EA038435B1 - Применение фармацевтической композиции в виде таблетки с пленочным покрытием для лечения сахарного диабета 2 типа - Google Patents

Применение фармацевтической композиции в виде таблетки с пленочным покрытием для лечения сахарного диабета 2 типа Download PDF

Info

Publication number
EA038435B1
EA038435B1 EA201300121A EA201300121A EA038435B1 EA 038435 B1 EA038435 B1 EA 038435B1 EA 201300121 A EA201300121 A EA 201300121A EA 201300121 A EA201300121 A EA 201300121A EA 038435 B1 EA038435 B1 EA 038435B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
tablet
dpp
inhibitor
metformin hydrochloride
use according
Prior art date
Application number
EA201300121A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201300121A1 (ru
Inventor
Томас Фридль
Михаэль БРАУН
Кенджи Эгуса
Хикару Фуджита
Мегуми Маруяма
Такааки Нишиока
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39714040&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA038435(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх filed Critical Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Publication of EA201300121A1 publication Critical patent/EA201300121A1/ru
Publication of EA038435B1 publication Critical patent/EA038435B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2813—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

В заявке описаны фармацевтические композиции, включающие фиксированные комбинации лекарственного средства, ингибитора ДПП-4 и дополнительного лекарственного средства, способы их получения, а также их применения для лечения определенных заболеваний.

