KR20200014028A - 디펩티딜 펩티다아제-4 억제제 및 메트포르민을 포함하는 경구용 고형 복합제제 및 이의 제조방법 - Google Patents
디펩티딜 펩티다아제-4 억제제 및 메트포르민을 포함하는 경구용 고형 복합제제 및 이의 제조방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20200014028A KR20200014028A KR1020180089385A KR20180089385A KR20200014028A KR 20200014028 A KR20200014028 A KR 20200014028A KR 1020180089385 A KR1020180089385 A KR 1020180089385A KR 20180089385 A KR20180089385 A KR 20180089385A KR 20200014028 A KR20200014028 A KR 20200014028A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- solid
- oral
- granules
- binder
- preparation
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 77
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 67
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 53
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 46
- 229940124213 Dipeptidyl peptidase 4 (DPP IV) inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 33
- 239000003603 dipeptidyl peptidase IV inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 33
- 239000002131 composite material Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 53
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 47
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 84
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 claims abstract description 31
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims abstract description 26
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims abstract description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 49
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- -1 cytagliptin Substances 0.000 claims description 14
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 10
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 8
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 6
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N Linagliptin Chemical group N=1C=2N(C)C(=O)N(CC=3N=C4C=CC=CC4=C(C)N=3)C(=O)C=2N(CC#CC)C=1N1CCC[C@@H](N)C1 LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 229960002397 linagliptin Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 4
- 238000009477 fluid bed granulation Methods 0.000 claims description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 33
- OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N metformin hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(=N)N=C(N)N OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229960004329 metformin hydrochloride Drugs 0.000 description 20
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 229940090124 dipeptidyl peptidase 4 (dpp-4) inhibitors for blood glucose lowering Drugs 0.000 description 9
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 102000016622 Dipeptidyl Peptidase 4 Human genes 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 6
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 5
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SNXCZWZKBPOLIM-UHFFFAOYSA-N 1-methylpurine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N=C2N=CN=C21 SNXCZWZKBPOLIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 description 2
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 2
- 229920003114 HPC-L Polymers 0.000 description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 2
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNWCZBXSKIIURR-UHFFFAOYSA-N (2-docosanoyloxy-3-hydroxypropyl) docosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC GNWCZBXSKIIURR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-M 4-acetamidobenzoate Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 1
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010056438 Growth hormone deficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M L-tartrate(1-) Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000002535 acidifier Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 230000000049 anti-anxiety effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-M dichloroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L ethane-1,2-disulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CCS([O-])(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-L naphthalene-1,5-disulfonate(2-) Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1S([O-])(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012254 powdered material Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 229960004034 sitagliptin Drugs 0.000 description 1
- MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N sitagliptin Chemical compound C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M trans-cinnamate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229960001254 vildagliptin Drugs 0.000 description 1
- SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N vildagliptin Chemical compound C1C(O)(C2)CC(C3)CC1CC32NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
Abstract
본 발명은 디펩티딜 펩티다아제-4 억제제 및 메트포르민을 포함하는 경구용 고형 복합제제, 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 구체적으로, 상기 경구용 고형 복합제제는 디펩티딜 펩티다아제-4 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 과립 형성용 조성물을 균질하게 혼합하여 제조된 습식과립을 포함한다. 본 발명에 따른 경구용 고형 복합제제는 생산성 및 안정성 측면에서 뛰어난 효과를 갖는다.
Description
본 발명은 디펩티딜 펩티다아제-4 억제제 및 메트포르민을 포함하는 경구용 고형 복합제제, 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
디펩티딜 펩티다아제-4(Dipeptidyl peptidase-4: DPP-4)는 췌장의 인슐린 분비의 주요 자극제 중 하나인 글루카곤 유사 펩티드-1(glucagon like peptide-1: GLP-1)을 억제하고, GLP-1은 글루코오스 전환에 긍정적인 영향을 미친다. 이에 따라, DPP-4의 억제는 인슐린 비의존형 당뇨병(non-insulin dependent diabetes mellitus: NIDDM)과 같은 질병의 치료에 효과적이다.
리나글립틴(Linagliptin), 시타글립틴(Sitagliptin) 및 빌다글립틴(Vildagliptine) 등은 해당 기술 분야에서 DPP-4 억제제로서 널리 알려져 있다. 여기서, 상기 리나글립틴은 8-[(3R)-3-아미노-1-피페리디닐]-7-(2-부틴-1-일)-3,7-디하이드로-3-메틸-1-[(4-메틸-2-퀴나졸린일)메틸-1H-퓨린-2,6-디온(8-[(3R)-3-Amino-1-piperidinyl]-7-(2-butyn-1-yl)-3,7-dihydro-3-methyl-1-[(4-methyl-2-quinazolinyl)methyl-1H-purine-2,6-dione)으로 명명되고, 상기 시타글립틴은 (3R)-3-아미노-1-[3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-5H[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-1-온((3R)-3-Amino-1-[3-(trifluoromethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-5H[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-1-one)으로 명명된다. 또한, 빌다글립틴은 국제공개공보 제2000-034241호 등에서 개시된 화합물이며, N-치환-2-시아노피롤리딘계 화합물이다.
이러한 DPP-4 억제제는 메트포르민 염산염(Metformin HCl) 등의 특정 파트너 약물과 함께 당뇨병 치료제로 널리 이용되고 있다. 상기 DPP-4 억제제는 파트너 약물인 메트포르민을 동시에 투약함으로써 치료 효과를 갖기 때문에, 해당 기술 분야에서는 상기 DPP-4 억제제와 파트너 약물인 메트포르민을 모두 함유하는 복합제제를 개발하기 위한 연구가 지속되고 있다.
그러나, DPP-4 억제제는 물에 대한 불안정성을 갖고 있어 제제를 제조하는 방법에 제약이 있으며, DPP-4 억제제의 단독 사용과 달리 메트포르민과 함께 사용하면 유연물질이 현저히 증가한다는 문제점이 있다. 따라서, 해당 기술 분야에서는 이러한 문제점을 해결하여 안정성 및 생산성이 높은 복합제제를 제조할 수 있는 방안이 요구된다.
본 발명의 발명자는 당뇨병 치료에 효과를 갖는 디펩티딜 펩티다아제-4 억제제가 파트너 약물인 메트포르민과 함께 사용되었을 때, 생산성 및 안정성이 저하되는 문제점이 있다는 것을 확인하고, 이를 해결하기 위해 다각적인 연구 끝에 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 디펩티딜 펩티다아제-4 억제제와 메트포르민을 활성성분으로 사용하면서도 생산성 및 안정성이 개선된 경구용 고형 복합제제를 제공하고자 한다.
