granules are put into a fluidized bed dryer (GR, XP-70), dried until the granular water becomes less than 1% of LoD, and the cored mill is bonded with a 0.6mm sieve. Formulate. Thereafter, a disintegrant was added using a V-mixer, and then mixed at 50 rpm for 5 minutes, a lubricant was added, and further mixed for 3 minutes.
  • the content of the raw material used here is the same as Table 3, and the rest of the conditions including the tableting and coating process except for the above-described content was carried out in the same manner as in Example 1.
  • Metformin hydrochloride, bilagliptin or a pharmaceutically acceptable salt, binder and disintegrant thereof were added and mixed for 5 minutes using a V-mixer.
  • Magnesium stearate was further added as a lubricant, and further mixed for 2 minutes, and then compressed using a rotary tablet press (GRC-18) at a tableting pressure of 7 to 9 kgf.
  • the content of the raw material used here was the same as in Table 3.
  • Particle size distribution and tableting of tablets according to Examples and Comparative Examples were measured and the results are shown in Table 5 and FIGS. 1 and 2.
  • the particle size distribution of the tablets was USP sieve no. It measured by the sieving method using the sieve of 35, 60, 100, 200 standards. The measurement method was carried out by measuring the granules 25g precisely and measuring the remaining amount in the sieve after sieving the sieve in the standard.
  • Example 1 Example 3
  • Granular particle size distribution (% by weight) 500 ⁇ m or more 0.6 0 0.2 0.1 18.6 0.1 250 ⁇ m or more but less than 500 ⁇ m 20.9 2.6 16.1 1.6 33.2 0.1 150 ⁇ m or more but less than 250 ⁇ m 42.1 26.4 35.5 18 31.6 8.1 75 ⁇ m or more but less than 150 ⁇ m 25.8 51.5 30.3 35.6 10.8 39.6 Less than 75 ⁇ m 10.6 19.5 17.9 44.7 5.8 52.1 Tableting (frequency of capping) 0.5 or less 0.5 or less 0.5 or less 65 or more 0.5 or less over 90
  • Example 1 Example 3 Example 5 Comparative Example 3 Comparative Example 4 Comparative Example 5 Granular Moisture (K / F) (%) 0.50 0.43 0.59 1.56 0.85 0.32 Hardness (kp) 23 18 20 8 30 4 Wear and tear (%) 0.36 0.44 0.31 1.49 0.28 over 10
  • the content uniformity of metformin hydrochloride and chanagliptin was measured according to the content test method of the formulation uniformity of the Korean Pharmacopoeia, and the results are shown in Table 7 below.
  • Example 1 Example 3 Comparative Example 2 Content uniformity of metformin hydrochloride (%) 2.1 2.4 4.8 Content Uniformity of Menagliptin (%) 6.9 5.0 12.6
  • the metformin hydrochloride has a relatively good content uniformity compared to bilagliptin.
  • Example 1 and 3 where both the metformin hydrochloride and the nostigliptin were mixed wet granules, the content uniformity was improved by about 2 times compared to Comparative Example 2 in which the metformin hydrochloride was granulated and then mixed and granulated with the bidagliptin.
  • the content uniformity of bilagliptin was improved to about 5.7 to 7.6%, which is expected to be due to the separation phenomenon due to the particle size difference between the granule portion of metformin hydrochloride and the main component of bilagliptin.
  • Liquid chromatography using a suitable diluent capable of extracting the main component for example, a solution of 0.01 M hydrochloric acid and acetonitrile in an appropriate ratio, adjusted so that the final concentration as chanagliptin is 2000 ⁇ g / mL as a sample solution.
  • a suitable diluent capable of extracting the main component for example, a solution of 0.01 M hydrochloric acid and acetonitrile in an appropriate ratio, adjusted so that the final concentration as chanagliptin is 2000 ⁇ g / mL as a sample solution.
  • a suitable diluent capable of extracting the main component for example, a solution of 0.01 M hydrochloric acid and acetonitrile in an appropriate ratio, adjusted so that the final concentration as chanagliptin is 2000 ⁇ g / mL as a sample solution.
  • UV absorbance photometer (wavelength: 210nm)
  • Example 1 Example 2 Example 3
  • Example 4 Example 5 Comparative Example 1 Comparative Example 2 Comparative Example 4 Purified Water (K / F) (%) 0.52 0.66 0.43 0.77 0.60 1.32 1.55 0.91 Amide-based flexible material (Imp. 7) 1) (%) 0.12 0.16 0.13 0.20 0.18 0.43 0.36 1.59 Immigration analog (RRT 0.88) 2) (%) 0.10 0.12 0.06 0.19 0.13 0.40 0.34 0.87 Total Lead Material (%) 0.27 0.38 0.22 0.60 0.39 1.41 1.09 2.79 1) A compound having the following exemplary structure. 2) A compound having the following exemplary structure.

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Abstract

본 발명은 디펩티딜 펩티다아제-4 억제제 및 메트포르민을 포함하는 경구용 고형 복합제제, 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 구체적으로, 상기 경구용 고형 복합제제는 디펩티딜 펩티다아제-4 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 과립 형성용 조성물을 균질하게 혼합하여 제조된 습식과립을 포함한다. 본 발명에 따른 경구용 고형 복합제제는 생산성 및 안정성 측면에서 뛰어난 효과를 갖는다.

Description

디펩티딜 펩티다아제-4 억제제 및 메트포르민을 포함하는 경구용 고형 복합제제 및 이의 제조방법
본 출원은 2018년 7월 31일자 한국 특허 출원 제10-2018-0089385호에 기초한 우선권의 이익을 주장하며, 해당 한국 특허 출원의 문헌에 개시된 모든 내용을 본 명세서의 일부로서 포함한다.
본 발명은 디펩티딜 펩티다아제-4 억제제 및 메트포르민을 포함하는 경구용 고형 복합제제, 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
디펩티딜 펩티다아제-4(Dipeptidyl peptidase-4: DPP-4)는 췌장의 인슐린 분비의 주요 자극제 중 하나인 글루카곤 유사 펩티드-1(glucagon like peptide-1: GLP-1)을 억제하고, GLP-1은 글루코오스 전환에 긍정적인 영향을 미친다. 이에 따라, DPP-4의 억제는 인슐린 비의존형 당뇨병(non-insulin dependent diabetes mellitus: NIDDM)과 같은 질병의 치료에 효과적이다.
