PL194074B1

PL194074B1 - Polimorf Dihydrat D olanzapiny i preparat farmaceutyczny zawierający Dihydrat D olanzapiny

Info

Publication number: PL194074B1
Application number: PL97332541A
Authority: PL
Inventors: Samuel D. Larsen; Susan M. Reutzel; John R. Nichols; Gregory A. Stephenson
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1996-09-23
Filing date: 1997-09-18
Publication date: 2007-04-30
Also published as: CO4900057A1; PL332541A1; SV1997000079A; TR199900639T2; EP0831097A2; EA199900325A1; TW518335B; ATE221074T1; CA2266444A1; CN1234738A; BR9711541A; WO1998011893A1; HUP0000065A3; EP0831097A3; PT831097E; PE110298A1; ID21924A; MY125467A; ES2180899T3; NZ334346A

Abstract

1. Polimorf Dihydrat D olanzapiny majacy charakterystyczny proszkowy dyfraktogram rentgenowski, któremu odpowiadaja ponizsze odleglosci miedzyplaszczyznowe (d): 9,4511; 7,7098; 7,4482; 6,9807; 6,5252; 5,7076; 5,5539; 5,223; 4,9803; 4,8908; 4,784; 4,6947; 4,4271; 4,3956; 4,3492; 4,2834; 4,1156; 3,7837; 3,7118; 3,5757; 3,482; 3,3758; 3,3274; 3,2413; 3,1879; 3,135; 3,0979; 3,016; 2,9637; 2,907; 2,8256; 2,7914; 2,7317; 2,6732; 2,5863. PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest polimorf Dihydrat D olanzapiny i preparat farmaceutyczny zawierający Dihydrat D olanzapiny (2-metylo-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny).

Trwały krystaliczny dihydrat byłby szczególnie ważny dla opracowania nowych handlowych preparatów zawierających farmaceutycznie czynną olanzapinę. Olanzapina jest przydatna w leczeniu pacjentów psychotycznych. Często jest pożądany preparat wodny lub preparat wytworzony z dodatkiem wody. Zgłaszający odkrył, że Postać II olanzapiny jest najtrwalszą postacią bezwodnej olanzapiny umożliwiającą wytworzenie trwałego bezwodnego preparatu o farmaceutycznie pożądanych właściwościach. Jednak w celu dostarczenia farmaceutycznie estetycznych preparatów wodnych potrzebny był trwały dihydrat.

W pierwszej postaci wynalazek dostarcza polimorf Dihydrat D olanzapiny mający charakterystyczny proszkowy dyfraktogram rentgenowski, któremu odpowiadają poniższe odległości międzypłaszczyznowe (d): 9,4511; 7,7098; 7,4482; 6,9807; 6,5252; 5,7076; 5,5539; 5,223; 4,9803; 4,8908; 4,784; 4,6947; 4,4271; 4,3956; 4,3492; 4,2834; 4,1156; 3,7837; 3,7118; 3,5757; 3,482; 3,3758; 3,3274; 3,2413; 3,1879; 3,135; 3,0979; 3,016; 2,9637; 2,907; 2,8256; 2,7914; 2,7317; 2,6732; 2,5863.

Korzystnie polimorf Dihydrat D olanzapiny ma ponadto zasadniczo poniższy proszkowy dyfraktogram rentgenowski, przy czym d oznacza odległość międzypłaszczyznową, a I/I1 oznacza charakterystyczną intensywność względną:

d	I/Ii
9,4511	100,00
7,7098	14,23
7,4482	22,43
6,9807	5,73
6,5252	5,45
5,7076	4,24
5,5539	1,60
5,223	62,98
4,9803	22,21
4,8908	15,03
4,784	27,81
4,6947	5,15
4,4271	13,00
4,3956	16,63
4,3492	34,43
4,2834	51,38
4,1156	18,32
3,7837	5,30
3,7118	1,56
3,5757	0,71
3,482	9,39
3,3758	24,87
3,3274	13,49
3,2413	5,97
3,1879	1,04
3,135	3,18
3,0979	1,43
3,016	1,95
2,9637	0,48
2,907	2,42
2,8256	7,46
2,7914	3,61
2,7317	1,47
2,6732	5,19
2,5863	10,62

PL 194 074 B1

Korzystnie Dihydrat D olanzapiny zawiera poniżej 0,5% substancji pokrewnych.