Description

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим фиксированные комбинации лекарственного средства, ингибитора ДПП-4, и дополнительного лекарственного средства, к способам их получения, а также к их применению для лечения определенных заболеваний.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к твердым пероральным лекарственным формам для фиксированной комбинации (ФК) выбранного лекарственного средства, ингибитора дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), и определенного дополнительного лекарственного средства. ФК являются химически стабильными и а) характеризуются аналогичными профилями растворения in vitro по сравнению с профилем растворения свободной комбинации, и/или являются биологически эквивалентными свободной комбинации, или б) обеспечивают эффективность до требуемого уровня in vitro и in vivo. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются химически стабильные ФК, в которых сохраняются исходные профили растворения соответствующих монотаблеток каждого индивидуального компонента при целесообразном размере таблетки.
Фермент ДПП-4, известный также как CD26, является сериновой протеазой, которая, как известно, отщепляет дипептид от N-концевого фрагмента ряда белков, содержащих в N-концевом фрагменте остаток пролина или аланина. За счет указанного свойства ингибиторы ДПП-4 влияют на уровни биологически активных пептидов в плазме, включая глюкагон-подобный пептид-1 (ГПП-1), и рассматриваются в качестве перспективных лекарственных средств для лечения сахарного диабета.
Например, ингибиторы ДПП-4 и их применение описаны в заявках WO 2002/068420, WO 2004/018467, WO 2004/018468, WO 2004/018469, WO 2004/041820, WO 2004/046148, WO 2005/051950, WO 2005/082906, WO 2005/063750, WO 2005/085246, WO 2006/027204, WO 2006/029769 или WO2007/014886, или в заявках WO 2004/050658, WO 2004/111051, WO 2005/058901, WO 2005/097798, WO 2006/068163, WO 2007/071738, WO 2008/017670, WO 2007/128721 или WO 2007/128761.
В качестве других ингибиторов Д1П1-4 следует отметить следующие соединения:
ситаглиптин (MK-0431), характеризующийся структурной формулой А, представленной ниже, (3R)3-амино-1-[3-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7-ил]-4-(2,4,5трифторфенил)бутан-1-он, так называемый (2R)-4-оксо-4-[3-(трифторметил)-5,6-дигидро [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил]-1-(2,4,5-трифторфенил)бутан-2-амин,
В одном варианте ситаглиптин представлен в форме дигидрофосфата, т.е. фосфата ситаглиптина. В другом варианте фосфат ситаглиптина представлен в форме кристаллического безводного соединения или моногидрата. Указанный вариант относится к моногидрату фосфата ситаглиптина. Ситаглиптин в виде свободного основания и в виде фармацевтически приемлемых солей описан в патенте US № 6699871, а также в примере 7 заявки WO 03/004498. Кристаллический моногидрат фосфата ситаглиптина описан в заявке WO 2005/003135 и в заявке WO 2007/050485.
Более подробно, например, способ получения указанного соединения или его соли, описан в указанных документах, включенных в настоящее описание в качестве ссылок.
Вилдаглиптин (LAF-237), характеризующийся структурной формулой В, представленной ниже, (2S)-{[(3-гидроксиαдамантан-1-ил)амино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил, так называемый (S)-1-[(3гидрокси-1 -адамантил)амино] ацетил-2-цианопирролидин,
Прежде всего, вилдаглиптин описан в патенте US № 6166063 и в примере 1 заявки WO 00/34241. Конкретные соли вилдаглиптина описаны в заявке WO 2007/019255. Кристаллическая форма вилдаглиптина описана в заявке WO 2006/078593.
Более подробно, например, способ получения указанного соединения или его соли, описан в ука- 1 038435 занных документах, включенных в настоящее описание в качестве ссылок.
Саксаглиптин (BMS-477118), характеризующийся структурной формулой С, представленной ниже, (1S,3S,5S)-2-{(2S)-2-амино-2-(3-гиgроксиадамантан-1-ил)ацетил}-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3карбонитрил, так называемый (S)-3-гиgроксиαgамантилглицин-L-цис-4,5-метанопролинниΊрил, iii 0 НО N (С) .
Прежде всего, саксаглиптин описан в патенте US № 6395767 и в примере 60 заявки WO 01/68603. В одном варианте саксаглиптин представлен в форме гидрохлорида или монобензоата, как описано в заявке WO 2004/052850. В другом варианте саксаглиптин представлен в форме свободного основания. В еще одном варианте саксаглиптин представлен в форме моногидрата свободного основания, как описано в заявке WO 2004/052850. Кристаллические формы гидрохлорида и свободного основания саксаглиптина описаны в заявке WO 2008/131149. Способ получения саксаглиптина также описан в заявках WO 2005/106011 и WO 2005/115982.
Более подробно, например, способ получения указанного соединения или его соли, описан в указанных документах, включенных в настоящее описание в качестве ссылок.
Денаглиптин (GSK-823093), характеризующийся структурной формулой D, представленной ниже, (2S,4S)-1-[(2S)-2-амино-3,3-бис(4-фторфенил)пропионил]-4-фторпирролиgин-2-карбонитрил, так называемый (2S,4S)-4-фтор-1-[4-фтор-β-(4-фторфенил)-L-фенилαланил]-2-пирролидинкарбонитрил,
Прежде всего, денаглиптин описан в патенте US № 7132443 и в заявке WO 03/002531.
В одном варианте денаглиптин представлен в форме гидрохлорида, как описано в примере 2 заявки WO 03/002531, или тозилата, как описано в заявке WO 2005/009956. Указанный вариант относится к тозилату денаглиптина. Кристаллический безводный тозилат денаглиптина описан в заявке WO 2005/009956.
Более подробно, например, способ получения указанного соединения или его соли, описан в указанных документах, включенных в настоящее описание в качестве ссылок.
Алоглиптин (SYR-322), характеризующийся структурной формулой Е, представленной ниже, 2-({6[(3R)-3-аминопипериgин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигиgро-2Н-пиримиgин-1-ил}метил)бензонитрил,
Прежде всего, алоглиптин описан в патентах US 2005/261271, EP 1586571 и в заявке WO 2005/095381.
В одном варианте алоглиптин представлен в форме бензоата, гидрохлорида или тозилата, каждая форма описана в заявке WO 2007/035629. Указанный вариант относится к бензоату алоглиптина. Полиморфные формы бензоата алоглиптина описаны в заявке WO 2007/035372. Способ получения алоглиптина описан в заявке WO 2007/112368 и, прежде всего, в заявке WO 2007/035629.
- 2 038435
Более подробно, например, способ получения указанного соединения или его соли, описан в указанных документах, включенных в настоящее описание в качестве ссылок.
(S)-1 -((2S,3 S, 11bS)-2-Амино-9,10-диметокси-1,3,4,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1 -а]изохинолин-3 ил)-4-фторметилпирролидин-2-он или его фармацевтически приемлемая соль:
Указанное соединение и способы его получения описаны в заявке WO 2005/000848. Способ получения указанного соединения (прежде всего, дигидрохлорида указанного соединения) также описан в заявках WO 2008/031749, WO 2008/031750 и WO2008/055814.
Более подробно, например, способ получения указанного соединения или его соли, описан в указанных документах, включенных в настоящее описание в качестве ссылок.
(R)-2-[6-(3 - Аминопиперидин-1 -ил)-3 -метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1 -илметил] -4фторбензонитрил или его фармацевтически приемлемая соль:
Указанное соединение и способы его получения, а также его применение описаны в заявке WO 2005/095381, в патенте US 2007060530, в заявках WO 2007/033350, WO 2007/035629, WO 2007/074884, WO 2007/112368 и WO 2008/033851. Прежде всего, заявленные соли включают сукцинат (WO 2008/067465), бензоат, бензолсульфонат, пара-толуолсульфонат, (R)-манделат и гидрохлорид. Более подробно, например, способ получения указанного соединения или его соли, описан в указанных документах, включенных в настоящее описание в качестве ссылок.
Дополнительные лекарственные средства, которые получают в комбинации с ингибиторами ДПП-4 в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, включают бигуаниды (например, метформин, такой как гидрохлорид метформина), тиазолидиноны (например, пиоглитазон, такой как гидрохлорид пиоглитазона), статины (например, аторвастатин) или блокаторы рецептора ангиотензина (БРА, например, телмисартан).
Гипогликемический агент на основе бигуанида, метформин, описан в патенте US № 3174901. Получение метформина (диметилдигуанида) и его гидрохлорида известно в настоящем уровне техники и впервые описано в статье Werner Е. А. и Bell J., J. Chem. Soc, 121, cc. 1790-1794 (1922). Другие фармацевтически приемлемые соли метформина описаны в заявке на выдачу патента US № 09/262526, поданной 4 марта 1999 г., и в патенте US № 3174901. В настоящем изобретении метформин предпочтительно используют в виде гидрохлорида метформина.
Если не указано иное, в данном контексте термины ингибитор(ы) ДПП-4, бигуанид(ы), тиазолидинон(ы), статин(ы), БРА, или любые их варианты, такие как метформин, пиоглитазон, включают также любые фармацевтически приемлемые соли указанных соединений, кристаллические формы, гидраты, сольваты, диастереомеры или энантиомеры указанных соединений.
Для исключения любой неопределенности, описание каждого из цитированных выше документов специально включено в полном объеме в настоящее описание в качестве ссылок.
В ходе разработки фармацевтических композиций выбранных ингибиторов ДПП-4 было установлено, что ингибиторы ДПП-4, содержащие первичные или вторичные аминогруппы, характеризуются несовместимостью, возникают проблемы, связанные с деградацией, или с экстракцией в смеси с рядом стандартных эксципиентов, таких как микрокристаллическая целлюлоза, натриевая соль гликолята крахмала, натриевая соль кросскармеллозы, винная кислота, лимонная кислота, глюкоза, фруктоза, сахароза, лактоза, мальтодекстрины. Хотя соединения сами по себе являются чрезвычайно стабильными, они вступают в реакцию с несовместимым дополнительным лекарственным средством, или с его примесью, и/или с множеством других эксципиентов, используемых в твердых лекарственных формах, а также с примесями, присутствующими в эксципиентах, прежде всего, при интенсивном контактировании в таблетках, а также при высоких соотношениях эксципиент/лекарственное средство. По-видимому, амино- 3 038435 группа взаимодействует с восстанавливающими сахарами и другими реакционоспособными карбонильными группами, а также с функциональными группами карбоновых кислот, образующимися, например, на поверхности микрокристаллической целлюлозы при окислении. Указанные непредвиденные трудности в основном наблюдаются в диапазонах низких дозировок используемого ингибитора ДПП-4, которые требуются благодаря их неожиданно высокой эффективности, и/или в диапазонах высоких дозировок используемого дополнительного лекарственного средства. В связи с этим, существует необходимость в фармацевтических композициях, в которых исключаются указанные технические проблемы, которые могут быть связаны с неожиданно высокой эффективностью выбранных соединений ингибиторов ДПП4.
Другие цели настоящего изобретения представляются очевидными специалисту в данной области техники с учетом приведенного выше описания и следующих замечаний.
В настоящее время установлено, что фармацевтические композиции, которые описаны более подробно в данном контексте, характеризуются неожиданными свойствами, прежде всего, преимуществами.
Прежде всего, было установлено, что при использовании в указанных фармацевтических композициях нуклеофильного агента и/или агента с основными свойствами, который можно использовать для стабилизации, такого как, например, пригодное буферное вещество в качестве стабилизатора, указанные проблемы можно исключить, например, проблемы несовместимости и низкой стабильности, прежде всего, разложения и/или снижения содержания по данным анализа, которые возникают, например, из-за реакции (например, реакции ацилирования, образования мочевины или реакции Майяра, или т.п.) ингибиторов ДПП-4 в форме свободного основания при смешивании с несовместимым дополнительным лекарственным средством, или с примесью, присутствующей в лекарственном средстве, и/или с фармацевтическим эксципиентом, содержащим указанную функциональную группу (такую как восстанавливающий концевой фрагмент сахарида или ацильная группа, такая как, например, ацетильная или карбамоильная группа), при этом образуются производные свободного основания ингибиторов ДПП-4, такие как, например, N-ацетил- или N-карбамоилпроизводные. Следовательно, при использовании в указанных фармацевтических композициях пригодного нуклеофильного агента и/или агента с основными свойствами (например, буферного вещества и/или регулирующего pH агента) обеспечивается защита в отношении разложения и деградации.
В связи с этим, в настоящем изобретении предлагается химически стабильная ФК, включающая ингибитор ДПП-4, дополнительное лекарственное средство и нуклеофильный агент и/или агент с основными свойствами.
В связи с этим, в настоящем изобретении предлагается также химически стабильная ФК, включающая ингибитор ДПП-4, дополнительное лекарственное средство и пригодное буферное вещество.
В настоящем изобретении предлагается также химически стабильная ФК, включающая ингибитор ДПП-4, дополнительное лекарственное средство и регулирующий pH агент.
В контексте настоящего изобретения ингибитор ДПП-4 включает, но, не ограничиваясь только ими, любой из упомянутых в настоящем описании ингибиторов ДПП-4, предпочтительно пероральных активных ингибиторов ДПП-4.
В более конкретном варианте в контексте настоящего изобретения ингибитор ДПП-4 включает ингибитор ДПП-4, содержащий аминогруппу, прежде всего, свободную или первичную аминогруппу.
В еще более конкретном варианте в контексте настоящего изобретения ингибитор ДПП-4 обозначает ингибитор ДПП-4, содержащий первичную аминогруппу, прежде всего, свободную первичную аминогруппу.
Используемое дополнительное лекарственное средство выбирают из группы, включающей бигуанид (например, метформин, такой как гидрохлорид метформина), тиазолидинон (например, пиоглитазон, такой как гидрохлорид пиоглитазона), статин (например, аторвастатин) и БРА (например, телмисартан). В контексте настоящего изобретения предпочтительным дополнительным лекарственным средством является метформин, прежде всего, гидрохлорид метформина (гидрохлорид 1,1-диметилбигуанида).
Используемым буферным веществом является аминокислота с основными свойствами, которая содержит аминогруппу в боковой цепи и характеризуется щелочными свойствами (изоэлектрическая точка, pI 7,59-10,76), такая как, например, L-аргинин, L-лизин или L-гистидин. В контексте настоящего изобретения предпочтительным буферным веществом является L-аргинин. L-Аргинин характеризуется, прежде всего, пригодным стабилизирующим действием на композиции по настоящему изобретению, например, за счет подавления деградации ингибитора ДПП-4 в присутствии дополнительного лекарственного средства.
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей ингибитор ДПП4, дополнительное лекарственное средство, нуклеофильный агент и/или агент с основными свойствами, а также один или более фармацевтических эксципиентов.
Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции, включающей ингибитор ДПП-4, дополнительное лекарственное средство, пригодное буферное вещество, а также один или более фармацевтических эксципиентов.
Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции, включающей ингибитор
- 4 038435
ДПП-4, дополнительное лекарственное средство, регулирующий pH агент, а также один или более фармацевтических эксципиентов.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция (например, твердая пероральная лекарственная форма, прежде всего, таблетка), включающая ингибитор ДПП-4, дополнительное лекарственное средство (прежде всего, метформин) и L-аргинин для стабилизации композиции и/или ингибитора ДПП-4, прежде всего, для снижения химической деградации, а также один или более фармацевтических эксципиентов.
В другом варианте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция (например, твердая пероральная лекарственная форма, прежде всего, таблетка), которую получают из ингибитора ДПП-4, дополнительного лекарственного средства (прежде всего, метформина) и L-аргинина для стабилизации композиции и/или ингибитора ДПП-4, прежде всего, для снижения химической деградации, а также из одного или более фармацевтических эксципиентов.
В основном, фармацевтические эксципиенты, которые можно использовать, выбирают из группы, включающей один или более наполнителей, одно или более связующих или один или более разбавителей, одно или более смазывающих веществ, один или более дезинтегрирующих агентов, а также одно или более скользящих веществ, один или более пленкообразующих агентов, один или более пластификаторов, один или более красителей и т.п.
Фармацевтические композиции (таблетки) по настоящему изобретению обычно включают связующее.
Более конкретно, фармацевтические композиции (таблетки) по настоящему изобретению обычно включают один или более наполнителей (например, D-маннит, кукурузный крахмал и/или предварительно желатинизированный крахмал), связующее (например, коповидон), смазывающее вещество (например, стеарат магния) и скользящее вещество (например, безводный коллоидный диоксид кремния).
Пригодные фармацевтические эксципиенты, используемые в настоящем изобретении, включают стандартные материалы, такие как D-маннит, кукурузный крахмал, предварительно желатинизированный крахмал в качестве наполнителя, коповидон в качестве связующего, стеарат магния в качестве смазывающего вещества, безводный коллоидный диоксид кремния в качестве скользящего вещества, гипромеллозу в качестве пленкообразующего агента, пропиленгликоль в качестве пластификатора, диоксид титана, оксид железа красный/желтый в качестве красителя, а также тальк и т.п.
Типичная композиция по настоящему изобретению включает связующее, коповидон (известный также как кополивидон или коллидон VA64).
Кроме того, типичная композиция по настоящему изобретению включает наполнитель, кукурузный крахмал, связующее, коповидон, смазывающее вещество, стеарат магния, и скользящее вещество, безводный коллоидный диоксид кремния.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция предназначена для лечения диабета и/или обеспечения гликемического контроля у пациентов с диагнозом сахарный диабет типа 1 или типа 2 и включает фиксированную комбинацию, как описано в данном контексте, в смеси с пригодными фармацевтическими эксципиентами. Кроме того, композиции можно использовать для лечения ревматоидного артрита, ожирения и остеопороза, а также в качестве поддерживающего лечения при аллотрансплантации.
Таким образом, настоящее изобретение, прежде всего, относится к фармацевтической композиции (прежде всего, к твердой пероральной лекарственной форме, прежде всего, к таблетке), включающей ингибитор ДПП-4, гидрохлорид метформина, L-аргинин, а также один или более фармацевтических эксципиентов, прежде всего, один или более наполнителей, одно или более связующих, одно или более скользящих веществ и/или одно или более смазывающих веществ.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции (прежде всего, к твердой пероральной лекарственной форме, прежде всего, к таблетке), включающей ингибитор ДПП-4, гидрохлорид метформина, L-аргинин, коповидон в качестве связующего и один или более других фармацевтических эксципиентов.
Типичные фармацевтические композиции ингибитора ДПП-4 по настоящему изобретению могут включать L-аргинин (0,1-10 мас.%, например, приблизительно 0,1 мас.%, 0,25 мас.%, 0,556 мас.%, 2,12 мас.%, 2,22 мас.% или 10 мас.%) в расчете на общую массу ингибитора ДПП-4, прежде всего, приблизительно 2 мас.% (например, более предпочтительно 2,12 мас.% в расчете на общую массу ядра однослойной таблетки без покрытия).
Типичные фармацевтические композиции ингибитора ДПП-4 по настоящему изобретению могут содержать (в мас.% в расчете на общую массу ингибитора ДПП-4):
0,2-10 мас.% ингибитора ДПП-4 и
0,1-10 мас.% L-аргинина.
Массовое соотношение ингибитор Д! H1-4/L-аргинин в типичных фармацевтических композициях по настоящему изобретению составляет от приблизительно 1:20 до приблизительно 10:1 или от приблизительно 1:15 до приблизительно 10:1 или от приблизительно 1:10 до приблизительно 10:1, прежде всего, от 1:10 до 5:2, например, массовое соотношение составляет 1:10, 1:8,5, 1:5, 1:1, или 1:0,4, более предпоч- 5 038435 тительно массовое соотношение составляет 2,5 мг/25 мг, 2,5 мг/21,2 мг, 2,5 мг/12,5 мг, 2,5 мг/2,5 мг или
2,5 мг/1 мг.
Массовое соотношение гидрохлорид метформина/L-аргинин в типичных фармацевтических композициях по настоящему изобретению составляет от приблизительно 40:1 до приблизительно 1000:1, например, массовое соотношение составляет 40:1, 200:1, 340:1, 400:1, 500:1, 850:1, или 1000:1, более предпочтительно, массовое соотношение составляет 500 мг/12,5 мг, 850 мг/21,2 мг, 1000 мг/25 мг, 500 мг/2,5 мг, 850 мг/2,5 мг, 1000 мг/2,5 мг, 500 мг/1 мг, 850 мг/1 мг или 1000 мг/1 мг.
Массовое соотношение ингибитор ДПП-4/гидрохлорид метформина/L-аргинин в типичных фармацевтических композициях по настоящему изобретению составляет от приблизительно 1:200:0,4 до приблизительно 1:200:5 (например, 1:200:0,4, 1:200:1, 1:200:5), или от приблизительно 1:340:0,4 до приблизительно 1:340:8,5 (например, 1:340:0,4, 1:340:1, 1:340:8,5), или от приблизительно 1:400:0,4 до приблизительно 1:400:10 (например, 1:400:0,4, 1:400:1, 1:400:10).
Типичные фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают одно или более следующих количеств компонентов (в мас.% в расчете на общую массу таблетки с покрытием):
0,1-0,5 мас.% ингибитора ДПП-4,
47-85 мас.% гидрохлорида метформина,
0,07-2,2 мас.% L-аргинина,
3,9-8,1 мас.% связующего (например, коповидона),
2,3-5,9 мас.% наполнителя 1 (например, кукурузного крахмала),
0-4,4 мас.% наполнителя 2 (например, предварительно желатинизированного крахмала),
0-33 мас.% наполнителя 3 (например, D-маннита),
0,7-1,5 мас.% смазывающего вещества (например, стеарата магния) и
0,1-0,5 мас.% скользящего вещества (например, безводного коллоидного диоксида кремния).
Дополнительная информация о ФК по настоящему изобретению, например, ингредиенты, соотношение ингредиентов (такое как, например, соотношение ингибитор ДПП-4/гидрохлорид метформина/Lаргинин и/или эксципиенты), прежде всего, в отношении конкретных лекарственных форм (таблеток), используемых в настоящем изобретении, а также об их получении представляется очевидной специалисту в данной области с учетом описания настоящего изобретения (включая следующие примеры, а также пункты формулы изобретения).
В первом варианте (варианте А) ингибитором ДПП-4 в контексте настоящего изобретения является любой ингибитор ДПП-4 формулы (I)
или формулы (II) или формулы (III) где R1 обозначает ([1,5]нафтиридин-2-ил)метил, (хиназолин-2-ил)метил, (хиноксалин-6-ил)метил, (4-метилхиназолин-2-ил)метил, 2-цианобензил, (3-цианохинолин-2-ил)метил, (3-цианопиридин-2ил)метил, (4-метилпиримидин-2-ил)метил, или (4,6-диметилпиримидин-2-ил)метил, a R2 обозначает 3(R)-аминопиперидин-1-ил, (2-амино-2-метилпропил)метиламино или (2-(S)-аминопропил)метиламино, или его фармацевтически приемлемая соль.
Во втором варианте (варианте В) ингибитором ДПП-4 в контексте настоящего изобретения являет- 6 038435 ся ингибитор ДПП-4, выбранный из группы, включающей ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин и алоглиптин, или его фармацевтически приемлемая соль.
В первом варианте (варианте А) предпочтительными ингибиторами ДПП-4 являются любое следующее соединение или все следующие соединения, а также их фармацевтически приемлемые соли:
-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-(3 -(R)-аминопипеpид,ин-1 ил)ксантин (см. WO 2004/018468, пример 2 (142):
-[([1,5]нафтиридии-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((R)-3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин (см. WO 2004/018468, пример 2 (252)):
-[(хиназолин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((R)-3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин (см.
WO 2004/018468, пример 2 (80)):
2-((К)-3-аминопиперидин-1-ил)-3-(буг-2-инил)-5-(4-метил\иназолин-2-илметил)-3,5gurugpouMuga3o[4,5-d]nupuga3UH-4-OH (см. WO 2004/050658, пример 136):
1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(2-амино-2-метилпропил) метиламино]ксантин (см. WO 2006/029769, пример 2 (1)):
1-[(3-цианохинолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((R)-3-аминопипеpидин-1-ил)ксантин (см. WO 2005/085246, пример 1 (30)):
- 7 038435
-(2-цианобензил)-3-метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((R)-3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин (см. W O
2005/085246, пример 1 (39)):
1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(S)-(2-аминопропил)метиламино] ксантин (см. WO 2006/029769, пример 2 (4)):
1-[(3 -цианопиридин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((R)-3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин (см. WO 2005/085246, пример 1 (52)):
1-[(4-метилпиримидин-2-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((R)-3 -аминопиперидин-1 ил)ксантин (см. WO 2005/085246, пример 1 (81)):
1-[(4,6-диметилпиримидин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((R)-3-аминопиперидин-1ил)ксантин (см. WO 2005/085246, пример 1 (82)):
1-[(хиноксαлин-6-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((R)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (см. WO 2005/085246, пример 1 (83)):
Указанные ингибиторы ДПП-4 отличаются от структурно сопоставимых ингибиторов ДПП-4, т.к.
- 8 038435 они характеризуются комбинированными свойствами: исключительно высокая эффективность и пролонгированное действие в комбинации с благоприятными фармакологическими свойствами, селективностью в отношении рецептора и благоприятным профилем побочных действий, или обеспечивают неожиданные терапевтические преимущества или усовершенствования при комбинировании с другими фармацевтическими активными соединениями. Получение указанных соединений описано в упомянутых публикациях.
Среди упомянутых выше ингибиторов ДПП-4 варианта А более предпочтительным ингибитором ДПП-4 является 1 -[(4-метилхиназолин-2-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-(3 -(R)-аминопипериgин1-ил)ксантин, прежде всего, свободное основание указанного соединения (которое известно также как BI 1356).
Во втором варианте (варианте В), предпочтительные ингибиторы ДПП-4 выбирают из группы, включающей вилдаглиптин, саксаглиптин и алоглиптин, а также фармацевтически приемлемые соли указанных соединений.
Если не указано иное, согласно настоящему изобретению подразумевается, что определения перечисленных выше ингибиторов ДПП-4 также включают их фармацевтически приемлемые соли, а также гидраты, сольваты и полиморфные формы указанных соединений. Среди солей, гидратов и полиморфных форм указанных соединений, прежде всего, предпочтительны упомянутые в данном контексте соединения.
В варианте А ингибиторы ДПП-4 можно получить известными способами. Предпочтительно, ингибиторы ДПП-4 согласно варианту А можно получить с использованием известных способов синтеза. Так, например, производные пурина формулы (I) получают, как описано в заявках WO 2002/068420, WO 2004/018468, WO 2005/085246, WO 2006/029769 или WO 2006/048427, описание которых включено в настоящее описание в качестве ссылок. Производные пурина формулы (II) получают, как описано, например, в заявке WO 2004/050658 или в заявке WO 2005/110999, описание которых включено в настоящее описание в качестве ссылок. Производные пурина формулы (III) получают, как описано, например, в заявках WO 2006/068163, WO 2007/071738 или WO 2008/017670, содержание которых включено в настоящее описание в качестве ссылок. Получение ингибиторов ДПП-4, которые специально упомянуты выше, описано в указанных в их связи публикациях. Полиморфные кристаллические модификации и композиции конкретных ингибиторов ДПП-4 описаны в заявках WO 2007/128721 и WO 2007/128724, соответственно, содержание которых в полном объеме включено в настоящее описание в качестве ссылок.
В варианте В ингибиторы ДПП-4 получают способами, описанными в научной литературе и/или в опубликованных патентных документах, прежде всего, цитированных в данном контексте.
В первом варианте (варианте А) доза ингибиторов ДПП-4, упомянутых в настоящем описании в варианте А, требующаяся обычно при пероральном введении, составляет от 0,5 до 100 мг, предпочтительно от 2,5 до 50 мг, или от 0,5 до 10 мг, более предпочтительно от 2,5 до 10 мг, или от 1 до 5 мг, которые в каждом случае вводят 1-4 раза в сут. Таким образом, требуемая при пероральном введении доза 1-[(4метилхиназолин-2 -ил)метил] -3 -метил-7-(2 -бутин-1 -ил)-8 -(3 -(R) -аминопиперидин-1 -ил)ксантина составляет от 0,5 до 10 мг одному пациенту в сутки, предпочтительно от 2,5 до 10 мг, или от 1 до 5 мг одному пациенту в сутки.
Содержание активного ингредиента в лекарственной форме, полученной из фармацевтической композиции, включающей ингибитор ДПП-4, упомянутой в настоящем описании в варианте А, находится в диапазоне от 0,1 до 100 мг, прежде всего, от 0,5 до 10 мг. Таким образом, конкретные дозы 1-[(4метилхиназолин-2 -ил)метил] -3 -метил-7-(2 -бутин-1 -ил)-8 -(3 -(R) -аминопиперидин-1 -ил)ксантина составляют 0,5 мг, 1 мг, 2,5 мг, 5 мг и 10 мг. Более конкретно, стандартная доза 1-[(4-метилхиназолин-2ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(R)-аминопипериgин-1-ил)ксантина при включении в фиксированные фармацевтические композиции по настоящему изобретению составляет 2,5 мг.
Во втором варианте (варианте В) дозы ингибиторов ДПП-4, упомянутых в настоящем описании в варианте В, предназначенные для введения млекопитающим, например, человеку с массой тела, например, приблизительно 70 кг, включают в основном от приблизительно 0,5 до приблизительно 350 мг, например, от приблизительно 10 до приблизительно 250 мг, предпочтительно 20-200 мг, более предпочтительно 20-100 мг активного компонента при введении одному субъекту в сутки, или от приблизительно 0,5 до приблизительно 20 мг, предпочтительно 2,5-10 мг при введении одному субъекту в сутки, предпочтительно разделенные на 1-4 однократные дозы, которые, например, являются равными. Однократные дозы включают, например, 2,5, 5, 10, 25, 40, 50, 75, 100, 150 и 200 мг активного компонента, ингибитора ДПП-4.
Дозировка ингибитора ДПП-4, ситаглиптина, обычно включает от 25 до 200 мг активного компонента. Рекомендованная доза ситаглиптина составляет 100 мг в расчете на активный компонент (безводное свободное основание), которую вводят один раз в сутки. Стандартные дозы безводного свободного основания ситаглиптина (активного компонента) составляют 25, 50, 75, 100, 150 и 200 мг. Конкретные стандартные дозы ситаглиптина (например, в расчете на одну таблетку) составляют 25, 50 и 100 мг. В фармацевтических композициях используют моногидрат фосфата ситаглиптина в количестве, эквива- 9 038435 лентном количеству безводного свободного основания ситаглиптина, а именно 32,13, 64,25, 96,38, 128,5,
192,75 и 257 мг, соответственно. Для пациентов с диагнозом почечная недостаточность используют скорректированные дозировки ситаглиптина (25 и 50 мг).
Диапазон доз ингибитора ДПП-4, вилдаглиптина, обычно составляет от 10 до 150 мг в сутки, прежде всего, от 25 до 150 мг, от 25 до 100 мг или от 25 до 50 мг или от 50 до 100 мг в сутки. Конкретные примеры суточных пероральных доз включают 25, 30, 35, 45, 50, 55, 60, 80, 100 или 150 мг. В более конкретном варианте, суточная доза вилдаглиптина составляет от 25 до 150 мг или от 50 до 100 мг. В другом, более конкретном варианте, суточная доза вилдаглиптина составляет 50 или 100 мг. Активный ингредиент можно вводить вплоть до 3 раз в сутки, предпочтительно 1 или 2 раза в сутки. Предпочтительные дозы включают 50 или 100 мг вилдаглиптина.
Метформин обычно вводят в дозах, которые находятся в диапазоне от приблизительно 250 до 3000 мг, прежде всего от 500 до 2000 мг, вплоть до 2500 мг в сутки, с использованием различных курсов лечения.
Диапазон доз дополнительного лекарственного средства, метформина, обычно составляет от 100 до 500 мг или от 200 до 850 мг (которые вводят 1-3 раза в сутки), или от 300 до 1000 мг (которые вводят 1 или 2 раза в сутки).
Стандартные дозы гидрохлорида метформина, предназначенные для применения в настоящем изобретении, составляют от 100 до 2000 мг или от 250 до 2000 мг, предпочтительно от 250 до 1000 мг. Конкретные дозы включают 250, 500, 625, 750, 850 и 1000 мг гидрохлорида метформина.
Указанные стандартные дозы гидрохлорида метформина представляют собой дозировки, утвержденные в США для коммерческих лекарственных форм, предназначенных для лечения диабета типа 2. Более конкретные стандартные дозы гидрохлорида метформина, предназначенные для включения в фиксированные фармацевтические композиции по настоящему изобретению, включают 500, 850 и 1000 мг гидрохлорида метформина.
Доза дополнительного лекарственного средства, пиоглитазона, составляет обычно 1-10 мг, 15 мг, 30 мг или 45 мг, которые вводят 1 раз в сутки.
Доза дополнительного лекарственного средства, телмисартана, составляет обычно от 20 до 320 мг или от 40 до 160 мг в сутки.
Доза дополнительного лекарственного средства, аторвастатина, составляет обычно от 1 до 40 мг или от 10 до 80 мг, которые вводят 1 раз в сутки.
Количество ингибитора ДПП-4 и дополнительного лекарственного средства в фармацевтической композиции по настоящему изобретению соответствует соответствующим диапазонам доз, как описано выше. Например, фармацевтическая композиция включает 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7(2-бутин-1-ил)-8-(3-(R)-aминопиперидин-1-ил)ксантин в количестве от 0,5 до 10 мг (а именно, 0,5, 1, 2,5, 5 или 10 мг) и гидрохлорид метформина в количестве от 250 до 1000 мг (а именно, 250, 500, 625, 750, 850 или 1000 мг).
Ниже представлены конкретные варианты дозировок 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7(2-бутин-1-ил)-8-(3-(R)-aминопиперидин-1-ил)ксантинa и гидрохлорида метформина в фиксированных комбинациях по настоящему изобретению:
(1) 2,5 мг свободного основания 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3(R)-αминопиперидин-1-ил)ксанmина и 500 мг гидрохлорида метформина, (2) 2,5 мг свободного основания 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3(R)-αминопиперидин-1-ил)ксанmина и 850 мг гидрохлорида метформина, (3) 2,5 мг свободного основания 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3(R)-αминопиперидин-1-ил)ксанmина и 1000 мг гидрохлорида метформина.
Конкретные фиксированные комбинации BI 1356 и метформина по настоящему изобретению можно вводить пациенту 1 или 2 раза в сутки, прежде всего, 2 раза в сутки.
В предпочтительном объекте настоящего изобретения предлагаются фармацевтические композиции (прежде всего, твердая пероральная лекарственная форма, прежде всего, таблетка), включающие следующие компоненты или полученные из следующих компонентов:
ингибитор ДПП-4, выбранный из группы, включающей свободное основание 1-[(4-метилхиназолин2-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8 -(3 -(R) -аминопиперидин-1 -ил)ксантина, вилдаглиптин, саксаглиптин и алоглиптин, гидрохлорид метформина, L-аргинин и один или более фармацевтических эксципиентов, таких как, например, материалы, описанные в данном контексте.
Прежде всего, предпочтительным ингибитором ДПП-4, который относится к сущности настоящего изобретения, является свободное основание 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)8-(3-(R)-аминопипериgин-1-ил)ксантина (так называемый BI 1356).
Прежде всего, установлено, что L-аргинин является эффективным стабилизирующим агентом для ФК свободного основания 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(R)аминопиперидин-1-ил)ксантина и гидрохлорида метформина. Даже через 6 месяцев хранения в более жестких условиях L-аргинин эффективно подавляет деградацию свободного основания 1-[(4метилхиназолин-2-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-(3 -(R)-аминопипериgин-1 -ил)ксантина. Указан- 10 038435 ное действие, по-видимому, является концентрационно зависимым. В связи с этим, L-аргинин можно использовать в композиции в качестве стабилизирующего агента и буферного вещества.
В более предпочтительном объекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция (прежде всего, твердая пероральная лекарственная форма, прежде всего, таблетка), включающая следующие компоненты или полученная из следующих компонентов:
свободное основание 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-(3 -(R)аминопиперидин-1-ил)ксантина (BI 1356), гидрохлорид метформина, L-аргинин и один или более фармацевтических эксципиентов, таких как, например, материалы, описанные в данном контексте.
Примеры фармацевтических композиций по настоящему изобретению включают или их получают при смешивании любого из следующих количеств активных ингредиентов (1), (2) или (3) и L-аргинина:
(1) 2,5 мг свободного основания 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3(R)-аминопиперидин-1-ил)ксантина, 500 мг гидрохлорида метформина и от 1,0 до 12,5 мг L-аргинина (прежде всего, 1,0, 2,5 или 12,5 мг L-аргинина), (2) 2,5 мг свободного основания 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3(R)-аминопиперидин-1-ил)ксантина, 850 мг гидрохлорида метформина и от 1,0 до 21,2 мг L-аргинина (прежде всего, 1,0, 2,5 мг или 21,2 мг L-аргинина), (3) 2,5 мг свободного основания 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3(R)-аминопиперидин-1-ил)ксантина, 1000 мг гидрохлорида метформина и от 1,0 до 25,0 мг L-аргинина (прежде всего, 1,0, 2,5 или 25 мг L-аргинина).
В следующем объекте настоящего изобретения предлагаются способы получения композиций, составов, смесей или лекарственных форм по настоящему изобретению, такие как, например, известные способы и/или способ, описанный в данном контексте, например, их можно получить способами, включающими использование (например, смешивание, комбинирование, гомогенизацию и/или формирование) компонентов и/или ингредиентов, или их предварительных смесей, упомянутых в настоящем описании, а также в настоящем изобретении, кроме того, предлагаются композиции, составы, смеси или лекарственные формы, которые получают указанными методами или способами, и/или которые получают из компонентов, ингредиентов, предварительных смесей и/или смесей, упомянутых в данном контексте.
В другом объекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, состав, смесь или лекарственная форма по настоящему изобретению, которая в основном не содержит примесей или содержит только незначительное количество примесей и/или продуктов деградации, т.е., например, композиция, состав, смесь или лекарственная форма включает приблизительно <5%, или приблизительно <4%, или приблизительно <3%, или менее приблизительно 2%, предпочтительно менее приблизительно 1%, более предпочтительно менее приблизительно 0,5%, еще более предпочтительно менее приблизительно 0,2% любой примеси в отдельности или общих примесей или продукта(ов) деградации в расчете на общую массу, таких как, например, N-ацетил- и/или N-карбамоилпроизводное свободного основания ингибитора ДНП-4. Содержание и/или деградацию можно оценить известными методами анализа, например, с использованием метода ЖХВР.
В связи с этим, в следующем объекте настоящего изобретения предлагаются производные ингибитора Д11-4, включающие аминогруппу, прежде всего, свободную первичную аминогруппу, как упомянуто в данном контексте, причем указанные производные получают ацетилированием аминогруппы (например, при этом образуется группа -NHC(O)CH3) или карбамоилированием аминогруппы (например, при этом образуется группа -NHC(O)NH2).
Лекарственные формы ФК по настоящему изобретению
Другая цель настоящего изобретения заключается в разработке ФК по настоящему изобретению, которые характеризуются целесообразным размером таблетки, приемлемыми параметрами таблетки (например, стабильностью, твердостью, хрупкостью, распадаемостью, однородностью состава и т.п.) и в предпочтительном варианте без изменения исходных профилей растворения каждой монотаблетки в случае требуемого подтверждения биологической эквивалентности с минимальным риском снижения эффективности действия.
Разработка лекарственной формы имеет важное значение не только для оптимизации размера таблетки и профилей растворения, но также и для сведения к минимуму количества стабилизирующего агента, т.к. изменение pH при растворении буферного вещества может влиять на профили растворения ингибитора Д11-4 или дополнительного лекарственного средства. Выбор лекарственной формы зависит от доз используемых активных ингредиентов, а также от их физико-химических характеристик и характеристик твердого состояния.
Для стабилизации некоторых ингибиторов Д11-4 по настоящему изобретению нельзя использовать стандартный подход (т.е. физическое разделение). Для подавления деградации в композицию необходимо добавлять буферное вещество, такое как L-аргинин, однако может оказаться необходимым сведение к минимуму количества L-аргинина, т.к. его щелочные свойства оказывают отрицательное влияние на профили растворения или стабильность ингибитора Д11-4 или дополнительного лекарственного средства.
В связи с этим, было установлено, что пригодными лекарственными формами для ФК по настоя- 11 038435 щему изобретению являются таблетки с пленочным покрытием (на ядра таблетки, содержащей дополнительное лекарственное средство, наносят пленочное покрытие, включающее лекарственное средство, такое как, прежде всего, ингибитор ДПП-4), однослойные таблетки, двухслойные таблетки, трехслойные таблетки и таблетки с прессованным покрытием (например, таблетки типа таблетка в таблетке или плоско-выпуклые таблетки с ядром, включающим ингибитор ДПП-4), при этом указанные лекарственные формы являются эффективными средствами для достижения указанной цели - требуемых фармацевтических профилей и характеристик ингибитора ДПП-4 и используемого дополнительного лекарственного средства.
Установлено, что указанные лекарственные формы можно получать с использованием ФК, при этом сохраняются исходные профили растворения каждой монотаблетки, или профили можно изменять до требуемых уровней, например, включая характеристики пролонгированного высвобождения и целесообразный размер таблетки.
Типичная однослойная таблетка по настоящему изобретению включает ингибитор ДПП-4, гидрохлорид метформина, L-аргинин, один или более наполнителей (таких как, например, кукурузный крахмал), одно или более связующих (таких как, например, коповидон), одно или более скользящих веществ (таких как, например, безводный коллоидный диоксид кремния), а также одно или более смазывающих веществ (таких как, например, стеарат магния).
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается твердая пероральная фармацевтическая композиция, предпочтительно таблетка, прежде всего, однослойная таблетка, включающая следующие компоненты или полученная из следующих компонентов:
1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил] -3 -метил-7 -(2-бутин-1-ил)-8-(3 -(R)-аминопиперидин-1ил)ксантин (так называемый BI 1356, например, в количестве 2,5 мг), метформин (прежде всего, гидрохлорид метформина, например, в количестве 500, 850 или 1000 мг), L-аргинин и один или более фармацевтических эксципиентов, прежде всего, один или более наполнителей (например, кукурузный крахмал), одно или более связующих (например, коповидон), одно или более скользящих веществ (например, безводный коллоидный диоксид кремния) и/или одно или более смазывающих веществ (например, стеарат магния), а также необязательно пленочное покрытие, например, включающее один или более пленкообразующих агентов (например, гипромеллозу), один или более пластификаторов (например, пропиленгликоль), один или более красителей (например, диоксид титана, оксид железа красный и/или оксид железа желтый) и/или одно или более скользящих веществ (например, тальк).
Способ получения таблетки по настоящему изобретению включает таблетирование (например, прессование) одной или более конечных смесей с образованием гранул. Гранулы (конечной) смеси(ей) по настоящему изобретению получают известными способами (например, влажной грануляцией с высоким сдвигом или грануляцией в псевдоожиженном слое). Гранулы по настоящему изобретению, а также подробная информация о способах грануляции (включая их отдельные стадии) для получения гранул по настоящему изобретению описаны в следующих примерах.
Типичный способ грануляции для получения гранул, содержащих однослойную композицию, включает:
1) смешивание (например, растворение или диспергирование) L-аргинина, связующего (например, коповидона) и необязательно ингибитора ДПП-4 (например, BI 1356) в растворителе или в смеси растворителей, таких как очищенная вода, при комнатной температуре, при этом получают жидкость для грануляции,
2) смешивание гидрохлорида метформина, наполнителя (например, кукурузного крахмала) и необязательно ингибитора ДПП-4 (например, BI 1356) в пригодном смесителе (например, в грануляторе с псевдоожиженным слоем), при этом получают предварительную смесь, при этом ингибитор ДПП-4 (например, BI 1356) добавляют либо в жидкость для грануляции, полученную в п.1), либо в предварительную смесь, полученную в п.2), предпочтительно BI 1356 диспергируют в жидкости для грануляции, и указанное соединение отсутствует в предварительной смеси,
3) распыление жидкости для грануляции в предварительную смесь, и грануляцию смеси, например, в грануляторе с псевдоожиженным слоем, предпочтительно в условиях сухой грануляции,
4) высушивание гранулята, например, при температуре воздуха у входного отверстия приблизительно 70°С до требуемой потери массы при высушивании в диапазоне 1-2%,
5) снижение размера высушенных гранул, например, при просеивании через сито с размером ячеек от 0,5 до 1,0 мм,
6) смешивание просеянного гранулята и предпочтительно просеянного скользящего вещества (например, безводного коллоидного диоксида кремния) в пригодном смесителе,
7) добавление предпочтительно просеянного смазывающего вещества (например, стеарата магния) в гранулят для конечного смешивания, например, в гравитационном смесителе.
Предпочтительно однослойная таблетка по настоящему изобретению включает смесь или ее получают из смеси, включающей любое из следующих количеств активных ингредиентов (1), (2) или (3) и Lаргинина:
- 12 038435 (1) 2,5 мг свободного основания 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3(R)-аминопиперидин-1-ил)ксантина, 500 мг гидрохлорида метформина и 12,5 мг L-аргинина, (2) 2,5 мг свободного основания 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3(R)-аминопиперидин-1-ил)ксантина, 850 мг гидрохлорида метформина и 21,2 мг L-аргинина, (3) 2,5 мг свободного основания 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3(R)-аминопиперидин-1-ил)ксантина, 1000 мг гидрохлорида метформина и 25,0 мг L-аргинина.
Типичная двухслойная таблетка по настоящему изобретению включает:
компонент ингибитора ДИИ-4, включающий ингибитор ДИИ-4, L-аргинин, один или более наполнителей (таких как, например, D-маннит, предварительно желатинизированный крахмал и кукурузный крахмал), одно или более связующих (таких как, например, коповидон) и одно или более смазывающих веществ (таких как, например, стеарат магния), и компонент гидрохлорида метформина, включающий гидрохлорид метформина, один или более наполнителей (таких как, например, кукурузный крахмал), одно или более связующих (таких как, например, коповидон), одно или более скользящих веществ (таких как, например, безводный коллоидный диоксид кремния), а также одно или более смазывающих веществ (таких как, например, стеарат магния).
Иредпочтительно, двухслойная таблетка по настоящему изобретению включает смесь или ее получают из смеси, содержащей любое из следующих количеств активных ингредиентов (1), (2) или (3) и Lаргинина:
(1) 2,5 мг свободного основания 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3(R)-аминопиперидин-1-ил)ксαнтина, 500 мг гидрохлорида метформина и 2,5 мг L-аргинина, (2) 2,5 мг свободного основания 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3(R)-аминопиперидин-1-ил)ксαнтина, 850 мг гидрохлорида метформина и 2,5 мг L-аргинина, (3) 2,5 мг свободного основания 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3(R)-аминопиперидин-1-ил)ксαнтина, 1000 мг гидрохлорида метформина и 2,5 мг L-аргинина.
Иример таблетки с прессованным покрытием (таблетки типа таблетка в таблетке или плосковыпуклой таблетки) по настоящему изобретению включает ядро ингибитора ДИИ-4, включающее ингибитор ДИИ-4, L-аргинин, один или более наполнителей (таких как, например, D-маннит, предварительно желатинизированный крахмал и кукурузный крахмал), одно или более связующих (таких как, например, коповидон), а также одно или более смазывающих веществ (таких как, например, стеарат магния), и компонент гидрохлорида метформина, включающий гидрохлорид метформина, один или более наполнителей (таких как, например, кукурузный крахмал), одно или более связующих (таких как, например, коповидон), одно или более скользящих веществ (таких как, например, безводный коллоидный диоксид кремния), а также одно или более смазывающих веществ (таких как, например, стеарат магния).
Иредпочтительно, таблетка с прессованным покрытием (таблетка типа таблетка в таблетке или плоско-выпуклая таблетка) по настоящему изобретению включает смесь или ее получают из смеси, включающей любое из следующих количеств активных ингредиентов (1), (2) или (3) и L-аргинина:
(1) 2,5 мг свободного основания 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3(R)-αминопиперидин-1-ил)ксαнтина, 500 мг гидрохлорида метформина и 1,0 мг L-аргинина, (2) 2,5 мг свободного основания 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3(R)-aминопиперидин-1-ил)ксaнтина, 850 мг гидрохлорида метформина и 1,0 мг L-аргинина, (3) 2,5 мг свободного основания 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3(R)-aминопиперидин-1-ил)ксaнтина, 1000 мг гидрохлорида метформина и 1,0 мг L-аргинина.
Типичная таблетка с пленочным покрытием (таблетка гидрохлорида метформина с покрытием, включающим ингибитор ДДИ-4, т.е. на ядро лекарственного средства наносят пленочное покрытие, включающее другое лекарственное средство) по настоящему изобретению включает ядро гидрохлорида метформина, содержащее гидрохлорид метформина, один или более наполнителей (таких как, например, кукурузный крахмал), одно или более связующих (таких как, например, коповидон), одно или более скользящих веществ (таких как, например, безводный коллоидный диоксид кремния), а также одно или более смазывающих веществ (таких как, например, стеарат магния), при этом на указанное ядро наносят защитный слой из пленочного покрытия, включающего один или более пленкообразующих агентов (таких как, например, гипромеллоза), один или более пластификаторов (таких как, например, пропиленгликоль), один или более красителей (таких как, например, диоксид титана, оксид железа красный и/или оксид железа желтый), а также одно или более скользящих веществ (таких как, например, тальк), и слой ингибитора ДИИ-4, включающий ингибитор ДИИ-4, L-аргинин, один или более пленкообразующих агентов (таких как, например, гипромеллоза), а также один или более пластификаторов (таких как, например, пропиленгликоль).
Иредпочтительно, таблетка с пленочным покрытием (содержащим лекарственное средство, ингибитор ДИИ-4) по настоящему изобретению включает смесь или ее получают из смеси, включающей любое из следующих количеств активных ингредиентов (1), (2) или (3) и L-аргинина:
(1) 2,5 мг свободного основания 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3(R)-aминопиперидин-1-ил)ксaнтина, 500 мг гидрохлорида метформина и 2,5 мг L-аргинина,
- 13 038435 (2) 2,5 мг свободного основания 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3(R)-аминопиперидин-1-ил)ксантина, 850 мг гидрохлорида метформина и 2,5 мг L-аргинина, (3) 2,5 мг свободного основания 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3(R)-аминопиперидин-1-ил)ксантина, 1000 мг гидрохлорида метформина и 2,5 мг L-аргинина.
Предпочтительно, на указанные выше таблетки (одно-, двухслойные, с прессованным покрытием и на таблетки с покрытием, содержащим лекарственное средство), кроме того, наносят еще один слой конечное пленочное покрытие, которое включает пленкообразующий агент (такой как, например, гипромеллоза), пластификатор (такой как, например, пропиленгликоль), красители (такие как, например, диоксид титана, оксид железа красный и/или оксид железа желтый) и скользящее вещество (такое как, например, тальк). Обычно указанное дополнительное пленочное покрытие составляет 1-4 мас.%, предпочтительно 1-2 мас.% в расчете на общую массу композиции.
ФК свободного основания 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(R)аминопиперидин-1-ил)ксантина (BI 1356) и гидрохлорида метформина можно использовать для получения следующих лекарственных форм по настоящему изобретению с учетом свойств лекарственного средства и необходимых фармацевтических профилей.
а) Однослойные таблетки
Однослойные таблетки, содержащие L-аргинин, характеризуются достаточно высокой стабильностью, достаточно высокой растворимостью и высокой степенью однородности состава (ОС). Однослойные таблетки получают с использованием стандартных методик (включая грануляцию в псевдоожиженном слое ингибитора ДПП-4 и гидрохлорида метформина, например, при добавлении порошкообразного ингибитора ДПП-4 или его водной суспензии в жидкость для грануляции в псевдоожиженном слое).
б) Двухслойные таблетки
Двухслойные таблетки, включающие L-аргинин, характеризуются достаточно высокой стабильностью, достаточно высокой растворимостью и высокой степенью ОС. Двухслойные таблетки получают с использованием стандартной технологии получения двухслойных таблеток (например, в ротационной машине для получения двухслойных таблеток).
в) Таблетки с прессованным покрытием
Таблетки с прессованным покрытием (таблетки типа таблетка в таблетке и усовершенствованные плоско-выпуклые таблетки с прессованным покрытием) характеризуются высокой стабильностью, высокой степенью ОС и достаточно высокой растворимостью. Таблетки с прессованным покрытием получают с использованием стандартной технологии получения прессованных покрытий, таких как, например, получение таблетки типа таблетка в таблетке в прессе для таблетирования Килиана, или получение плоско-выпуклой таблетки в других стандартных установках для нанесения покрытий прессованием. Преимущество указанного подхода заключается в простом сведении к минимуму количества L-аргинина в композиции и в простоте отбора проб и анализа ОС компонента ингибитора ДПП-4 (чрезвычайно низкое содержание лекарственного средства, 2,5 мг в таблетке, при этом дозы гидрохлорида метформина составляют 500, 850 и 1000 мг в таблетке). Другое преимущество заключается в том, что компонент ингибитора ДПП-4 и компонент гидрохлорида метформина можно легко комбинировать для сведения к минимуму размера таблетки. Модифицированная таблетка с прессованным покрытием, так называемая плоско-выпуклая таблетка, представляет собой универсальную лекарственную форму для двухслойных таблеток, а также других ФК. Плоско-выпуклую таблетку получают при одностадийном нанесении покрытия прессованием, при этом нет необходимости в отдельной стадии получения ядра (как при получении двухслойных таблеток).
Следует отметить, что специалисту в данной области представляется очевидным определение используемого в данном контексте термина плоско-выпуклая таблетка. Как известно специалисту в данной области, указанная таблетка (также так называемая таблетка с внутренним слоем (inlay) или таблетка типа сплющенной капли (dot)) состоит из внешнего покрытия и внутреннего ядра, и при этом зона внутреннего ядра не полностью окружена внешним покрытием, а частично экспонирована.
г) Таблетки с пленочным покрытием (включение лекарственного средства в состав пленочного покрытия)
При включении лекарственного средства, ингибитора ДПП-4, в состав покрытия, которое наносят на таблетки гидрохлорида метформина, получают таблетки с приемлемой растворимостью и достаточно высокой стабильностью. Для стабилизации в пленочное покрытие необходимо добавлять L-аргинин. Преимущество указанного подхода заключается в возможности включения компонента ингибитора ДПП-4 в компонент дополнительного лекарственного средства, даже если лекарственной формой является композиция с модифицированным/контролируемым высвобождением. В процессе нанесения пленочного покрытия необходимо определять непрерывность покрытия аналитическими методами.
Способ нанесения слоя ингибитора ДПП-4 в составе пленочного покрытия, как описано в данном контексте (включая стадии нанесения защитного покрытия, включения лекарственного средства и необязательно нанесения внешнего покрытия), можно применять для ядер или таблеток любого типа, которые содержат активный ингредиент (например, дополнительное лекарственное средство, как указано в данном контексте), например, для ядер или таблеток метформина, таких как, например, таблетки метформи- 14 038435 на с немедленным высвобождением, таблетки метформина с замедленным высвобождением, таблетки метформина с пролонгированным высвобождением, таблетки метформина с модифицированным высвобождением, таблетки метформина с контролируемым высвобождением или таблетки метформина с отсроченным высвобождением. Таким образом, настоящее изобретение относится, кроме того, к таблетке, которая включает слой пленочного покрытия, содержащий ингибитор ДИИ-4, пленкообразующий агент (например, гипромеллозу), пластификатор (например, пропиленгликоль) и L-аргинин, или которую получают с использованием указанного способа нанесения слоя ингибитора ДИИ-4 в составе пленочного покрытия, как описано в данном контексте. Настоящее изобретение также относится к таблетке ФК, включающей ядро таблетки метформина с немедленным или пролонгированным высвобождением, защитное покрытие, слой пленочного покрытия, содержащий ингибитор ДИИ-4, и необязательно внешнее покрытие, например, каждое покрытие описано в данном контексте, а также к указанной таблетке ФК, полученной способом, включающим следующие стадии: нанесение защитного слоя на ядро таблетки метформина, нанесение слоя ингибитора ДИИ-4 в составе пленочного покрытия и необязательно нанесение внешнего покрытия, например, каждая такая стадия описана в данном контексте.
Фармацевтические лекарственные формы с немедленным высвобождением по настоящему изобретению предпочтительно характеризуются профилем растворения, например растворение через 45 мин по крайней мере 75 мас.% каждого активного ингредиента, еще более предпочтительно растворение по крайней мере 90 мас.% соответствующего активного ингредиента. В конкретном варианте, через 30 мин растворяется по крайней мере 70-75 мас.% (предпочтительно по крайней мере 80 мас.%) каждого активного ингредиента, прежде всего, однослойной таблетки по настоящему изобретению (включая ядро таблетки и таблетку с пленочным покрытием). В другом варианте, через 15 мин растворяется по крайней мере 55-60 мас.% каждого активного ингредиента, прежде всего, однослойной таблетки по настоящему изобретению (включая ядро таблетки и таблетку с пленочным покрытием). Ирофиль растворения определяют при проведении стандартных испытаний на растворимость, например, как описано в фармакопее (например, при перемешивании лопастной мешалкой при 50 об./мин в соляной кислоте (0,1 М) в качестве растворяющей среды при температуре 37°С, а также при анализе образцов методами ЖХВР (BI 1356) и УФ-спектрометрии (метформин)).
В фармацевтических композициях и фармацевтических лекарственных формах по настоящему изобретению BI 1356, например, его кристаллическая форма, предпочтительно характеризуется распределением частиц по размеру (предпочтительно, по объему), при котором, по крайне мере, 90% соответствующего активного фармацевтического ингредиента характеризуется размером частиц менее 200 мкм, т.е. Х90<200 мкм, более предпочтительно Х90<150 мкм. Более предпочтительно, распределение частиц по размеру составляет Х90<100 мкм, еще более предпочтительно Х90<75 мкм. Кроме того, распределение частиц по размеру предпочтительно составляет Х90>0,1 мкм, более предпочтительно Х90>1 мкм, наиболее предпочтительно Х90>5 мкм. В связи с этим, предпочтительное распределение частиц по размеру составляет 0,1 мкм<Х90< 200 мкм, прежде всего, 0,1 мкм<Х90<150 мкм, более предпочтительно 1 мкм<Х90<150 мкм, еще более предпочтительно 5 мкм<Х90<100 мкм. Иредпочтительно распределение частиц по размеру для BI 1356 составляет Х90<50 мкм или 10 мкм<Х90<50 мкм. Установлено, что фармацевтическая композиция, включающая BI 1356 с указанным выше распределением частиц по размеру, характеризуется требуемыми свойствами (например, в отношении растворения, однородности состава, эффективности или т.п.). Указанные размеры частиц определяют методом дифракции лазерного излучения, прежде всего, методом рассеяния лазерного излучения в малых углах, т.е. дифракцией Фраунгофера. В другом варианте, размеры частиц также можно определить микроскопическим методом (например, электронной микроскопией или сканирующей электронной микроскопией). Результаты распределения частиц по размеру, полученные различными методами, должны коррелировать друг с другом.
Оптимизированный состав компонента гидрохлорида метформина
Другая цель настоящего изобретения заключается в получении улучшенных фармацевтических композиций по настоящему изобретению, содержащих компонент гидрохлорида метформина.
Для компонента гидрохлорида метформина предпочтительно следует обеспечить высокое содержание лекарственного средства, т.к. основным условием при разработке лекарственной формы является приемлемый малый размер таблетки.
В связи с этим, было установлено, что содержание лекарственного средства, гидрохлорида метформина, и уплотняемость (профиль силы прессования-предела прочности при сжатии) таблеток по настоящему изобретению можно улучшить при обработке поверхности гидрохлорида метформина водорастворимым полимером, прежде всего, кополивидоном.
С целью улучшения уплотняемости (профиля силы прессования-предела прочности при сжатии) испытывали некоторые водорастворимые полимеры, включая поливиниловый спирт (ИВС), гипромеллозу (ГИМЦ), гидроксипропилцеллюлозу (ГИЦ), метилцеллюлозу (МЦ), повидон (ИВИ) и кополивидон. В результате, максимальный эффект в отношении уплотняемости получен для ИВС, но технологичность указанного полимера снижена из-за проблемы слипания при грануляции в псевдоожиженном слое. Таким образом, в итоге, ИВС следует исключить из-за его отрицательного действия на стабильность опре- 15 038435 деленных ингибиторов ДНН-4 по настоящему изобретению.
В ходе испытаний по оптимизации состава была разработана композиция, в которой содержание лекарственного средства, гидрохлорида метформина, составляет более 84%, и которая характеризуется повышенной прочностью при сжатии за счет поверхностной обработки гидрохлорида метформина водорастворимым полимером, кополивидоном.
В связи с этим, в итоге, выбран кополивидон и его количество можно оптимизировать для получения стабильных составов и достаточно низкой вязкости грануляционного раствора, необходимой для получения водного раствора и распыления в грануляторе с псевдоожиженным слоем.
Дополнительно было установлено, что нагревание/высушивание лекарственного средства, гидрохлорида метформина, позволяет повысить стабильность определенных ингибиторов Д11Н-4 по настоящему изобретению, полученных в комбинации с гидрохлоридом метформина. Гидрохлорид метформина необходимо предварительно обрабатывать перед началом грануляции в смеси с ингибитором ДИИ-4. Нагревание/высушивание при 80°С в грануляторе с псевдоожиженным слоем позволяет снизить избыточное количество летучих примесей (например, мочевины) в гидрохлориде метформина.
Объем настоящего изобретения не ограничивается конкретными вариантами, описанными в данном контексте. С учетом настоящего описания специалисту в данной области представляются очевидными различные модификации настоящего изобретения, кроме описанных в данном контексте. Указанные модификации включены в объем прилагаемых пунктов формулы настоящего изобретения.
Все заявки на выдачу патента, цитированные в настоящем описании, включены таким образом в полном объеме в настоящее описание в качестве ссылок.
Другие варианты, признаки и преимущества настоящего изобретения представляются очевидными с учетом следующих примеров. Следующие примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения и не ограничивают его объем.
Примеры
1. Однослойная таблетка
Композиция однослойных таблеток (таблеток с пленочным покрытием), включающих ФК ингибитора ДНН-4 по настоящему изобретению (BI 1356) и гидрохлорида метформина, представлена в табл. 1.
Таблица 1. Композиция однослойных таблеток ФК BI 1356 и гидрохлорида метформина
Ингредиент Доза (BI 1356/гидрохлорид метформина), мг
2,5/500 2,5/850 2,5/1000
(мг) (%) (мг) (%) (мг) (%)
BI 1356 2,50 0,42 2,50 0,25 2,50 0,21
Гидрохлорид метформина 500,0 84,75 850,00 85,00 1000,00 84,75
L-Аргинин 12,50 2,12 21,20 2,12 25,00 2,12
Кукурузный крахмал 20,00 3,39 33,10 3,31 42,50 3,60
Коповидон 47,50 8,05 80,50 8,05 95,00 8,05
Безводный коллоидный диоксид кремния 2,50 0,42 4,20 0,42 5,00 0,42
Стеарат магния 5,00 0,85 8,50 0,85 10,00 0,85
Очищенная вода* 186** 315** 372**
Общая масса (ядра таблетки) 590,00 100,00 1000,00 100,00 1180,00 100,00
Гипромеллоза (5 мПас) 6,00 50,00 8,00 50,00 9,00 50,00
Пропиленгликоль 0,60 5,00 0,80 5,00 0,90 5,00
Тальк 2,88 18,50 2,96 18,50 4,455 18,50
Диоксид титана 2,40 25,00 4,00 25,00 3,60 25,00
Оксид железа желтый 0,12 1,25 0,20 1,25
Оксид железа красный 0,04 0,25 0,045 1,25
Очищенная вода** 88** 117* * 132**
Общая масса (пленочного покрытия) 12,00 100,00 16,00 100,00 18,00 100,00
Общая масса (таблетки с покрытием) 602,00 1016,00 1198,00
** Удаляется при переработке, отсутствует в конечном продукте
- 16 038435
Методика получения (однослойных таблеток)
Однослойные таблетки, включающие ФК ингибитора ДПП-4 по настоящему изобретению (например, BI 1356) и гидрохлорида метформина, получали способом грануляции в псевдоожиженном слое и стандартным таблетированием в ротационном прессе. Гидрохлорид метформина и кукурузный крахмал необязательно предварительно обрабатывали при нагревании в камере гранулятора с псевдоожиженным слоем для удаления избытка HCl и/или примесей перед смешиванием с активным ингредиентом, ингибитором ДПП-4. После необязательной предварительной обработки гидрохлорида метформина и кукурузного крахмала, в смесь добавляли порошкообразный ингибитор ДПП-4 и предварительно смешивали до проведения грануляции в псевдоожиженном слое при распылении жидкости для грануляции, состоящей из кополивидона (коллидона VA64), L-аргинина и очищенной воды, или напрямую диспергировали в жидкости для грануляции. После завершения грануляции в псевдоожиженном слое гранулят просеивали через пригодное сито. Просеянный гранулят смешивали с безводным коллоидным диоксидом кремния (аэросил 200) и стеаратом магния в качестве смазывающего вещества. Конечную смесь прессовали в таблетки с использованием стандартного ротационного пресса для таблетирования.
На ядра таблеток наносили пленочное покрытие с использованием водной суспензии для нанесения пленочного покрытия, содержащей гипромеллозу в качестве пленкообразующего агента, пропиленгликоль в качестве пластификатора, тальк в качестве скользящего вещества и красители желтый оксид железа и/или красный оксид железа и диоксид титана.
Более подробное описание предпочтительного способа получения однослойных таблеток
а) Гидрохлорид метформина и кукурузный крахмал просеивали через сито с размером ячеек от 0,5 до 1 мм перед диспергированием.
б) L-Аргинин, BI 1356 и затем кополивидон растворяли или, соответственно, диспергировали в очищенной воде при комнатной температуре при перемешивании лопастной мешалкой, при этом получали жидкость для грануляции.
в) Гидрохлорид метформина и кукурузный крахмал загружали в камеру пригодного гранулятора с псевдоожиженным слоем и предварительно нагревали до требуемой температуры продукта приблизительно 36°С.
г) Сразу после достижения требуемой температуры продукта жидкость для грануляции распыляли в смесь для грануляции в псевдоожиженном слое в условиях сухой грануляции, чтобы исключить блокирование в ходе грануляции.