리나글립틴(Linagliptin), 시타글립틴(Sitagliptin) 및 빌다글립틴(Vildagliptine) 등은 해당 기술 분야에서 DPP-4 억제제로서 널리 알려져 있다. 여기서, 상기 리나글립틴은 8-[(3R)-3-아미노-1-피페리디닐]-7-(2-부틴-1-일)-3,7-디하이드로-3-메틸-1-[(4-메틸-2-퀴나졸린일)메틸-1H-퓨린-2,6-디온(8-[(3R)-3-Amino-1-piperidinyl]-7-(2-butyn-1-yl)-3,7-dihydro-3-methyl-1-[(4-methyl-2-quinazolinyl)methyl-1H-purine-2,6-dione)으로 명명되고, 상기 시타글립틴은 (3R)-3-아미노-1-[3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-5H[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-1-온((3R)-3-Amino-1-[3-(trifluoromethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-5H[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-1-one)으로 명명된다. 또한, 빌다글립틴은 국제공개공보 제2000-034241호 등에서 개시된 화합물이며, N-치환-2-시아노피롤리딘계 화합물이다.
이러한 DPP-4 억제제는 메트포르민 염산염(Metformin HCl) 등의 특정 파트너 약물과 함께 당뇨병 치료제로 널리 이용되고 있다. 상기 DPP-4 억제제는 파트너 약물인 메트포르민을 동시에 투약함으로써 치료 효과를 갖기 때문에, 해당 기술 분야에서는 상기 DPP-4 억제제와 파트너 약물인 메트포르민을 모두 함유하는 복합제제를 개발하기 위한 연구가 지속되고 있다.
그러나, DPP-4 억제제는 물에 대한 불안정성을 갖고 있어 제제를 제조하는 방법에 제약이 있으며, DPP-4 억제제의 단독 사용과 달리 메트포르민과 함께 사용하면 유연물질이 현저히 증가한다는 문제점이 있다. 따라서, 해당 기술 분야에서는 이러한 문제점을 해결하여 안정성 및 생산성이 높은 복합제제를 제조할 수 있는 방안이 요구된다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
(특허문헌 1) 대한민국등록특허 제10-1111101호
본 발명의 발명자는 당뇨병 치료에 효과를 갖는 디펩티딜 펩티다아제-4 억제제가 파트너 약물인 메트포르민과 함께 사용되었을 때, 생산성 및 안정성이 저하되는 문제점이 있다는 것을 확인하고, 이를 해결하기 위해 다각적인 연구 끝에 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 디펩티딜 펩티다아제-4 억제제와 메트포르민을 활성성분으로 사용하면서도 생산성 및 안정성이 개선된 경구용 고형 복합제제를 제공하고자 한다.
본 발명의 제1 측면에 따르면,
본 발명은 디펩티딜 펩티다아제-4 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 과립 형성용 조성물을 균질하게 혼합하여 제조된 습식과립을 포함하는 경구용 고형 복합제제를 제공한다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 디펩티딜 펩티다아제-4 억제제는 리나글립틴, 시타글립틴 또는 빌다글립틴이다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 디펩티딜 펩티다아제-4 억제제는 빌다글립틴이다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 습식과립은 유동층 과립기에서 제조된다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 과립 형성용 조성물은 결합제를 더 포함하고, 상기 결합제는 하이드록시프로필 셀룰로오스, 포비돈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 또는 이들의 혼합물이다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 경구용 고형 복합제제는 붕해제, 활택제, 안정화제 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 더 포함한다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 경구용 고형 복합제제는 복합제제의 총 중량을 기준으로 0.8 중량% 이하의 수분 함량을 갖는다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 습식과립은 75㎛ 미만의 입경을 갖는 입자가 입자 전체 중량을 기준으로 30 중량% 이하이다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 습식과립은 150㎛ 이상의 입경을 갖는 입자가 입자 전체 중량을 기준으로 25 중량% 이상이다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 경구용 고형 복합제제는 정제 또는 캡슐제이다.
본 발명의 제2 측면에 따르면,
본 발명은 상술한 경구용 고형 복합제제의 제조방법으로서,
(a) 디펩티딜 펩티다아제-4 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 과립 형성용 조성물을 제조하는 단계, 및 (b) 상기 과립 형성용 조성물을 균질하게 혼합한 후 과립화 공정을 통해 습식과립을 제조하는 단계를 포함한다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 과립화 공정은 유동층 과립화 공정이다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 (a) 단계에서 과립 형성용 조성물은 결합제를 더 포함하고, 상기 (b) 단계에서 과립화 공정에 과립 형성용 조성물과 함께 5 내지 10 중량%의 결합제를 포함하는 결합액을 투입한다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 (a) 단계에서 과립 형성용 조성물에 포함된 결합제와 상기 (b) 단계에서 결합액에 포함된 결합제의 중량비는 3:1 내지 9:1이다.
본 발명에 따른 경구용 고형 복합제제는 함량의 균일성이 양호하고, 타정 시 캡핑(capping) 현상이 거의 발생하지 않으며, 마손도가 매우 낮아 제품의 생산성이 높다.
본 발명에 따른 경구용 고형 복합제제는 수분에 취약한 디펩티딜 펩티다아제-4 억제제의 수분 접촉을 최소화하여 파트너 약물인 메트포르민과 함께 습식과립화 공정을 진행하더라도 유연물질의 생성이 억제되어 안정한 약물 효과를 발휘할 수 있다. 이에 따라, 복합제제에 대한 환자의 복약 순응도 또한 함께 증가시킬 수 있다.
도 1은 실시예 1, 3 및 5와 비교예 3 내지 5에 따른 과립의 크기 분포를 나타낸 그래프이다.
도 2는 실시예 1, 3 및 5와 비교예 3 내지 5에 따른 과립을 150μm 이상과 75μm 미만으로 각각 분리하여 그에 따른 비율을 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 통합된다.