본 발명의 제1 측면에 따르면,
본 발명은 디펩티딜 펩티다아제-4 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 과립 형성용 조성물을 균질하게 혼합하여 제조된 습식과립을 포함하는 경구용 고형 복합제제를 제공한다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 디펩티딜 펩티다아제-4 억제제는 리나글립틴, 시타글립틴 또는 빌다글립틴이다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 디펩티딜 펩티다아제-4 억제제는 빌다글립틴이다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 습식과립은 유동층 과립기에서 제조된다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 과립 형성용 조성물은 결합제를 더 포함하고, 상기 결합제는 하이드록시프로필 셀룰로오스, 포비돈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 또는 이들의 혼합물이다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 경구용 고형 복합제제는 붕해제, 활택제, 안정화제 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 더 포함한다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 경구용 고형 복합제제는 복합제제의 총 중량을 기준으로 0.8 중량% 이하의 수분 함량을 갖는다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 습식과립은 75㎛ 미만의 입경을 갖는 입자의 수가 30% 이하이다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 습식과립은 150㎛ 이상의 입경을 갖는 입자의 수가 25% 이상이다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 경구용 고형 복합제제는 정제 또는 캡슐제이다.
본 발명의 제2 측면에 따르면,
본 발명은 상술한 경구용 고형 복합제제의 제조방법으로서,
(a) 디펩티딜 펩티다아제-4 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 과립 형성용 조성물을 제조하는 단계, 및 (b) 상기 과립 형성용 조성물을 균질하게 혼합한 후 과립화 공정을 통해 습식과립을 제조하는 단계를 포함한다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 과립화 공정은 유동층 과립화 공정이다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 (a) 단계에서 과립 형성용 조성물은 결합제를 더 포함하고, 상기 (b) 단계에서 유동층 과립화 공정에 과립 형성용 조성물과 함께 5 내지 10 중량%의 결합제를 포함하는 결합액을 투입한다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 (a) 단계에서 과립 형성용 조성물에 포함된 결합제와 상기 (b) 단계에서 결합액에 포함된 결합제의 중량비는 3:1 내지 9:1이다.
본 발명에 따른 경구용 고형 복합제제는 함량의 균일성이 양호하고, 타정 시 캡핑(capping) 현상이 거의 발생하지 않으며, 마손도가 매우 낮아 제품의 생산성이 높다.
본 발명에 따른 경구용 고형 복합제제는 수분에 취약한 디펩티딜 펩티다아제-4 억제제의 수분 접촉을 최소화하여 파트너 약물인 메트포르민과 함께 습식과립화 공정을 진행하더라도 유연물질의 생성이 억제되어 안정한 약물 효과를 발휘할 수 있다. 이에 따라, 복합제제에 대한 환자의 복약 순응도 또한 함께 증가시킬 수 있다.
도 1은 실시예 1, 3 및 5와 비교예 3 내지 5에 따른 과립의 크기 분포를 나타낸 그래프이다.
도 2는 실시예 1, 3 및 5와 비교예 3 내지 5에 따른 과립을 150μm 이상과 75μm 미만으로 각각 분리하여 그에 따른 비율을 나타낸 그래프이다.
도 2는 실시예 1, 3 및 5와 비교예 3 내지 5에 따른 과립을 150μm 이상과 75μm 미만으로 각각 분리하여 그에 따른 비율을 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 통합된다.
본 발명은 디펩티딜 펩티다아제-4 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 경구용 고형 복합제제를 제공한다. 본 명세서에서 활성성분을 디펩티딜 펩티다아제-4 억제제 또는 메트포르민으로 기재하더라도 이들의 약제학적으로 허용가능한 염의 형태도 포함하는 것으로 해석될 수 있다. 디펩티딜 펩티다아제-4는 췌장의 인슐린 분비의 주요 자극제 중 하나인 글루카곤 유사 펩티드-1(glucagon like peptide-1: GLP-1)을 억제하기 때문에, 디펩티딜 펩티다아제-4 억제제는 인슐린 분비를 촉진하여 당뇨병과 같은 질병의 치료에 효과적인 활성물질로 사용된다. 이러한 디펩티딜 펩티다아제-4 억제제는 메트포르민 염산염 등의 특정 파트너 약물과 함께 당뇨병 치료제로 널리 이용되고 있다. 그러나, 상기 디펩티딜 펩티다아제-4 억제제가 파트너 약물인 메트포르민과 함께 사용되었을 때, 생산성 및 안정성이 저하되는 문제점이 발생할 수 있는데, 본 발명은 이러한 문제점을 해결할 수 있는 경구용 고형 복합제제를 제공한다.
본 발명에 따른 경구용 고형 복합제제에 포함되는 상기 디펩티딜 펩티다아제-4 억제제는 리나글립틴, 시타글립틴 또는 빌다글립틴일 수 있고, 바람직하게는 빌다글립틴일 수 있다. 상기 디펩티딜 펩티다아제-4 억제제의 약제학적으로 허용가능한 염은 산 부가염일 수 있으며, 예를 들어 4-아세트아미도벤조에이트, 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 4-아미노살리실레이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 카르보네이트, 신나메이트, 시트레이트, 시클라메이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 데카노에이트, 2,2-디클로로아세테이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄-1,2-디술포네이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 갈락타레이트, 젠티세이트, 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 이소부티레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메탄술포네이트, 나프탈렌-1,5-디술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타노에이트, 올레에이트, 오로테이트, 옥살레이트, 2-옥소글루타레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피돌레이트 (L-피로글루타메이트), 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 세바케이트, 수소 세바케이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 수소 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트가 포함될 수 있다. 보다 바람직하게는 염삼염 또는 푸마르산 염일 수 있다. 본 발명의 일 구체예는 상기 디펩티딜 펩티다아제-4 억제제는 빌다글립틴 염산염, 푸마르산 염 또는 유리염기(free base)일 수 있다. 상기 빌다글립틴의 경우 다른 물질들에 비해 수분에 대한 불안정성이 커서 본 발명에 따른 경구용 고형 복합제제에 적용되는 경우 생산성 및 안정성에 대한 개선 효과가 더 우수할 수 있다. 수분에 대한 불안정성은 과립의 제조방법을 제한한다. 수분에 민감한 디펩티딜 펩티다아제-4 억제제는 파트너 약물인 메트포르민 염산염과 함께 과립화하는 경우에 종래에는 건식과립법, 직접 압축법, 또는 메트포르민 염산염을 습식과립법에 의해 과립화한 후 디펩티딜 펩티다아제-4 억제제를 투입하여 과립화하는 방법 등이 사용되었다. 여기서, 상기 “건식과립법”은 과립의 제조 시 물이나 에탄올과 같은 외부에서 적용되는 과립화 용매를 사용하지 않고 제조하는 방법을 말하며, 상기 “직접 압축법”은 분말을 과립화하지 않고 직접 정제로 타정하는 방법을 말한다. 또한, “습식과립법”은 과립의 제조 시 과립화 용매를 사용하여 습식 상태에서 제조하는 방법을 말한다. 그러나, 상기 건식과립법은 함량 내의 활성성분의 분산성이 좋지 못하고, 활성성분의 손실률이 큰 문제점이 있으며, 직접압축법은 디펩티딜 펩티다아제-4 억제제가 직타용 부형제와 배합적합성이 좋이 않아 활성성분이 분해되거나 용출률이 감소하는 등의 약학적 부적합성(pharmaceutical incompatibility)을 보이는 문제점이 있다. 또한, 메트포르민 염산염을 선행하여 습식과립화하는 방법은 메트포르민 염산염 과립부와 디펩티딜 펩티다아제-4 억제제 간의 입도 및 밀도 차이에 의해 제조 후 제제간의 함량 편차가 커질 수 있다는 문제점이 있다.