д) При завершении распыления полученный гранулят высушивали при температуре воздуха у входного отверстия приблизительно 70°С до требуемой потери массы при высушивании, т.е. 1-2%.
е) Гранулят просеивали через сито с размером ячеек от 0,5 до 1,0 мм.
ж) Просеянный гранулят и безводный коллоидный диоксид кремния (аэросил 200) смешивали в пригодном смесителе. Перед использованием аэросил 200 необходимо предварительно просеивать в смеси с небольшой порцией просеянного гранулята через сито с размером ячеек 0,8 мм.
з) Стеарат магния пропускали через сито с размером ячеек 0,8 мм и добавляли в гранулят. Затем получали конечную смесь при конечном смешивании в гравитационном смесителе.
и) Конечную смесь прессовали в таблетки в ротационном прессе.
к) Диоксид титана, пропиленгликоль и диоксид железа (желтый, красный или желтый и красный) диспергировали в очищенной воде в гомогенизаторе с высоким сдвигом. Затем добавляли гипромеллозу и тальк и диспергировали в гомогенизаторе с использованием лопастной мешалки при комнатной температуре, при этом получали суспензию для покрытия.
л) На ядра таблеток наносили суспензию для покрытия до требуемого увеличения массы, при этом получали таблетки с пленочным покрытием. Перед использованием суспензию для покрытия необходимо снова перемешать и непрерывно и медленно перемешивать в процессе нанесения покрытия (распыления).
Более подробное описание другого способа получения однослойных таблеток
а) Гидрохлорид метформина просеивали через сито с размером ячеек от 0,5 до 1 мм перед взвешиванием.
б) L-Аргинин и кополивидон растворяли в очищенной воде при комнатной температуре с использованием лопастной мешалки, при этом получали жидкость для грануляции.
в) Гидрохлорид метформина и кукурузный крахмал нагревали в камере гранулятора с псевдоожиженным слоем при 70-80°С в течение более 15 мин до достижения температуры продукта 60°С.
г) В контейнер добавляли BI 1356, затем смешивали с гидрохлоридом метформина и кукурузным крахмалом в грануляторе с псевдоожиженным слоем.
д) Жидкость для грануляции распыляли в смесь для грануляции в псевдоожиженном слое в условиях сухой грануляции, чтобы исключить блокирование при грануляции.
е) При завершении распыления полученный гранулят высушивали при температуре 70-80°С до требуемой потери массы (т.е. 1-2%), в случае, если потери массы превышали 2%.
ж) Гранулят просеивали через сито с размером ячеек от 0,5 до 1,0 мм.
з) Просеянный гранулят и безводный коллоидный диоксид кремния (аэросил 200) смешивали в
- 17 038435 пригодном смесителе. Перед использованием аэросил 200 необходимо предварительно просеивать через сито с размером ячеек 0,5 мм.
и) Стеарат магния пропускали через сито с размером ячеек 0,5 мм и добавляли в гранулят. Затем получали конечную смесь при конечном смешивании в смесителе.
к) Конечную смесь прессовали в таблетки в ротационном прессе.
л) Гипромеллозу и пропиленгликоль растворяли в очищенной воде с использованием лопастной мешалки. Тальк, диоксид титана и оксид железа (желтый, или желтый и красный) диспергировали в очищенной воде в гомогенизаторе. Суспензию добавляли в раствор гипромеллозы, затем перемешивали с использованием лопастной мешалки при комнатной температуре, при этом получали суспензию для покрытия.
м) На ядра таблеток наносили суспензию для покрытия до требуемого увеличения массы, при этом получали таблетки с пленочным покрытием. Перед использованием суспензию для покрытия необходимо снова перемешать и непрерывно и медленно перемешивать в процессе нанесения покрытия (распыления).
2. Двухслойная таблетка
Композиция двухслойных таблеток (таблеток с пленочным покрытием), включающих ФК ингибитора ДИИ-4 по настоящему изобретению (BI 1356) и гидрохлорида метформина, представлена в табл. 2.
Таблица 2. Композиция двухслойных таблеток, включающих
ФК BI 1356 и гидрохлорида метформина
Доза (BI 1356/гидрохлорид метформина), мг
Ингредиент 2,5/500 2,5/850 2,5/1000
(мг) (%) (мг) (%) (мг) (%)
Компонент BI 1356: (450) (100) (450) (100) (450) (100)
BI 1356 2,50 0,556 2,50 0,556 2,50 0,556
L-Аргинин 2,50 0,556 2,50 0,556 2,50 0,556
D-Маннит 334,75 74,39 334,75 74,39 334,75 74,39
Предварительно желатинизированный 45,00 10,00 45,00 10,00 45,00 10,00
крахмал Кукурузный крахмал 45,00 10,00 45,00 10,00 45,00 10,00
Коповидон 13,50 3,00 13,50 3,00 13,50 3,00
Стеарат магния 6,75 1,50 6,75 1,50 6,75 1,50
Компонент гидрохлорида метформина: (570) (ЮО) (969) (ЮО) (1140) (ЮО)
Гидрохлорид метформина 500,0 87,72 850,00 87,72 1000,00 87,72
Кукурузный крахмал 15,00 2,63 25,50 2,63 30,00 2,63
Коповидон 47,50 8,33 80,57 8,33 95,00 8,33
Безводный коллоидный диоксид кремния 2,50 0,44 4,25 0,44 5,00 0,44
Стеарат магния 5,00 0,88 8,50 0,88 10,00 0,88
Общая масса (ядра таблетки) 1020 100,00 1419 100,00 1590 100,00
Гипромеллоза (5 мПа-с) 8,00 50,00 9,50 50,00 11,00 50,00
Пропиленгликоль 0,80 5,00 0,95 5,00 1,Ю 5,00
Тальк 2,96 18,50 3,515 18,50 4,07 18,50
Диоксид титана 4,00 25,00 4,75 25,00 5,50 25,00
Оксид железа желтый 0,20 1,25 0,2375 1,25 0,275 1,25
Оксид железа красный 0,04 0,25 0,0475 0,25 0,055 0,25
Общая масса (пленочного покрытия) 16,00 100,00 19,00 100,00 22,00 100,00
Общая масса (таблетки с покрытием) 1036 100,00 1438 100,00 1612 100,00
Методика получения (двухслойных таблеток)
Двухслойные таблетки, включающие ФК ингибитора ДИИ-4 по настоящему изобретению (например, BI 1356) и гидрохлорида метформина, получали способом влажной грануляции с высоким сдвигом
- 18 038435 (для получения гранулята ингибитора ДПП-4), способом грануляции в псевдоожиженном слое (для получения гранулята гидрохлорида метформина) и способом двухслойного таблетирования в многослойном ротационном прессе.
Гранулят ингибитора ДПП-4 Активный ингредиент, ингибитор ДПП-4, предварительно смешивали с разбавителями, D-маннитом и предварительно желатинизированным крахмалом, с использованием гранулятора с высоким сдвигом. Смесь смачивали жидкостью для грануляции, содержащей очищенную воду и коповидон в качестве связующего, затем снова перемешивали, высушивали и просеивали и высушенный гранулят смешивали со стеаратом магния в качестве смазывающего вещества.
Более подробное описание способа получения гранулята BI 1356
а) Коповидон и L-аргинин растворяли в очищенной воде при комнатной температуре, при этом получали жидкость для грануляции.
б) BI 1356, маннит и предварительно желатинизированный крахмал смешивали в пригодном смесителе, при этом получали предварительную смесь.
в) Предварительную смесь увлажняли жидкостью для грануляции и затем гранулировали.
г) Влажный гранулят просеивали через пригодное сито.
д) Гранулят высушивали при приблизительно 50°С (максимальная температура 60°С) в пригодной сушилке до требуемой потери массы при высушивании.
е) Высушенный гранулят просеивали через сито с размером ячеек 1,0 мм.
ж) Стеарат магния пропускали через сито с размером ячеек 1,0 мм и добавляли в гранулят. Затем при конечном смешивании в пригодном смесителе получали конечную смесь А.
Гранулят гидрохлорида метформина
Гидрохлорид метформина и кукурузный крахмал предварительно обрабатывали при нагревании в камере гранулятора с псевдоожиженным слоем, при этом удаляли избыток HCl и/или примеси. После предварительной обработки гидрохлорида метформина и кукурузного крахмала проводили грануляцию в псевдоожиженном слое при распылении жидкости для грануляции, состоящей из кополивидона (коллидона VA64) и очищенной воды. После завершения грануляции в псевдоожиженном слое гранулят просеивали через пригодное сито. Просеянный гранулят смешивали с безводным коллоидным диоксидом кремния (аэросил 200) и стеаратом магния в качестве смазывающего вещества.
Более подробное описание способа получения гранулята гидрохлорида метформина
а) Гидрохлорид метформина просеивали через сито с размером ячеек от 0,5 до 1 мм перед взвешиванием.
б) Кополивидон растворяли в очищенной воде при комнатной температуре с использованием лопастной мешалки, при этом получали жидкость для грануляции.
в) Гидрохлорид метформина и кукурузный крахмал нагревали в камере гранулятора с псевдоожиженным слоем при 70-80°С в течение более 15 мин до температуры продукта 60°С.
г) Жидкость для грануляции распыляли в смесь для грануляции в псевдоожиженном слое в условиях сухой грануляции, чтобы исключить блокирование при грануляции.
д) При завершении распыления в случае, если потери массы при высушивании превышали 2%, полученный гранулят высушивали при температуре 70-80°С до требуемых потерь массы при высушивании (т.е. 1-2%).
е) Гранулят просеивали через сито с размером ячеек от 0,5 до 1,0 мм.
ж) Просеянный гранулят и безводный коллоидный диоксид кремния (аэросил 200) смешивали в пригодном смесителе. Перед использованием аэросил 200 необходимо предварительно просеивать через сито с размером ячеек 0,5 мм.
з) Стеарат магния пропускали через сито с размером ячеек 0,5 мм и добавляли в гранулят. Затем получали конечную смесь В при конечном смешивании в смесителе.
Конечную смесь А и конечную смесь В прессовали в двухслойные таблетки с использованием многослойного ротационного пресса. На ядра таблеток наносили пленочное покрытие с использованием водной суспензии для нанесения пленочного покрытия, содержащей гипромеллозу в качестве пленкообразующего агента, пропиленгликоль - в качестве пластификатора, тальк - в качестве скользящего вещества и красители - оксид железа желтый и/или оксид железа красный и диоксид титана.
Более подробное описание способа нанесения пленочного покрытия
а) Гипромеллозу и пропиленгликоль растворяли в очищенной воде с использованием лопастной мешалки. Тальк, диоксид титана и оксид железа (желтый, красный или желтый и красный) диспергировали в очищенной воде в гомогенизаторе. Суспензию добавляли в раствор гипромеллозы, затем перемешивали с использованием лопастной мешалки при комнатной температуре, при этом получали суспензию для покрытия.
б) На ядра таблеток наносили суспензию для покрытия до требуемого увеличения массы, при этом получали таблетки с пленочным покрытием. Перед использованием суспензию для покрытия необходимо снова перемешать и непрерывно и медленно перемешивать в процессе нанесения покрытия (распыления).
- 19 038435
3. Таблетка типа таблетка в таблетке или плоско-выпуклая таблетка
Композиция таблеток типа таблетка в таблетке или плоско-выпуклых таблеток (таблеток с пленочным покрытием), включающих ФК ингибитора ДПП-4 по настоящему изобретению (BI 1356) и гидрохлорида метформина, представлена в табл. 3.
Таблица 3. Композиция таблеток типа таблетка в таблетке или плоско-выпуклых таблеток, включающих ФК BI 1356 и гидрохлорида метформина______________________ Доза (BI 1356/гидрохлорид метформина), мг
Ингредиент 2,5/500 2,5/850 2,5/1000
(мг) (%) (мг) (%) (мг) (%)
Компонент BI 1356: (45) (ЮО) (45) (100) (45) (100)
BI 1356 2,50 5,56 2,50 5,56 2,50 5,56
L-Аргинин 1,00 2,22 1,00 2,22 1,00 2,22
D-Маннит 30,475 67,72 30,475 67,72 30,475 67,72
Предварительно желатинизированный 4,50 10,00 4,50 10,00 4,50 10,00
крахмал Кукурузный крахмал 4,50 10,00 4,50 10,00 4,50 10,00
Коповидон 1,350 3,00 1,350 3,00 1,35 3,00
Стеарат магния 0,675 1,50 0,675 1,50 6,75 1,50
Компонент гидрохлорида метформина: (570) (ЮО) (969) (ЮО) (1140) (ЮО)
Гидрохлорид метформина 500,0 87,72 850,00 87,72 1000,00 87,72
Кукурузный крахмал 15,00 2,63 25,50 2,63 30,00 2,63
Коповидон 47,50 8,33 80,57 8,33 95,00 8,33
Безводный коллоидный диоксид кремния 2,50 0,44 4,25 0,44 5,00 0,44
Стеарат магния 5,00 0,88 8,50 0,88 10,00 0,88
Общая масса (ядра таблетки) 615 100,00 1014 100,00 1185 100,00
Гипромеллоза (5 мПа-с) 6,00 50,00 8,00 50,00 9,00 50,00
Пропиленгликоль 0,60 5,00 0,80 5,00 0,90 5,00
Тальк 2,22 18,50 2,96 18,50 3,33 18,50
Диоксид титана 3,00 25,00 4,00 25,00 4,50 25,00
Оксид железа желтый 0,15 1,25 0,20 1,25 0,225 1,25
Оксид железа красный 0,03 0,25 0,04 0,25 0,045 0,25
Общая масса (пленочного покрытия) 12,00 100,00 16,00 100,00 18,00 100,00
Общая масса (таблетки с покрытием) 627 100,00 1030 100,00 1203 100,00
Методика получения (таблетки типа таблетка в таблетке или плоско-выпуклой таблетки)
Таблетки типа таблетка в таблетке или плоско-выпуклые таблетки, включающие ФК ингибитора ДПП-4 по настоящему изобретению (например, BI 1356) и гидрохлорида метформина, получали способом влажной грануляции с высоким сдвигом (для получения гранулята ингибитора ДПП-4), ротационным прессованием (для получения ядра таблетки, включающего ингибитор ДПП-4), способом грануляции в псевдоожиженном слое (для получения гранулята гидрохлорида метформина) и способом нанесения прессованного покрытия в установке для нанесения покрытий прессованием.
Ядро таблетки, включающее ингибитор ДПП-4
Активный ингредиент, ингибитор ДПП-4, предварительно смешивали с разбавителями, Dманнитом и предварительно желатинизированным крахмалом, с использованием гранулятора с высоким сдвигом. Смесь смачивали жидкостью для грануляции, содержащей очищенную воду и коповидон в качестве связующего. После перемешивания, высушивания и просеивания высушенный гранулят смешивали со стеаратом магния в качестве смазывающего вещества.
Более подробное описание способа получения ядер таблеток, включающих BI 1356
а) Коповидон и L-аргинин растворяли в очищенной воде при комнатной температуре, при этом по- 20 038435 лучали жидкость для грануляции.
б) BI 1356, маннит и предварительно желатинизированный крахмал смешивали в пригодном смесителе, при этом получали предварительную смесь.
в) Предварительную смесь увлажняли жидкостью для грануляции и затем гранулировали.
г) Влажный гранулят просеивали через пригодное сито.
д) Гранулят высушивали при приблизительно 50°С (максимальная температура 60°С) в пригодной сушилке до требуемой потери массы при высушивании.
е) Высушенный гранулят просеивали через сито с размером ячеек 1,0 мм.
ж) Стеарат магния пропускали через сито с размером ячеек 1,0 мм и добавляли в гранулят. Затем при конечном смешивании в пригодном смесителе получали конечную смесь.
з) Конечную смесь прессовали в ротационном прессе в ядра таблеток, включающие BI 1356.
Гранулят гидрохлорида метформина
Гидрохлорид метформина и кукурузный крахмал предварительно обрабатывали при нагревании в камере гранулятора с псевдоожиженным слоем, при этом удаляли избыток HCl и/или примеси. После предварительной обработки гидрохлорида метформина и кукурузного крахмала проводили грануляцию в псевдоожиженном слое при распылении жидкости для грануляции, состоящей из кополивидона (коллидона VA64) и очищенной воды. После завершения грануляции в псевдоожиженном слое гранулят просеивали через пригодное сито. Просеянный гранулят смешивали с безводным коллоидным диоксидом кремния (аэросил 200) и стеаратом магния в качестве смазывающего вещества.
Более подробное описание способа получения гранулята гидрохлорида метформина
а) Гидрохлорид метформина просеивали через сито с размером ячеек от 0,5 мм до 1 мм перед взвешиванием.
б) Кополивидон растворяли в очищенной воде при комнатной температуре с использованием лопастной мешалки, при этом получали жидкость для грануляции.
в) Гидрохлорид метформина и кукурузный крахмал нагревали в камере гранулятора с псевдоожиженным слоем при 70-80°С в течение более 15 мин до температуры продукта 60°С.
г) Жидкость для грануляции распыляли в смесь для грануляции в псевдоожиженном слое в условиях сухой грануляции, чтобы исключить блокирование при грануляции.
д) При завершении распыления в случае, если потери массы при высушивании превышали 2%, полученный гранулят высушивали при температуре 70-80°С до требуемой потери массы при высушивании (т.е. 1-2%).
е) Гранулят просеивали через сито с размером ячеек от 0,5 до 1,0 мм.
ж) Просеянный гранулят и безводный коллоидный диоксид кремния (аэросил 200) смешивали в пригодном смесителе. Перед использованием аэросил 200 необходимо предварительно просеивать через сито с размером ячеек 0,5 мм.
з) Стеарат магния пропускали через сито с размером ячеек 0,5 мм и добавляли в гранулят. Затем получали гранулят гидрохлорида метформина (конечную смесь) при конечном смешивании в смесителе.
Ядра таблеток, включающие ингибитор ДПП-4 и гранулят гидрохлорида метформина прессовали в таблетки типа таблетка в таблетке или плоско-выпуклые таблетки с использованием установки для нанесения прессованных покрытий. Различие между таблетками типа таблетка в таблетке и плосковыпуклыми таблетками заключается в положении ядра таблетки.
Более подробное описание способа получения таблетки типа таблетка в таблетке
а) Половину гранулята гидрохлорида метформина загружали в пуансон.
б) Ядра таблеток BI 1356 помещали на поверхность гранулята гидрохлорида метформина.
в) На ядра таблеток наносили покрытие с использованием второй половины гранулята гидрохлорида метформина, затем прессовали в таблетку (типа таблетка в таблетке).
Более подробное описание способа получения плоско-выпуклой таблетки
а) Гранулят гидрохлорида метформина загружали в пуансон.
б) Ядра таблеток BI 1356 помещали на поверхность гранулята гидрохлорида метформина в пуансоне, затем прессовали в таблетку (плоско-выпуклую таблетку).
На таблетки можно наносить пленочное покрытие с использованием водной суспензии для нанесения пленочного покрытия, содержащей гипромеллозу в качестве пленкообразующего агента, пропиленгликоль - в качестве пластификатора, тальк - в качестве скользящего вещества и красители - оксид железа желтый и/или оксид железа красный и диоксид титана.
Более подробное описание способа получения пленочного покрытия
а) Гипромеллозу и пропиленгликоль растворяли в очищенной воде с использованием лопастной мешалки. Тальк, диоксид титана и оксид железа (желтый, красный или желтый и красный) диспергировали в очищенной воде в гомогенизаторе. Суспензию добавляли в раствор гипромеллозы, затем перешивали с использованием лопастной мешалки при комнатной температуре, при этом получали суспензию для покрытия.
б) На ядра таблеток наносили суспензию для покрытия до требуемого увеличения массы, при
- 21 038435 этом получали таблетки с пленочным покрытием. Перед использованием суспензию для покрытия необходимо снова перемешать и непрерывно и медленно перемешивать в процессе нанесения покрытия (распыления).
Нанесение слоя лекарственного средства, ингибитора ДПП-4, на таблетку гидрохлорида метформина (нанесение пленочного покрытия для включения лекарственного средства)
Композиция таблеток (таблеток с пленочным покрытием), включающих ФК ингибитора ДПП-4 по настоящему изобретению (BI 1356) и гидрохлорида метформина), полученных при включении лекарственного средства в составе пленочного покрытия на таблетки гидрохлорида метформина, представлена в табл. 4.
Таблица 4. Композиция таблеток, включающих ФК BI 1356 и гидрохлорида метформина, с покрытием из BI 1356
Ингредиент Доза (BI 1356/гидрохлорид метформина), мг
2,5/500 2,5/850 2,5/1000
(мг) (%) (мг) (%) (мг) (%)
Компонент гидрохлорида метформина: (570) (100) (969) (100) (1140) (100)
Гидрохлорид метформина 500,0 87,72 850,0 87,72 1000,0 87,72
Кукурузный крахмал 15,0 2,63 25,5 2,63 30,0 2,63
Коповидон 47,5 8,33 80,57 8,33 95,0 8,33
Безводный коллоидный диоксид кремния 2,5 0,44 4,25 0,44 5,0 0,44
Стеарат магния 5,0 0,88 8,5 0,88 10,0 0,88
Общая масса (ядра таблетки) 570 100,00 969 100,00 1140 100,00
Защитный слой (защитное покрытие): (12) (ЮО) (16) (ЮО) (18) (ЮО)
Гипромеллоза (5 мПа-с) 6,00 50,00 8,00 50,00 9,00 50,00
Пропиленгликоль 0,60 5,00 0,80 5,00 0,90 5,00
Тальк 2,22 18,50 2,96 18,50 3,33 18,50
Диоксид титана 3,00 25,00 4,00 25,00 4,50 25,00
Оксид железа желтый 0,15 1,25 0,20 1,25 0,225 1,25
Оксид железа красный 0,03 0,25 0,04 0,25 0,045 0,25
Слой лекарственного средства (содержание лекарственного средства): (25) (ЮО) (25) (ЮО) (25) (ЮО)
BI 1356 2,50 10,00 2,50 10,00 2,50 10,00
L-Аргинин 2,50 10,00 2,50 10,00 2,50 10,00
Гипромеллоза (5 мПа-с) 18,00 72,00 18,00 72,00 18,00 72,00
Пропиленгликоль 2,00 8,00 2,00 8,00 2,00 8,00
Внешний слой (внешнее покрытие): (12) (ЮО) (16) (ЮО) (18) (ЮО)
Гипромеллоза (5 мПа-с) 6,00 50,00 8,00 50,00 9,00 50,00
Пропиленгликоль 0,60 5,00 0,80 5,00 0,90 5,00
Тальк 2,22 18,50 2,96 18,50 3,33 18,50
Диоксид титана 3,00 25,00 4,00 25,00 4,50 25,00
Оксид железа желтый 0,15 1,25 0,20 1,25 0,225 1,25
Оксид железа красный 0,03 0,25 0,04 0,25 0,045 0,25
Общая масса (пленочного покрытия) 49 100,00 57 100,00 61 100,00
Общая масса (таблетки с покрытием) 619 100,00 1026 100,00 1201 100,00
Методика получения (нанесения слоя лекарственного средства, ингибитора ДПП-4, в составе пленочного покрытия на таблетки гидрохлорида метформина)
Таблетки, включающие ФК ингибитора ДИЛ-4 (например, BI 1356) и гидрохлорида метформина, с покрытием, включающим лекарственное средство, получали способом грануляции в псевдоожиженном слое, способом стандартного таблетирования и способом нанесения пленочного покрытия в три стадии:
- 22 038435 нанесение защитного покрытия, включение лекарственного средства и нанесение внешнего покрытия.
Стадию нанесения внешнего покрытия можно исключить, объединив ее со стадией включения лекарственного средства, если стабильность является приемлемой.
Таблетки гидрохлорида метформина
Гидрохлорид метформина и кукурузный крахмал предварительно обрабатывали при нагревании в камере гранулятора с псевдоожиженным слоем, при этом удаляли избыток HCl и/или примеси. После предварительной обработки гидрохлорида метформина и кукурузного крахмала проводили грануляцию в псевдоожиженном слое при распылении жидкости для грануляции, состоящей из кополивидона (коллидона VA64) и очищенной воды. После завершения грануляции в псевдоожиженном слое гранулят просеивали через пригодное сито. Просеянный гранулят смешивали с безводным коллоидным диоксидом кремния (аэросил 200) и стеаратом магния в качестве смазывающего вещества. Полученную смесь прессовали в таблетки в стандартном ротационном прессе.
Более подробное описание способа получения таблеток гидрохлорида метформина
а) Гидрохлорид метформина просеивали через сито с размером ячеек от 0,5 до 1 мм перед взвешиванием.
б) Кополивидон растворяли в очищенной воде при комнатной температуре с использованием лопастной мешалки, при этом получали жидкость для грануляции.
в) Гидрохлорид метформина и кукурузный крахмал нагревали в камере гранулятора с псевдоожиженным слоем при 70-80°С в течение более 15 мин до температуры продукта 60°С.
г) Жидкость для грануляции распыляли в смесь для грануляции в псевдоожиженном слое в условиях сухой грануляции, чтобы исключить блокирование при грануляции.
д) При завершении распыления в случае, если потери массы при высушивании превышали 2%, полученный гранулят высушивали при температуре 70-80°С до требуемой потери массы при высушивании (т.е. 1-2%).
е) Гранулят просеивали через сито с размером ячеек от 0,5 до 1,0 мм.
ж) Просеянный гранулят и безводный коллоидный диоксид кремния (аэросил 200) смешивали в пригодном смесителе. Перед использованием аэросил 200 необходимо предварительно просеивать через сито с размером ячеек 0,5 мм.
з) Стеарат магния пропускали через сито с размером ячеек 0,5 мм и добавляли в гранулят. Затем получали конечную смесь при конечном смешивании в смесителе.
и) Конечную смесь прессовали в таблетки в стандартном ротационном прессе.
Нанесение пленочного покрытия
Таблетки с пленочным покрытием получали (1) при нанесении защитного покрытия с использованием водной суспензии для нанесения пленочного покрытия, содержащей гипромеллозу в качестве пленкообразующего агента, пропиленгликоль - в качестве пластификатора, тальк - в качестве скользящего вещества и красители - оксид железа желтый и/или оксид железа красный и диоксид титана, (2) при включении лекарственного средства с использованием водной суспензии для нанесения пленочного покрытия, содержащей гипромеллозу в качестве пленкообразующего агента, пропиленгликоль в качестве пластификатора, BI 1356 в качестве лекарственного средства и L-аргинин в качестве стабилизатора, и (3) при нанесении внешнего покрытия с использованием водной суспензии для нанесения пленок, содержащей гипромеллозу в качестве пленкообразующего агента, пропиленгликоль - в качестве пластификатора, тальк - в качестве скользящего вещества и красители - оксид железа желтый и/или оксид железа красный и диоксид титана.
Более подробное описание способа получения пленочного покрытия в машине для нанесения покрытий
а) Гипромеллозу и пропиленгликоль растворяли в очищенной воде с использованием лопастной мешалки. Тальк, диоксид титана и оксид железа (желтый, красный или желтый и красный) диспергировали в очищенной воде в гомогенизаторе. Суспензию добавляли в раствор гипромеллозы, затем перемешивали с использованием лопастной мешалки при комнатной температуре, при этом получали суспензию для покрытия для нанесения защитного покрытия и внешнего покрытия.
б) Гипромеллозу, пропиленгликоль и L-аргинин растворяли в очищенной воде с использованием лопастной мешалки. BI 1356 (активное лекарственное средство) добавляли в раствор гипромеллозы, затем диспергировали с использованием лопастной мешалки при комнатной температуре, при этом получали суспензию лекарственного средства для включения лекарственного средства.
в) На таблетки гидрохлорида метформина наносили суспензию для покрытия до требуемого увеличения массы, при этом получали защитное покрытие. Суспензию для покрытия следует снова перемешать перед применением и непрерывно и медленно перемешивать в процессе нанесения покрытия (распыления).
г) После нанесения защитного покрытия, на поверхность таблеток гидрохлорида метформина наносили суспензию лекарственного средства, при этом получали слой лекарственного средства (включение лекарственного средства). Суспензию лекарственного средства следует снова перемешать перед применением и непрерывно и медленно перемешивать в процессе нанесения покрытия (распыления).
- 23 038435
Завершение нанесения покрытия определяли пригодным методом анализа.
д) После включения лекарственного средства, на таблетки, содержащие лекарственное средство, BI
1356, наносили суспензию для покрытия, при этом получали внешнее покрытие и таблетки с пленочным покрытием. Суспензию для покрытия следует снова перемешать перед применением и непрерывно и медленно перемешивать в процессе нанесения покрытия (распыления).
Характеристика продукта
Характеристика продукта, однослойных таблеток (ядер таблеток и таблеток с пленочным покрытием), включающих ФК BI 1356 и гидрохлорида метформина, представлена в табл. 8 и табл. 9, соответственно.
Таблица 8. Характеристика продукта, однослойных таблеток (ядер таблеток), включающих ФК BI 1356 и гидрохлорида метформина
Характеристика Доза (BI 1356/гидрохлорид метформина), мг
2,5/500 2,5/850 2,5/1000
Форма таблетки Овальная, двояковыпуклая Овальная, двояковыпуклая Овальная, двояковыпуклая
Размер таблетки (мм) 16,2x8,5 19,1x9,3 21,0x9,6
Цвет Белый
Масса 590 1000 1180
Средняя толщина, мм Приблизительно 5,8 Приблизительно 7,3 Приблизительно 7,6
Средний предел прочности при сжатии, Н >100, приблизительно 140 >150, приблизительно 190 >150, приблизительно 200
Время распадаемости, мин <15 <15 <15
Хрупкость, % <0,5 <0,5 <0,5
Таблица 9. Характеристика продукта, однослойных таблеток (с покрытием), включающих ФК BI 1356 и гидрохлорида метформина
Характеристика Доза (BI 1356/гидрохлорид метформина), мг
2,5/500 2,5/850 2,5/1000
Цвет Светло-желтый Светло-оранжевый Светло-красный
Масса 602 1016 1198
Средняя толщина, мм Приблизительно 5,9 Приблизительно 7,4 Приблизительно 7,7
Средний предел прочности при сжатии, Н >100, приблизительно 180 >150, приблизительно 240 >150, приблизительно 250
Время распадаемости, мин <15 <15 <15
Данные испытаний на стабильность
Данные испытаний на стабильность (через 2 недели, 1 месяц и 3 месяца) однослойных таблеток (ядер таблеток), включающих ФК BI 1356 и гидрохлорида метформина в присутствии или в отсутствие L-аргинина, представлены в следующих таблицах.
Таблетки, включающие 2,5 мг BI 1356, 500 мг гидрохлорида метформина и 12,5 мг аргинина
Исследуемый параметр Исходное значение 60°С, стеклянный флакон 2 недели 1 месяц 3 месяца
Деградация BI 1356 (%) Исследуемый параметр Всего Таблетки, включающи метфо Исходное значение <0,2 !е 2,5 мг BI 1' рмина и 0 мг 60°С, стеклянный флакон 2 недели 1 месяц 3 месяца <0,2 <0,2 <0,2 56, 500 мг гидрохлорида аргинина
Исследуемый параметр Исходное значение 60°С, стеклянный флакон 2 недели 1 месяц 3 месяца
Деградация BI 1356 (%) Всего <0,2 1,1 2,9 8,5
- 24 038435
Таблетки, включающие 2,5 мг BI 1356, 1000 мг гидрохлорида метформина и 25 мг аргинина
Исследуемый параметр Исходное значение 60°С, стеклянный флакон 2 недели 1 месяц 3 месяца
Деградация BI 1356 (%) Всего <0,2 <0,2 <0,2 0,2
Таблетки, включающие 2,5 мг BI 1356, 1000 мг гидрохлорида метформина __и 0 мг аргинина__________________________
Исследуемый параметр Исходное значение 60°С, стеклянный флакон 2 недели 1 месяц 3 месяца
Деградация BI 1356 (%) Всего <0,2 1,9 4,7 13,6
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (18)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Применение фармацевтической композиции в виде таблетки с пленочным покрытием для лечения сахарного диабета 2 типа, причем указанная фармацевтическая композиция включает следующие компоненты:
    ингибитор ДПП-4, который имеет свободную или первичную аминогруппу, который представляет собой свободное основание 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(R)аминопиперидин-1 -ил)ксантина, дополнительное лекарственное средство, которое представляет собой гидрохдлорид метформина, один или более фармацевтических эксципиентов, и аминокислота, имеющая внутримолекулярную аминогруппу и щелочные свойства для стабилизации указанного ингибитора ДПП-4 от деградации, где ингибитор ДПП-4 присутствует в диапазоне доз от приблизительно 0,5 до приблизительно 10 мг, и где фармацевтическая композиция включает следующие количества (в % по массе от общей массы таблетки с покрытием):
    0,1-0,5 % ДПП-4 ингибитора,
    47-85 % гидрохлорида метформина, и
    0,07-2,2% L-аргинина в качестве аминокислоты.
  2. 2. Применение по п.1, где указанный ингибитор ДПП-4 стабилизирован в отношении химической деградации.
  3. 3. Применение по пп.1-2, где доза ингибитора ДПП-4 в фармацевтической композиции составляет 0,5, 1, 2,5, 5 или 10 мг.
  4. 4. Применение по пп.1-3, где доза ингибитора ДПП-4 в фармацевтической композиции составляет 2,5 мг.
  5. 5. Применение по любому из пп.1-4, где диапазон доз гидрохлорида метформина в фармацевтической композиции составляет от приблизительно 100 до приблизительно 1500 мг.
  6. 6. Применение по любому из пп.1-5, где доза гидрохлорида метформина в фармацевтической композиции составляет 250, 500, 625, 750, 850 или 1000 мг.
  7. 7. Применение по любому из пп.1-6, где доза гидрохлорида метформина в фармацевтической композиции составляет 500, 850 или 1000 мг.
  8. 8. Применение по любому из пп.1-7, где фармацевтическая композиция содержит наполнитель, или где фармацевтическая композиция содержит наполнитель и связующее вещество, или где фармацевтическая композиция содержит наполнитель, связующее вещество и смазывающее вещество.
  9. 9. Применение по п.1, где содержание L-аргинина в фармацевтической композиции составляет от приблизительно 1 до приблизительно 25 мг.
  10. 10. Применение по п.9, в котором ингибитор ДПП-4 и L-аргинин присутствует в массовом соотношении от приблизительно 1:20 до приблизительно 10:1 или от приблизительно 1:15 до приблизительно 10:1, предпочтительно от приблизительно 1:10 до приблизительно 10:1.
  11. 11. Применение по любому из пп.1-10, в котором эксципиенты выбирают из группы, включающей один или более наполнителей, связующее, смазывающее вещество и скользящее вещество.
  12. 12. Применение по любому из пп.1-11, где фармацевтическая композиция включает коповидон в качестве связующего.
  13. 13. Применение по п.12, где фармацевтическая композиция дополнительно включает один или более следующих компонентов: наполнитель, представляющий собой кукурузный крахмал, смазывающее вещество, представляющее собой стеарат магния, и скользящее вещество, представляющее собой безводный коллоидный диоксид кремния.
    - 25 038435
  14. 14. Применение по любому из пп.1-13, где таблетка представляет собой однослойную таблетку.
  15. 15. Применение по любому из предшествующих пунктов, где пленочное покрытие включает пленкообразующий агент, пластификатор, необязательно скользящее вещество и необязательно один или более красителей.
  16. 16. Применение по любому из предшествующих пунктов, где таблетка представляет собой однослойную таблетку с одной или более следующих характеристик:
    процентное содержание гидрохлорида метформина составляет приблизительно 85 мас.% в пересчете на общую массу ядра таблетки;
    процентное содержание ингибитора ДПП-4 составляет приблизительно 0,2-0,4 мас.% в пересчете на общую массу ядра таблетки;
    процентное содержание L-аргинина составляет приблизительно 2 мас.% в пересчете на общую массу ядра таблетки;
    прочность таблетки при сжатии составляет 100 Н или более;
    хрупкость таблетки составляет 0,5% или менее;
    толщина таблетки составляет от приблизительно 5,7 до приблизительно 8,4 мм;
    масса ядра таблетки составляет от приблизительно 590 до приблизительно 1180 мг; и время распадаемости таблетки составляет 15 мин или менее.
  17. 17. Применение по любому из предшествующих пунктов, где таблетка представляет собой лекарственную форму с немедленным высвобождением, которая характеризуется тем, что при испытании на растворимость через 45 мин растворяется по крайней мере 75 мас.% каждого активного ингредиента.
  18. 18. Применение по любому из предыдущих пунктов, где таблетка с покрытием, включает одно или более следующих веществ в количествах (в мас.% от общей массы таблетки с покрытием);
    3,9- 8,1% связующего вещества,
    2,3- 5,9% наполнителя 1,
    0-4,4% наполнителя 2,
    0-33% наполнителя 3,
    0,7-1,5% замасливателя и
    0,1-0,5 % скользящего вещества.
EA201300121A 2008-04-03 2009-04-02 Применение фармацевтической композиции в виде таблетки с пленочным покрытием для лечения сахарного диабета 2 типа EA038435B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08154039 2008-04-03
US8734308P 2008-08-08 2008-08-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201300121A1 EA201300121A1 (ru) 2014-12-30
EA038435B1 true EA038435B1 (ru) 2021-08-27