본 발명은 디펩티딜 펩티다아제-4 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 경구용 고형 복합제제를 제공한다. 본 명세서에서 활성성분을 디펩티딜 펩티다아제-4 억제제 또는 메트포르민으로 기재하더라도 이들의 약제학적으로 허용가능한 염의 형태도 포함하는 것으로 해석될 수 있다. 디펩티딜 펩티다아제-4는 췌장의 인슐린 분비의 주요 자극제 중 하나인 글루카곤 유사 펩티드-1(glucagon like peptide-1: GLP-1)을 억제하기 때문에, 디펩티딜 펩티다아제-4 억제제는 인슐린 분비를 촉진하여 당뇨병과 같은 질병의 치료에 효과적인 활성물질로 사용된다. 이러한 디펩티딜 펩티다아제-4 억제제는 메트포르민 염산염 등의 특정 파트너 약물과 함께 당뇨병 치료제로 널리 이용되고 있다. 그러나, 상기 디펩티딜 펩티다아제-4 억제제가 파트너 약물인 메트포르민과 함께 사용되었을 때, 생산성 및 안정성이 저하되는 문제점이 발생할 수 있는데, 본 발명은 이러한 문제점을 해결할 수 있는 경구용 고형 복합제제를 제공한다.
본 발명에 따른 경구용 고형 복합제제에 포함되는 상기 디펩티딜 펩티다아제-4 억제제는 리나글립틴, 시타글립틴 또는 빌다글립틴일 수 있고, 바람직하게는 빌다글립틴일 수 있다. 상기 디펩티딜 펩티다아제-4 억제제의 약제학적으로 허용가능한 염은 산 부가염일 수 있으며, 예를 들어 4-아세트아미도벤조에이트, 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 4-아미노살리실레이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 카르보네이트, 신나메이트, 시트레이트, 시클라메이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 데카노에이트, 2,2-디클로로아세테이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄-1,2-디술포네이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 갈락타레이트, 젠티세이트, 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 이소부티레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메탄술포네이트, 나프탈렌-1,5-디술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타노에이트, 올레에이트, 오로테이트, 옥살레이트, 2-옥소글루타레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피돌레이트 (L-피로글루타메이트), 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 세바케이트, 수소 세바케이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 수소 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트가 포함될 수 있다. 보다 바람직하게는 염산염 또는 푸마르산 염일 수 있다. 본 발명의 일 구체예는 상기 디펩티딜 펩티다아제-4 억제제는 빌다글립틴 염산염, 푸마르산 염 또는 유리염기(free base)일 수 있다. 상기 빌다글립틴의 경우 다른 물질들에 비해 수분에 대한 불안정성이 커서 본 발명에 따른 경구용 고형 복합제제에 적용되는 경우 생산성 및 안정성에 대한 개선 효과가 더 우수할 수 있다. 수분에 대한 불안정성은 과립의 제조방법을 제한한다. 수분에 민감한 디펩티딜 펩티다아제-4 억제제는 파트너 약물인 메트포르민 염산염과 함께 과립화하는 경우에 종래에는 건식과립법, 직접 압축법, 또는 메트포르민 염산염을 습식과립법에 의해 과립화한 후 디펩티딜 펩티다아제-4 억제제를 투입하여 과립화하는 방법 등이 사용되었다. 여기서, 상기 “건식과립법”은 과립의 제조 시 물이나 에탄올과 같은 외부에서 적용되는 과립화 용매를 사용하지 않고 제조하는 방법을 말하며, 상기 “직접 압축법”은 분말을 과립화하지 않고 직접 정제로 타정하는 방법을 말한다. 또한, “습식과립법”은 과립의 제조 시 과립화 용매를 사용하여 습식 상태에서 제조하는 방법을 말한다. 그러나, 상기 건식과립법은 함량 내의 활성성분의 분산성이 좋지 못하고, 활성성분의 손실률이 큰 문제점이 있으며, 직접압축법은 디펩티딜 펩티다아제-4 억제제가 직타용 부형제와 배합적합성이 좋이 않아 활성성분이 분해되거나 용출률이 감소하는 등의 약학적 부적합성(pharmaceutical incompatibility)을 보이는 문제점이 있다. 또한, 메트포르민 염산염을 선행하여 습식과립화하는 방법은 메트포르민 염산염 과립부와 디펩티딜 펩티다아제-4 억제제 간의 입도 및 밀도 차이에 의해 제조 후 제제간의 함량 편차가 커질 수 있다는 문제점이 있다.
상술한 문제점을 해결하기 위해, 본 발명에서는 혼합 습식과립법을 사용하여 활성성분인 디펩티딜 펩티다아제-4 억제제와 메트포르민을 과립화하였다. 여기서, “혼합 습식과립법”은 메트포르민 또는 디펩티딜 펩티다아제-4 억제제를 선행으로 과립화하지 않고, 혼합한 후 함께 습식과립 공정에 투입하여 과립화하는 방법을 의미한다. 상기 혼합 습식과립법을 이용하여 디펩티딜 펩티다아제-4 억제제 및 메트포르민을 포함하는 습식과립을 제조한 후 이를 여러가지 형태로 제제화하는 경우, 기본적으로 제제 내의 수분 함량을 낮게 유지할 수 있으면서 타정 시에 캡핑 현상이 발생하지 않고, 마손도도 낮출 수 있어 제제의 생산성을 높일 수 있다. 또한, 수분에 취약한 디펩티딜 펩티다아제-4 억제제의 수분 접촉을 최소화하여 습식과립을 진행하더라도 유연물질의 발생이 현저히 감소하여 안정성을 높일 수 있다.