상술한 문제점을 해결하기 위해, 본 발명에서는 혼합 습식과립법을 사용하여 활성성분인 디펩티딜 펩티다아제-4 억제제와 메트포르민을 과립화하였다. 여기서, “혼합 습식과립법”은 메트포르민 또는 디펩티딜 펩티다아제-4 억제제를 선행으로 과립화하지 않고, 혼합한 후 함께 습식과립 공정에 투입하여 과립화하는 방법을 의미한다. 상기 혼합 습식과립법을 이용하여 디펩티딜 펩티다아제-4 억제제 및 메트포르민을 포함하는 습식과립을 제조한 후 이를 여러가지 형태로 제제화하는 경우, 기본적으로 제제 내의 수분 함량을 낮게 유지할 수 있으면서 타정 시에 캡핑 현상이 발생하지 않고, 마손도도 낮출 수 있어 제제의 생산성을 높일 수 있다. 또한, 수분에 취약한 디펩티딜 펩티다아제-4 억제제의 수분 접촉을 최소화하여 습식과립을 진행하더라도 유연물질의 발생이 현저히 감소하여 안정성을 높일 수 있다.
본 발명에 따른 경구용 고형 복합제제는 디펩티딜 펩티다아제-4 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 과립 형성용 조성물을 균질하게 혼합하여 제조된 습식과립을 포함한다. 여기서, “균질하게”는 활성성분인 디펩티딜 펩티다아제-4 억제제 및 메트포르민 중 어느 하나가 선행하여 과립화됨이 없이, 유사한 분말 형태로 공급되어 고르게 분산된 상태를 의미한다. 상기 습식과립은 제약 분야에서 일반적으로 사용되는 다양한 습식과립 제조기에 의해 제조될 수 있으나, 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 습식과립은 유동층 과립기에서 제조되는 것이 바람직할 수 있다. 상기 유동층 과립기를 사용하는 경우, 종래의 고전단 과립기 등을 이용하여 혼합 습식과립을 제조하는 것보다 활성성분과 수분의 접촉 시간을 줄일 수 있어 유연물질을 생성을 최소화할 수 있다.
상기 습식과립을 제조하기 위하여, 결합제가 사용될 수 있다. 상기 결합제는 일반적으로 분말화된 물질을 응집할 수 있는 기능성을 갖는데, 활성성분의 과립화 단계에서 포함되어 생성되는 과립을 안정화하도록, 과립화 혼합물에 첨가될 수 있다. 상기 결합제는 유동층 과립기에 투입되기 전에 활성성분들과 함께 혼합되어 과립 형성용 조성물을 형성할 수도 있고, 정제수와 같은 용매와 함께 결합액 형태로 제조되어 활성성분들과는 선행적인 혼합 없이 유동층 과립기에 동시에 투입될 수도 있다. 본 발명에서는 보다 과량의 결합제를 정제수와 같은 용매 없이 활성성분들과 혼합하여 과립 형성용 조성물을 형성하고, 상대적으로 소량의 결합제를 정제수와 함께 혼합하여 과립 형성용 조성물과 함께 유동층 과립기에 투입함으로써, 수분 함량이 적고, 안정적인 습식과립을 제조할 수 있다. 본 발명의 구체예에 따르면, 상기 결합제는 하이드록시프로필 셀룰로오스, 포비돈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 상기 결합제의 함량은 고형 복합제제의 총 중량을 기준으로 1 내지 20 중량%, 바람직하게는 1 내지 10 중량%, 보다 바람직하게는 5 내지 10 중량%일 수 있다. 상기 범위 밖에서는 결합제의 첨가에 따른 목적하는 효과를 얻지 못할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 경구용 고형 복합제제는 고형분 형태의 결합제와 액상 내에 포함되는 결합제를 건조 중량으로 3:1 내지 9:1, 바람직하게는 4:1 내지 9:1 중량비로 포함될 수 있다. 상기 결합제가 상기 비율로 포함 시 빌다글립틴의 수분 접촉을 최소화하며 습식과립을 진행할 수 있어 안정성 유지되며, 과립 형성 시 75μm 미만의 과립 비율이 30% 이하, 바람직하게는 25% 이하, 보다 바람직하게는 20% 이하로 유지되어 우수한 타정성을 가질 수 있다.
본 발명에 따른 경구용 고형 복합제제는 희석제, 붕해제, 활택제, 안정화제 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 더 포함할 수 있다. 상기 첨가제는 습식과립의 제조 후 습식과립과 혼합되어 경구용 고형 복합제제에 포함될 수 있다.
상기 희석제는 예를 들어 미결정 셀룰로오스, 만니톨, 호화 전분, 2염기성 또는 3염기성 인산칼슘, 히드록시프로필 셀룰로오스, 락토오스, 셀룰로오스 및 그 유도체, 소르비톨, 자일리톨, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 희석제의 함량은 고형 복합제제의 총 중량을 기준으로 1 내지 30 중량%, 바람직하게는 1 내지 20 중량%일 수 있다. 상기 범위 밖에서는 희석제의 첨가에 따른 목적하는 효과를 얻지 못할 수 있다.
상기 붕해제는 예를 들어 크로스카르멜로오스 나트륨(croscarmellose sodium), 전분글리콜산 나트륨, 옥수수 전분, 크로스포비돈, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 호화 전분, 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 붕해제의 함량은 고형 복합제제의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 5 중량%, 보다 바람직하게는 0.5 내지 2 중량%일 수 있다. 상기 범위 밖에서는 붕해제의 첨가에 따른 목적하는 효과를 얻지 못할 수 있다.