Family

ID=39714040

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201001577A EA029395B1 (ru) 2008-04-03 2009-04-02 Фармацевтическая композиция, включающая ингибитор дпп-4 и метформин, способ ее получения и твердая дозированная форма, включающая указанную композицию
EA201300121A EA038435B1 (ru) 2008-04-03 2009-04-02 Применение фармацевтической композиции в виде таблетки с пленочным покрытием для лечения сахарного диабета 2 типа

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201001577A EA029395B1 (ru) 2008-04-03 2009-04-02 Фармацевтическая композиция, включающая ингибитор дпп-4 и метформин, способ ее получения и твердая дозированная форма, включающая указанную композицию

Country Status (26)

Country Link
US (10) US9155705B2 (ru)
EP (3) EP2285410B1 (ru)
JP (2) JP5588428B2 (ru)
KR (3) KR20170056021A (ru)
CN (4) CN106215190A (ru)
AR (1) AR071175A1 (ru)
AU (1) AU2009232043B2 (ru)
BR (1) BRPI0911273B8 (ru)
CA (1) CA2720450C (ru)
CO (1) CO6251277A2 (ru)
DK (1) DK2285410T3 (ru)
EA (2) EA029395B1 (ru)
EC (1) ECSP10010489A (ru)
ES (1) ES2696124T3 (ru)
HK (1) HK1149485A1 (ru)
IL (2) IL207497A0 (ru)
MA (1) MA32200B1 (ru)
MX (2) MX351232B (ru)
NZ (1) NZ587747A (ru)
PE (2) PE20091730A1 (ru)
PL (1) PL2285410T3 (ru)
TW (2) TWI527816B (ru)
UA (1) UA104136C2 (ru)
UY (1) UY31747A (ru)
WO (1) WO2009121945A2 (ru)
ZA (1) ZA201005664B (ru)

Families Citing this family (130)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
NZ619413A (en) 2006-05-04 2015-08-28 Boehringer Ingelheim Int Polymorphs of a dpp-iv enzyme inhibitor
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20090938A1 (es) 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
SI2200606T1 (sl) 2007-09-10 2017-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Postopek za pripravo spojin, uporabnih kot inhibitorjev SGLT
AR071175A1 (es) 2008-04-03 2010-06-02 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
BRPI0919288A2 (pt) 2008-09-10 2015-12-15 Boehring Ingelheim Internat Gmbh teriapia de combinação para tratamento de diabetes e condições relacionadas.
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
US9056850B2 (en) 2008-10-17 2015-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT
CN102256976A (zh) 2008-12-23 2011-11-23 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 有机化合物的盐形式
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
TWI466672B (zh) 2009-01-29 2015-01-01 Boehringer Ingelheim Int 小兒科病人糖尿病之治療
UY32441A (es) 2009-02-13 2010-09-30 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica, metodos de tratamiento y sus usos
UY32427A (es) * 2009-02-13 2010-09-30 Boheringer Ingelheim Internat Gmbh Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma
CA2752437C (en) 2009-02-13 2017-07-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antidiabetic medications
US20110009347A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Yin Liang Combination therapy for the treatment of diabetes
JP5658751B2 (ja) 2009-07-10 2015-01-28 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプＪａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｎａａｍｌｏｚｅ Ｖｅｎｎｏｏｔｓｃｈａｐ １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼンのための結晶化方法
EP2459531B1 (en) * 2009-07-31 2019-09-11 KRKA, D.D., Novo Mesto Granulate comprising vildagliptin and process for its preparation
CN102770151B (zh) 2009-08-03 2018-07-31 因卡伯实验室有限责任公司 用于刺激肠道内肠促胰岛素产生的吞咽式囊和方法
CA2775961C (en) * 2009-09-30 2017-11-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for the preparation of a crystalline form of 1-chloro-4-(beta-d-glucopyranos-1-yl)-2-(4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl)benzene
WO2011039108A2 (en) 2009-09-30 2011-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives
US10610489B2 (en) 2009-10-02 2020-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
MX370429B (es) 2009-10-02 2019-12-13 Boehringer Ingelheim Int Gmbh Star Composiciones farmacéuticas que comprenden bi-1356 y metformina.
RS55909B1 (sr) 2009-10-14 2017-09-29 Janssen Pharmaceutica Nv Proces za pripremu jedinjenja koja su korisna kao inhibitori sglt2
AU2010308433A1 (en) * 2009-10-23 2012-06-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical compositions of combinations of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors with pioglitazone
AU2010319377B2 (en) * 2009-11-13 2014-10-23 Astrazeneca Ab Immediate release tablet formulations
DK2498758T3 (en) 2009-11-13 2018-10-15 Astrazeneca Ab TWO-LAYER TABLET FORMULATIONS
KR20210033559A (ko) 2009-11-27 2021-03-26 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 리나글립틴과 같은 ｄｐｐ－ｉｖ 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료
US8721620B2 (en) 2009-12-24 2014-05-13 Rani Therapeutics, Llc Swallowable drug delivery device and methods of drug delivery
EP2356985A1 (en) * 2010-02-10 2011-08-17 LEK Pharmaceuticals d.d. Novel pharmaceutical compositions comprising a combination of metformin and sitagliptin
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
CN102946875A (zh) 2010-05-05 2013-02-27 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 组合疗法
CA2795105A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Peter Schneider Pharmaceutical formulations comprising pioglitazone and linagliptin
SI2568988T1 (sl) 2010-05-11 2016-10-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Farmacevtske formulacije, obsegajoče 1-(beta-D-glukopiranozil)-2-tienilmetilbenzenske derivate kot inhibitorje SGLT
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
EP3124041A1 (en) 2010-06-24 2017-02-01 Boehringer Ingelheim International GmbH Diabetes therapy
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
CN102970981A (zh) * 2010-07-06 2013-03-13 詹森药业有限公司 糖尿病协同治疗制剂
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
TR201010683A1 (tr) * 2010-12-21 2012-07-23 Sanovel İlaç San. Ve Ti̇c. A.Ş. Vildagliptin formülasyonları.
US8734429B2 (en) 2010-12-23 2014-05-27 Rani Therapeutics, Llc Device, system and methods for the oral delivery of therapeutic compounds
US10639272B2 (en) 2010-12-23 2020-05-05 Rani Therapeutics, Llc Methods for delivering etanercept preparations into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9415004B2 (en) 2010-12-23 2016-08-16 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US8969293B2 (en) 2010-12-23 2015-03-03 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations comprising exenatide for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9861683B2 (en) 2010-12-23 2018-01-09 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9402806B2 (en) 2010-12-23 2016-08-02 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9402807B2 (en) 2010-12-23 2016-08-02 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9283179B2 (en) 2010-12-23 2016-03-15 Rani Therapeutics, Llc GnRH preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US8846040B2 (en) 2010-12-23 2014-09-30 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations comprising etanercept for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9629799B2 (en) 2010-12-23 2017-04-25 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9259386B2 (en) 2010-12-23 2016-02-16 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic preparation comprising somatostatin or somatostatin analogoue for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US8809269B2 (en) 2010-12-23 2014-08-19 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations comprising insulin for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9284367B2 (en) 2010-12-23 2016-03-15 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US8980822B2 (en) 2010-12-23 2015-03-17 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations comprising pramlintide for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
RU2607480C2 (ru) * 2011-02-01 2017-01-10 Бристол-Майерс Сквибб Компани Фармацевтические композиции, содержащие аминосоединение
UY33937A (es) 2011-03-07 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina
RS55056B1 (sr) 2011-04-13 2016-12-30 Janssen Pharmaceutica Nv Proces za pripremu jedinjenja koja su korisna kao inhibitori sglt2
US9035044B2 (en) 2011-05-09 2015-05-19 Janssen Pharmaceutica Nv L-proline and citric acid co-crystals of (2S, 3R, 4R, 5S,6R)-2-(3-((5-(4-fluorophenyl)thiopen-2-yl)methyl)4-methylphenyl)-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol
AU2012285904C1 (en) 2011-07-15 2017-08-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
US20140248345A1 (en) * 2011-10-24 2014-09-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical compositions of combinations of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors with atorvastatin
CN103172633B (zh) * 2011-12-22 2016-08-03 成都地奥制药集团有限公司 一种化合物及其制备方法和用途
US20130172244A1 (en) 2011-12-29 2013-07-04 Thomas Klein Subcutaneous therapeutic use of dpp-4 inhibitor
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
EP2849755A1 (en) 2012-05-14 2015-03-25 Boehringer Ingelheim International GmbH A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
JP6218811B2 (ja) 2012-05-14 2017-10-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｉｒｓ及び／又は敗血症の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体
EP2854812A1 (en) 2012-05-24 2015-04-08 Boehringer Ingelheim International GmbH A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of autoimmune diabetes, particularly lada
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
JP2015518843A (ja) 2012-05-25 2015-07-06 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 創傷、例えば、糖尿病性創傷の処置における、ｄｐｐ−４阻害剤と組み合わせてもよい生物活性物質としてのケラチン生成細胞の使用
WO2013179307A2 (en) * 2012-05-29 2013-12-05 Mylan Laboratories Limited Stabilized pharmaceutical compositions of saxagliptin
EP3311803A1 (en) * 2012-08-13 2018-04-25 Sandoz AG Stable pharmaceutical composition containing 8-[(3r)-3-amino-1-piperidinyl]-7-(2-butyn-1-yl)-3,7-dihydro-3-methyl-1-[(4-methyl-2-quinazolinyl)methyl]-1h-purine-2,6-dione or a pharmaceutically acceptable salt thereof
US20150246117A1 (en) 2012-09-24 2015-09-03 Ulf Eriksson Treatment of type 2 diabetes and related conditions
TWI606848B (zh) * 2012-10-08 2017-12-01 Ｌｇ生命科學股份有限公司 包含格米列汀與美氟明的組合藥物及其製備方法
WO2014056942A1 (en) * 2012-10-09 2014-04-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of selectively moisture-adjusted tabletting material in the production of mechanically stable tablets which contain at least one hydrate-forming active substance and/or adjuvant relevant to the mechanical stability of the tablets, particularly arginine-containing tablets
WO2014080383A1 (en) 2012-11-26 2014-05-30 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical composition of dipeptidyl peptidase-iv (dpp-iv) inhibitors in combination with other antidiabetics
WO2014096983A1 (en) * 2012-12-21 2014-06-26 Wockhardt Limited Stable pharmaceutical compositions of saxagliptin or salts thereof
WO2014122671A2 (en) * 2013-02-08 2014-08-14 Hetero Research Foundation Solid oral compositions of saxagliptin
JP2016510795A (ja) 2013-03-15 2016-04-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 心臓保護及び腎臓保護の抗糖尿病治療におけるリナグリプチンの使用
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
PT2981271T (pt) 2013-04-05 2019-02-19 Boehringer Ingelheim Int Utilizações terapêuticas de empagliflozina
DK2986304T3 (da) 2013-04-18 2022-04-04 Boehringer Ingelheim Int Farmaceutisk sammensætning, fremgangsmåder til behandling og anvendelser deraf.
WO2015012365A1 (ja) * 2013-07-25 2015-01-29 株式会社 三和化学研究所 医薬製剤
WO2015110962A1 (en) 2014-01-21 2015-07-30 Wockhardt Limited Solid oral pharmaceutical compositions comprising fixed dose combination of metformin and linagliptin or salts thereof
CN104840960A (zh) * 2014-02-14 2015-08-19 广东东阳光药业有限公司 抗糖尿病的药物组合物及其制备方法
US9526728B2 (en) 2014-02-28 2016-12-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a DPP-4 inhibitor
CN106715630A (zh) * 2014-05-13 2017-05-24 玛金科康梅西奥图象贸易有限公司 氯乙烯均聚物的分散体
JP6685936B2 (ja) * 2014-06-06 2020-04-22 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 形状適合性剥離性フィルムをベースとした物品
CN105520913B (zh) * 2014-09-28 2020-06-23 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种包含沙格列汀的微丸、其用途及其制备方法
CN104288144A (zh) * 2014-10-22 2015-01-21 上海麦步医药科技有限公司 含有维格列汀、盐酸二甲双胍复方制剂的制备方法
CN105582008A (zh) * 2014-11-14 2016-05-18 北京赛林泰医药技术有限公司 一种含有维格列汀和二甲双胍的组合物及其制备方法
JP2018517739A (ja) * 2015-06-17 2018-07-05 ヘキサル・アクチェンゲゼルシャフト アログリプチン製剤
CN104856970B (zh) * 2015-06-23 2017-08-25 张磊 一种治疗ⅱ型糖尿病的维格列汀片剂
EP3316872A4 (en) * 2015-07-02 2018-12-26 Rani Therapeutics, LLC Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
WO2017033115A1 (en) * 2015-08-21 2017-03-02 Alembic Pharmaceuticals Limited Stable pharmaceutical composition of alogliptin and metformin fixed dose combination
US20170071970A1 (en) 2015-09-15 2017-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders
US20180344647A1 (en) * 2015-12-04 2018-12-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
JP7001332B2 (ja) * 2016-03-29 2022-01-19 小林製薬株式会社 造粒物
WO2017211979A1 (en) 2016-06-10 2017-12-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations of linagliptin and metformin
EP3551202B1 (en) 2016-12-06 2024-01-24 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of enhancing the potency of incretin-based drugs in subjects in need thereof
TR201620309A2 (tr) * 2016-12-30 2018-07-23 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Metformi̇n hi̇droklori̇t ve pi̇ogli̇tazon hi̇droklori̇ti̇n farmasöti̇k bi̇leşi̇mleri̇
WO2018185669A1 (en) * 2017-04-07 2018-10-11 Zenvision Pharma Llp Effervescent compositions comprising saxagliptin or salt thereof
US10603292B2 (en) 2017-05-31 2020-03-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and pharmaceutical dosage form comprising (E)-4-(2-(aminomethyl)-3-fluoroallyloxy)-N-tert-butylbenzamide, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
CA3079245A1 (en) * 2017-07-13 2019-03-21 Tab Protein, Llc Supplement tablet and packaging
EP3456320A1 (de) 2017-09-15 2019-03-20 Stada Arzneimittel Ag Dpp-4-inhibitor-mono-zusammensetzung
EP3456319A1 (de) 2017-09-15 2019-03-20 Stada Arzneimittel Ag Dpp-4-inhibitor-zusammensetzung
EP3784672A4 (en) 2018-04-27 2022-03-30 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi TABLET FORMULATIONS INCLUDING METFORMIN AND SITAGLIPTIN
GR1009644B (el) * 2018-09-25 2019-11-12 Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει βιλνταγλιπτινη και μετφορμινη και μεθοδος για την παρασκευη αυτου
WO2020098904A1 (en) 2018-11-12 2020-05-22 Pharmaceutical Oriented Services Ltd Dosage form containing metformin and a dipeptidyl peptidase iv inhibitor
CN109432030A (zh) * 2018-12-03 2019-03-08 瀚晖制药有限公司 一种沙格列汀二甲双胍双层片及其制备方法
TR201907905A1 (tr) * 2019-05-24 2020-12-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Alogli̇pti̇n ve metformi̇n i̇çeren bi̇r kombi̇nasyon
US11590090B2 (en) 2019-09-14 2023-02-28 Anzen Pharmaceuticals, LLC Acetaminophen formulation with protection against toxic effects of overdose
KR102362342B1 (ko) * 2020-01-31 2022-02-14 주식회사 경보제약 빌다글립틴 및 메트포민 포함하는 복합 정제
WO2021160608A1 (en) 2020-02-13 2021-08-19 Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A. Pharmaceutical composition comprising linagliptin and metformin
WO2022173406A1 (en) 2021-02-15 2022-08-18 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi A process for formulations of linagliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof
EP4373482A1 (en) 2021-07-22 2024-05-29 KRKA, D.D., Novo Mesto Process for preparing a pharmaceutical composition comprising linagliptin and metformin hydrochloride
KR20230051096A (ko) * 2021-10-08 2023-04-17 (주)셀트리온 안정성이 개선된 당뇨병 치료용 약학 조성물
WO2024091863A1 (en) 2022-10-25 2024-05-02 Starrock Pharma Llc Combinatorial, and rotational combinatorial therapies for obesity and other diseases