본 발명에 따른 경구용 고형 복합제제는 디펩티딜 펩티다아제-4 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 과립 형성용 조성물을 균질하게 혼합하여 제조된 습식과립을 포함한다. 여기서, “균질하게”는 활성성분인 디펩티딜 펩티다아제-4 억제제 및 메트포르민 중 어느 하나가 선행하여 과립화됨이 없이, 유사한 분말 형태로 공급되어 고르게 분산된 상태를 의미한다. 상기 습식과립은 제약 분야에서 일반적으로 사용되는 다양한 습식과립 제조기에 의해 제조될 수 있으나, 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 습식과립은 유동층 과립기에서 제조되는 것이 바람직할 수 있다. 상기 유동층 과립기를 사용하는 경우, 종래의 고전단 과립기 등을 이용하여 혼합 습식과립을 제조하는 것보다 활성성분과 수분의 접촉 시간을 줄일 수 있어 유연물질을 생성을 최소화할 수 있다.
상기 습식과립을 제조하기 위하여, 결합제가 사용될 수 있다. 상기 결합제는 일반적으로 분말화된 물질을 응집할 수 있는 기능성을 갖는데, 활성성분의 과립화 단계에서 포함되어 생성되는 과립을 안정화하도록, 과립화 혼합물에 첨가될 수 있다. 상기 결합제는 유동층 과립기에 투입되기 전에 활성성분들과 함께 혼합되어 과립 형성용 조성물을 형성할 수도 있고, 정제수와 같은 용매와 함께 결합액 형태로 제조되어 활성성분들과는 선행적인 혼합 없이 유동층 과립기에 동시에 투입될 수도 있다. 본 발명에서는 보다 과량의 결합제를 정제수와 같은 용매 없이 활성성분들과 혼합하여 과립 형성용 조성물을 형성하고, 상대적으로 소량의 결합제를 정제수와 함께 혼합하여 과립 형성용 조성물과 함께 유동층 과립기에 투입함으로써, 수분 함량이 적고, 안정적인 습식과립을 제조할 수 있다. 본 발명의 구체예에 따르면, 상기 결합제는 하이드록시프로필 셀룰로오스, 포비돈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 상기 결합제의 함량은 고형 복합제제의 총 중량을 기준으로 1 내지 20 중량%, 바람직하게는 1 내지 10 중량%, 보다 바람직하게는 5 내지 10 중량%일 수 있다. 상기 범위 밖에서는 결합제의 첨가에 따른 목적하는 효과를 얻지 못할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 경구용 고형 복합제제는 고형분 형태의 결합제와 액상 내에 포함되는 결합제를 건조 중량으로 3:1 내지 9:1, 바람직하게는 4:1 내지 9:1 중량비로 포함될 수 있다. 상기 결합제가 상기 비율로 포함 시 빌다글립틴의 수분 접촉을 최소화하며 습식과립을 진행할 수 있어 안정성 유지되며, 과립 형성 시 75μm 미만의 입경을 갖는 입자가 입자 전체 중량을 기준으로 30 중량% 이하, 바람직하게는 25 중량% 이하, 보다 바람직하게는 20 중량% 이하로 유지되어 우수한 타정성을 가질 수 있다.
본 발명에 따른 경구용 고형 복합제제는 희석제, 붕해제, 활택제, 안정화제 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 더 포함할 수 있다. 상기 첨가제는 습식과립의 제조 후 습식과립과 혼합되어 경구용 고형 복합제제에 포함될 수 있다.
상기 희석제는 예를 들어 미결정 셀룰로오스, 만니톨, 호화 전분, 2염기성 또는 3염기성 인산칼슘, 히드록시프로필 셀룰로오스, 락토오스, 셀룰로오스 및 그 유도체, 소르비톨, 자일리톨, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 희석제의 함량은 고형 복합제제의 총 중량을 기준으로 1 내지 30 중량%, 바람직하게는 1 내지 20 중량%일 수 있다. 상기 범위 밖에서는 희석제의 첨가에 따른 목적하는 효과를 얻지 못할 수 있다.
상기 붕해제는 예를 들어 크로스카르멜로오스 나트륨(croscarmellose sodium), 전분글리콜산 나트륨, 옥수수 전분, 크로스포비돈, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 호화 전분, 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 붕해제의 함량은 고형 복합제제의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 5 중량%, 보다 바람직하게는 0.5 내지 2 중량%일 수 있다. 상기 범위 밖에서는 붕해제의 첨가에 따른 목적하는 효과를 얻지 못할 수 있다.
상기 활택제는 예를 들어 스테아르산, 스테아르산 금속염류 (예: 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘 등), 탈크, 콜로이드 실리카, 자당 지방산 에스테르, 수소화 식물성 오일, 왁스, 글리세릴 지방산 에스테르류, 글리세롤 디베헤네이트, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 활택제의 함량은 고형 제제의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 5 중량%, 보다 바람직하게는 0.7 내지 2 중량%일 수 있다. 상기 범위 밖에서는 활택제의 첨가에 따른 목적하는 효과를 얻지 못할 수 있다.
상기 안정화제는 항산화제, 산성화제, 또는 염기성화제일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 안정화제의 함량은 고형 제제의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.3 내지 5 중량%, 보다 바람직하게는 0.3 내지 2 중량%일 수 있다. 상기 범위 밖에서는 안정화제의 첨가에 따른 목적하는 효과를 얻지 못할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따른 습식 과립은 150㎛ 이상의 입경을 갖는 입자가 입자 전체 중량을 기준으로 25 중량% 이상일 수 있다. 상기 습식 과립은 75㎛ 미만의 입경을 갖는 입자가 입자 전체 중량을 기준으로 30 중량% 이하, 바람직하게는 25 중량% 이하, 보다 바람직하게는 20 중량% 이하일 수 있다. 상기 습식 과립이 상술한 범위 내의 입자 분포를 가질 때, 마손도 개선, 캡핑 등 타정 시 발생할 수 있는 문제 발생률을 낮출 수 있다.
본 발명에 따른 경구용 고형 복합제제는 상술한 습식과립을 포함함으로써, 낮은 수분 함량을 갖는다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 경구용 고형 복합제제는 복합제제의 총 중량을 기준으로 1 중량% 이하, 구체적으로는 0.8 중량% 이하, 보다 구체적으로는 0.3 내지 0.8 중량%, 보다 더 바람직하게는 0.3 내지 0.6 중량%의 수분 함량을 가질 수 있다. 이와 같이 0.8 또는 1 중량% 이하의 낮은 수분 함량을 갖는 DPP-4 억제제 및 메트포르민 염산염의 경구용 고형 복합제제는 장시간 보관 시에도 유연물질의 발생이 거의 없어 안정성이 뛰어나다.