상기 활택제는 예를 들어 스테아르산, 스테아르산 금속염류 (예: 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘 등), 탈크, 콜로이드 실리카, 자당 지방산 에스테르, 수소화 식물성 오일, 왁스, 글리세릴 지방산 에스테르류, 글리세롤 디베헤네이트, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 활택제의 함량은 고형 제제의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 5 중량%, 보다 바람직하게는 0.7 내지 2 중량%일 수 있다. 상기 범위 밖에서는 활택제의 첨가에 따른 목적하는 효과를 얻지 못할 수 있다.
상기 안정화제는 항산화제, 산성화제, 또는 염기성화제일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 안정화제의 함량은 고형 제제의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.3 내지 5 중량%, 보다 바람직하게는 0.3 내지 2 중량%일 수 있다. 상기 범위 밖에서는 안정화제의 첨가에 따른 목적하는 효과를 얻지 못할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따른 습식 과립은 150㎛ 이상의 입경을 갖는 입자의 수가 25% 이상일 수 있다. 상기 습식 과립은 75㎛ 미만의 입경을 갖는 입자의 수가 30% 이하, 바람직하게는 25% 이하, 보다 바람직하게는 20% 이하일 수 있다. 상기 습식 과립이 상술한 범위 내의 입자 분포를 가질 때, 마손도 개선, 캡핑 등 타정 시 발생할 수 있는 문제 발생률을 낮출 수 있다.
본 발명에 따른 경구용 고형 복합제제는 상술한 습식과립을 포함함으로써, 낮은 수분 함량을 갖는다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 경구용 고형 복합제제는 복합제제의 총 중량을 기준으로 1 중량% 이하, 구체적으로는 0.8 중량% 이하, 보다 구체적으로는 0.3 내지 0.8 중량%, 보다 더 바람직하게는 0.3 내지 0.6 중량%의 수분 함량을 가질 수 있다. 이와 같이 0.8 또는 1 중량% 이하의 낮은 수분 함량을 갖는 DPP-4 억제제 및 메트포르민 염산염의 경구용 고형 복합제제는 장시간 보관 시에도 유연물질의 발생이 거의 없어 안정성이 뛰어나다.
본 명세서에서 "고형 복합제제"는 2이상의 활성성분을 포함하는 약물을 일정한 형상으로 성형 또는 피포하여 만든 제제를 의미한다. 상기 경구용 고형 복합제제는 습식과립으로 제조되거나 습식과립을 포함할 수 있는 임의의 경구용 고형 복합제제일 수 있으며, 예를 들어 건조시럽제, 과립제, 정제(단층정, 이층정, 내핵정 등 포함), 펠렛, 또는 캡슐제 등, 구체적으로는 정제(단층정, 이층정, 내핵정 등 포함) 또는 캡슐제로 제형화될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 고형 복합제제는 습식 과립이 정제, 펠렛, 또는 캡슐 형태로 충진된 것일 수 있다. 상기 정제, 펠렛, 캡슐제는 당업계에서 통상적으로 사용되는 것일 수 있다. 상기 캡슐은 경질 캡슐(hard capsule) 또는 연질 캡슐(soft capsule)일 수 있다. 상기 경구용 고형 복합제제가 캡슐제인 경우, 상기 캡슐제는 내부에 과립제 또는 정제 등을 포함하는 형태일 수 있다. 본 발명의 일 구체예에서 상기 고형 복합제제는 습식 과립을 포함하는 정제일 수 있다. 본 발명의 일 구체예에서, 상기 경구용 고형 복합제제는 정제일 수 있다.
상기 고형 복합제제는 디펩티딜 펩티다아제 IV (Dipeptidyl peptidase-4: DPP-IV) 관련한 질환의 예방 또는 치료용 고형 복합제제일 수 있다. 상기 고형 복합제제는 인슐린-비의존성 당뇨병, 관절염, 비만증, 동종이식 거부증, 칼시토닌-골다공증, 심부전, 글루코스 대사 손상 또는 글루코스 내성 손상, 신경퇴행성 질환, 심혈관 또는 신장 질환, 및 신경퇴행성 또는 인지 장애, 고혈당증, 인슐린 내성, 지질 장애, 이상지질혈증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 낮은 HDL 수준, 높은 LDL 수준, 아테롬성 동맥경화증, 혈관 재협착, 과민성 장 증후군, 염증성 장 질환, 췌장염, 망막병증, 신장병증, 신경병증, X 증후군, 난소 안드로겐과다혈증(다낭성 (polycystic) 난소 증후군), 제2형 당뇨병, 성장 호르몬 결핍, 호중구감소증, 뉴런 장애, 종양 전이, 양성 전립선 비대증, 치은염, 고혈압 및 골다공증으로부터 선택된 질환 또는 증상의 치료 또는 예방의 용도로 사용될 수 있다. 상기 고형 복합제제는 진정성 (sedative) 또는 항불안성 효과를 생성하거나, 수술후 이화작용의 변화 또는 스트레스에 대한 호르몬 반응을 감쇠시키거나, 심근 경색 후의 사망률 및 이환률을 감소시키거나, 고지질혈증 또는 관련 증상을 조절하거나, VLDL, LDL 또는 Lp(a) 수준을 저하시키기 위한 용도로 사용될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에서 상기 고형제제는 인슐린 비의존성 당뇨병, 관절염, 비만증, 골다공증, 및 글루코스 내성 손상의 또다른 증상들의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다. 상기 용어 "예방"은 상기 약제학적 조성물의 투여에 의해 상기 질환의 발생을 억제하거나 그의 발병을 지연시키는 모든 행위를 말한다. 상기 용어 "치료"는 상기 약제학적 조성물의 투여에 의해 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 말한다.
상기 고형 복합제제는 치료 목적에 따라 경구 투여용일 수 있다. 상기 고형 복합제제의 투여량은 예를 들어 DPP-4 억제제/메트포르민 복합제제, 보다 구체적으로는 빌다글립틴/메트포르민 염산염 복합제제의 경우, 성인 기준으로 약 0.001 ㎎/kg 내지 약 100 ㎎/kg, 약 0.01 ㎎/kg 내지 약 10 ㎎/kg, 또는 약 0.1 ㎎/kg 내지 약 1 ㎎/kg의 범위 내 일 수 있다. 상기 투여는 1일 1회, 1일 다회, 또는 1주일에 1회, 2주일에 1회, 3주일에 1회, 또는 4주일에 1회 내지 1년에 1회 투여될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에서 상기 고형제제는 1일 50/1000 mg으로 1일 1회 아침에 투여 또는 1일 100 mg으로 50/1000 mg씩 1일 2회 아침, 저녁으로 분할 투여될 수 있으며, 1일 100 mg으로 50/500 mg씩 1일 2회 아침, 저녁으로 분할 투여될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 있어서, 본 발명의 고형 복합제제는 DPP-4 억제제/메트포르민이 각 제제에 50mg/500~1000mg으로 포함될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구체예로는 빌다글립틴 또는 이의 염산염 및 메트포르민 염산염을 포함하는 과립 형성용 조성물을 균질하게 혼합하여 제조된 습식과립을 포함하는 경구용 고형 복합제제를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 상술한 경구용 고형 복합제제의 제조방법을 제공한다. 상기 제조방법은 (a) 디펩티딜 펩티다아제-4 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 과립 형성용 조성물을 제조하는 단계, 및 (b) 상기 과립 형성용 조성물을 균질하게 혼합한 후 과립화 공정을 통해 습식과립을 제조하는 단계를 포함한다. 여기서, 상기 과립화 공정은 유동층 과립화 공정일 수 있다.