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006135693A2 (en) * 2005-06-10 2006-12-21 Novartis Ag Direct compression formulation of dpp-iv inhibitors and glitazones, and process
WO2007041053A2 (en) * 2005-09-29 2007-04-12 Novartis Ag Formulation comprising metformin and vildagli ptin
WO2007078726A2 (en) * 2005-12-16 2007-07-12 Merck & Co., Inc. Pharmaceutical compositions of combinations of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors with metformin
EP1852108A1 (en) * 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
WO2008113000A1 (en) * 2007-03-15 2008-09-18 Nectid, Inc. Anti-diabetic combinations comprising a slow release biguanide composition and an immediate release dipeptidyl peptidase iv inhibitor composition

Family Cites Families (473)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2056046A (en) * 1933-05-19 1936-09-29 Rhone Poulenc Sa Manufacture of bases derived from benz-dioxane
US2375138A (en) * 1942-05-01 1945-05-01 American Cyanamid Co Alkamine esters of aryloxymethyl benzoic acid
US2629736A (en) * 1951-02-24 1953-02-24 Searle & Co Basically substituted n-alkyl derivatives of alpha, beta, beta-triarylpropionamides
US2730544A (en) * 1952-07-23 1956-01-10 Sahyun Lab Alkylaminoalkyl esters of hydroxycyclohexylbenzoic acid
US2750387A (en) * 1953-11-25 1956-06-12 Searle & Co Basically substituted derivatives of diarylaminobenzamides
DE1211359B (de) * 1955-11-29 1966-02-24 Oreal Oxydationsmittelfreies Kaltfaerbemittel fuer menschliches Haar
US2928833A (en) * 1959-03-03 1960-03-15 S E Massengill Company Theophylline derivatives
US3174901A (en) * 1963-01-31 1965-03-23 Jan Marcel Didier Aron Samuel Process for the oral treatment of diabetes
US3454635A (en) * 1965-07-27 1969-07-08 Hoechst Ag Benzenesulfonyl-ureas and process for their manufacture
DE1914999A1 (de) * 1968-04-04 1969-11-06 Ciba Geigy Neue Guanylhydrazone und Verfahren zu ihrer Herstellung
ES385302A1 (es) 1970-10-22 1973-04-16 Miquel S A Lab Procedimiento para la obtencion de derivados trisubstitui- dos de etilendiamina.
DE2205815A1 (de) 1972-02-08 1973-08-16 Hoechst Ag Piperazinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS5512435B2 (ru) * 1972-07-01 1980-04-02
US4005208A (en) * 1975-05-16 1977-01-25 Smithkline Corporation N-Heterocyclic-9-xanthenylamines
US4061753A (en) * 1976-02-06 1977-12-06 Interx Research Corporation Treating psoriasis with transient pro-drug forms of xanthine derivatives
AU508480B2 (en) 1977-04-13 1980-03-20 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Microcrystalline cellulose excipient and pharmaceutical composition containing thesame
DE2758025A1 (de) 1977-12-24 1979-07-12 Bayer Ag Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
NO154918C (no) 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
DE2929596A1 (de) 1979-07-21 1981-02-05 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von oxoalkyl-xanthinen
CY1306A (en) 1980-10-01 1985-12-06 Glaxo Group Ltd Aminoalkyl furan derivative
US4382091A (en) * 1981-04-30 1983-05-03 Syntex (U.S.A.) Inc. Stabilization of 1-substituted imidazole derivatives in talc
FR2558162B1 (fr) * 1984-01-17 1986-04-25 Adir Nouveaux derives de la xanthine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FI79107C (fi) * 1984-06-25 1989-11-10 Orion Yhtymae Oy Foerfarande foer framstaellning av stabil -form av prazosinhydroklorid.
JPS6130567A (ja) 1984-07-23 1986-02-12 Shiseido Co Ltd 尿素の安定化法
JPS61124383A (ja) 1984-11-16 1986-06-12 Unitika Ltd 固定化線維素溶解活性酵素の安定化法
AR240698A1 (es) * 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
CA1242699A (en) 1985-02-01 1988-10-04 Bristol-Myers Company Cefbuperazone and derivatives thereof
US4741898A (en) 1985-04-01 1988-05-03 Fisher Scientific Company Stabilized stain composition
GB8515934D0 (en) * 1985-06-24 1985-07-24 Janssen Pharmaceutica Nv (4-piperidinomethyl and-hetero)purines
US5258380A (en) * 1985-06-24 1993-11-02 Janssen Pharmaceutica N.V. (4-piperidinylmethyl and -hetero)purines
DE3688827T2 (de) 1985-10-25 1994-03-31 Beecham Group Plc Piperidinderivat, seine Herstellung und seine Verwendung als Arzneimittel.
US5034225A (en) 1985-12-17 1991-07-23 Genentech Inc. Stabilized human tissue plasminogen activator compositions
US5433959A (en) * 1986-02-13 1995-07-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
EP0237608B1 (de) * 1986-03-21 1992-01-29 HEUMANN PHARMA GMBH &amp; CO Kristalline, wasserfreie Sigma -Form von 2-[4-(2-Furoyl-(2-piperazin)-1-yl]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0305387B2 (en) 1986-05-05 1996-08-28 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone
US5120712A (en) 1986-05-05 1992-06-09 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone
AU619444B2 (en) 1986-06-02 1992-01-30 Nippon Chemiphar Co. Ltd. 2-(2-aminobenzylsulfinyl)- benzimidazole derivatives
US4968672A (en) * 1987-01-02 1990-11-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Adenosine receptor prodrugs
US4743450A (en) * 1987-02-24 1988-05-10 Warner-Lambert Company Stabilized compositions
JPS6440433A (en) * 1987-08-05 1989-02-10 Green Cross Corp Aqueous liquid composition of thrombin
ATE117685T1 (de) 1988-05-19 1995-02-15 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Chinoloncarbonsäure-derivate.
US5329025A (en) * 1988-09-21 1994-07-12 G. D. Searle & Co. 3-azido compound
DE3926119A1 (de) 1989-08-08 1991-02-14 Bayer Ag 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazol-derivate
US5234897A (en) * 1989-03-15 1993-08-10 Bayer Aktiengesellschaft Herbicidal 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazoles
GB8906792D0 (en) 1989-03-23 1989-05-10 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Treatment and compounds
DE3916430A1 (de) * 1989-05-20 1990-11-22 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazol-derivaten
IL94390A (en) 1989-05-30 1996-03-31 Merck & Co Inc The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them
US5332744A (en) * 1989-05-30 1994-07-26 Merck & Co., Inc. Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin II antagonists
US5223499A (en) * 1989-05-30 1993-06-29 Merck & Co., Inc. 6-amino substituted imidazo[4,5-bipyridines as angiotensin II antagonists
FI94339C (fi) * 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
HU208115B (en) * 1989-10-03 1993-08-30 Biochemie Gmbh New process for producting pleuromutilin derivatives
FR2654935B1 (fr) 1989-11-28 1994-07-01 Lvmh Rech Utilisation de xanthines, eventuellement incorporees dans des liposomes, pour favoriser la pigmentation de la peau ou des cheveux.
DE122007000050I1 (de) * 1990-02-19 2007-11-08 Novartis Ag Acylverbindungen
KR930000861B1 (ko) * 1990-02-27 1993-02-08 한미약품공업 주식회사 오메프라졸 직장투여 조성물
DK0475482T3 (da) 1990-09-13 1995-04-03 Akzo Nobel Nv Stabiliserede faste kemiske midler
GB9020959D0 (en) 1990-09-26 1990-11-07 Beecham Group Plc Novel compounds
US5084460A (en) * 1990-12-24 1992-01-28 A. H. Robins Company, Incorporated Methods of therapeutic treatment with N-(3-ouinuclidinyl)-2-hydroxybenzamides and thiobenzamides
US5594003A (en) * 1991-02-06 1997-01-14 Dr. Karl Thomae Gmbh Tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-(benzimidazol-1-yl)-methyl-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists
US5614519A (en) * 1991-02-06 1997-03-25 Karl Thomae Gmbh (1-(2,3 or 4-N-morpholinoalkyl)-imidazol-4-yl)-benizimidazol-1-yl-methyl]-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists
US5602127A (en) * 1991-02-06 1997-02-11 Karl Thomae Gmbh (Alkanesultam-1-yl)-benzimidazol-1-yl)-1yl)-methyl-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists
GB9109862D0 (en) 1991-05-08 1991-07-03 Beecham Lab Sa Pharmaceutical formulations
DE4124150A1 (de) 1991-07-20 1993-01-21 Bayer Ag Substituierte triazole
US5300298A (en) * 1992-05-06 1994-04-05 The Pennsylvania Research Corporation Methods of treating obesity with purine related compounds
GB9215633D0 (en) 1992-07-23 1992-09-09 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
TW307769B (ru) * 1992-07-31 1997-06-11 Shionogi & Co
TW252044B (ru) 1992-08-10 1995-07-21 Boehringer Ingelheim Kg
US5358941A (en) 1992-12-02 1994-10-25 Merck & Co., Inc. Dry mix formulation for bisphosphonic acids with lactose
DE4242459A1 (de) * 1992-12-16 1994-06-23 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
WO1994015605A1 (en) 1993-01-14 1994-07-21 Cell Therapeutics, Inc. Acetal or ketal substituted therapeutic compounds
US5624926A (en) 1993-02-18 1997-04-29 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Piperidinyl-dioxoquinazolines as adenosine reuptake inhibitors
JP3726291B2 (ja) 1993-07-05 2005-12-14 三菱ウェルファーマ株式会社 安定な結晶構造を有するベンゾオキサジン化合物およびその製造法
FR2707641B1 (fr) 1993-07-16 1995-08-25 Fournier Ind & Sante Composés de l'imidazol-5-carboxamide, leur procédé de préparation leurs intermédiaires et leur utilisation en thérapeutique.
DE4339868A1 (de) 1993-11-23 1995-05-24 Merck Patent Gmbh Imidazopyridazine
DE4404183A1 (de) 1994-02-10 1995-08-17 Merck Patent Gmbh 4-Amino-1-piperidylbenzoylguanidine
US5545745A (en) 1994-05-23 1996-08-13 Sepracor, Inc. Enantioselective preparation of optically pure albuterol
CO4410190A1 (es) 1994-09-19 1997-01-09 Lilly Co Eli 3-[4-(2-AMINOETOXI)-BENZOIL]-2-ARIL-6-HIDROXIBENZO [b] TIOFENO CRISTALINO
EP0785927B1 (en) 1994-10-12 2003-08-27 Euroceltique S.A. Novel benzoxazoles
GB9501178D0 (en) * 1995-01-20 1995-03-08 Wellcome Found Guanine derivative
CA2218548A1 (en) 1995-05-19 1996-11-21 Chiroscience Limited Xanthines and their therapeutic use
JPH08333339A (ja) 1995-06-08 1996-12-17 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 光学活性なピペリジン酢酸誘導体の製造法
GB9523752D0 (en) 1995-11-21 1996-01-24 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
DE19543478A1 (de) * 1995-11-22 1997-05-28 Bayer Ag Kristallines Hydrochlorid von {(R)-(-)-2- N-[4-(1,1-Dioxido-3-oxo-2,3-dihydrobenzisothiazol-2-yl)-buytl]-aminomethyl}-chroman
FR2742751B1 (fr) * 1995-12-22 1998-01-30 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU720796B2 (en) 1995-12-26 2000-06-15 Alteon Inc. N-acylaminoalkylhydrazinecarboximidamides
US5891855A (en) 1996-02-12 1999-04-06 The Scripps Research Institute Inhibitors of leaderless protein export
DE122010000020I1 (de) * 1996-04-25 2010-07-08 Prosidion Ltd Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
TWI240627B (en) 1996-04-26 2005-10-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Erythropoietin solution preparation
US5965555A (en) * 1996-06-07 1999-10-12 Hoechst Aktiengesellschaft Xanthine compounds having terminally animated alkynol side chains
WO1997046526A1 (en) 1996-06-07 1997-12-11 Eisai Co., Ltd. Stable polymorphs of donepezil (1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl]methylpiperidine) hydrochloride and process for production
US5958951A (en) * 1996-06-14 1999-09-28 Novo Nordiskials Modified form of the R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)-nipecotic acid hydrochloride
US5753635A (en) 1996-08-16 1998-05-19 Berlex Laboratories, Inc. Purine derivatives and their use as anti-coagulants
PL194074B1 (pl) 1996-09-23 2007-04-30 Lilly Co Eli Polimorf Dihydrat D olanzapiny i preparat farmaceutyczny zawierający Dihydrat D olanzapiny
EP0937056A1 (en) 1996-10-28 1999-08-25 Novo Nordisk A/S A process for the preparation of (-)-3,4-trans-diarylchromans
UA65549C2 (ru) 1996-11-05 2004-04-15 Елі Ліллі Енд Компані Применение аналогов и производных glp-1 для периферического введения для борьбы с ожирением
ES2290799T3 (es) 1996-11-12 2008-02-16 Novo Nordisk A/S Uso de peptidos glp-1.
GB9623859D0 (en) 1996-11-15 1997-01-08 Chiroscience Ltd Novel compounds
ATE270899T1 (de) 1996-12-24 2004-07-15 Biogen Inc Stabile flüssige interferon-zubereitungen
DE19705233A1 (de) 1997-02-12 1998-08-13 Froelich Juergen C Verfahren zur Herstellung einer Formulierung enthaltend Arginin
US6011049A (en) * 1997-02-19 2000-01-04 Warner-Lambert Company Combinations for diabetes
KR100563764B1 (ko) 1997-03-13 2006-03-24 헥살 아게 아미노산과 시클로덱스트린과의 병용에 의한 산(酸) 민감성 벤즈이미다졸류의 안정화 방법
US5972332A (en) 1997-04-16 1999-10-26 The Regents Of The University Of Michigan Wound treatment with keratinocytes on a solid support enclosed in a porous material
CO4750643A1 (es) 1997-06-13 1999-03-31 Lilly Co Eli Formulacion estable de la insulina que contiene l-arginina y protamina
US6174548B1 (en) 1998-08-28 2001-01-16 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
JP2001525413A (ja) 1997-12-05 2001-12-11 アストラゼネカ ユーケイ リミテッド 新規化合物
TW589174B (en) 1997-12-10 2004-06-01 Takeda Chemical Industries Ltd Agent for treating high-risk impaired glucose tolerance
JPH11193270A (ja) 1997-12-26 1999-07-21 Koei Chem Co Ltd 光学活性１−メチル−３−ピペリジンメタノールの製造方法
CA2315736A1 (en) * 1998-01-05 1999-07-15 Eisai Co., Ltd. Purine compounds and adenosine a2 receptor antagonist as preventive or therapeutic for diabetes mellitus
EP2823812A1 (en) 1998-02-02 2015-01-14 Trustees Of Tufts College Dipeptidylpeptidase IV inhibitors for use in the treatment of Type II diabetes
US20030013740A1 (en) 1998-03-27 2003-01-16 Martin P. Redmon Stable dosage forms of fluoxetine and its enantiomers
JP2002509919A (ja) 1998-03-31 2002-04-02 日産化学工業株式会社 ピリダジノン化合物塩酸塩及びその製造法
EP0950658A1 (en) 1998-04-13 1999-10-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. 2-Pipirazinone-1-acetic acid dihydrochloride derivative used to inhibit platelet aggregation
US6207207B1 (en) 1998-05-01 2001-03-27 Mars, Incorporated Coated confectionery having a crispy starch based center and method of preparation
DE19823831A1 (de) * 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
DE19828114A1 (de) 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
DE19828113A1 (de) 1998-06-24 2000-01-05 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
ATE308343T1 (de) 1998-07-15 2005-11-15 Asahi Kasei Chemicals Corp Trägerhilfstoff
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
IT1312018B1 (it) * 1999-03-19 2002-04-04 Fassi Aldo Procedimento migliorato per la produzione di sali non igroscopicidella l(-)-carnitina.
WO2000066101A2 (en) 1999-04-30 2000-11-09 City Of Hope Method of inhibiting glycation product formation
EP1177797A1 (en) 1999-05-12 2002-02-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Novel use
US20040152659A1 (en) 1999-05-12 2004-08-05 Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. Method for the treatment of parkinson's disease comprising administering an A1A2a receptor dual antagonist
WO2000072799A2 (en) 1999-05-27 2000-12-07 The University Of Virginia Patent Foundation Method and compositions for treating the inflammatory response
CN100448482C (zh) 1999-05-31 2009-01-07 三菱化学株式会社 Hgf冻干制剂
US6545002B1 (en) 1999-06-01 2003-04-08 University Of Virginia Patent Foundation Substituted 8-phenylxanthines useful as antagonists of A2B adenosine receptors
AU5300000A (en) 1999-06-01 2000-12-18 Elan Pharma International Limited Small-scale mill and method thereof
EP1731511B1 (de) 1999-06-21 2015-08-12 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6448323B1 (en) 1999-07-09 2002-09-10 Bpsi Holdings, Inc. Film coatings and film coating compositions based on polyvinyl alcohol
ES2166270B1 (es) 1999-07-27 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Derivados de 8-fenil-6,9-dihidro-(1,2,4,)triazolo(3,4-i)purin-5-ona.
US6515117B2 (en) * 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6586438B2 (en) 1999-11-03 2003-07-01 Bristol-Myers Squibb Co. Antidiabetic formulation and method
GB9928330D0 (en) 1999-11-30 2000-01-26 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
NZ531929A (en) 1999-12-23 2006-01-27 Novartis Ag Use of nateglinide as a hypoglycemic agent for treating impaired glucose metabolism
MXPA02006660A (es) 2000-01-07 2002-12-13 Transform Pharmaceuticals Inc Formacion, identificacion y analisis de diversas formas solidas de alto rendimiento.
US6362172B2 (en) 2000-01-20 2002-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Water soluble prodrugs of azole compounds
DK1741445T3 (da) 2000-01-21 2013-11-04 Novartis Ag Kombinationer omfattende dipeptidylpeptidase-IV-inhibitorer og antidiabetiske midler
JP4621326B2 (ja) 2000-02-01 2011-01-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 テプレノンの安定化組成物
CA2369076A1 (en) * 2000-02-05 2001-08-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compositions useful as inhibitors of erk
CA2401356A1 (en) 2000-02-24 2001-08-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Combination drug
EP1132389A1 (en) 2000-03-06 2001-09-12 Vernalis Research Limited New aza-indolyl derivatives for the treatment of obesity
US6395767B2 (en) * 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
GB0006133D0 (en) 2000-03-14 2000-05-03 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
JP2001278812A (ja) 2000-03-27 2001-10-10 Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd 錠剤用崩壊剤及びこれを用いた錠剤
US6399101B1 (en) 2000-03-30 2002-06-04 Mova Pharmaceutical Corp. Stable thyroid hormone preparations and method of making same
PT2055302E (pt) * 2000-03-31 2014-12-03 Royalty Pharma Collection Trust Processo para a melhoria da sinalização de ilhéus em diabetes mellitus e para a sua prevenção
EP1273306A4 (en) 2000-03-31 2005-06-22 Kirin Brewery POWDER PREPARATION INTENDED FOR MUCOUS MEMBRANES COMPRISING A POLYMERIC MEDICAMENT HAVING IMPROVED STORAGE STABILITY
JP2001292388A (ja) 2000-04-05 2001-10-19 Sharp Corp 再生装置
GB0008694D0 (en) 2000-04-07 2000-05-31 Novartis Ag Organic compounds
US6962998B2 (en) * 2000-06-14 2005-11-08 Toray Industries, Inc. Processes for producing racemic piperidine derivative and for producing optically active piperidine derivative
GB0014969D0 (en) 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
US7078397B2 (en) * 2000-06-19 2006-07-18 Smithkline Beecham Corporation Combinations of dipeptidyl peptidase IV inhibitors and other antidiabetic agents for the treatment of diabetes mellitus
US6689353B1 (en) 2000-06-28 2004-02-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation Stabilized interleukin 2
AU2001268958B2 (en) * 2000-07-04 2006-03-09 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds, which are inhibitors of the enzyme dpp-iv
DK1308439T3 (da) 2000-08-10 2009-01-12 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Prolinderivater og anvendelse af disse som lægemidler
US6821978B2 (en) * 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
US20060034922A1 (en) 2000-11-03 2006-02-16 Andrx Labs, Llc Controlled release metformin compositions
US6722883B2 (en) 2000-11-13 2004-04-20 G & H Technologies Llc Protective coating for abrasive dental tools and burs
US6821261B2 (en) 2000-12-12 2004-11-23 Dj Orthopedics, Llc Orthopedic brace having length-adjustable supports
EP1354882A1 (en) 2000-12-27 2003-10-22 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Dipeptidyl peptidase iv inhibitor
FR2818906B1 (fr) * 2000-12-29 2004-04-02 Dospharma Association medicamenteuse d'une biguanine et d'un transporteur, par exemple de metformine et d'arginine
FR2819254B1 (fr) * 2001-01-08 2003-04-18 Fournier Lab Sa Nouveaux composes de la n-(phenylsulfonyl) glycine, leur procede de preparation et leur utilisation pour obtenir des compostions pharmaceutiques
DE10109021A1 (de) 2001-02-24 2002-09-05 Boehringer Ingelheim Pharma Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10117803A1 (de) 2001-04-10 2002-10-24 Boehringer Ingelheim Pharma Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1355886B1 (en) 2001-02-02 2007-07-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compounds
US6649187B2 (en) 2001-02-16 2003-11-18 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Use of polyalkylamine polymers in controlled release devices
US6610326B2 (en) 2001-02-16 2003-08-26 Andrx Corporation Divalproex sodium tablets
RS50955B (sr) 2001-02-24 2010-08-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg. Derivati ksantina, njihovo dobijanje i njihova primena kao lekova
US6936590B2 (en) * 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6693094B2 (en) * 2001-03-22 2004-02-17 Chrono Rx Llc Biguanide and sulfonylurea formulations for the prevention and treatment of insulin resistance and type 2 diabetes mellitus
JP2002348279A (ja) 2001-05-25 2002-12-04 Nippon Kayaku Co Ltd 光学活性ピリジルケトン誘導体の製造方法並びに光学活性ピリジルケトン誘導体
DE10130371A1 (de) 2001-06-23 2003-01-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika, Corticosteroiden und Betamimetika
GB0115517D0 (en) 2001-06-25 2001-08-15 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
DE60221983T2 (de) 2001-06-27 2008-05-15 Smithkline Beecham Corp. Fluorpyrrolidine als dipeptidyl-peptidase inhibitoren
BR0210644A (pt) 2001-06-27 2004-07-20 Smithkline Beecham Corp Composto, formulação farmacêutica, método para inibir uma protease que cliva pós prolina/alanina, método para o tratamento ou profilaxia de distúrbios, e, uso do composto
WO2003004496A1 (en) 2001-07-03 2003-01-16 Novo Nordisk A/S Dpp-iv-inhibiting purine derivatives for the treatment of diabetes
US6869947B2 (en) 2001-07-03 2005-03-22 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
UA74912C2 (en) * 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
WO2003006424A1 (en) 2001-07-10 2003-01-23 4Sc Ag Novel compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
US7638522B2 (en) 2001-08-13 2009-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitrile
AR035119A1 (es) 2001-08-16 2004-04-14 Lilly Co Eli Anticuerpos humanos antagonistas anti-htnfsf13b
CN100341862C (zh) 2001-09-14 2007-10-10 三菱制药株式会社 噻唑烷衍生物及其医药用途
JP2005509603A (ja) 2001-09-19 2005-04-14 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ Ｄｐｐ−ｉｖ酵素の阻害剤であるヘテロ環化合物
EP1585956A4 (en) 2001-09-24 2009-10-21 Univ Oregon Health & Science EVALUATIONS OF NEURONS IN THE ARQUE CORE FOR THE SCREENING OF AGENTS OF MODIFICATION OF FOOD BEHAVIOR
ATE428372T1 (de) 2001-10-15 2009-05-15 Hemoteq Ag Beschichtung von stents zur verhinderung von restenose
DE10151296A1 (de) 2001-10-17 2003-04-30 Boehringer Ingelheim Pharma Keratinozyten verwendbar als biologisch aktive Substanz bei der Behandlung von Wunden
US6723340B2 (en) 2001-10-25 2004-04-20 Depomed, Inc. Optimal polymer mixtures for gastric retentive tablets
US20030083354A1 (en) 2001-10-26 2003-05-01 Pediamed Pharmaceuticals, Inc. Phenylephrine tannate and pyrilamine tannate salts in pharmaceutical compositions
US6861440B2 (en) 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
CA2363053C (en) 2001-11-09 2011-01-25 Bernard Charles Sherman Clopidogrel bisulfate tablet formulation
AU2002360453C1 (en) 2001-11-26 2009-06-18 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for treating autoimmune disorders, and reagents related thereto
WO2003053929A1 (fr) 2001-12-21 2003-07-03 Toray Fine Chemicals Co., Ltd. Procede de production de derives de cis-piperidine optiquement actifs
US6727261B2 (en) * 2001-12-27 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrido[2,1-A]Isoquinoline derivatives
EP1466621A4 (en) 2001-12-28 2009-05-27 Nrl Pharma Inc COMPOSITIONS FOR ENHANCING LIPID METABOLISM
WO2003057235A2 (en) 2002-01-10 2003-07-17 Imperial College Innovations Ltd Modification of feeding behavior
US20070197552A1 (en) 2002-01-11 2007-08-23 Novo Nordisk A/S Method and composition for treatment of diabetes, hypertension, chronic heart failure and fluid retentive states
DE60323823D1 (de) * 2002-01-11 2008-11-13 Novo Nordisk As Verfahren und zusammensetzung zur behandlung von diabetes, hypertonie, chronischer herzinsuffizienz und mit flüssigkeitsretention einhergehenden zuständen
CZ303145B6 (cs) 2002-01-16 2012-05-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Zpusob výroby dvojvrstevné farmaceutické tablety obsahující telmisartan a hydrochlorthiazid
US8399414B2 (en) 2002-01-21 2013-03-19 Nrl Pharma, Inc. Analgesics
EP1333033A1 (en) 2002-01-30 2003-08-06 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG FAP-activated anti-tumor compounds
PL373914A1 (en) * 2002-02-01 2005-09-19 Pfizer Products Inc. Immediate release dosage forms containing solid drug dispersions
US7610153B2 (en) 2002-02-13 2009-10-27 Virginia Commonwealth University Multi-drug titration and evaluation
AU2003211146B2 (en) 2002-02-21 2007-07-19 Valeant International (Barbados) Srl Controlled release dosage forms
EP1338595B1 (en) 2002-02-25 2006-05-03 Eisai Co., Ltd. Xanthine derivatives as DPP-IV inhibitors
HUP0200849A2 (hu) 2002-03-06 2004-08-30 Sanofi-Synthelabo N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
JP4298212B2 (ja) 2002-03-29 2009-07-15 大日本印刷株式会社 塩酸エピナスチン高融点型結晶の製造法
JP2003300977A (ja) 2002-04-10 2003-10-21 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd キサンチン誘導体
EP1496982A4 (en) 2002-04-16 2006-07-19 Merck & Co Inc SOLID FORMS OF SALTS WITH TYROSINE KINASE EFFECT
EP1500403A4 (en) 2002-04-26 2008-09-17 Ajinomoto Kk MEANS FOR THE PREVENTION / TREATMENT OF DIABETES
WO2003094909A2 (en) 2002-05-09 2003-11-20 Enos Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment and prevention of intermittent claudication or alzheimer's disease
GB0212412D0 (en) 2002-05-29 2002-07-10 Novartis Ag Combination of organic compounds
DK1509525T5 (da) * 2002-05-31 2007-07-30 Schering Corp Fremgangsmåde til fremstilling af xanthin-phosphodiesterase V-inhibitorer og præcursorer derfor
RU2297418C9 (ru) 2002-06-06 2009-01-27 Эйсай Ко., Лтд. Новые конденсированные производные имидазола, ингибитор дипептидилпептидазы iv, фармацевтическая композиция, способ лечения и применение на их основе
ES2199061B1 (es) 2002-06-10 2005-02-16 Laboratorios Vita, S.A. Comprimidos bucodispersables y procedimiento para su obtencion.
FR2840897B1 (fr) 2002-06-14 2004-09-10 Fournier Lab Sa Nouveaux derives d'arylsulfonamides et leur utilisation en therapeutique
US20040002615A1 (en) 2002-06-28 2004-01-01 Allen David Robert Preparation of chiral amino-nitriles
US20040023981A1 (en) * 2002-07-24 2004-02-05 Yu Ren Salt forms with tyrosine kinase activity
TW200409746A (en) 2002-07-26 2004-06-16 Theravance Inc Crystalline β2 adrenergic receptor agonist
TW200404796A (en) 2002-08-19 2004-04-01 Ono Pharmaceutical Co Nitrogen-containing compound
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10238243A1 (de) 2002-08-21 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
PL216134B1 (pl) 2002-08-21 2014-03-31 Boehringer Ingelheim Pharma 8-[3-aminopiperydyn-1-ylo]-ksantyny, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca, zastosowanie związków oraz sposób ich wytwarzania
DE10238470A1 (de) 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10238477A1 (de) 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Purinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7569574B2 (en) * 2002-08-22 2009-08-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7495005B2 (en) 2002-08-22 2009-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
DE10238723A1 (de) 2002-08-23 2004-03-11 Bayer Ag Phenyl-substituierte Pyrazolyprimidine
DE10238724A1 (de) 2002-08-23 2004-03-04 Bayer Ag Alkyl-substituierte Pyrazolpyrimidine
US20060039974A1 (en) 2002-09-11 2006-02-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sustained release preparation
AU2003296413A1 (en) * 2002-09-16 2004-04-30 Wyeth Delayed release formulations for oral administration of a polypeptide therapeutic agent and methods of using same
KR100867485B1 (ko) 2002-09-26 2008-11-10 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 병용 의약
US20060039968A1 (en) 2002-10-08 2006-02-23 Ramalingam Manikandan Gabapentin tablets and method for their preparation
AU2003269850A1 (en) 2002-10-08 2004-05-04 Novo Nordisk A/S Hemisuccinate salts of heterocyclic dpp-iv inhibitors
US20040122048A1 (en) * 2002-10-11 2004-06-24 Wyeth Holdings Corporation Stabilized pharmaceutical composition containing basic excipients
US6861526B2 (en) 2002-10-16 2005-03-01 Pfizer Inc. Process for the preparation of (S,S)-cis-2-benzhydryl-3-benzylaminoquinuclidine
CN100383129C (zh) 2002-10-18 2008-04-23 默克公司 用于治疗或预防糖尿病的β-氨基杂环二肽酰肽酶抑制剂
JP2004161749A (ja) 2002-10-24 2004-06-10 Toray Fine Chemicals Co Ltd 光学活性含窒素化合物の製造方法
AU2003280680A1 (en) 2002-11-01 2004-06-18 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Xanthine compound