W drugiej postaci wynalazek dostarcza preparat farmaceutyczny zawierający substancję czynną w połączeniu z jednym lub większą liczbą farmaceutycznie dopuszczalnych nośników, rozcieńczalników lub zaróbek, charakteryzujący się tym, że jako substancję czynną zawiera Dihydrat D olanzapiny zdefiniowany powyżej.

Korzystnie preparat ma postać zawiesiny wodnej.

Korzystnie preparat ma postać tabletki.

Obecnie wytworzono i scharakteryzowano nową postać krystaliczną dihydratu olanzapiny, to jest materiał otrzymany sposobami opisanymi w patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5299382 (zwany dalej „patentem '382), korzystniejszy od wcześniej znanych postaci w przypadku zapotrzebowania na wodne preparaty lub związek pośredni trwały w środowisku wodnym. Ta nowa postać krystaliczna dihydratu jest wyraźnie odróżnialna na podstawie proszkowej rentgenowskiej analizy dyfrakcyjnej. Patent Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5229382 przytoczono w niniejszym opisie w całości jako źródło literaturowe.

Zgłaszający odkrył, że Dihydrat D olanzapiny jest niezbędny dla zapewnienia farmaceutycznie estetycznego preparatu wodnego. Zgłaszający stwierdził, że olanzapina tworzy Dihydrat B, jednak wydawało się, że ta postać jest zupełnie nietrwała w porównaniu z Dihydratem D. Dihydrat D wymaga kontroli warunków w celu wytworzenia zasadniczo czystego związku, Dihydratu D, jednak już wytworzony Dihydrat D jest zaskakująco mocny i trwały. Zatem Dihydrat D olanzapiny jest najkorzystniejszy i okazuje się niezbędny dla zastosowania w wytwarzaniu niezmiennie trwałych, handlowych farmaceutycznie estetycznych wodnych preparatów olanzapiny, jak również farmaceutycznie estetycznych preparatów wytworzonych drogą ekstensywnego mieszania w środowisku wodnym.

Obecnie zastrzegany wynalazek dostarcza trwały krystaliczny polimorf Dihydrat D olanzapiny (zwany dalej „Dihydratem D), mający charakterystyczny proszkowy dyfraktogram rentgenowski, któremu odpowiadają poniższe odległości międzypłaszczyznowe (d) zamieszczone w tabeli 1:

Tabela 1 d

9,4511

7,7098

7,4482

6,9807

6,5252

5,7076

5,5539

5,223

4,9803

4,8908

4,784

4,6947

4,4271

4,3956

4,3492

4,2834

4,1156

3,7837

3,7118

3,5757

3,482

3,3758

3,3274

3,2413

3,1879

3,135

3,0979

PL 194 074 B1

3,016

2,9637

2,907

2,8256

2,7914

2,7317

2,6732

2,5863

Proszkowe dyfraktogramy rentgenowskie podane w niniejszym opisie uzyskano przy użyciu miedzianego źródła promieniowania K_a o długości fali l = 1,541 A. Odległości międzypłaszczyznowe oznaczone w kolumnie jako „d zmierzono w angstremach. Detektorem był półprzewodnikowy detektor krzemowolitowy Kevex.

Obecnie zastrzegany wynalazek dostarcza ponadto preparat wodny zawierający jako substancję czynną Dihydrat D, wraz z jednym lub większą liczbą nośników lub rozcieńczalników.

Zgłaszający odkrył, że 2-metylo-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina, związekowzorze(I):

istnieje w postaciach dwóch różnych dihydratów rozróżnialnych drogą rentgenowskiej proszkowej analizy dyfrakcyjnej. Mniej trwały, a zatem mniej pożądany dihydrat nazwano Dihydratem B. Zgłaszający odkrył, że trwały dihydrat jest niezbędny dla wytwarzania niezmiennie trwałego farmaceutycznie estetycznego preparatu wodnego. Oba dihydraty daje się wyraźnie odróżnić od polimorfu opisanego w patencie '382.

