DE69714165T2

DE69714165T2 - Olanzapindihydrat D

Info

Publication number: DE69714165T2
Application number: DE69714165T
Authority: DE
Inventors: Samuel Dean Larsen; John Richard Nichols; Susan Marie Reutzel; Gregory Alan Stephenson
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1996-09-23
Filing date: 1997-09-22
Publication date: 2003-01-23
Anticipated expiration: 2017-09-23
Also published as: CA2266444C; PL194074B1; HUP0000065A3; ZA978512B; AU4424197A; EP0831097B1; HK1009809A1; EP0831097A3; SI0831097T1; CN1146567C; PL332541A1; AR009801A1; TW518335B; TR199900639T2; DE69714165D1; NZ334346A; SV1997000079A; IL128956A0; NO991339L; JP2001500878A

Description

Die Erfindung betrifft das kristalline Dihydrat D von 2-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2.3- b][1.5]benzodiazepin (hierin als "Olanzapin" bezeichnet). Die Erfindung betrifft genauer gesagt eine neue kristalline Form, die besonders bei der Herstellung einer wäßrigen Olanzapinformulierung brauchbar ist.
Das stabile kristalline Dihydrat D ist besonders für die kommerzielle Entwicklung von neuen Formulierungen des pharmazeutisch aktiven Olanzapins wichtig. Olanzapin ist zur Behandlung von psychotischen Patienten brauchbar. Oft wird eine wäßrige Formulierung oder eine Formulierung gewünscht, die mittels wäßrigem Mischen hergestellt wird. Man gelangte zu der Erkenntnis, daß das Olanzapin der Form II die stabilste wasserfreie Form von Olanzapin ist, die eine stabile wasserfreie Formulierung mit den pharmazeutisch erwünschten Eigenschaften bereitstellt. Jedoch ist ein stabiles Dihydrat erwünscht, um pharmazeutisch elegante wäßrige Formulierungen bereitzustellen.
Es wurde nun eine neue Dihydratkristallform von Olanzapin synthetisiert und charakterisiert, die bestimmte Vorteile gegenüber den bisher bekannten Formen aufweist, nämlich dem Material, das mittels der in US 5 299 382 A beschriebenen Verfahren hergestellt wird, wenn wäßrige Formulierungen oder ein stabiles wäßriges Zwischenprodukt erwünscht sind. Diese neue Dihydratkristallform unterscheidet sich deutlich hiervon durch die Röntgendiffraktometrie am Pulver. Die US 5 229 382 A wird hiermit in ihrer Gesamtheit eingeführt.
Man gelangte nun zu der Erkenntnis, daß Dihydrat D Olanzapin essentiell ist, um eine pharmazeutisch elegante, wäßrige Formulierung sicherzustellen. Es wurde festgestellt, daß Olanzapin ein Dihydrat B bildet, wobei jedoch diese Form im Vergleich zum Dihydrat D ziemlich instabil erscheint. Das Dihydrat D erfordert kontrollierte Bedingungen bei der Herstellung des im wesentlichen reinen Dihydrat D Materials, wenn es jedoch einmal hergestellt ist, ist das Dihydrat D überraschend robust und stabil. Daher ist das Dihydrat D Olanzapin am erwünschtesten und es scheint zur Verwendung bei der Herstellung von gleichbleibend stabilen, kommerziellen, pharmazeutisch eleganten wäßrigen Olanzapinformulierungen, wie auch für pharmazeutisch elegante Formulierungen, die mittels ausgiebigem Mischen hergestellt werden, essentiell zu sein.
Die vorliegend beanspruchte Erfindung liefert das stabile, kristalline Dihydrat D Olanzapinpolymorph (hierin als "Dihydrat D" bezeichnet) mit einem typischen Röntgenbeugungsmuster am Pulver, wie dies durch die folgenden Interplanarabstände (d) in Tabelle 1 dargestellt ist: Tabelle 1
Die hierin beschriebenen Röntgenbeugungsmuster am Pulver werden mit einem Kupfer k der Wellenlänge 1.541 Å erhalten. Die Interplanarabstände in der mit "d" gekennzeichneten Spalte sind in Angström angegeben. Der Detektor ist ein Kevex-Silizium-Lithium-Festphasendetektor.
Die vorliegende Erfindung liefert ferner eine wäßrige Formulierung, die Dihydrat D als Wirkstoff mit einem oder mehreren Trägern oder Verdünnungsmitteln hierfür enthält.
Man gelangte nun zu der Erkenntnis, daß 2-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2.3-b [1.5 benzodiazepin, das eine Verbindung der Formel I ist
in zwei verschiedenen Dihydratformen vorkommt, die durch Röntgendiffraktometrie am Pulver unterscheidbar sind. Das weniger stabile und daher weniger erwünschte Dihydrat wird als Dihydrat B bezeichnet. Man gelangte zu der Erkenntnis, daß ein stabiles Dihydrat zur Herstellung einer gleichbleibend stabilen, pharmazeutisch eleganten, wäßrigen Formulierung erforderlich ist. Beide Dihydratformen sind deutlich vom Polymorph unterscheidbar, das in US 5 229 382 A beschrieben ist.