PL376822A1 (pl) 2002-11-07 2006-01-09 Merck & Co., Inc. Pochodne fenyloalaniny jako inhibitory dipeptydylopeptydazy do leczenia lub zapobiegania cukrzycy
DE10251927A1 (de) 2002-11-08 2004-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7482337B2 (en) 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10254304A1 (de) 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7109192B2 (en) 2002-12-03 2006-09-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Substituted imidazo-pyridinones and imidazo-pyridazinones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
UY28103A1 (es) 2002-12-03 2004-06-30 Boehringer Ingelheim Pharma Nuevas imidazo-piridinonas sustituidas, su preparación y su empleo como medicacmentos
PT1572196E (pt) 2002-12-10 2008-11-20 Novartis Ag Combinação de um inibidor da dpp-iv e um composto ppar alfa
DE10351663A1 (de) 2002-12-20 2004-07-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pulverförmige Arzneimittel enthaltend ein Tiotropiumsalz und Salmeterolxinafoat
US20040152720A1 (en) * 2002-12-20 2004-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Powdered medicaments containing a tiotropium salt and salmeterol xinafoate
WO2004062689A1 (en) 2003-01-08 2004-07-29 Chiron Corporation Stabilized aqueous compositions comprising tissue factor pathway inhibitor (tfpi) or tissue factor pathway inhibitor variant
DK1599468T3 (da) 2003-01-14 2008-02-04 Arena Pharm Inc 1,2,3-trisubstituerede aryl- og heteroarylderivater som modulatorer af metabolisme og forebyggelse og behandling af forstyrrelser forbundet dermed såsom diabetes og hyperglykæmi
DE10335027A1 (de) 2003-07-31 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
JP2004250336A (ja) 2003-02-18 2004-09-09 Kao Corp コーティング錠及び糖衣錠の製造法
US7135575B2 (en) 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
US7442387B2 (en) 2003-03-06 2008-10-28 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for controlled release of active substances and manufacturing method thereof
AU2004220053A1 (en) 2003-03-12 2004-09-23 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Weak base salts
WO2004082402A1 (en) 2003-03-18 2004-09-30 Novartis Ag Compositions comprising fatty acids and amino acids
ES2528669T3 (es) 2003-04-08 2015-02-11 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Formulaciones farmacéuticas que contienen metilnaltrexona
US20040220186A1 (en) 2003-04-30 2004-11-04 Pfizer Inc. PDE9 inhibitors for treating type 2 diabetes,metabolic syndrome, and cardiovascular disease
JPWO2004096806A1 (ja) 2003-04-30 2006-07-13 大日本住友製薬株式会社 縮合イミダゾール誘導体
TW200510277A (en) 2003-05-27 2005-03-16 Theravance Inc Crystalline form of β2-adrenergic receptor agonist
FR2855521B1 (fr) 2003-05-28 2005-08-05 Flamel Tech Sa Polyaminoacides fonctionnalises par au moins un groupement h ydrophobe et leurs applications notamment therapeutiques.
AU2003902828A0 (en) 2003-06-05 2003-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor
DE10327439A1 (de) 2003-06-18 2005-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazopyridazinon- und Imidazopyridonderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7566707B2 (en) 2003-06-18 2009-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
KR100744893B1 (ko) 2003-06-20 2007-08-01 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｄｐｐ-ｉｖ 저해제로서 헥사하이드로피리도아이소퀴놀린
ATE489387T1 (de) * 2003-06-20 2010-12-15 Hoffmann La Roche Pyridoä2,1-aü-isochinolinderivate als dpp-iv inhibitoren
JO2625B1 (en) 2003-06-24 2011-11-01 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Phosphoric acid salts of dipeptidyl betidase inhibitor 4
US7364755B2 (en) 2003-07-07 2008-04-29 Synthon Ip Inc. Modified calcium phosphate excipient
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
EP1644375A2 (en) 2003-07-14 2006-04-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
US20050027012A1 (en) 2003-07-16 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tablets containing ambroxol
AU2003249492A1 (en) 2003-07-24 2005-02-14 Eswaran Krishnan Iyer Oral compositions for treatment of diseases
US6995183B2 (en) 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
TW200517381A (en) 2003-08-01 2005-06-01 Genelabs Tech Inc Bicyclic heteroaryl derivatives
AU2004264282B2 (en) 2003-08-14 2010-10-14 Novo Nordisk Health Care Ag Liquid, aqueous pharmaceutical composition of Factor VII polypeptides
EP1667680A4 (en) 2003-08-29 2008-10-08 Aton Pharma Inc COMBINED METHODS OF TREATING CANCER
JP2007505121A (ja) 2003-09-08 2007-03-08 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤
CA2540741A1 (en) 2003-10-03 2005-04-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Agent for treating diabetes
BR0304443B1 (pt) 2003-10-28 2012-08-21 processo para obtenção de concentrados de titánio com elevado teor de tio2 e baixo teor de radionuclìdeos a partir de concentrados mecánicos de anatásio.
US7107714B2 (en) 2003-11-10 2006-09-19 Marketing Displays, Inc. Portable snap-fit sign stand
JP2007511487A (ja) 2003-11-17 2007-05-10 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤の使用
DE10355304A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2005053695A1 (ja) 2003-12-04 2005-06-16 Eisai Co., Ltd. 多発性硬化症予防剤または治療剤
DE10359098A1 (de) 2003-12-17 2005-07-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-(Piperazin-1-yl)- und 2-([1,4]Diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7217711B2 (en) 2003-12-17 2007-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperazin-1-yl and 2-([1,4]diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]-pyridazin-4-ones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE602004031776D1 (de) 2003-12-18 2011-04-21 Tibotec Pharm Ltd Piperidinamino-benzimidazol-derivate al respiratorisches syncytialvirus replikation inhibitoren
DE10360835A1 (de) 2003-12-23 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Imidazolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
CN1898235A (zh) 2003-12-24 2007-01-17 普罗西迪恩有限公司 作为gpcr受体激动剂的杂环衍生物
JP4994043B2 (ja) 2004-01-21 2012-08-08 エランコ・アニマル・ヘルス・アイルランド・リミテッド ミトラタピデ経口用溶液
SE0400234D0 (sv) 2004-02-06 2004-02-06 Active Biotech Ab New compounds, methods for their preparation and use thereof
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
CN102199151A (zh) 2004-02-18 2011-09-28 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 8-[3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤、制备及用途
DE102004019540A1 (de) 2004-04-22 2005-11-10 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittelkombinationen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
DE102004009039A1 (de) 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP1593671A1 (en) 2004-03-05 2005-11-09 Graffinity Pharmaceuticals AG DPP-IV inhibitors
US7393847B2 (en) 2004-03-13 2008-07-01 Boehringer Ingleheim International Gmbh Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
CN102127053A (zh) 2004-03-15 2011-07-20 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
CN103467423B (zh) 2004-03-16 2016-03-16 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 吡喃葡萄糖基取代的苯基衍生物、含该化合物的药物、其用途及其制造方法
EP1577306A1 (de) 2004-03-17 2005-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Neue Benzoxazinonderivate als langwirksame Betamimetika zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
JP2007531780A (ja) 2004-04-10 2007-11-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規な２−アミノ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン及び２−アミノ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−４−オン、その製法及び医薬としての使用
US7179809B2 (en) 2004-04-10 2007-02-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US20050239778A1 (en) 2004-04-22 2005-10-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel medicament combinations for the treatment of respiratory diseases
US20050244502A1 (en) 2004-04-28 2005-11-03 Mathias Neil R Composition for enhancing absorption of a drug and method
JP4976281B2 (ja) 2004-05-03 2012-07-18 オメガ バイオ‐ファーマ（アイ．ピー．３）リミテッド 代謝を調節するための材料および方法
US7439370B2 (en) 2004-05-10 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides
SI1753748T1 (sl) 2004-05-12 2009-12-31 Pfizer Prod Inc Derivati prolina in njihova uporaba kot inhibitorji dipeptidil-peptidaze IV
DE102004024454A1 (de) 2004-05-14 2005-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Enantiomerenreine Betaagonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
PE20060315A1 (es) 2004-05-24 2006-05-15 Irm Llc Compuestos de tiazol como moduladores de ppar
TWI415635B (zh) 2004-05-28 2013-11-21 必治妥施貴寶公司 加衣錠片調製物及製備彼之方法
US7858082B2 (en) 2004-06-01 2010-12-28 Ares Trading S.A. Method of stabilizing proteins
WO2005117861A1 (en) 2004-06-04 2005-12-15 Novartis Ag Use of organic compounds
US20050276794A1 (en) 2004-06-09 2005-12-15 Papas Klearchos K Composition and method for improving pancreatic islet cell survival
DE102004030502A1 (de) 2004-06-24 2006-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
CA2511269A1 (en) 2004-07-07 2006-01-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Multimarker panel based on p1gf for diabetes type 1 and 2
CA2573209A1 (en) 2004-07-14 2006-01-19 Novartis Ag Combination of dpp-iv inhibitors and compounds modulating 5-ht3 and/or 5-ht4 receptors
JP2006045156A (ja) 2004-08-06 2006-02-16 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 縮合ピラゾール誘導体
TW200613275A (en) 2004-08-24 2006-05-01 Recordati Ireland Ltd Lercanidipine salts
EP1782832A4 (en) 2004-08-26 2009-08-26 Takeda Pharmaceutical MEANS FOR THE TREATMENT OF DIABETES
DE102004043944A1 (de) 2004-09-11 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004044221A1 (de) 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
CN1759834B (zh) 2004-09-17 2010-06-23 中国医学科学院医药生物技术研究所 黄连素或其与辛伐他汀联合在制备用于预防或治疗与血脂有关疾病或症状的产品中用途
WO2006036664A1 (en) 2004-09-23 2006-04-06 Amgen Inc. Substituted sulfonamidopropionamides and methods of use
RU2007116869A (ru) 2004-10-08 2008-11-20 Новартис АГ (CH) Комбинация органических соединений
EP1799639B1 (en) 2004-10-12 2013-09-04 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
CA2581298A1 (en) 2004-10-25 2006-05-04 Novartis Ag Combination of dpp-iv inhibitor, ppar antidiabetic and metformin
DE102005013967A1 (de) 2004-11-05 2006-10-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Bradykinin-B1-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
JP2006137678A (ja) 2004-11-10 2006-06-01 Shionogi & Co Ltd インターロイキン−２組成物
MX2007007483A (es) 2004-12-24 2007-07-20 Dainippon Sumitomo Pharma Co Derivados de pirroles biciclicos.
KR100760430B1 (ko) 2004-12-31 2007-10-04 한미약품 주식회사 당뇨병 치료제의 경구 투여용 서방성 복합 제제 및 이의제조 방법
MY148521A (en) 2005-01-10 2013-04-30 Arena Pharm Inc Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
GT200600008A (es) 2005-01-18 2006-08-09 Formulacion de compresion directa y proceso
WO2006111169A1 (en) 2005-04-21 2006-10-26 Gastrotech Pharma A/S Pharmaceutical preparations of a glp-1 molecule and an anti-emetic drug
ES2477868T3 (es) 2005-04-22 2014-07-18 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Inhibidores de dipeptidil peptidasa-IV
US7898255B2 (en) 2005-04-25 2011-03-01 Hitachi, Ltd. Inspection apparatus using magnetic resonance and nuclear magnetic resonance signal receiver coil
UA91546C2 (ru) 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА 1-ХЛОР-4-(b-D-ГЛЮКОПИРАНОЗ-1- ИЛ)-2-[4-((S)- ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ ПРИГОТАВЛЕНИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
CA2609186A1 (en) 2005-05-25 2006-11-30 Wyeth Methods of synthesizing substituted 3-cyanoquinolines and intermediates thereof
KR101438234B1 (ko) 2005-06-03 2014-09-04 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 의약의 병용 및 그 용도
US7585630B2 (en) 2005-06-20 2009-09-08 Decode Genetics Ehf. Genetic variants in the TCF7L2 gene as diagnostic markers for risk of type 2 diabetes mellitus
PE20070374A1 (es) 2005-07-08 2007-05-12 Pfizer Ltd ANTICUERPOS ANTI-MAdCAM
UY29694A1 (es) 2005-07-28 2007-02-28 Boehringer Ingelheim Int Metodos para prevenir y tratar trastornos metabolicos y nuevos derivados de pirazol-o-glucosido
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1917001A2 (en) 2005-08-11 2008-05-07 F.Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical composition comprising a dpp-iv inhibitor
EP1760076A1 (en) 2005-09-02 2007-03-07 Ferring B.V. FAP Inhibitors
CN102908350B (zh) 2005-09-14 2014-07-23 武田药品工业株式会社 用于治疗糖尿病的二肽基肽酶抑制剂
EP1942898B2 (en) 2005-09-14 2014-05-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
JP2009508861A (ja) 2005-09-16 2009-03-05 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 代謝の調節因子および代謝に関連する障害の処置
KR101368525B1 (ko) 2005-09-20 2014-03-06 노파르티스 아게 저혈당 증상을 저하시키기 위한 ｄｐｐ-ⅳ 억제제의 용도
EP1945190A1 (en) 2005-09-22 2008-07-23 Swissco Devcelopment AG Effervescent metformin composition and tablets and granules made therefrom
JP2009510112A (ja) 2005-09-30 2009-03-12 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 有機化合物の組合せ剤
CA2625646A1 (en) 2005-10-25 2007-05-03 Merck & Co., Inc. Combination of a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor and an anti-hypertensive agent for the treatment of diabetes and hypertension
WO2007052964A1 (en) 2005-11-04 2007-05-10 Ls Cable Ltd. Synthesis of mdh-polymer hybrid particles
US20090192138A1 (en) 2005-12-23 2009-07-30 Daniel Kaspar Baeschlin compounds
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
AU2007238522A1 (en) 2006-01-06 2007-10-25 Novartis Ag Use of vildagliptin for the treatment of diabetes
JP2009531291A (ja) 2006-02-15 2009-09-03 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル置換ベンゾニトリル誘導体、それらの化合物を含有する医薬組成物、それらの使用及び製造方法
WO2007099345A1 (en) 2006-03-02 2007-09-07 Betagenon Ab Medical use of bmp-2 and/ or bmp-4
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
US8455435B2 (en) 2006-04-19 2013-06-04 Ludwig-Maximilians-Universitat Munchen Remedies for ischemia
NZ619413A (en) 2006-05-04 2015-08-28 Boehringer Ingelheim Int Polymorphs of a dpp-iv enzyme inhibitor
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
KR20070111099A (ko) 2006-05-16 2007-11-21 영진약품공업주식회사 시타글립틴 염산염의 신규 결정형, 이의 제조 방법과 이를포함하는 약학적 조성물
CA2652048C (en) 2006-05-16 2012-12-11 Gilead Sciences, Inc. Method and compositions for treating hematological malignancies
US20080064717A1 (en) 2006-05-19 2008-03-13 Rajesh Iyengar Inhibitors of diacylglycerol O-acyltransferase type 1 enzyme
KR100858848B1 (ko) 2006-05-23 2008-09-17 한올제약주식회사 메트포르민 서방정
WO2007149797A2 (en) 2006-06-19 2007-12-27 Novartis Ag Use of organic compounds
WO2007148185A2 (en) 2006-06-21 2007-12-27 Pfizer Products Inc. Substituted 3 -amino- pyrrolidino-4 -lactams as dpp inhibitors
AT503443B1 (de) 2006-06-23 2007-10-15 Leopold Franzens Uni Innsbruck Verfahren zur herstellung einer eisfläche für eissportbahnen
TW200811147A (en) 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
TW200811140A (en) 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
WO2008017670A1 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolo [3, 2 -d] pyrimidines as dpp-iv inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
US8039441B2 (en) 2006-08-15 2011-10-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as SGLT inhibitors and process for their manufacture
EP2056673A4 (en) 2006-08-17 2010-06-16 Wellstat Therapeutics Corp COMBINATION TREATMENT FOR METABOLISM DISEASES
DE102006042586B4 (de) 2006-09-11 2014-01-16 Betanie B.V. International Trading Verfahren zum mikropartikulären Beladen von hochpolymeren Kohlenhydraten mit hydrophoben Wirkflüssigkeiten
US7956201B2 (en) 2006-11-06 2011-06-07 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of (S)-4-fluoromethyl-dihydro-furan-2-one
US7879806B2 (en) 2006-11-06 2011-02-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivates, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
UA100008C2 (ru) 2006-11-09 2012-11-12 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх Комбинированное лечение ингибиторами sglt-2 (натрийзависимый сопереносчик глюкозы 2) и фармацевтической композицией, которая их содержит
US8101634B2 (en) 2006-12-06 2012-01-24 Glaxosmithkline Llc Bicyclic compounds and use as antidiabetics
ES2319596B1 (es) 2006-12-22 2010-02-08 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de los acidos amino-nicotinico y amino-isonicotinico.
US7638541B2 (en) 2006-12-28 2009-12-29 Metabolex Inc. 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
CL2008000017A1 (es) 2007-01-04 2008-08-01 Prosidion Ltd Compuestos derivados de heterociclos de nitrogeno y oxigeno, agonistas de gpcr; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento de la obesidad, diabetes, sindrome metabolico, hiperlipidemia, toleranci
CL2008000133A1 (es) 2007-01-19 2008-05-23 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un compuesto derivado de pirazol-o-glucosido combinado con al menos un segundo agente terapeutico; y uso de la composicion para el tratamiento de diabetes mellitus, cataratas, neuropatia, infarto de miocardio, e
US8697125B2 (en) 2007-02-01 2014-04-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tablet preparation without causing a tableting trouble
ME01239B (me) 2007-02-01 2013-06-20 Takeda Pharmaceuticals Co Čvrsti preparat koji sadrži alogliptin i pioglitazon
CA2677457A1 (en) 2007-02-06 2008-08-14 Helen Tuvesson Andersson New compounds, methods for their preparation and use thereof
WO2008120813A1 (ja) 2007-04-03 2008-10-09 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation ジペプチジルペプチダーゼ４阻害化合物と甘味料との併用
WO2008130998A2 (en) 2007-04-16 2008-10-30 Smith & Nephew, Inc. Powered surgical system
PE20090696A1 (es) 2007-04-20 2009-06-20 Bristol Myers Squibb Co Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas
JP2010526145A (ja) 2007-05-04 2010-07-29 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー ［６，６］および［６，７］−二環式ｇｐｒ１１９ｇタンパク質結合受容体アゴニスト
WO2007135196A2 (en) 2007-07-09 2007-11-29 Symrise Gmbh & Co. Kg Stable soluble salts of phenylbenzimidazole sulfonic acid at phs at or below 7.0
KR101536786B1 (ko) 2007-07-19 2015-07-14 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 알로그립틴 및 메트포르민 히드로클로라이드를 포함하는 고체 제제
PE20090938A1 (es) 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
UY31290A1 (es) 2007-08-16 2009-03-31 Composicion farmacéutica que comprende un derivado de pirazol-o-glucosido
PE20090597A1 (es) 2007-08-16 2009-06-06 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de pirazol-o-glucosido
CL2008002425A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica que comprende un inhibidor de sglt2 y 1-(4-metil-quinazolin-2-il)metil-3metil-7-(-2-butin-1-il)-8-(3-(r)-amino-piperidin-1il)-xantina, un inhibidor de dpp iv y su uso para el tratamiento de la obesidad y de la diabetes tipo 1 y 2 y complicaciones de esta.
KR101610005B1 (ko) 2007-08-17 2016-04-08 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 Ｆａｂ 관련 질환의 치료에 사용하기 위한 푸린 유도체
WO2009037719A1 (en) 2007-09-21 2009-03-26 Lupin Limited Novel compounds as dipeptidyl peptidase iv (dpp iv) inhibitors
MX2010005291A (es) 2007-11-13 2010-11-12 Evec Inc Anticuerpos monoclonales que se unen a hgm-csf y composiciones medicas que comprenden los mismos.
MX2010005245A (es) 2007-11-16 2010-06-01 Novo Nordisk As Composiciones farmaceuticas que comprenden peptidos glp-1 o exendin-4 y un peptido de insulina basal.
CN101234105A (zh) 2008-01-09 2008-08-06 北京润德康医药技术有限公司 一种含有二甲双胍和维格列汀的药用组合物及其制备方法
US20090186086A1 (en) 2008-01-17 2009-07-23 Par Pharmaceutical, Inc. Solid multilayer oral dosage forms
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
TW200936136A (en) 2008-01-28 2009-09-01 Sanofi Aventis Tetrahydroquinoxaline urea derivatives, their preparation and their therapeutic application
US20100330177A1 (en) 2008-02-05 2010-12-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical compositions of a combination of metformin and a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor
CN101959406A (zh) 2008-03-04 2011-01-26 默沙东公司 二甲双胍和二肽基肽酶-ⅳ抑制剂的组合的药物组合物
MX2010009736A (es) 2008-03-05 2010-09-30 Takeda Pharmaceutical Compuesto heterociclico.
US8551524B2 (en) 2008-03-14 2013-10-08 Iycus, Llc Anti-diabetic combinations
BRPI0909469A2 (pt) 2008-03-31 2015-12-29 Metabolex Inc compostos de oximetileno de arila e usos dos mesmos
AR071175A1 (es) 2008-04-03 2010-06-02 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante
CN101590007A (zh) 2008-05-27 2009-12-02 北京瑞伊人科技发展有限公司 一种盐酸二甲双胍/伏格列波糖降糖口服制剂组合物及其制备
PE20100156A1 (es) 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
EP3626238A1 (en) 2008-08-15 2020-03-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Dpp-4 inhibitors for use for the treatment of wound healing in diabetic patients
JP2010053576A (ja) 2008-08-27 2010-03-11 Sumitomo Forestry Co Ltd 舗装用マット
BRPI0919288A2 (pt) 2008-09-10 2015-12-15 Boehring Ingelheim Internat Gmbh teriapia de combinação para tratamento de diabetes e condições relacionadas.
UY32177A (es) 2008-10-16 2010-05-31 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con control glucémico insuficiente a pesar de la terapia con fármaco, oral o no, antidiabético
WO2010045656A2 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Nectid, Inc. Novel sglt2 inhibitor dosage forms
CN102256976A (zh) 2008-12-23 2011-11-23 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 有机化合物的盐形式
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
TWI466672B (zh) 2009-01-29 2015-01-01 Boehringer Ingelheim Int 小兒科病人糖尿病之治療
UY32427A (es) 2009-02-13 2010-09-30 Boheringer Ingelheim Internat Gmbh Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma
CA2752437C (en) 2009-02-13 2017-07-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antidiabetic medications
UY32441A (es) 2009-02-13 2010-09-30 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica, metodos de tratamiento y sus usos
TW201031661A (en) 2009-02-17 2010-09-01 Targacept Inc Fused benzazepines as neuronal nicotinic acetylcholine receptor ligands
US20120095028A1 (en) 2009-03-20 2012-04-19 Pfizer Inc. 3-oxa-7-azabicyclo[3.3.1]nonanes
WO2010126908A1 (en) 2009-04-27 2010-11-04 Revalesio Corporation Compositions and methods for treating insulin resistance and diabetes mellitus
US8815292B2 (en) 2009-04-27 2014-08-26 Revalesio Corporation Compositions and methods for treating insulin resistance and diabetes mellitus
WO2010140111A1 (en) 2009-06-02 2010-12-09 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions containing a combination of an antihistamine and a decongestant
JP2012530135A (ja) 2009-06-15 2012-11-29 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤及びピオグリタゾンの併用医薬組成物
WO2011011541A1 (en) 2009-07-21 2011-01-27 Henry Trong Le Ferric citrate dosage forms
MX370429B (es) 2009-10-02 2019-12-13 Boehringer Ingelheim Int Gmbh Star Composiciones farmacéuticas que comprenden bi-1356 y metformina.
US10610489B2 (en) 2009-10-02 2020-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
JP5446716B2 (ja) 2009-10-21 2014-03-19 大正製薬株式会社 アルギニン及びカルニチン含有錠剤の製造方法
KR20210033559A (ko) 2009-11-27 2021-03-26 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 리나글립틴과 같은 ｄｐｐ－ｉｖ 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료
JP2010070576A (ja) 2009-12-28 2010-04-02 Sato Pharmaceutical Co Ltd 速溶解性錠剤
TWI562775B (en) 2010-03-02 2016-12-21 Lexicon Pharmaceuticals Inc Methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2
US20130109703A1 (en) 2010-03-18 2013-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a GPR119 Agonist and the DPP-IV Inhibitor Linagliptin for Use in the Treatment of Diabetes and Related Conditions
CN102946875A (zh) 2010-05-05 2013-02-27 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 组合疗法
CA2795105A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Peter Schneider Pharmaceutical formulations comprising pioglitazone and linagliptin
EP2579879B1 (en) 2010-06-09 2016-03-23 Poxel Triazine derivatives for delaying the onset of type 1 diabetes
CA2802335A1 (en) 2010-06-22 2011-12-29 Twi Pharmaceuticals, Inc. Controlled release compositions with reduced food effect
EP3124041A1 (en) 2010-06-24 2017-02-01 Boehringer Ingelheim International GmbH Diabetes therapy
US20130224296A1 (en) 2010-09-03 2013-08-29 Bristol-Myers Squibb Company Drug Formulations Using Water Soluble Antioxidants
WO2012039420A1 (ja) 2010-09-21 2012-03-29 国立大学法人九州大学 動脈圧反射機能障害に関連した疾患を治療するためのバイオニック動脈圧反射システム
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
WO2012088682A1 (en) 2010-12-29 2012-07-05 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd. 2-(3-aminopiperidin-1-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidine-5,7(3h,6h)-dione derivates as dipeptidyl peptidase iv(dpp-iv) inhibitors
RU2607480C2 (ru) 2011-02-01 2017-01-10 Бристол-Майерс Сквибб Компани Фармацевтические композиции, содержащие аминосоединение
UY33937A (es) 2011-03-07 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina
CA2835332C (en) 2011-05-10 2019-03-26 Sandoz Ag Polymorph of linagliptin benzoate
AU2012285904C1 (en) 2011-07-15 2017-08-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions
US8849828B2 (en) 2011-09-30 2014-09-30 International Business Machines Corporation Refinement and calibration mechanism for improving classification of information assets
US20130172244A1 (en) 2011-12-29 2013-07-04 Thomas Klein Subcutaneous therapeutic use of dpp-4 inhibitor
BR112014016633B1 (pt) 2012-01-04 2021-12-21 The Procter & Gamble Company Estruturas fibrosas com múltiplas regiões contendo agente ativo e método para tratar um artigo de tecido em necessidade de tratamento
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
JP6218811B2 (ja) 2012-05-14 2017-10-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｉｒｓ及び／又は敗血症の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体
EP2849755A1 (en) 2012-05-14 2015-03-25 Boehringer Ingelheim International GmbH A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
EP2854812A1 (en) 2012-05-24 2015-04-08 Boehringer Ingelheim International GmbH A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of autoimmune diabetes, particularly lada
JP2015518843A (ja) 2012-05-25 2015-07-06 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 創傷、例えば、糖尿病性創傷の処置における、ｄｐｐ−４阻害剤と組み合わせてもよい生物活性物質としてのケラチン生成細胞の使用
WO2013179307A2 (en) 2012-05-29 2013-12-05 Mylan Laboratories Limited Stabilized pharmaceutical compositions of saxagliptin
WO2014029848A1 (en) 2012-08-24 2014-02-27 Novartis Ag Nep inhibitors for treating diseases characterized by atrial enlargement or remodeling
WO2014056942A1 (en) 2012-10-09 2014-04-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of selectively moisture-adjusted tabletting material in the production of mechanically stable tablets which contain at least one hydrate-forming active substance and/or adjuvant relevant to the mechanical stability of the tablets, particularly arginine-containing tablets
EP2908863A1 (en) 2012-10-09 2015-08-26 Boehringer Ingelheim International GmbH Use of moisture-conditioned disintegrants in tablet manufacture
US9050302B2 (en) 2013-03-01 2015-06-09 Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited Method of administration of gamma hydroxybutyrate with monocarboxylate transporters
JP2016510795A (ja) 2013-03-15 2016-04-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 心臓保護及び腎臓保護の抗糖尿病治療におけるリナグリプチンの使用
DK2986304T3 (da) 2013-04-18 2022-04-04 Boehringer Ingelheim Int Farmaceutisk sammensætning, fremgangsmåder til behandling og anvendelser deraf.
JP2016518438A (ja) 2013-05-17 2016-06-23 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ＤＰＰ−４阻害薬とα−グルコシダーゼ阻害薬との組合せ
KR102238860B1 (ko) 2013-06-14 2021-04-12 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 및 이의 합병증의 치료를 위한 dpp-4 억제제
US9526728B2 (en) 2014-02-28 2016-12-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a DPP-4 inhibitor
CN104130258B (zh) 2014-08-13 2016-06-01 广东东阳光药业有限公司 一种二聚体的转化方法
WO2016059219A1 (en) 2014-10-17 2016-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
WO2017211979A1 (en) 2016-06-10 2017-12-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations of linagliptin and metformin
US20210299129A1 (en) 2018-07-17 2021-09-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cardiosafe Antidiabetic Therapy