본 명세서에서 "고형 복합제제"는 2이상의 활성성분을 포함하는 약물을 일정한 형상으로 성형 또는 피포하여 만든 제제를 의미한다. 상기 경구용 고형 복합제제는 습식과립으로 제조되거나 습식과립을 포함할 수 있는 임의의 경구용 고형 복합제제일 수 있으며, 예를 들어 건조시럽제, 과립제, 정제(단층정, 이층정, 내핵정 등 포함), 펠렛, 또는 캡슐제 등, 구체적으로는 정제(단층정, 이층정, 내핵정 등 포함) 또는 캡슐제로 제형화될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 고형 복합제제는 습식 과립이 정제, 펠렛, 또는 캡슐 형태로 충진된 것일 수 있다. 상기 정제, 펠렛, 캡슐제는 당업계에서 통상적으로 사용되는 것일 수 있다. 상기 캡슐은 경질 캡슐(hard capsule) 또는 연질 캡슐(soft capsule)일 수 있다. 상기 경구용 고형 복합제제가 캡슐제인 경우, 상기 캡슐제는 내부에 과립제 또는 정제 등을 포함하는 형태일 수 있다. 본 발명의 일 구체예에서 상기 고형 복합제제는 습식 과립을 포함하는 정제일 수 있다. 본 발명의 일 구체예에서, 상기 경구용 고형 복합제제는 정제일 수 있다.
상기 고형 복합제제는 디펩티딜 펩티다아제 IV (Dipeptidyl peptidase-4: DPP-IV) 관련한 질환의 예방 또는 치료용 고형 복합제제일 수 있다. 상기 고형 복합제제는 인슐린-비의존성 당뇨병, 관절염, 비만증, 동종이식 거부증, 칼시토닌-골다공증, 심부전, 글루코스 대사 손상 또는 글루코스 내성 손상, 신경퇴행성 질환, 심혈관 또는 신장 질환, 및 신경퇴행성 또는 인지 장애, 고혈당증, 인슐린 내성, 지질 장애, 이상지질혈증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 낮은 HDL 수준, 높은 LDL 수준, 아테롬성 동맥경화증, 혈관 재협착, 과민성 장 증후군, 염증성 장 질환, 췌장염, 망막병증, 신장병증, 신경병증, X 증후군, 난소 안드로겐과다혈증(다낭성 (polycystic) 난소 증후군), 제2형 당뇨병, 성장 호르몬 결핍, 호중구감소증, 뉴런 장애, 종양 전이, 양성 전립선 비대증, 치은염, 고혈압 및 골다공증으로부터 선택된 질환 또는 증상의 치료 또는 예방의 용도로 사용될 수 있다. 상기 고형 복합제제는 진정성 (sedative) 또는 항불안성 효과를 생성하거나, 수술후 이화작용의 변화 또는 스트레스에 대한 호르몬 반응을 감쇠시키거나, 심근 경색 후의 사망률 및 이환률을 감소시키거나, 고지질혈증 또는 관련 증상을 조절하거나, VLDL, LDL 또는 Lp(a) 수준을 저하시키기 위한 용도로 사용될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에서 상기 고형제제는 인슐린 비의존성 당뇨병, 관절염, 비만증, 골다공증, 및 글루코스 내성 손상의 또다른 증상들의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다. 상기 용어 "예방"은 상기 약제학적 조성물의 투여에 의해 상기 질환의 발생을 억제하거나 그의 발병을 지연시키는 모든 행위를 말한다. 상기 용어 "치료"는 상기 약제학적 조성물의 투여에 의해 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 말한다.
상기 고형 복합제제는 치료 목적에 따라 경구 투여용일 수 있다. 상기 고형 복합제제의 투여량은 예를 들어 DPP-4 억제제/메트포르민 복합제제, 보다 구체적으로는 빌다글립틴/메트포르민 염산염 복합제제의 경우, 성인 기준으로 약 0.001 ㎎/kg 내지 약 100 ㎎/kg, 약 0.01 ㎎/kg 내지 약 10 ㎎/kg, 또는 약 0.1 ㎎/kg 내지 약 1 ㎎/kg의 범위 내 일 수 있다. 상기 투여는 1일 1회, 1일 다회, 또는 1주일에 1회, 2주일에 1회, 3주일에 1회, 또는 4주일에 1회 내지 1년에 1회 투여될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에서 상기 고형제제는 1일 50/1000 mg으로 1일 1회 아침에 투여 또는 1일 100 mg으로 50/1000 mg씩 1일 2회 아침, 저녁으로 분할 투여될 수 있으며, 1일 100 mg으로 50/500 mg씩 1일 2회 아침, 저녁으로 분할 투여될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 있어서, 본 발명의 고형 복합제제는 DPP-4 억제제/메트포르민이 각 제제에 50mg/500~1000mg으로 포함될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구체예로는 빌다글립틴 또는 이의 염산염 및 메트포르민 염산염을 포함하는 과립 형성용 조성물을 균질하게 혼합하여 제조된 습식과립을 포함하는 경구용 고형 복합제제를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 상술한 경구용 고형 복합제제의 제조방법을 제공한다. 상기 제조방법은 (a) 디펩티딜 펩티다아제-4 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 과립 형성용 조성물을 제조하는 단계, 및 (b) 상기 과립 형성용 조성물을 균질하게 혼합한 후 과립화 공정을 통해 습식과립을 제조하는 단계를 포함한다. 여기서, 상기 과립화 공정은 유동층 과립화 공정일 수 있다.
