DD158397A5 - Verfahren zur herstellung von isophthalsaeurepicolylamidmonohydrat - Google Patents
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Abstract
N, N'-Bis-(3-picolyl)-4-methoxy-isophthalamid-monohydrat in kristalliner Form ist eine stabile chemische Verbindung und weist eine hohe pharmazeutische Aktivitaet fuer die Behandlung verschiedener thromboembolischer Stoerungen auf.
Description
Berlin, den 31. 8. 81 AP C 07 D/229 409/5
Verfahren zur Herstellung von Isophthalsäurepicolylamidmonohydrat _ i
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Epfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N,N'-Bis-(3-picolyl)-4-methoxyisophthalamid-monohydrat und es enthaltende pharmazeutische Mittel (Präparate)·
Erfindungsgemäß wird ein neues organisches Molekül in der Monohydratkristallform hergestellt, das eine pharmazeutische Aktivität aufweist, die der Aggregation der Blutplättchen entgegenwirkt, thromboembolische Störungen im Blut bekämpft und die Verklumpung des Blutes hinauszögert,
Charateristik der bekannten technischen Lösungen
Es ist bekannt, daß N,N'-Bis-(3-picolyl)-4-methoxyisophthalamid (nachstehend gemäß der international üblichen Bezeichnung als "Picotamid" bezeichnet) eine Verbindung mit einer hohen fibrinolytischen und Antikoagulationsaktivität darstellt (vgl. FR-PS 2 100 850, "Chimie Therapeutique" , (5, 203 - 207, 1971) und außerdem eine gute Blutplättchenantiaggregationsaktivität aufweist (vgl, US-PS 3 973 026; Age and Ageing, 7, 246, 1978).
Picotamid, wie es in den oben genannten Publikationen und Patentschriften beschrieben ist, ist in der wasserfreien Form bekannt, und sein Schmelzpunkt liegt, wie in der FR-PS 2 100 850 angegeben, in dem Kofler-Block bei 124 0C.
Diese Verbindung wird bei Anwendung des in den oben genann-
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AP C 07 D/229 409/5
59 131 11
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ten Patentschriften angegebenen Verfahrens gereinigt durch
Kristallisation des Rohprodukts/ das eine Menge von Verunreinigungen enthält, in wasserfreien und apolaren organischen Lösungsmitteln.
Die Kristallisation des rohen Picotamids, wie es bei der Synthesereaktion aus wasserfreien und apolaren organischen Lösungsmitteln, wie Benzol, erhalten wird, führt zu einem pulverförmigen Produkt, das unter dem Mikroskop die Merkmale einer faserförmigen Substanz, wie z. B. voluminöser Daunen, zeigt. Dieses Pulver nimmt leicht eine elektrostatische Ladung auf und ist verhältnismäßig instabil. Diese Eigenschaften sind besonders nachteilig, wenn die Verbindung für die pharmazeutische Verwendung hergestellt wird. Die elektrisch gemachten Teilchen stoßen einander ab und verflüchtigen sich, wenn sie gewogen und in die Vorrichtung zur Herstellung der verschiedenen pharmazeutischen Präparate eingeführt werden, was zu einer Änderung des Teilchengewichtes führt, wodurch die Titerstabilisierung erschwert wird.
Ziel
der
Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines stabilen N ,N'-Bis-(3-picolyl)-4-methoxyisophthalamid, welches einfach zu handhaben und genau dosierbar ist.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein kristallines Monohydrat dieser Verbindung herzustellen.