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006135693A2 (en) * 2005-06-10 2006-12-21 Novartis Ag Direct compression formulation of dpp-iv inhibitors and glitazones, and process
WO2007041053A2 (en) * 2005-09-29 2007-04-12 Novartis Ag Formulation comprising metformin and vildagli ptin
WO2007078726A2 (en) * 2005-12-16 2007-07-12 Merck & Co., Inc. Pharmaceutical compositions of combinations of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors with metformin
EP1852108A1 (en) * 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
WO2008113000A1 (en) * 2007-03-15 2008-09-18 Nectid, Inc. Anti-diabetic combinations comprising a slow release biguanide composition and an immediate release dipeptidyl peptidase iv inhibitor composition

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANONYMOUS: "efficacy and safety of BI 1356 in combination with metformin in patietns with type 2 diabetes" CLINICALTRIALS.GOV, [Online] no. NCT00622284, 13 February 2008 (2008-02-13), pages 1-5, XP002495205 internet Retrieved from the Internet:URL:http://clinicaitrial.gov/ct2/show/NCT00622284> [retrieved on 2008-09-09]purpose *
ANONYMOUS: "Eucreas. Scientific discussion"[Online] October 2007 (2007-10), pages 1-27, XP002544795 Retrieved from the Internet:URL:http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/eucreas/H-807-en6.pdf>[retrieved on 2009-09-07]see point 2. Quality aspects page 2 - page 4 *
THOMAS LEO; ECKHARDT MATTHIAS; LANGKOPF ELKE; TADAYYON MOH; HIMMELSBACH FRANK; MARK MICHAEL: "(R)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-7-but-2-ynyl-3-methyl-1(4-methyl-quina zolin-2-ylmethyl)-3,7-dihydro-purine-2,6-dione (BI 1356), a novel xanthine-based dipeptidyl peptidase 4 inhibitor, has a superior potency and longer duration of action compared with other dipeptidyl peptidase-4 inhibitors", JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS, vol. 325, no. 1, 1 April 2008 (2008-04-01), pages 175 - 182, XP009105508, ISSN: 0022-3565, DOI: 10.1124/jpet.107.135723 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20160310435A1 (en) 2016-10-27
ES2696124T3 (es) 2019-01-14
ZA201005664B (en) 2011-04-28
KR101611314B1 (ko) 2016-04-11
UY31747A (es) 2009-11-10
WO2009121945A2 (en) 2009-10-08
CN113648422A (zh) 2021-11-16
MX2010010819A (es) 2010-11-05
KR20170056021A (ko) 2017-05-22
TW200946534A (en) 2009-11-16
IL225637A0 (en) 2013-06-27
EA201001577A1 (ru) 2011-04-29
CO6251277A2 (es) 2011-02-21
CN101983073B (zh) 2013-06-26
US20220378797A1 (en) 2022-12-01
US9415016B2 (en) 2016-08-16
TW201509941A (zh) 2015-03-16
US20200069693A1 (en) 2020-03-05
CA2720450C (en) 2017-01-03
DK2285410T3 (en) 2018-12-03
US10022379B2 (en) 2018-07-17
CA2720450A1 (en) 2009-10-08
US20180289716A1 (en) 2018-10-11
UA104136C2 (ru) 2014-01-10
MX351232B (es) 2017-10-06
WO2009121945A3 (en) 2009-12-03
US20210196722A1 (en) 2021-07-01
ECSP10010489A (es) 2010-10-30
CN106215190A (zh) 2016-12-14
CN103083672A (zh) 2013-05-08
NZ587747A (en) 2013-01-25
CN101983073A (zh) 2011-03-02
KR20160042174A (ko) 2016-04-18
PL2285410T3 (pl) 2019-03-29
US20230338386A1 (en) 2023-10-26
US9155705B2 (en) 2015-10-13
JP5588428B2 (ja) 2014-09-10
BRPI0911273B8 (pt) 2021-05-25
JP2013237707A (ja) 2013-11-28
EP3453403A1 (en) 2019-03-13
EP2285410A2 (en) 2011-02-23
EA029395B1 (ru) 2018-03-30
MA32200B1 (fr) 2011-04-01
KR20110005690A (ko) 2011-01-18
IL207497A0 (en) 2010-12-30
TWI527816B (zh) 2016-04-01
JP2011516456A (ja) 2011-05-26
US20150366812A1 (en) 2015-12-24
US20170119773A1 (en) 2017-05-04
CN103083672B (zh) 2016-09-07
US20240307403A1 (en) 2024-09-19
US10973827B2 (en) 2021-04-13
PE20140960A1 (es) 2014-08-15
EP2285410B1 (en) 2018-09-26
BRPI0911273A2 (pt) 2015-09-29
JP5922068B2 (ja) 2016-05-24
BRPI0911273B1 (pt) 2019-07-16
EA201300121A1 (ru) 2014-12-30
EP4144374A1 (en) 2023-03-08
US20110206766A1 (en) 2011-08-25
AR071175A1 (es) 2010-06-02
AU2009232043A1 (en) 2009-10-08
PE20091730A1 (es) 2009-12-10
KR101775942B1 (ko) 2017-09-07
AU2009232043B2 (en) 2014-09-25
HK1149485A1 (en) 2011-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10973827B2 (en) DPP-IV inhibitor combined with a further antidiabetic agent, tablets comprising such formulations, their use and process for their preparation
AU2005249467B2 (en) Coated tablet formulation and method
EA030999B1 (ru) Применение фармацевтической композиции, включающей ингибитор дпп-4 и гидрохлорид метформина
AU2014262269B2 (en) DPP-IV inhibitor combined with a further antidiabetic agent, tablets comprising such formulations, their use and process for their preparation