상기 제조방법은 상기 (a) 단계에서 과립 형성용 조성물은 결합제를 더 포함하고, 상기 (b) 단계에서 유동층 과립화 공정에 과립 형성용 조성물과 함께 5 내지 10 중량%의 결합제를 포함하는 결합액을 투입할 수 있다. 상기 결합액에서 결합제를 제외한 나머지 성분은 결합제를 용해할 수 있는 용매이며, 이러한 용매는 물, 또는 임의의 다른 적합한 용매 예컨대 에탄올, 이소프로판올, 또는 용매 혼합물 (수용액 포함)일 수 있다. 상기 용매는 물이 바람직할 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 (a) 단계에서 과립 형성용 조성물에 포함된 결합제와 상기 (b) 단계에서 결합액에 포함된 결합제의 중량비는 4:1 내지 9:1일 수 있다. 이와 같이 결합제를 분산 투입함으로써, 수분에 민감한 디펩티딜 펩티다아제-4 억제제를 포함하는 습식과립 내에 수분 함량은 최소화하면서도 안정적인 습식과립을 제조할 수 있다. 상기 제조방법에서 구체적으로 개시되지 않은 부분은 전술한 내용을 따른다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예
실시예 1 내지 5: 유동층 과립 공정을 통한 메트포르민 및 빌다글립틴 혼합 습식과립의 제조
메트포르민은 보관 중 경화되는 특성이 있으므로 0.85mm 스크린이 장착된 Erweka all-purpose(AR-402)를 사용하여 탈치밀화(decompaction) 하여 준비하며, 기타 원료 역시 0.6mm 스크린을 사용하여 체과하여 준비하였다. HPC-L, HPC-EXF, PVP K-30, HPMC P-645 등 결합제로 사용되는 부형제를 과립부 투입 분량(X/-)과 결합액 투입 분량(-/Y)으로 나눠 칭량하고, 정제수를 사용하여 결합액을 조제하였다. 이때, 정제수와 결합제는 5~10%(w/w) 비율로 조제하였다. 유동층 과립기(GR, XP-70)에 메트포르민 염산염, 빌다글립틴 또는 이의 염산염, 결합제를 넣고 3분간 균질하게 섞이도록 혼합한 후 Top spray 방식으로 결합액을 투입하며 과립을 형성시켰다. 결합제 투입이 끝나면 FBG(Fluidized Bed Granulator) 공정 조건의 건조 온도에 도달할 때까지 과립을 건조시킨 후, 0.6mm 체를 결합한 cored mill을 사용하여 정립하였다. 이 후, V-mixer를 사용하여 붕해제를 투입한 후 50rpm으로 5분간 혼합하고, 활택제를 투입하고 3분간 추가 혼합을 진행하였다. 혼합이 끝난 과립을 회전식 타정기(GRC-18)를 사용하여 타정압 7~9kgf로 타정하고, 압축된 코어 정제를 코팅기(SFC-30)를 사용하여 약 3mg/cm2의 코팅 중량을 적용하였다.
실시예 1 내지 5에서 습식과립의 제조 시 사용된 원료의 함량은 하기 표 1과 같다.
성분(단위: mg) 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5
메트포르민 염산염 1000 1000 1000 1000 1000
빌다글립틴 50 - 50 50 50
빌다글립틴 염산염 - 56 - - -
HPC-L 85/15 90/10 - - -
HPC-EXF - - 80/20 - -
HPMC P-645 - - - 80/20 -
PVP K-30 - - - - 80/20
미결정 셀룰로오스 - - - 100 -
무수 유당(Lactose Anhydrous) - - - - 100
크로스카멜로오스 나트륨 12 - 12 15 10
크로스포비돈 - 12 - - 5
마그네슘 스테아레이트 10 10 10 10 10
또한, 실시예 1 내지 5에서 FBG 공정 조건은 하기 표 2와 같다.
실시예 1 내지 2 실시예 3 실시예 4 내지 5
급기 온도(℃) 28 35 32
제품 온도(℃) 27 31 29
스프레이 속도(g/min) 3.5 2.5 3.5
건조 온도(℃) 32 32 32
비교예 1: 대조약( Galvusmet Tab 50/1000mg, WV382)
활성성분으로 메트포르민 염산염 및 빌다글립틴을 포함하는 시판제품인 Galvusmet Tab 50/1000mg (제조사: 한국노바티스)을 비교예 1로 이용하였다.
비교예 2: 유동층 과립 공정을 통한 메트포르민 습식과립의 제조 후 빌다글립틴 혼합
유동층 과립기에 메트포르민 염산염, 결합제를 넣고 3분간 균질하게 섞이도록 혼합한 후 Top spray 방식으로 결합액을 투입하고 과립을 형성시켰다. 결합제 투입이 끝나면 27℃로 약 3분간 추가 건조를 진행한 후 0.6mm 체를 결합한 cored mill을 사용하여 정립하였다. 이 후, V-mixer를 사용하여 빌다글립틴 및 붕해제를 투입한 후 50rpm으로 5분간 혼합하고, 활택제를 투입하고 3분간 추가 혼합을 진행하였다. 여기서, 사용된 원료의 함량은 하기 표 3과 동일하고, 공정 조건은 하기 표 4와 동일하며, 상술한 내용을 제외한 타정 및 코팅 공정을 포함한 나머지 조건은 실시예 1과 동일하게 진행하였다.
비교예 3: 유동층 과립 공정을 통한 메트포르민 및 빌다글립틴 혼합 습식과립의 제조
사용된 원료의 함량을 하기 표 3과 같이 조절하고, 공정 조건을 하기 표 4와 같이 조절한 것을 제외하고는 나머지 조건은 실시예 1과 동일하게 진행하였다.
비교예 4: 고전단 과립 공정을 통한 메트포르민 및 빌다글립틴 혼합 습식과립의 제조
고전단 과립기(SF-15L)에 메트포르민 염산염, 빌다글립틴 염산염, 및 결합제를 넣고 3분간 균질하게 섞이도록 혼합한 후 준비된 결합액을 3분간 일정한 속도(약 37g/min)로 투입하며 과립을 형성시켰다. 결합제 투입이 끝나면 2분간 추가 과립화를 진행하고, 과립을 유동층 건조기(GR, XP-70)에 넣고 과립 수분이 LoD 1% 이하로 될 때까지 건조하고, 0.6mm 체를 결합한 cored mill을 사용하여 정립한다. 이 후, V-mixer를 사용하여 붕해제를 투입한 후 50rpm으로 5분간 혼합하고, 활택제를 투입하고 3분간 추가 혼합을 진행하였다. 여기서 사용된 원료의 함량은 하기 표 3과 동일하고, 상술한 내용을 제외한 타정 및 코팅 공정을 포함한 나머지 조건은 실시예 1과 동일하게 진행하였다.