상기 제조방법은 상기 (a) 단계에서 과립 형성용 조성물은 결합제를 더 포함하고, 상기 (b) 단계에서 유동층 과립화 공정에 과립 형성용 조성물과 함께 5 내지 10 중량%의 결합제를 포함하는 결합액을 투입할 수 있다. 상기 결합액에서 결합제를 제외한 나머지 성분은 결합제를 용해할 수 있는 용매이며, 이러한 용매는 물, 또는 임의의 다른 적합한 용매 예컨대 에탄올, 이소프로판올, 또는 용매 혼합물 (수용액 포함)일 수 있다. 상기 용매는 물이 바람직할 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 (a) 단계에서 과립 형성용 조성물에 포함된 결합제와 상기 (b) 단계에서 결합액에 포함된 결합제의 중량비는 4:1 내지 9:1일 수 있다. 이와 같이 결합제를 분산 투입함으로써, 수분에 민감한 디펩티딜 펩티다아제-4 억제제를 포함하는 습식과립 내에 수분 함량은 최소화하면서도 안정적인 습식과립을 제조할 수 있다. 상기 제조방법에서 구체적으로 개시되지 않은 부분은 전술한 내용을 따른다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예
실시예
1 내지 5: 유동층 과립 공정을 통한 메트포르민 및
빌다글립틴
혼합 습식과립의 제조
메트포르민은 보관 중 경화되는 특성이 있으므로 0.85mm 스크린이 장착된 Erweka all-purpose(AR-402)를 사용하여 탈치밀화(decompaction) 하여 준비하며, 기타 원료 역시 0.6mm 스크린을 사용하여 체과하여 준비하였다. HPC-L, HPC-EXF, PVP K-30, HPMC P-645 등 결합제로 사용되는 부형제를 과립부 투입 분량(X/-)과 결합액 투입 분량(-/Y)으로 나눠 칭량하고, 정제수를 사용하여 결합액을 조제하였다. 이때, 정제수와 결합제는 5~10%(w/w) 비율로 조제하였다. 유동층 과립기(GR, XP-70)에 메트포르민 염산염, 빌다글립틴 또는 이의 염산염, 결합제를 넣고 3분간 균질하게 섞이도록 혼합한 후 Top spray 방식으로 결합액을 투입하며 과립을 형성시켰다. 결합제 투입이 끝나면 FBG(Fluidized Bed Granulator) 공정 조건의 건조 온도에 도달할 때까지 과립을 건조시킨 후, 0.6mm 체를 결합한 cored mill을 사용하여 정립하였다. 이 후, V-mixer를 사용하여 붕해제를 투입한 후 50rpm으로 5분간 혼합하고, 활택제를 투입하고 3분간 추가 혼합을 진행하였다. 혼합이 끝난 과립을 회전식 타정기(GRC-18)를 사용하여 타정압 7~9kgf로 타정하고, 압축된 코어 정제를 코팅기(SFC-30)를 사용하여 약 3mg/cm2의 코팅 중량을 적용하였다.
실시예 1 내지 5에서 습식과립의 제조 시 사용된 원료의 함량은 하기 표 1과 같다.
성분(단위: mg) | 실시예 1 | 실시예 2 | 실시예 3 | 실시예 4 | 실시예 5 |
메트포르민 염산염 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 |
빌다글립틴 | 50 | - | 50 | 50 | 50 |
빌다글립틴 염산염 | - | 56 | - | - | - |
HPC-L | 85/15 | 90/10 | - | - | - |
HPC-EXF | - | - | 80/20 | - | - |
HPMC P-645 | - | - | - | 80/20 | - |
PVP K-30 | - | - | - | - | 80/20 |
미결정 셀룰로오스 | - | - | - | 100 | - |
무수 유당(Lactose Anhydrous) | - | - | - | - | 100 |
크로스카멜로오스 나트륨 | 12 | - | 12 | 15 | 10 |
크로스포비돈 | - | 12 | - | - | 5 |
마그네슘 스테아레이트 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
또한, 실시예 1 내지 5에서 FBG 공정 조건은 하기 표 2와 같다.
실시예 1 내지 2 | 실시예 3 | 실시예 4 내지 5 | |
급기 온도(℃) | 28 | 35 | 32 |
제품 온도(℃) | 27 | 31 | 29 |
스프레이 속도(g/min) | 3.5 | 2.5 | 3.5 |
건조 온도(℃) | 32 | 32 | 32 |
비교예
1: 대조약(
Galvusmet
Tab 50/1000mg, WV382)
활성성분으로 메트포르민 염산염 및 빌다글립틴을 포함하는 시판제품인 Galvusmet Tab 50/1000mg (제조사: 한국노바티스)을 비교예 1로 이용하였다.
비교예
2: 유동층 과립 공정을 통한 메트포르민 습식과립의 제조 후
빌다글립틴
혼합
유동층 과립기에 메트포르민 염산염, 결합제를 넣고 3분간 균질하게 섞이도록 혼합한 후 Top spray 방식으로 결합액을 투입하고 과립을 형성시켰다. 결합제 투입이 끝나면 27℃로 약 3분간 추가 건조를 진행한 후 0.6mm 체를 결합한 cored mill을 사용하여 정립하였다. 이 후, V-mixer를 사용하여 빌다글립틴 및 붕해제를 투입한 후 50rpm으로 5분간 혼합하고, 활택제를 투입하고 3분간 추가 혼합을 진행하였다. 여기서, 사용된 원료의 함량은 하기 표 3과 동일하고, 공정 조건은 하기 표 4와 동일하며, 상술한 내용을 제외한 타정 및 코팅 공정을 포함한 나머지 조건은 실시예 1과 동일하게 진행하였다.
비교예
3: 유동층 과립 공정을 통한 메트포르민 및
빌다글립틴
혼합 습식과립의 제조
사용된 원료의 함량을 하기 표 3과 같이 조절하고, 공정 조건을 하기 표 4와 같이 조절한 것을 제외하고는 나머지 조건은 실시예 1과 동일하게 진행하였다.