Polimorf wytworzony sposobem podanym w patencie '382 jest postacią bezwodną, której trwałość nie odpowiada stawianym jej wymaganiom i która nie bardzo nadaje się do stosowania w preparatach farmaceutycznych. Postać bezwodna uzyskana sposobem z patentu '382 zwana jest Postacią I i ma charakterystyczny proszkowy dyfraktogram rentgenowski, uzyskany przyużyciu rentgenowskiego dyfraktometru proszkowego Siemens D500D, zasadniczo jak poniżej, przy czym d oznacza odległość międzypłaszczyznową:

d

9,9463

8,5579

8,2445

6,8862

6,3787

6,2439

5,5895

5,3055

4,9815

4,8333

4,7255

4,6286

4,533

4,4624

4,2915

PL 194 074 B1

4,2346

4,0855

3,8254

3,7489

3,6983

3,5817

3,5064

3,3392

3,2806

3,2138

3,1118

3,0507

2,948

2,8172

2,7589

2,6597

2,6336

2,5956

Poniżej przedstawiono typowy przykład dyfraktogramu rentgenowskiego dla Postaci I, przy czym d oznacza odległość międzypłaszczyznową, a I/I1 oznacza charakterystyczną intensywność względną:

d	I/Ii
9,9463	100,00
8,5579	15,18
8,2445	1,96
6,8862	14,73
6,3787	4,25
6,2439	5,21
5,5895	1,10
5,3055	0,95
4,9815	6,14
4,8333	68,37
4,7255	21,88
4,6286	3,82
4,533	17,83
4,4624	5,02
4,2915	9,19
4,2346	18,88
4,0855	17,29
3,8254	6,49
3,7489	10,64
3,6983	14,65
3,5817	3,04
3,5064	9,23
3,3392	4,67
3,2806	1,96
3,2138	2,52
3,1118	4,81
3,0507	1,96
2,948	2,40
2,8172	2,89
2,7589	2,27
2,6597	1,86
2,6336	1,10
2,5956	1,73

PL 194 074 B1

Proszkowe dyfraktogramy rentgenowskie podane w niniejszym opisie uzyskano przy użyciu miedzianego źródła promieniowania K_a o długości fali l = 1,541 A. Odległości międzypłaszczyznowe oznaczone w kolumnie jako „d zmierzono w angstremach. Charakterystyczne intensywności względne oznaczono w kolumnie jako I/I1.

Poniżej przedstawiono typowy przykład proszkowego dyfraktogramu rentgenowskiego dla bezwodnego polimorfu Postaci II (patrz EP 733635), przy czym d oznacza odległość międzypłaszczyznową, a I/I1 oznacza charakterystyczną intensywność względną:

d	I/Ii
10,2689	100,00
8,577	7,96
7,4721	1,41
7,125	6,50
6,1459	3,12
6,071	5,12
5,4849	0,52
5,2181	6,86
5,1251	2,47
4,9874	7,41
4,7665	4,03
4,7158	6,80
4,4787	14,72
4,3307	1,48
4,2294	23,19
4,141	11,28
3,9873	9,01
3,7206	14,04
3,5645	2,27
3,5366	4,85
3,3828	3,47
3,2516	1,25
3,134	0,81
3,0848	0,45
3,0638	1,34
3,0111	3,51
2,8739	0,79
2,8102	1,47
2,7217	0,20
2,6432	1,26
2,6007	0,77

Stosowane tu określenie „zasadniczo czysty odnosi się do Dihydratu D o zawartości Dihydratu B poniżej około 20%, korzystnie o zawartości Dihydratu B poniżej około 5%, a może jeszcze korzystniej odnosić się do Dihydratu D o zawartości Dihydratu B poniżej około 2%. Ponadto określenie „zasadniczo czysty Dihydrat D odnosi się do zawartości substancji pokrewnych poniżej 0,5%, przy czym określenie „substancje pokrewne odnosi się do niepożądanych zanieczyszczeń chemicznych lub śladowych ilości rozpuszczalnika organicznego.

Korzystnie nowy polimorf według wynalazku jest wolny od chemicznych solwatów, np. występującjako zasadniczo czysty Dihydrat D.