비교예 5: 직타 공정을 통한 메트포르민 및 빌다글립틴 혼합 습식과립의 제조
메트포르민 염산염, 빌다글립틴 또는 이의 약제학적 가능한 염, 결합제 및 붕해제를 투입한 후 V-mixer를 사용하여 5분간 혼합하였다. 활택제로 스테아르산 마그네슘을 추가 투입하고, 2분간 추가 혼합한 후, 회전식 타정기(GRC-18)를 사용하여 타정압 7~9kgf로 타정하였다. 여기서 사용된 원료의 함량은 하기 표 3과 동일하게 진행하였다.
성분(단위: mg) 비교예 2 비교예 3 비교예 4 비교예 5
메트포르민 염산염 1000 1000 1000 1000
빌다글립틴 50 50 - 50
빌다글립틴 염산염 - - 56 -
HPC-EXF 80/20 100/- 80/20 100
크로스카멜로오스 나트륨 12 12 - -
마그네슘 스테아레이트 10 10 10 10
비교예 2 내지 3
급기 온도(℃) 28
제품 온도(℃) 27
스프레이 속도(g/min) 3.5
건조 온도(℃) 27
실험예
실험예 1: 입도 분포 및 타정성 평가
실시예 및 비교예에 따른 정제의 입도 분포 및 타정성을 측정하여 그 결과를 하기 표 5와 도 1 및 2에 나타내었다. 정제의 입도 분포는 USP sieve no. 35, 60, 100, 200 규격의 체를 사용하여, 체과법으로 측정하였다. 측정 방법은 과립 25g을 정밀하게 측정하여 상기 규격의 원형체에 올리고 체과한 후 체에 남은 잔량을 측정하는 방법으로 진행하였다.
실시예 1 실시예 3 실시예 5 비교예 3 비교예 4 비교예 5
과립 입도 분포 (중량%) 500μm이상 0.6 0 0.2 0.1 18.6 0.1
250 μm이상~500μm미만 20.9 2.6 16.1 1.6 33.2 0.1
150μm이상 ~250μm미만 42.1 26.4 35.5 18 31.6 8.1
75μm이상 ~150μm미만 25.8 51.5 30.3 35.6 10.8 39.6
75μm미만 10.6 19.5 17.9 44.7 5.8 52.1
타정성(캡핑 발생 빈도(%)) 0.5 이하 0.5 이하 0.5 이하 65 이상 0.5 이하 90 이상
상기 표 5와 도 1 및 2에 따르면, 150μm 이상의 입경을 갖는 입자가 25 중량% 이상이고, 75μm 미만의 입경을 갖는 입자가 30 중량% 이하일 때, 캡핑 등 타정 시 발생할 수 있는 문제가 거의 발생하지 않았다. 유동층 과립 공정을 통해 과립을 제조하는 경우(실시예 1, 3 및 5), 75~250μm의 범위에 속하는 입자의 비율이 높아 입도의 편차가 낮게 나타났다.
실험예 2: 과립분의 수분 함량에 따른 정제의 경도 및 마손도 평가
실시예 및 비교예에 따른 과립분의 수분 함량, 정제의 경도 및 마손도를 측정하여, 그 결과를 하기 표 6에 나타내었다. 구체적으로, 각각의 과립에 대해 Karl fischer(metrohm, 870 KF titrino plus)를 사용하여 수분을 측정하였으며, 수분 측정 후 각각의 제조방법에 따라 최종적으로 타정하여 정제를 수득하였다. 이 후, 각각의 정제를 경도계(ERWEKA, TB310 MD)를 사용하여 경도를 측정하였으며, 마손도계(ERWEKA, TAR 220)를 사용하여 USP General Chapters: <1216> TABLET FRIABILITY에 따라(25rpm 4분) 마손도를 측정하였다.
실시예 1 실시예 3 실시예 5 비교예 3 비교예 4 비교예 5
과립 수분 (K/F)(%) 0.50 0.43 0.59 1.56 0.85 0.32
경도(kp) 23 18 20 8 30 4
마손도(%) 0.36 0.44 0.31 1.49 0.28 10 이상
상기 표 6에 따르면, 유동층 과립 공정을 통해 과립을 제조하는 경우(실시예 1, 3 및 5), 과립수분이 1% 이하일 때도 원하는 경도(12~24kp)를 갖는 정제를 얻을 수 있으며, 이 때 마손도도 0.5% 이내로 양호하였다.
실험예 3: 정제의 함량 균일성 평가
대한약전 일반시험법 제제 균일성 중 함량시험법에 따라 메트포르민 염산염 및 빌다글립틴에 대한 함량 균일성을 측정하여, 그 결과를 하기 표 7에 나타내었다.
실시예 1 실시예 3 비교예 2
메트포르민 염산염의 함량 균일성(%) 2.1 2.4 4.8
빌다글립틴의 함량 균일성(%) 6.9 5.0 12.6
상기 표 7에 따르면, 메트포르민 염산염은 빌다글립틴에 비해 비교적 함량 균일성이 양호하였다. 메트포르민 염산염 및 빌다글립틴 모두 혼합 습식과립을 진행한 실시예 1 및 3이 메트포르민 염산염 과립 후 빌다글립틴을 따로 혼합 과립화한 비교예 2에 비해 함량 균일성이 2배 정도 개선되었다. 특히, 빌다글립틴은 함량 균일성이 5.7~7.6% 정도로 개선되었는데, 이는 메트포르민 염산염 과립부와 빌다글립틴의 주성분 간의 입도 차이에 따른 분리현상에 의한 것으로 예상된다.