비교예
4:
고전단
과립 공정을 통한 메트포르민 및
빌다글립틴
혼합 습식과립의 제조
고전단 과립기(SF-15L)에 메트포르민 염산염, 빌다글립틴 염산염, 및 결합제를 넣고 3분간 균질하게 섞이도록 혼합한 후 준비된 결합액을 3분간 일정한 속도(약 37g/min)로 투입하며 과립을 형성시켰다. 결합제 투입이 끝나면 2분간 추가 과립화를 진행하고, 과립을 유동층 건조기(GR, XP-70)에 넣고 과립 수분이 LoD 1% 이하로 될 때까지 건조하고, 0.6mm 체를 결합한 cored mill을 사용하여 정립한다. 이 후, V-mixer를 사용하여 붕해제를 투입한 후 50rpm으로 5분간 혼합하고, 활택제를 투입하고 3분간 추가 혼합을 진행하였다. 여기서 사용된 원료의 함량은 하기 표 3과 동일하고, 상술한 내용을 제외한 타정 및 코팅 공정을 포함한 나머지 조건은 실시예 1과 동일하게 진행하였다.
비교예
5:
직타
공정을 통한 메트포르민 및
빌다글립틴
혼합 습식과립의 제조
메트포르민 염산염, 빌다글립틴 또는 이의 약제학적 가능한 염, 결합제 및 붕해제를 투입한 후 V-mixer를 사용하여 5분간 혼합하였다. 활택제로 스테아르산 마그네슘을 추가 투입하고, 2분간 추가 혼합한 후, 회전식 타정기(GRC-18)를 사용하여 타정압 7~9kgf로 타정하였다. 여기서 사용된 원료의 함량은 하기 표 3과 동일하게 진행하였다.
성분(단위: mg) | 비교예 2 | 비교예 3 | 비교예 4 | 비교예 5 |
메트포르민 염산염 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 |
빌다글립틴 | 50 | 50 | - | 50 |
빌다글립틴 염산염 | - | - | 56 | - |
HPC-EXF | 80/20 | 100/- | 80/20 | 100 |
크로스카멜로오스 나트륨 | 12 | 12 | - | - |
마그네슘 스테아레이트 | 10 | 10 | 10 | 10 |
비교예 2 내지 3 | |
급기 온도(℃) | 28 |
제품 온도(℃) | 27 |
스프레이 속도(g/min) | 3.5 |
건조 온도(℃) | 27 |
실험예
실험예
1: 입도 분포 및
타정성
평가
실시예 및 비교예에 따른 정제의 입도 분포 및 타정성을 측정하여 그 결과를 하기 표 5와 도 1 및 2에 나타내었다.
실시예 1 | 실시예 3 | 실시예 5 | 비교예 3 | 비교예 4 | 비교예 5 | ||
과립 입도 분포 (%) | 500μm이상 | 0.6 | 0 | 0.2 | 0.1 | 18.6 | 0.1 |
250 μm이상~500μm미만 | 20.9 | 2.6 | 16.1 | 1.6 | 33.2 | 0.1 | |
150μm이상 ~250μm미만 | 42.1 | 26.4 | 35.5 | 18 | 31.6 | 8.1 | |
75μm이상 ~150μm미만 | 25.8 | 51.5 | 30.3 | 35.6 | 10.8 | 39.6 | |
75μm미만 | 10.6 | 19.5 | 17.9 | 44.7 | 5.8 | 52.1 | |
타정성(캡핑 발생 빈도(%)) | 0.5 이하 | 0.5 이하 | 0.5 이하 | 65 이상 | 0.5 이하 | 90 이상 |
상기 표 5와 도 1 및 2에 따르면, 150μm 이상의 입경을 갖는 입자의 수가 25% 이상이고, 75μm 미만의 입경을 갖는 입자의 수가 30% 이하일 때, 캡핑 등 타정 시 발생할 수 있는 문제가 거의 발생하지 않았다. 유동층 과립 공정을 통해 과립을 제조하는 경우(실시예 1, 3 및 5), 75~250μm의 범위에 속하는 입자의 비율이 높아 입도의 편차가 낮게 나타났다.
실험예
2:
과립분의
수분 함량에 따른 정제의 경도 및
마손도
평가
실시예 및 비교예에 따른 과립분의 수분 함량, 정제의 경도 및 마손도를 측정하여, 그 결과를 하기 표 6에 나타내었다. 구체적으로, 각각의 과립에 대해 Karl fischer(metrohm, 870 KF titrino plus)를 사용하여 수분을 측정하였으며, 수분 측정 후 각각의 제조방법에 따라 최종적으로 타정하여 정제를 수득하였다. 이 후, 각각의 정제를 경도계(ERWEKA, TB310 MD)를 사용하여 경도를 측정하였으며, 마손도계(ERWEKA, TAR 220)를 사용하여 USP General Chapters: <1216> TABLET FRIABILITY에 따라(25rpm 4분) 마손도를 측정하였다.
실시예 1 | 실시예 3 | 실시예 5 | 비교예 3 | 비교예 4 | 비교예 5 | |
과립 수분 (K/F)(%) | 0.50 | 0.43 | 0.59 | 1.56 | 0.85 | 0.32 |
경도(kp) | 23 | 18 | 20 | 8 | 30 | 4 |
마손도(%) | 0.36 | 0.44 | 0.31 | 1.49 | 0.28 | 10 이상 |
상기 표 6에 따르면, 유동층 과립 공정을 통해 과립을 제조하는 경우(실시예 1, 3 및 5), 과립수분이 1% 이하일 때도 원하는 경도(12~24kp)를 갖는 정제를 얻을 수 있으며, 이 때 마손도도 0.5% 이내로 양호하였다.
실험예
3: 정제의 함량 균일성 평가
대한약전 일반시험법 제제 균일성 중 함량시험법에 따라 메트포르민 염산염 및 빌다글립틴에 대한 함량 균일성을 측정하여, 그 결과를 하기 표 7에 나타내었다.
실시예 1 | 실시예 3 | 비교예 2 | |
메트포르민 염산염의 함량 균일성(%) | 2.1 | 2.4 | 4.8 |
빌다글립틴의 함량 균일성(%) | 6.9 | 5.0 | 12.6 |
상기 표 7에 따르면, 메트포르민 염산염은 빌다글립틴에 비해 비교적 함량 균일성이 양호하였다. 메트포르민 염산염 및 빌다글립틴 모두 혼합 습식과립을 진행한 실시예 1 및 3이 메트포르민 염산염 과립 후 빌다글립틴을 따로 혼합 과립화한 비교예 2에 비해 함량 균일성이 2배 정도 개선되었다. 특히, 빌다글립틴은 함량 균일성이 5.7~7.6% 정도로 개선되었는데, 이는 메트포르민 염산염 과립부와 빌다글립틴의 주성분 간의 입도 차이에 따른 분리현상에 의한 것으로 예상된다.