Preparaty farmaceutyczne zawierające Dihydrat D powinny zawierać mniej niż około 20% Dihydratu B, a korzystniej mniej niż około 10% polimorfu Dihydratu B.

Olanzapina ma użyteczne działanie na ośrodkowy układ nerwowy. Działanie to zademonstrowano z użyciem znanych procedur, np. opisanych w patencie '382. Okazuje się, że Dihydrat D, dostarczony przez niniejszy wynalazek, ma taki sam profil czynności receptorowej i ma takie samo zastosowanie terapeutyczne jak olanzapina opisana w patencie '382. Zatem Dihydrat D jest użyteczny

PL 194 074 B1 w leczeniu schizofrenii, zaburzeń o postaci schizofrenii, psychoz, łagodnych stanów lękowych i czynnościowych zaburzeń jelit.

Dihydrat D jest efektywny w szerokim zakresie dawkowania, przy czym rzeczywiste stosowane dawki będą zależeć od leczonego stanu. Przykładowo w leczeniu ludzi dorosłych można stosować dawki około 0,25 - 50 mg, korzystnie 1-30 mg, a najkorzystniej 1- 25 mg na dzień. Zwykle wystarczające jest jednorazowe podanie dawki w ciągu dnia, chociaż można także podawać dawki podzielone. Przy leczeniu zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego odpowiedni zakres dawkowania to 1- 30 mg, korzystnie zaś 2,5 -20 mg na dzień.

Poniżej przedstawiono typowy przykład dyfraktogramu rentgenowskiego dla Dihydratu D, przy czym d oznacza odległość międzypłaszczyznową, a I/I1 oznacza charakterystyczną intensywność względną:

Proszkowe dyfraktogramy rentgenowskie podane w niniejszym opisie uzyskano przy użyciu źródła promieniowania K_a o długości fali l = 1,541 A. Odległości międzypłaszczyznowe oznaczone w kolumnie jako „d” zmierzono w angstremach. Charakterystyczne intensywności względne oznaczono w kolumnie jako „I/I1”.

Poniżej przedstawiono typowy przykład dyfraktogramu rentgenowskiego dla mniej trwałego polimorfu Dihydrat B, przy czym d oznacza odległość międzypłaszczyznową, a I/I1 oznacza charakterystyczną intensywność względną:

PL 194 074 B1

d	I/Ii
9,9045	100,00
6,9985	0,39
6,763	0,17
6,4079	0,13
6,1548	0,85
6,0611	0,99
5,8933	0,35
5,6987	0,12
5,4395	1,30
5,1983	0,67
5,0843	0,24
4,9478	0,34
4,7941	6,53
4,696	1,26
4,5272	2,65
4,4351	2,18
4,3474	1,85
4,2657	0,49
4,1954	0,69
4,0555	0,42
3,9903	0,89
3,9244	1,52
3,8561	0,99
3,8137	1,44
3,7671	0,92
3,6989	1,78
3,6527	0,60
3,5665	0,34
3,4879	1,41
3,3911	0,27
3,3289	0,20
3,2316	0,31
3,1982	0,19
3,1393	0,35
3,0824	0,18
2,9899	0,26
2,9484	0,38
2,9081	0,29
2,8551	0,37
2,8324	0,49
2,751	0,37
2,7323	0,64
2,6787	0,23
2,6424	0,38
2,5937	0,21

Poniżej przedstawiono typowy przykład proszkowego dyfraktogramu rentgenowskiego dla bezwodnego polimorfu Postaci II, przy czym d oznacza odległość międzypłaszczyznową, a I/I1 oznacza charakterystyczną intensywność względną:

d I/li

10,2689 100,00

8,577 7,96

7,4721 1,41

7,125 6,50

PL 194 074 B1

6,1459	3,12
6,071	5,12
5,4849	0,52
5,2181	6,86
5,1251	2,47
4,9874	7,41
4,7665	4,03
4,7158	6,80
4,4787	14,72
4,3307	1,48
4,2294	23,19
4,141	11,28
3,9873	9,01
3,7206	14,04
3,5645	2,27
3,5366	4,85
3,3828	3,47
3,2516	1,25
3,134	0,81
3,0848	0,45
3,0638	1,34
3,0111	3,51
2,8739	0,79
2,8102	1,47
2,7217	0,20
2,6432	1,26
2,6007	0,77

Użyte tu określenie „ssak odnosi się do wyższych kręgowców należących do gromady Mammalia. Określenie „ssak obejmuje, ale nie wyłącznie, człowieka. Użyte tu określenie „leczenie obejmuje profilaktykę wspomnianego stanu, względnie złagodzenie lub wyeliminowanie stanu, który już wystąpił.