Das durch den in US 5 229 382 A beschriebenen Prozeß erhältliche Polymorph ist eine wasserfreie Form, die nicht stabil ist und für pharmazeutische Formulierungen nicht gut geeignet ist. Das durch den Prozeß von US 5 229 382 A erhältliche wasserfreie Produkt wird als Form I bezeichnet und hat das folgende typische Röntgenbeugungsmuster am Pulver, das mittels eines Siemens D 5000 Pulverröntgendiffraktometers erhalten werden kann, worin d für den Interplanarabstand steht:
Ein typisches Beispiel für ein Röntgenbeugungsmuster der Form I ist das folgende, worin d für den Interplanarabstand steht und I/I&sub1; für die typischen relativen Intensitäten steht:
Die Röntgenbeugungsmuster am Pulver hierin wurden mit Kupfer Ka der Wellenlänge λ = 1,541 A erhalten. Die in der Spalte mit "d" gekennzeichneten Interplanarabstände sind in Angström angegeben. Die typischen relativen Intensitäten befinden sich in der Spalte, die mit "I/I&sub1;" überschrieben ist.
Ein typisches Beispiel eines Röntgenbeugungsmusters für das wasserfreie Polymorph der Form II (siehe EP 0 733 635 A) ist das folgende, worin d für den Interplanarabstand steht und I/I&sub1; für die typischen relativen Intensitäten steht:
Wie hierin verwendet, bezieht sich "im wesentlichen rein" auf ein Dihydrat D mit weniger als etwa 20% Dihydrat B, vorzugsweise weniger als etwa 5% Dihydrat B und vor allein weniger als etwa 2% Dihydrat B. Ferner enthält "im wesentlichen reines" Dihydrat D weniger als etwa 0,5% Begleitsubstanzen, worin "Begleitsubstanzen" sich auf unerwünschte chemische Verunreinigungen oder restliches organisches Lösemittel bezieht.
Vorteilhafterweise ist das neue Polymorph der Erfindung frei von chemischen Solvaten und kommt beispielsweise als im wesentlichen reines Dihydrat D vor.
Pharmazeutische Formulierungen, die das Dihydrat D enthalten, sollten weniger als etwa 20% Dihydrat B, bevorzugter weniger als etwa 10% Dihydrat B Polymorph enthalten.
Olanzapin hat eine brauchbare Aktivität im zentralen Nervensystem. Diese Aktivität wurde durch gut etablierte Verfahren gezeigt, wie sie beispielsweise in US 5 229 382 A beschrieben sind. Das durch die vorliegende Erfindung bereitgestellte Dihydrat D scheint dasselbe Profil der Rezeptoraktivität aufzuweisen und dieselben therapeutischen Verwendungen zu haben, wie das in US 5 229 382 A beschriebene Olanzapin. Daher ist das Dihydrat D zur Behandlung der Schizophrenie, der Störungen mit schizophrener Form, der Psychose, der milden Angstzustände und der funktionellen Darmerkrankungen brauchbar.
Das Dihydrat D ist über einen weiten Dosierungsbereich wirksam, wobei die tatsächliche Dosis in Abhängigkeit vom zu behandelnden Zustand verabreicht wird. Beispielsweise können bei der Behandlung von erwachsenen Menschen Dosierungen von etwa 0,25 bis 50 mg, vorzugsweise 1 bis 30 mg und am bevorzugtesten 1 bis 25 mg pro Tag verwendet werden. Eine Dosierung einmal am Tag ist normalerweise ausreichend, obwohl verteilte Dosen verabreicht werden können. Zur Behandlung der Störungen des zentralen Nervensystems ist ein Dosisbereich von 1 bis 30 mg, vorzugsweise 2,5 bis 20 mg pro Tag geeignet.
Ein typisches Beispiel für ein Röntgenbeugungsmuster am Pulver für das Dihydrat D ist das folgende, worin d für den Interplanarabstand steht und I/I&sub1; für die typischen relativen Intensitäten steht:
Die Röntgenbeugungsmuster am Pulver hierin wurden mit Kupfer Ka der Wellenlänge λ = 1,541 A erhalten. Die in der Spalte mit "d" gekennzeichneten Interplanarabstände sind in Angström angegeben. Die typischen relativen Intensitäten befinden sich in der Spalte, die mit "I/I&sub1;" überschrieben ist.
Ein typisches Beispiel eines Röntgenbeugungsmusters für das weniger stabile Dihydrat B Polymorph ist das folgende, worin d für den Interplanarabstand steht und I/I&sub1; für die typischen relativen Intensitäten steht:
Ein typisches Beispiel eines Röntgenbeugungsmusters für das wasserfreie Polymorph der Form II ist das folgende, worin d für den Interplanarabstand steht und I/I&sub1; für die typischen relativen Intensitäten steht:
Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck "Säuger" auf die Säugerklasse der höheren Vertebraten. Der Ausdruck "Säuger" umfaßt unter anderem auch den Menschen. Der Ausdruck "behandeln", wie er hierin verwendet wird, umfaßt die Prophylaxe des angegebenen Zustands oder die Linderung oder Eliminierung des Zustands, wenn er einmal aufgetreten ist.
Die Verbindungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung sind zur Herstellung von Verbindungen mit einer nützlichen Aktivität im zentralen Nervensystem brauchbar. Bestimmte Verbindungen und Zustände innerhalb des Umfangs der Erfindung sind bevorzugt. Die folgenden Bedingungen. Ausführungsformen der Erfindung und Verbindungscharakteristiken, die in Tabellenform aufgeführt werden, können unabhängig unter Bildung von einer Vielzahl an bevorzugten Verbindungen und Verfahrensbedingungen kombiniert werden. Die folgende Liste an Ausführungsformen der Erfindung soll den Schutzumfang der Erfindung in keiner Weise beschränken.
Einige bevorzugte Charakteristiken der Erfindung umfassen die folgenden:
A) Eine Verbindung, die das Dihydrat D Polymorph von 2-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2.3- b][1.5]benzodiazepin ist (Dihydrat D Polymorph).
B) Eine Verbindung, die das im wesentlichen reine Dihydrat D Polymorph ist.
C) Eine wäßrige Suspensionsformulierung, die das Dihydrat D enthält.
D) Eine Tablettenformulierung, die im wesentlichen reines Dihydrat D enthält, das in einer Blisterpackung unter feuchten Bedingungen verpackt ist.
E) Eine gleichbleibend stabile, pharmazeutisch elegante, wäßrige Formulierung, die im wesentlichen reines Dihydrat D enthält.
F) Im wesentlichen reines Dihydrat D wird in einer Einheitsdosierungsform formuliert.
G) Im wesentlichen reines Dihydrat D wird für eine schnelle Auflösung formuliert.
H) Im wesentlichen reines Dihydrat D wird zur Behandlung eines Zustands verwendet, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Psychose. Schizophrenie, einer Störung in schizophrener Form, milden Angstzuständen und akuter Manie.
I) Eine wäßrige Suspensionsformulierung, die Dihydrat D als Wirkstoff enthält, worin eine solche Formulierung zur Injektion geeignet ist.
J) Eine Tablettenformulierung, die im wesentlichen reines Dihydrat D enthält, die in einer luftdichten Verpackung verpackt ist.
In Abhängigkeit des Verabreichungsverfahrens können die Zusammensetzungen für die Behandlung der Zustände des zentralen Nervensystems als Tabletten. Kapseln. Gele oder Suspension für die transdermale Abgabe. Suspensionen oder Elixieren für eine orale Verwendung oder Zäpfchen formuliert werden. Falls eine solche Formulierung eine Tablette oder Kapsel ist, dann wird eine solche Formulierung am bevorzugtesten unter feuchten Bedingungen verpackt und in ein luftundurchlässiges Sachet oder eine Blisterpackung eingeschweißt. Vorzugsweise werden die Zusammensetzungen in einer Einheitsdosierungsform formuliert, wobei jede Dosis 0,25 bis 100 mg, gewöhnlicher 1 bis 30 mg des Wirkstoffs enthält. Wenn eine verzögert freisetzende Formulierung gewünscht wird, kann die Einheitsdosierungsform 0,25 bis 200 mg des Wirkstoffs enthalten. Eine bevorzugte Formulierung der Erfindung ist eine wäßrige Suspension, die 0,25 bis 75 mg oder 1 bis 30 mg Wirkstoff zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger hierfür enthält.
Die Ausgangsmaterialien für die vorliegende Erfindung können durch eine Vielzahl an Verfahren hergestellt werden, die dem Fachmann bekannt sind. Das als Ausgangsmaterial im erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Material kann durch das allgemeine Verfahren hergestellt werden, das von Chakrabarti in US 5 229 382 A beschrieben wird, das hiermit in seiner Gesamtheit eingeführt wird.