실험예
4: 정제의 수분 함량 및 안정성 평가
실시예 및 비교예에 따른 정제의 수분 함량 및 유연물질량을 측정하여, 그 결과를 하기 표 8에 나타내었다. 구체적으로, 실시예 및 비교예에 따른 정제에 대해 Karl fischer(metrohm, 870 KF titrino plus)를 사용하여 수분을 측정하였다. 또한, 실시예 및 비교예에 따라 제조된 정제는 Al-Al blister로 포장한 상태로, 시판중인 대조약을 사용한 비교예 1은 시판 포장 상태인 (Al-Al) blister 포장 상태로 각각 60℃ 챔버(Labfine, FLT-600S)에 7일간 보관 후 유연물질을 측정하는 시험을 진행하였다. 주성분의 추출이 가능한 적절한 희석액, 예를 들어 0.01M의 염산 수용액과 아세토니트릴을 적절한 비율로 섞은 용액을 사용하여 빌다글립틴으로서의 최종 농도가 2000μg/mL가 되도록 조절한 액을 검액으로 하여 액체크로마토그래피를 수행하였으며, 유연물질의 생성 정도를 분석하였다.
<분석 조건>
검출기 : 자외선흡광광도계(측정파장 : 210nm)
컬럼 : 250mm의 C18 컬럼
이동상: pH 8.2 buffer, pH 4.2 buffer, Methanol의 기울기 용매 이송 분석법
유속 : 1.0 ml/min
컬럼온도 : 30℃
실시예 1 | 실시예 2 | 실시예 3 | 실시예 4 | 실시예 5 | 비교예 1 | 비교예 2 | 비교예 4 | |
정제 수분(K/F)(%) | 0.52 | 0.66 | 0.43 | 0.77 | 0.60 | 1.32 | 1.55 | 0.91 |
아미드계 유연물질 (Imp.7)1)(%) | 0.12 | 0.16 | 0.13 | 0.20 | 0.18 | 0.43 | 0.36 | 1.59 |
이민계 유연물질 (RRT 0.88)2)(%) | 0.10 | 0.12 | 0.06 | 0.19 | 0.13 | 0.40 | 0.34 | 0.87 |
총 유연물질(%) | 0.27 | 0.38 | 0.22 | 0.60 | 0.39 | 1.41 | 1.09 | 2.79 |
1) 하기의 예시적인 구조를 갖는 화합물이다. 2) 하기의 예시적인 구조를 갖는 화합물이다. |
상기 표 8에 따르면, 수분 함량이 1 중량% 이상인 비교예 1 및 비교예 2에서 유연물질이 약 1.8~3배 증가하는 모습을 확인되었다. 비교예 4의 경우에는 보관 시 비교예 2보다 수분이 낮았음에도 불구하고 유연물질이 크게 증가한 것으로 확인되었는데, 이는 고전단 과립기에서 빌다글립틴 주성분이 많은 양의 수분과 오랫동안 접촉하였기 때문에 물성의 변화가 발생한 것으로 예상된다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로, 상기 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.
Claims (15)
- 디펩티딜 펩티다아제-4 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및
메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 과립 형성용 조성물을 균질하게 혼합하여 제조된 습식과립을 포함하는 경구용 고형 복합제제. - 청구항 1에 있어서,
상기 디펩티딜 펩티다아제-4 억제제는 리나글립틴, 시타글립틴 또는 빌다글립틴인 것을 특징으로 하는 경구용 고형 복합제제. - 청구항 1에 있어서,
상기 디펩티딜 펩티다아제-4 억제제는 빌다글립틴인 것을 특징으로 하는 경구용 고형 복합제제. - 청구항 1에 있어서,
상기 습식과립은 유동층 과립기에서 제조되는 것을 특징으로 하는 경구용 고형 복합제제. - 청구항 1에 있어서,
상기 과립 형성용 조성물은 결합제를 더 포함하고,
상기 결합제는 하이드록시프로필 셀룰로오스, 포비돈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 경구용 고형 복합제제. - 청구항 1에 있어서,
상기 경구용 고형 복합제제는 희석제, 붕해제, 활택제, 안정화제 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 고형 복합제제. - 청구항 1에 있어서,
상기 경구용 고형 복합제제는 복합제제의 총 중량을 기준으로 0.8 중량% 이하의 수분 함량을 갖는 것을 특징으로 하는 경구용 고형 복합제제. - 청구항 1에 있어서,
상기 습식과립은 75㎛ 미만의 입경을 갖는 입자의 수가 30% 이하인 것을 특징으로 하는 경구용 고형 복합제제. - 청구항 1에 있어서,
상기 습식과립은 150㎛ 이상의 입경을 갖는 입자의 수가 25% 이상인 것을 특징으로 하는 경구용 고형 복합제제. - 청구항 1에 있어서,
상기 경구용 고형 복합제제는 정제 또는 캡슐제인 것을 특징으로 하는 경구용 고형 복합제제. - 청구항 1에 따른 경구용 고형 복합제제의 제조방법으로서,
(a) 디펩티딜 펩티다아제-4 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 과립 형성용 조성물을 제조하는 단계; 및
(b) 상기 과립 형성용 조성물을 균질하게 혼합한 후 과립화 공정을 통해 습식과립을 제조하는 단계를 포함하는 경구용 고형 복합제제의 제조방법. - 청구항 11에 있어서,
상기 과립화 공정은 유동층 과립화 공정인 것을 특징으로 하는 경구용 고형 복합제제의 제조방법. - 청구항 11에 있어서,
상기 (a) 단계에서 과립 형성용 조성물은 결합제를 더 포함하고,
상기 (b) 단계에서 유동층 과립화 공정에 과립 형성용 조성물과 함께 5 내지 10 중량%의 결합제를 포함하는 결합액을 투입하는 것을 특징으로 하는 경구용 고형 복합제제의 제조방법. - 청구항 13에 있어서,
상기 결합제는 하이드록시프로필 셀룰로오스, 포비돈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 경구용 고형 복합제제의 제조방법. - 청구항 13에 있어서,
상기 (a) 단계에서 과립 형성용 조성물에 포함된 결합제와 상기 (b) 단계에서 결합액에 포함된 결합제의 중량비는 3:1 내지 9:1인 것을 특징으로 하는 경구용 고형 복합제제의 제조방법.