실험예 4: 정제의 수분 함량 및 안정성 평가
실시예 및 비교예에 따른 정제의 수분 함량 및 유연물질량을 측정하여, 그 결과를 하기 표 8에 나타내었다. 구체적으로, 실시예 및 비교예에 따른 정제에 대해 Karl fischer(metrohm, 870 KF titrino plus)를 사용하여 수분을 측정하였다. 또한, 실시예 및 비교예에 따라 제조된 정제는 Al-Al blister로 포장한 상태로, 시판중인 대조약을 사용한 비교예 1은 시판 포장 상태인 (Al-Al) blister 포장 상태로 각각 60℃ 챔버(Labfine, FLT-600S)에 7일간 보관 후 유연물질을 측정하는 시험을 진행하였다. 주성분의 추출이 가능한 적절한 희석액, 예를 들어 0.01M의 염산 수용액과 아세토니트릴을 적절한 비율로 섞은 용액을 사용하여 빌다글립틴으로서의 최종 농도가 2000μg/mL가 되도록 조절한 액을 검액으로 하여 액체크로마토그래피를 수행하였으며, 유연물질의 생성 정도를 분석하였다.
<분석 조건>
검출기 : 자외선흡광광도계(측정파장 : 210nm)
컬럼 : 250mm의 C18 컬럼
이동상: pH 8.2 buffer, pH 4.2 buffer, Methanol의 기울기 용매 이송 분석법
유속 : 1.0 ml/min
컬럼온도 : 30℃
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 비교예 1 비교예 2 비교예 4
정제 수분(K/F)(%) 0.52 0.66 0.43 0.77 0.60 1.32 1.55 0.91
아미드계 유연물질 (Imp.7)1)(%) 0.12 0.16 0.13 0.20 0.18 0.43 0.36 1.59
이민계 유연물질 (RRT 0.88)2)(%) 0.10 0.12 0.06 0.19 0.13 0.40 0.34 0.87
총 유연물질(%) 0.27 0.38 0.22 0.60 0.39 1.41 1.09 2.79
1) 하기의 예시적인 구조를 갖는 화합물이다.
Figure PCTKR2019009157-appb-I000001
2) 하기의 예시적인 구조를 갖는 화합물이다.
Figure PCTKR2019009157-appb-I000002
상기 표 8에 따르면, 수분 함량이 1 중량% 이상인 비교예 1 및 비교예 2에서 유연물질이 약 1.8~3배 증가하는 모습을 확인되었다. 비교예 4의 경우에는 보관 시 비교예 2보다 수분이 낮았음에도 불구하고 유연물질이 크게 증가한 것으로 확인되었는데, 이는 고전단 과립기에서 빌다글립틴 주성분이 많은 양의 수분과 오랫동안 접촉하였기 때문에 물성의 변화가 발생한 것으로 예상된다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로, 상기 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (15)

  1. 디펩티딜 펩티다아제-4 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및
    메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 과립 형성용 조성물을 균질하게 혼합하여 제조된 습식과립을 포함하는 경구용 고형 복합제제.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 디펩티딜 펩티다아제-4 억제제는 리나글립틴, 시타글립틴 또는 빌다글립틴인 것을 특징으로 하는 경구용 고형 복합제제.
  3. 청구항 1에 있어서,
    상기 디펩티딜 펩티다아제-4 억제제는 빌다글립틴인 것을 특징으로 하는 경구용 고형 복합제제.
  4. 청구항 1에 있어서,
    상기 습식과립은 유동층 과립기에서 제조되는 것을 특징으로 하는 경구용 고형 복합제제.
  5. 청구항 1에 있어서,
    상기 과립 형성용 조성물은 결합제를 더 포함하고,
    상기 결합제는 하이드록시프로필 셀룰로오스, 포비돈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 경구용 고형 복합제제.
  6. 청구항 1에 있어서,
    상기 경구용 고형 복합제제는 희석제, 붕해제, 활택제, 안정화제 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 고형 복합제제.
  7. 청구항 1에 있어서,
    상기 경구용 고형 복합제제는 복합제제의 총 중량을 기준으로 0.8 중량% 이하의 수분 함량을 갖는 것을 특징으로 하는 경구용 고형 복합제제.
  8. 청구항 1에 있어서,
    상기 습식과립은 75㎛ 미만의 입경을 갖는 입자가 입자 전체 중량을 기준으로 30 중량% 이하인 것을 특징으로 하는 경구용 고형 복합제제.
  9. 청구항 1에 있어서,
    상기 습식과립은 150㎛ 이상의 입경을 갖는 입자가 입자 전체 중량을 기준으로 25 중량% 이상인 것을 특징으로 하는 경구용 고형 복합제제.
  10. 청구항 1에 있어서,
    상기 경구용 고형 복합제제는 정제 또는 캡슐제인 것을 특징으로 하는 경구용 고형 복합제제.
  11. 청구항 1에 따른 경구용 고형 복합제제의 제조방법으로서,
    (a) 디펩티딜 펩티다아제-4 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 과립 형성용 조성물을 제조하는 단계; 및
    (b) 상기 과립 형성용 조성물을 균질하게 혼합한 후 과립화 공정을 통해 습식과립을 제조하는 단계를 포함하는 경구용 고형 복합제제의 제조방법.
  12. 청구항 11에 있어서,
    상기 과립화 공정은 유동층 과립화 공정인 것을 특징으로 하는 경구용 고형 복합제제의 제조방법.
  13. 청구항 11에 있어서,
    상기 (a) 단계에서 과립 형성용 조성물은 결합제를 더 포함하고,
    상기 (b) 단계에서 과립화 공정에 과립 형성용 조성물과 함께 5 내지 10 중량%의 결합제를 포함하는 결합액을 투입하는 것을 특징으로 하는 경구용 고형 복합제제의 제조방법.
  14. 청구항 13에 있어서,
    상기 결합제는 하이드록시프로필 셀룰로오스, 포비돈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 경구용 고형 복합제제의 제조방법.
  15. 청구항 13에 있어서,
    상기 (a) 단계에서 과립 형성용 조성물에 포함된 결합제와 상기 (b) 단계에서 결합액에 포함된 결합제의 중량비는 3:1 내지 9:1인 것을 특징으로 하는 경구용 고형 복합제제의 제조방법.
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