Związki i wskazane tu sposoby są przydatne w wytwarzaniu związków o korzystnym działaniu na ośrodkowy układ nerwowy. Poniższe warunki, postacie wynalazku i charakterystyczne dane związków podane w postaci tabelarycznej można niezależnie łączyć z uzyskaniem różnych korzystnych związków i warunków prowadzenia sposobu. Nie jest intencją by poniższa lista postaci tego wynalazku ograniczała zakres jego ochrony w jakikolwiek sposób.

Poniżej podano niektóre korzystne cechy tego wynalazku:

A) Związek będący polimorfem Dihydratem D 2-metylo-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b] [1,5]benzodiazepiny (polimorf Dihydrat D);

B) Związek będący zasadniczo czystym polimorfem Dihydratem D;

C) Preparat w postaci zawiesiny wodnej zawierający Dihydrat D;

D) Preparat w postaci tabletki zawierający zasadniczo czysty Dihydrat D, pakowany w listki w warunkach wilgoci;

E) Niezmiennie trwały farmaceutycznie estetyczny preparat wodny zawierający zasadniczo czysty Dihydrat D;

F) Zasadniczo czysty Dihydrat D sformułowany jako jednostkowa postać dawkowana;

G) Zasadniczo czysty Dihydrat D sformułowany jako preparat do szybkiego rozpuszczania;

H) Zasadniczo czysty Dihydrat D zastosowany w celu leczenia stanu wybranego z grupy obejmującej psychozy, schizofrenię, zaburzenie o postaci schizofrenii, łagodny stan lękowy i ostry stan pobudzenia maniakalnego;

I) Preparat w postaci zawiesiny wodnej zawierający jako substancję czynną Dihydrat D, odpowiedni do wstrzyknięć;

J) Preparat w postaci tabletki zawierający zasadniczo czysty Dihydrat D, pakowany w opakowanie nieprzepuszczające powietrza.

PL 194 074 B1

W zależności od sposobu podawania preparaty do leczenia schorzeń ośrodkowego układu nerwowego można formułować w postaci tabletek, kapsułek, żelu lub zawiesiny do podawania transdermalnego, zawiesin lub eliksirów do podawania doustnego lub w postaci czopków. Gdy taki preparat jest w postaci tabletki lub kapsułki to jest on najkorzystniej pakowany w warunkach o dużej wilgotności i umieszczany w nieprzepuszczalnej dla powietrza saszetce lub opakowaniu listkowym. Korzystnie preparaty formułuje się jako jednostkową postać dawkowaną, przy czym każda dawka zawiera 0,25 -100 mg, a zazwyczaj 1-30 mg substancji czynnej. Gdy pożądany jest preparat o przedłużonym uwalnianiu, jednostkowa postać dawkowana może zawierać 0,25 -200 mg substancji czynnej. Korzystnym preparatem według wynalazku jest zawiesina wodna zawierająca 0,25 -75 mg lub 1-30 mg substancji czynnej i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.

Substancje wyjściowe dla potrzeb niniejszego wynalazku można wytworzyć wieloma różnymi sposobami dobrze znanymi fachowcom. Materiał służący jako związki wyjściowe w sposobie według tego wynalazku można wytworzyć sposobem podanym przez Chakrabarti w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5229382 ('382), przytoczonym tu jako źródło literaturowe.