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020180089385A KR102647472B1 (ko) | 2018-07-31 | 2018-07-31 | 디펩티딜 펩티다아제-4 억제제 및 메트포르민을 포함하는 경구용 고형 복합제제 및 이의 제조방법 |
PCT/KR2019/009157 WO2020027488A1 (ko) | 2018-07-31 | 2019-07-24 | 디펩티딜 펩티다아제-4 억제제 및 메트포르민을 포함하는 경구용 고형 복합제제 및 이의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020180089385A KR102647472B1 (ko) | 2018-07-31 | 2018-07-31 | 디펩티딜 펩티다아제-4 억제제 및 메트포르민을 포함하는 경구용 고형 복합제제 및 이의 제조방법 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20200014028A true KR20200014028A (ko) | 2020-02-10 |
KR102647472B1 KR102647472B1 (ko) | 2024-03-14 |
Family
ID=69232545
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020180089385A KR102647472B1 (ko) | 2018-07-31 | 2018-07-31 | 디펩티딜 펩티다아제-4 억제제 및 메트포르민을 포함하는 경구용 고형 복합제제 및 이의 제조방법 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
KR (1) | KR102647472B1 (ko) |
WO (1) | WO2020027488A1 (ko) |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20090105265A1 (en) * | 2005-12-16 | 2009-04-23 | Merck & Co., Inc. | Pharmaceutical Compositions of Combinations of Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors With Metformin |
KR101111101B1 (ko) | 2002-08-21 | 2012-06-13 | 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게 | 8?[3?아미노?피페리딘?1?일]?크산틴을 포함하는 약제학적 조성물 및 배합 제제, 및 약제학적 조성물의 제조방법 |
KR20160111237A (ko) * | 2015-03-16 | 2016-09-26 | 한미약품 주식회사 | 메트포르민 및 시타글립틴을 포함하는 경구용 복합제제 |
WO2017033115A1 (en) * | 2015-08-21 | 2017-03-02 | Alembic Pharmaceuticals Limited | Stable pharmaceutical composition of alogliptin and metformin fixed dose combination |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JOP20180109A1 (ar) * | 2005-09-29 | 2019-01-30 | Novartis Ag | تركيبة جديدة |
SI3086781T1 (sl) * | 2013-12-23 | 2023-12-29 | Krka D. D., Novo Mesto | Farmacevtski sestavek zaviralca dpp-iv v kombinaciji z metforminom |
CN107007579B (zh) * | 2017-05-27 | 2020-04-28 | 南京优科制药有限公司 | 含有盐酸二甲双胍与维格列汀复方制剂的制备方法 |
-
2018
- 2018-07-31 KR KR1020180089385A patent/KR102647472B1/ko active IP Right Grant
-
2019
- 2019-07-24 WO PCT/KR2019/009157 patent/WO2020027488A1/ko active Application Filing
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101111101B1 (ko) | 2002-08-21 | 2012-06-13 | 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게 | 8?[3?아미노?피페리딘?1?일]?크산틴을 포함하는 약제학적 조성물 및 배합 제제, 및 약제학적 조성물의 제조방법 |
US20090105265A1 (en) * | 2005-12-16 | 2009-04-23 | Merck & Co., Inc. | Pharmaceutical Compositions of Combinations of Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors With Metformin |
KR20160111237A (ko) * | 2015-03-16 | 2016-09-26 | 한미약품 주식회사 | 메트포르민 및 시타글립틴을 포함하는 경구용 복합제제 |
WO2017033115A1 (en) * | 2015-08-21 | 2017-03-02 | Alembic Pharmaceuticals Limited | Stable pharmaceutical composition of alogliptin and metformin fixed dose combination |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2020027488A1 (ko) | 2020-02-06 |
KR102647472B1 (ko) | 2024-03-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR102051281B1 (ko) | Dpp iv 억제제 제형 | |
AU2017210661B2 (en) | Pharmaceutical formulations comprising 1-(beta-D-glucopyranosyl)-2-thienylmethylbenzene derivatives as inhibitors of SGLT | |
JP4901727B2 (ja) | コートされた錠剤処方および方法 | |
EP2331074B1 (en) | Granulates, process for preparing them and pharmaceutical products containing them | |
EA038435B1 (ru) | Применение фармацевтической композиции в виде таблетки с пленочным покрытием для лечения сахарного диабета 2 типа | |
RU2613900C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая фимасартан и гидрохлортиазид | |
EP2508172A1 (en) | Stable and uniform formulations of entecavir and preparation method thereof | |
EP3784672A2 (en) | Tablet formulations comprising metformin and sitagliptin | |
KR102647472B1 (ko) | 디펩티딜 펩티다아제-4 억제제 및 메트포르민을 포함하는 경구용 고형 복합제제 및 이의 제조방법 | |
KR102622198B1 (ko) | 빌다글립틴을 함유하는 경구용 고형제제 및 그의 제조 방법 | |
KR102233986B1 (ko) | 라푸티딘 및 이르소글라딘을 함유하는 고형 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 | |
KR102497608B1 (ko) | 모사프리드 및 프로톤펌프억제제를 함유하는 복합제제 | |
EP1864677B1 (en) | Stable formulation comprising a moisture sensitive drug and manufacturing procedure thereof | |
KR101938872B1 (ko) | 도네페질 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 메만틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 치매 및 인지기능 장애 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 이의 제조방법 | |
TR202008542A2 (tr) | Li̇nagli̇pti̇n ve metformi̇n i̇çeren fi̇lm kapli tablet hazirlama prosesi̇ | |
EP4045048A1 (en) | Oral formulations comprising sitagliptin hci monohydrate with improved pharmaceutical characteristics | |
EP4302832A1 (en) | Palbociclib formulation containing glucono delta lactone | |
WO2020109319A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising ramipril and indapamide | |
EP4302755A1 (en) | Palbociclib formulation containing an amino acid | |
EP1889629B1 (en) | Stable formulation comprising a combination of a moisture sensitive drug and a second drug and manufacturing procedure thereof | |
PL191533B1 (pl) | Szybko-rozpuszczalna kompozycja farmaceutyczna | |
CA3218339A1 (en) | Erodible tablet | |
KR20220006776A (ko) | 다이아미노피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조방법 | |
EP2156838B1 (en) | Method for producing pharmaceutical tablet | |
KR20230009020A (ko) | 시타글립틴, 다파글리플로진 및 메트포르민을 포함하는 경구용 복합정제 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
E902 | Notification of reason for refusal | ||
AMND | Amendment | ||
E601 | Decision to refuse application | ||
X091 | Application refused [patent] | ||
AMND | Amendment | ||
X701 | Decision to grant (after re-examination) | ||
GRNT | Written decision to grant |