Das Dihydrat D wird durch ausgiebiges Rühren von technischem Olanzapin unter wäßrigen Bedingungen hergestellt, das wie in Präparation 1 beschrieben hergestellt wird. Der Ausdruck "wäßrige Bedingungen" bezieht sich auf ein wäßriges Lösemittel, das entweder Wasser oder ein Lösemittelgemisch sein kann, das Wasser und ein organisches Lösemittel enthält, das ausreichend mit Wasser mischbar ist, um die erforderliche stöchiometrische Menge an Wasser im Lösemittelgemisch anwesend sein zu lassen. Falls ein Lösemittelgemisch verwendet wird, dann muß das organische Lösemittel entfernt werden und das Wasser wird zurückgelassen und/oder es wird durch Wasser ersetzt. Der Ausdruck "ausgiebiges Rühren" soll von einer (1) Stunde bis sechs (6) Tagen reichen, jedoch wird der Fachmann erkennen, daß die Zeit mit den Reaktionsbedingungen variieren wird, wie Temperatur. Druck und Lösemittel. Es kann bevorzugt sein, für mindestens vier (4) Stunden zu rühren. Es ist bevorzugt, daß die wäßrigen Zustände ein wäßriges Lösemittel umfassen. Jedoch sollte erwähnt werden, daß zur Bildung des Polymorphs D anstelle der anderen Dihydratpolymorphe ein ausgiebigeres Rühren und/oder Schütteln erforderlich ist, vorzugsweise mehr als 12 Stunden, noch bevorzugter mehr als 24 Stunden. Ferner kann ein Nezmittel zum wäßrigen Gemisch zugegeben werden, um die Bildung des stabilen Dihydrats D zu beschleunigen.
Das Dihydrat D kann an der Luft getrocknet werden oder mittels anderer Standardtechniken getrocknet werden, die ausreichend mild sind, um eine Desolvatisierung des Dihydrats D zu vermeiden.
Die Vollständigkeit der Umsetzung kann mittels Röntgenbeugung am Pulver und anderer Verfahren verfolgt werden, die dem Fachmann bekannt sind. Im folgenden sind mehrere Techniken beschrieben.
Die Charakterisierungsverfahren für die Verbindung umfassen beispielsweise Röntgenmusteranalyse am Pulver, thermogravimetrische Analyse (TGA), Differentialscanningkalorimetrie (DSC), titrimetrische Analyse auf Wasser und ¹H NMR Analyse auf Lösemittelgehalt.
Demnach können pharmazeutische Zusammensetzungen hergestellt werden, die Dihydrat D als Wirkstoff zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfassen. Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können herkömmliche Techniken verwendet werden. Beispielsweise wird der Wirkstoff gewöhnlich mit einem Träger gemischt oder mit einem Träger verdünnt oder in einen Träger eingeschlossen, der in Form einer Kapsel, eines Sachets, eines Papiers oder eines anderen Behälters vorliegen kann. Wenn der Träger als Verdünnungsmittel dient, kann dies ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel. Hilfsstoff oder Medium für den Wirkstoff dient. Der Wirkstoff kann auf einen granulären festen Träger adsorbiert werden, beispielsweise in einem Sachet. Einige Beispiele für geeignete Träger sind Lactose, Glucose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärkearten, Akaziengummi, Calciumphosphat, Alginate, Tragant, Gelatine, Sirup, Methylcellulose, Methyl- und Propylhydroxybenzoate, Talkum, Magnesiumstearat oder Mineralöl. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können erforderlichenfalls unter Verwendung von in der Technik gut bekannten Verfahren so formuliert werden, daß eine schnelle, anhaltende oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs nach der Verabreichung an den Patienten bereitgestellt wird. Beispielsweise ist eine solche schnell freisetzende Formulierung in US 4 305 502 A und US 4 371 516 A beschrieben, die hiermit eingeführt sind.
Es ist typischerweise bevorzugt, daß eine solche Formulierung ein pharmazeutisch annehmbares Geschmacksmittel oder Kombinationen solcher Mittel, einschließlich natürlicher und synthetischer Geschmacksmittel, wie ASPARTANE® und Geschmacksverstärker umfaßt, wie das im Handel erhältliche Produkt VELTOL® (Pfizer), wobei Konservierungsstoffe, wie Methylparaben, Propylparaben und Kombinationen hiervon, ferner bevorzugt sind.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung sind die in US 4 758 598 A beschriebenen Formulierungsmethoden, die hiermit mit ihrer Gesamtheit eingeführt ist.
Ein besonders bevorzugtes Verfahren zur Behandlung eines Patienten, der an einem psychotischen Zustand leidet oder hierfür empfindlich ist. umfaßt die Verabreichung einer wäßrigen, oralen Suspensionsformulierung, die Dihydrat D Olanzapin und pharmazeutisch annehmbare Träger und/oder Hilfsstoffe umfaßt.
Die folgenden Beispiele werden zum Zweck der Erläuterung bereitgestellt und sollen nicht so aufgefaßt werden, daß sie den hierin beanspruchten Schutzumfang beschränken. Präparation 1 Olanzapin mit technischer Reinheit