Dihydrat D wytwarza się drogą ekstensywnego mieszania olanzapiny technicznej, którą można wytworzyć sposobem opisanym w przepisie 1w warunkach wodnych. Określenie „warunki wodne odnosi się do rozpuszczalnika wodnego, który może być wodą lub mieszaniną rozpuszczalników zawierającą wodęi rozpuszczalnik organiczny wystarczająco mieszający się z wodą by uzyskać w mieszaninie rozpuszczalników wodę w pożądanej stechiometrycznie ilości. W przypadku użycia mieszaniny rozpuszczalników należy usunąć rozpuszczalnik organiczny z pozostawieniem wody i/lub zastąpić go wodą. Określenie „ekstensywnemieszanie oznacza mieszanie trwające od około 1 godziny do około 6 dni, jednak fachowcy zdadzą sobie sprawę, że czas ten zmienia się w zależności od warunków reakcji, takich jak temperatura, ciśnienie i rozpuszczalnik. Korzystne może być mieszanie przez co najmniej 4 godziny. Korzystnie warunki wodne polegają na użyciu rozpuszczalnika wodnego. Jednakże należy wziąć pod uwagę, że w odróżnieniu od wytwarzania innych polimorfów dihydratowych wytwarzanie polimorfu D wymaga dłuższego ekstensywnego mieszania i/lub zmieszywania, korzystnie przez ponad 12 godzin, zaś korzystniej przez ponad 24 godziny. Ponadto do mieszaniny wodnej można dodać środka zwilżającego w celu przyspieszenia wytworzenia trwałego Dihydratu D.

Dihydrat D można poddać suszeniu na powietrzu lub z użyciem innych znanych sposobów, które są wystarczająco łagodne by nie zaszła desolwatacja Dihydratu D.

Zajście reakcji do końca można stwierdzić z użyciem proszkowej rentgenowskiejanalizydyfrakcyjnejorazinnymiznanymifachowcomsposobami.Poniżejopisanokilkatakich technik.

Sposoby charakteryzowania związku obejmowały np. rentgenowską analizę proszkową, analizę termograwimetryczną (TGA), różnicową kalorymetrię skaningową (DSC), analizęmiareczkową na zawartość wody i analizę H¹-NMR na zawartość rozpuszczalników.

Tak więc można wytworzyć preparaty farmaceutyczne zawierające jako substancję czynną Dihydrat D połączony z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem. Do sporządzenia preparatów według wynalazku można użyć znanych technik wytwarzania środków farmaceutycznych. Przykładowo substancję czynną można zazwyczaj mieszać z nośnikiem, rozcieńczać nośnikiem lub umieszczać w nośniku, który może mieć postać kapsułki, saszetki, papierka lub innego pojemnika. Gdy nośnik służy jako rozpuszczalnik, może mieć on postać ciała stałego, półstałego lub ciekłego i działać jako nośnik, zaróbka lub środowisko dla substancji czynnej. Substancja czynna może być adsorbowana na zgranulowanym ciele stałym w pojemniku np. w saszetce. Przykładami odpowiednich nośników są laktoza, dekstroza, sacharoza, sorbitol, mannitol, skrobie, guma arabska, fosforan wapnia, alginiany, żywica tragakantowa, żelatyna, syrop, metyloceluloza, hydroksybenzoesan metylu lub propylu, talk, stearynian magnezu lub olej mineralny. Jeśli jest to pożądane, preparaty według wynalazku można formułować tak, by zapewniały szybkie, przedłużone lub opóźnione uwalnianie substancji czynnej po podaniu pacjentowi. Przykładowo jeden z takich korzystnych preparatów o szybkim uwalnianiu opisano w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4305502 i4371516przytoczonychtu jako źródła literaturowe.

Taki preparat zazwyczaj korzystnie zawiera farmaceutycznie dopuszczalny środek smakowo-zapachowy lub mieszaninę takich środków, w tym naturalne lub syntetyczne środki smakowo-zapachowe, takie jak ASPARTANE® oraz środków polepszających walory smakowo-zapachowe, takich jak handlowy produkt VELTOL® (Pfizer); środki konserwujące, takie jak metyloparaben, propyloparaben oraz ich mieszaniny.

PL 194 074 B1

Korzystne są sposoby formułowania opisane w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4758598, przytoczonym tu jako źródło literaturowe.

Korzystny sposób leczenia osoby cierpiącej na skutek stanu psychotycznego lub podatnej na niego polega na podawaniu preparatu w postaci zawiesiny wodnej do podawania doustnego zawierającej Dihydrat D olanzapiny oraz farmaceutycznie dopuszczalne nośniki i/lub zaróbki.