Zwischenprodukt 1

In einen geeigneten Dreihalskolben wird folgendes gegeben:
Dimethylsulfoxid (analytisch): 6 Volumina
Zwischenprodukt 1: 75g
N-Methylpiperazin (Reagenz): 6 Äquivalente
Das Zwischenprodukt 1 kann mittels Verfahren hergestellt werden, die dem Fachmann bekannt sind. Beispielsweise ist die Herstellung des Zwischenprodukts 1 im Patent US 5 229 382 A beschrieben.
Es wird eine Stickstoffspülung unter der Oberfläche eingeführt, um den während der Reaktion gebildeten Ammoniak zu entfernen. Die Reaktion wird auf 120ºC erhitzt und während der Dauer der Reaktion auf dieser Temperatur gehalten. Die Reaktionen werden durch HPLC verfolgt, bis ≤ 5% des Zwischenprodukts 1 nicht umgesetzt verbleiben. Nachdem die Reaktion vollständig ist, kann sich das Gemisch langsam auf 20ºC abkühlen (innerhalb von 2 Stunden). Das Reaktionsgemisch wird dann in einen geeigneten Dreihalskolben und ein Wasserbad überführt. Zu dieser Lösung werden unter Rühren 10 Volumina Methanol mit Reagenzreinheit gegeben und die Reaktion wird für 30 Minuten bei 20ºC gerührt. Drei Volumina Wasser werden langsam über etwa 30 Minuten zugegeben. Die Reaktionsaufschlämmung wird auf 0 bis 5ºC abgekühlt und für 30 Minuten gerührt. Das Produkt wird filtriert und der nasse Kuchen wird mit gekühltem Methanol gewaschen. Der nasse Kuchen wird im Vakuum bei 45ºC über Nacht getrocknet. Das Produkt wird als technisches Olanzapin identifiziert.
Ausbeute: 76,7%, Reinheit: 98,1%.

Beispiel 1

Dihydrat D

Eine 100 g Probe an Olanzapin technischer Reinheit (siehe Präparation 1) wird in Wasser (500 ml) suspendiert. Das Gemisch wird bei etwa 25ºC für etwa 5 Tage gerührt. Das Produkt wird durch Vakuumfiltration isoliert. Das Produkt wird als Dihydrat D Olanzapin mittels Röntgenbeugungsanalyse am Pulver identifiziert. Ausbeute: 100 g. TGA Massenverlust beträgt 10,2%.

Beispiel 2

Eine Probe Gelatinepulver (1 g) wird mit Maltodextrin (2 g), Gelatine A (0.5 g), Saccharose (2 g) und ASPARTANE® (1 g) gemischt. Es wird destilliertes Wasser zum Gemisch bis zu einem Gesamtvolumen von etwa 100 ml gegeben. Das Gemisch wird dann gerührt und auf etwa 60ºC erhitzt. Das Gemisch sollte erhitzt werden, bis es scheinbar eine klare Lösung ist. Das Gemisch wird auf etwa 37ºC abgekühlt. Es werden Blisterformen durch Waschen mit einer Lecithinlösung (etwa 10%) in Alkohol mit einem Gehalt von 190 Proof hergestellt. Die so hergestellten Formen werden bei Raumtemperatur getrocknet. Ein Aliquot des gekühlten Gemisches wird zu jedem Kompartiment der Form gegeben. Die das Gemisch enthaltende Form wird für etwa 40 Minuten auf eine Temperatur von etwa -10ºC oder weniger gekühlt. Die das Gemisch enthaltende Form wird aus der < -10ºC Umgebung entfernt und etwa 20 mg wasserfreies Olanzapin wird auf die Oberfläche jeder Tablette innerhalb der Form gegeben. Die das Gemisch und Olanzapin enthaltende Form wird erneut für etwa 40 Minuten auf -10ºC gekühlt.
Die Form wird aus der auf etwa -10ºC gekühlten Umgebung entfernt und es wird ein zusätzliches Aliquot des auf Gelatine basierenden Gemisches (zu dem kein Olanzapin gegeben wurde) auf die Oberfläche jedes Kompartiments der wie oben beschrieben hergestellten Form gegeben. Die Form wird erneut für etwa 40 Minuten auf etwa -10ºC abgekühlt.
Die Tabletten werden aus der Form in ein Plastiknetz entfernt. Die Tasche und deren Inhalte werden hermetisch in einen Behälter mit wasserfreiem Ethylalkohol eingeschlossen und bei einer Temperatur von -20ºC dort gehalten. Die Tabletten werden in dem hermetisch verschlossenen Behälter aufbewahrt, bis die Tabletten vollständig dehydriert sind. Die Dehydratation wird fortgesetzt bis kein Geruch oder ein anderer Hinweis auf Alkohol auf den Tabletten delektiert werden kann. Die Formulierung wird mittels Röntgenbeugungstechniken am Pulver untersucht, um sicherzustellen, daß im wesentlichen reines Dihydrat D vorhanden ist.