Następujące przykłady dostarczono w celu ilustracji i nie można ich interpretować jako ograniczających zakres zastrzeżonego wynalazku.

Przepis 1

Olanzapina techniczna

Związek wyjściowy 1

W odpowiedniej trójszyjnej kolbie umieszczono następujące składniki:

Dimetylosulfotlenek (czysty do analizy) : 6 objętości

Związek wyjściowy 1 : 75 g

N-metylopiperazyna (reagent) : 6 równoważników

Związek wyjściowy 1 można wytworzyć sposobami znanymi specjalistom. Dla przykładu sposób wytwarzania związku wyjściowego 1 opisano w patencie nr '382.

Aby usunąć amoniak powstający podczas reakcji zastosowano podpowierzchniowy barbotaż azotem. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury 120°C i utrzymywano w tej temperaturze przez czas trwania reakcji. Reakcję kontrolowano drogą analizy HPLC aż do pozostania £ 5% nieprzereagowanego związku wyjściowego 1. Gdy reakcja zaszła do końca, mieszaninę odstawiono do powolnego ochłodzenia do 20°C (około 2 godzin). Mieszaninę reakcyjną przeniesiono następnie do odpowiedniej trójszyjnej okrągłodennej kolby i umieszczono na łaźni wodnej. Do roztworu dodano w trakcie mieszania 10 objętości metanolu (czystości odczynnikowej) i mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze 20°C. Po tym czasie dodano powoli trzy objętości wody w ciągu 30 minut. Zawiesinę reakcyjną ochłodzono do temperatury 0-5°C i mieszano przez 30 minut. Produkt odsączono, a mokry placek filtracyjny przemyto schłodzonym metanolem. Mokry placek filtracyjny wysuszono pod próżnią w temperaturze 45°Cprzez noc. Produkt zidentyfikowano jako olanzapinę techniczną.

Wydajność: 76,7%; czystość: 98,1%

Przykład 1

Dihydrat D

Próbkę 100 g olanzapiny technicznej (patrz przepis 1) zdyspergowano w wodzie (500 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze około 25°C przez około 5 dni. Produkt odsączono pod próżnią i zidentyfikowano jako Dihydrat D olanzapiny z użyciem rentgenowskiej analizy proszkowej. Wydajność: 100 g. Utrata masy wykazana przez TGA wynosiła 10,2%.

Przykład 2

Próbkę żelatyny w proszku (1 g) zmieszano z maltodekstranem (2 g), żelatyną A (0,5 g); sacharozą (2 g) i ASPARTANE® (1 g). Do mieszaniny dodano wody destylowanej do uzyskania objętości całkowitej 100 ml. Mieszaninę mieszano i ogrzewano do temperatury około 60°C. Mieszaninę należy mieszać, aż do uzyskania klarownego roztworu. Mieszaninę ochłodzono do temperatury około 37°C. Formy w postaci listków przygotowano przemywszy je roztworem lecyteiny (około 10%) w alkoholu o mocy około 190. Tak uzyskane formy wysuszono w temperaturze pokojowej. W każdym z przedziałów formy umieszczono podwielokrotną porcję ochłodzonej mieszaniny. Formę zawierającą mieszaninę

PL 194 074 B1 chłodzono do temperatury około -10°C lub poniżej przez około 40 minut. Formę zawierającą mieszaninę wyjęto z otoczenia o temperaturze poniżej -10°C i dodano około 20 mg bezwodnej olanzapiny na powierzchnię każdej tabletki w obrębie formy. Taka forma powinna zabezpieczać przed rozmrożeniem. Formę zawierającą mieszaninę i olanzapinę ponownie chłodzono do temperatury około -10°C przez około 40 minut.

Formę tę wyjęto z otoczenia o temperaturze -10°C i dodano dodatkową podwielokrotną porcję mieszaniny zawierającej żelatynę (do której nie dodano olanzapiny) na powierzchnię każdej przegrody formy wytworzonej powyżej opisanym sposobem. Formę ponownie chłodzono do temperatury -10°C przez około 40minut.

Tabletki przeniesiono z formy do perforowanej torebki z tworzywa sztucznego. Torebkę i jej zawartość zamknięto w hermetycznym pojemniku zawierającym bezwodny alkohol etylowy i utrzymywano w temperaturze -20°C. Tabletki utrzymywano w hermetycznie szczelnej torebce, aż do całkowitego odwodnienia. Odwodnienie zachodziło, aż do momentu gdy nie można było już wykryć na tabletkach zapachu lub innej oznaki alkoholu. Preparat badano z użyciem techniki rentgenowskiej, proszkowej analizydyfrakcyjnej w celustwierdzenia obecności zasadniczo czystego Dihydratu D.

P rz y k ła d 3

Zawiesiny, każda zawierająca po 5 mg substancji czynnej w objętości 5 ml, sporządzono z użyciem poniższych składników:

Dihydrat D

Sól sodowa karboksymetylocelulozy Syrop

Roztwór kwasu benzoesowego Substancja smakowo-zapachowa Substancja barwiąca Woda w 5 ml zawiesiny 5 mg mg 1,25ml 0,10 ml tyleile potrzeba tyleile potrzeba w ilości do 5ml

Substancję czynną przesiano przez sito nr 45 mesh U.S. i zmieszano z solą sodową karboksymetylocelulozy i syropem w wyniku czego uzyskano gładką pastę. W trakcie mieszania do pasty dodano roztworu kwasu benzoesowego, substancji smakowo-zapachowej i substancji barwiącej z niewielkim dodatkiem wody. W celu uzyskania wymaganej objętości następnie dodano wody w wystarczającej ilości.

P rz y k ła d 4

Zawiesiny, każda zawierająca po 20 mg substancji czynnej w objętości 5 ml, sporządzono z użyciem poniższych składników:

Dihydrat D

Sól sodowa karboksymetylocelulozy Syrop

Roztwór kwasu benzoesowego Substancja smakowo-zapachowa Substancja barwiąca Woda w 5 ml zawiesiny 20 mg 50 mg

1,25ml

0,10ml tyleile potrzeba tyleile potrzeba w ilości do 5ml

Claims

1. Polimorf Dihydrat D olanzapiny mający charakterystyczny proszkowy dyfraktogram rentgenowski, któremu odpowiadają poniższe odległości międzypłaszczyznowe (d): 9,4511; 7,7098; 7,4482;

6,9807; 6,5252; 5,7076; 5,5539; 5,223; 4,9803; 4,8908; 4,784; 4,6947; 4,4271; 4,3956; 4,3492;

PL i94 074 Bi i3

4,2834; 4,1156; 3,7837; 3,7118; 3,5757; 3,482; 3,3758; 3,3274; 3,2413; 3,1879; 3,135; 3,0979; 3,016; 2,9637; 2,907; 2,8256; 2,7914; 2,7317; 2,6732; 2,5863.

2. Polimorf Dihydrat D według zastrz. 1, mający ponadto zasadniczo poniższy proszkowy dyfraktogram rentgenowski, przy czym d oznacza odległość międzypłaszczyznową, a I/I1 oznacza charakterystyczną intensywność względną:

3. Dihydrat D według zastrz. 1, który to Dihydrat D zawiera poniżej 0,5% substancji pokrewnych.

4. Dihydrat D według zastrz. 2, który to Dihydrat D zawiera poniżej 0,5%substancji pokrewnych.

5. Preparat farmaceutyczny zawierający substancję czynną w połączeniu z jednym lub większą liczbą farmaceutycznie dopuszczalnych nośników, rozcieńczalników lub zaróbek, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera Dihydrat D zdefiniowanywzastrz.1.

6. Preparat farmaceutyczny zawierający substancję czynną w połączeniu z jednym lub większą liczbąfarmaceutyczniedopuszczalnychnośników, rozcieńczalników lub zaróbek, znamienny tym,że jako substancję czynną zawiera Dihydrat D zdefiniowany w zastrz. 2.

7. Preparat według zastrz. 5, znamienny tym, że ma postać zawiesiny wodnej.

8. Preparat według zastrz. 5, znamienny tym, że ma postać tabletki.