Beispiel 3

Suspensionen, die jeweils 5 mg Arzneimittel pro 5 ml Dosis enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
Pro 5 ml Suspension
Dihydrat D 5 mg
Natriumcarboxymethylcellulose 50 mg
Sirup 1,25 ml
Benzoesäurelösung 0,10 ml
Geschmacksstoff q. v.
Farbstoff q. v.
Wasser auf 5 ml
Das Arzneimittel wird durch ein Nr. 45 Mesh US Sieb gegeben und mit der Natriumcarboxymethylcellulose und dem Sirup unter Bildung einer glatten Paste vermischt. Die Benzoesäurelösung, der Geschmacks- und der Farbstoff werden mit etwas Wasser verdünnt und unter Rühren zur Paste gegeben. Es wird dann ausreichend Wasser zugegeben, um das erforderliche Volumen herzustellen.

Beispiel 4

Suspensionen, die jeweils 20 mg Arzneimittel pro 5 ml Dosis enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
Pro 5 ml Suspension
Dihydrat D 20 mg
Natriumcarboxymethylcellulose 50 mg
Sirup 1,25 ml
Benzoesäurelösung 0,10 ml
Geschmacksstoff q. v.
Farbstoff q. v.
Wasser auf 5 ml
Das Arzneimittel wird durch ein Nr. 45 Mesh US Sieb gegeben und mit der Natriumcarboxymethylcellulose und dem Sirup unter Bildung einer glatten Paste vermischt. Die Benzoesäurelösung, der Geschmacks- und der Farbstoff werden mit etwas Wasser verdünnt und unter Rühren zur Paste gegeben. Es wird dann ausreichend Wasser zugegeben, um das erforderliche Volumen herzustellen.

Claims

1. Dihydrat D des Olanzapinpolymorphs mit einem typischen Röntgenbeugungsmuster am Pulver, wie dies durch die folgenden Interplanarabstände (d) in Tabelle 1 dargestellt ist:

Tabelle 1

2. Dihydrat D Polymorph nach Anspruch 1, ferner gekennzeichnet durch im wesentlichen das folgende Röntgenbeugungsmuster am Pulver, worin d für den Interplanarabstand steht und I/I&sub1; für die typischen relativen Intensitäten steht:

3. Dihydrat D nach Anspruch 2 mit weniger als 2% Dihydrat B, worin das Dihydrat B ein typisches Röntgenbeugungsmuster am Pulver aufweist, das durch die folgenden Interplanarabstände (d) in Tabelle 2 gekennzeichnet ist:

Tabelle 2

4. Pharmazeutische Formulierung, die einen Wirkstoff nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3 zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern, Verdünnungsmitteln oder Hilfsstoffen hierfür enthält.

5. Formulierung nach Anspruch 4, worin die Formulierung eine wäßrige Suspension ist.

6. Formulierung nach Anspruch 5, worin die Formulierung eine Tablette ist.

7. Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines psychotischen Zustands bei einem Säuger.

8. Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Zustands, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Angst, Schizophrenie, schizophrener Störung, funktioneller Darmstörung und Psychose bei einem Säuger.

9. Verfahren zur Herstellung des kristallinen Dihydrat D Olanzapins, gekennzeichnet durch Rühren von Olanzapin technischer Reinheit in einem wäßrigen Lösemittel von einer Stunde bis zu sechs Tagen bis das Dihydrat D gebildet ist.

10. Verfahren nach Anspruch 9, worin das Olanzapin für mindestens 12 Stunden gerührt wird.

11. Verfahren nach Anspruch 10, worin das Olanzapin für mindestens 24 Stunden gerührt wird.

12. Verfahren nach Anspruch 11, worin das Olanzapin für etwa 5 Tage gerührt wird.

13. Verfahren nach Anspruch 9, worin das Lösemittel ein Netzmittel umfaßt.

14. Verfahren nach Anspruch 9, das den zusätzlichen Schritt der Trocknung des Dihydrats D mittels einer Technik umfaßt, die ausreichend mild ist, um die Desolvatisierung des Dihydrats D zu verhindern.