31· 8. 81 AP C 07 D/229 409/5 59 131 11
Es wurde nun gefunden, daß durch Umsetzung eines funktioneilen Derivats der 4-tiethoxy-isophthalsäure mit 3-Picolylarnin und durch Kristallisation des Rohprodukts in einer wäßrigen Lösung N,U'-Bis-(3-picolyl)-4-methoxy-isophthalamidmonohydrat erhalten wird, das solche Merkmale einer chemisch-physikalischen Struktur und Stabilität -aufweist, daß es dem bereits bekannten wasserfreien Picotamid eindeutig überlegen ist»
Außerdem wurde überraschend gefunden, daß das dabei erhal-
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tene Picotamidmonohydrat aktiver und wirksamer ist als wasserfreies Picotamid, sowohl vorn pharmakodynamischen Standpunkt aus betrachtet als auch was die klinische Pharmakologie angeht,
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher N,N'-Bis (3-picolyl)-4~methoxy-isophthalamid-monohydrat ^oi^n^A^ .H2O mit einem Molekulargewicht von 394,4.
Die konventionelle chemische Formel kann wie folgt angegeben werden: ,
CO-NH-CH2-,
Bei '.dem erfindungsgemäßen Picotamidmonohydrat handelt es sich um ein weißes, geruchloses, bitter schmeckendes kri-' stallines Pulver, das an der Luft stabil und in Wasser leicht kristallisierbar ist und einen Schmelzpunkt auf dem Kofler-Block von 95 bis 97 C aufweist.
Aus Gründen der Vereinfachung wird diese Verbindung in der nachfolgenden Beschreibung als "Picotamidmonohydrat11 bezeichnet. .
Die erfindungsgemäße Verbindung unterscheidet sich vom physikalisch-chemischen Standpunkt aus betrachtet von der bereits bekannten Verbindung durch eine nicht-vorhersehbare und eindeutige Verbesserung in bezug auf ihre Stabilität. Diese Verbesserung ist zurückzuführen auf die Tatsache ρ daß das Molekülhydratationswasser an der Molekül- ">:i struktur der erfindungs gemäß en Verbindung teilnimmt, da es im Kristallgitter in einer genau definierten Position angeordnet ist, wobei das Sauerstoffatom des Hydratationswassers gut identifizierbare Wasserstoffbindungen mit spezifischen Atomen ausbildet, die zu verschiedenen Molekülen von Picotamid gehören, wie nachfolgend angegeben, so daß ein Einkristall der Verbindung mit genau definierten Eigenschaften entsteht. Diese Eigenschaften beeinflussen in einer nicht-vorhersehbaren Weise das pharmazeutische Verhalten der neuen Verbindung und seine biologische Verfügbarkeit in Säugetierorganismen mit einer schnelleren Absorption bei der Verabreichung an diese Klasse von Tieren einschließlich Menschen.
Das erfindungsgemäße Picotamidmonohydrat in der neuen kri· stallinen Form vermeidet nicht nur auf überraschende Weise die obengenannten Nachteile des wasserfreien Picotamids, sondern ergibt auch auf eine noch überraschendere Weise eine Verbindung, die in bezug auf ihre pharmakologische Brauchbarkeit aktiver und wirksamer ist angesichts der vorteilhaften Effekte, die bei der Verabreichung an tierische und menschliche Organismen festzustellen sind.
Obgleich eine gut fundierte theoretische Erklärung für
31. 8. 81
AP C 07 D/229 409/5
59 131 11
dieses Versuchsergebnis bisher noch nicht vorliegt, kann angenommen werden, daß eine Lösung der erfindungsgemäßen kristallinen Verbindung in Wasser einem anderen Mechanismus folgt als eine Lösung der bekannten wasserfreien Verbindung in amorpher Form in Wasser.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der neuen Hydratverbindung (Hydratmolekül),
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein pharmazeutisches Mittel, das die neue Monohydratverbindung (das Monohydratmolekül) enthält, in verschiedenen geeigneten pharmazeutischen Formen als Wirkstoff für die klinische Behandlung von thromboembolischen Störungen des Blutes.
Wie weiter oben angegeben, beträgt der Schmelzpunkt des Picotamidmonohydrats 95 bis 97 C,
In diesem Zusammenhang sei darauf hingewiesen, daß im Gegensatz dazu wasserfreies Picotamid einen Schmelzpunkt von 124 C hat. Dieser Unterschied zwischen den Schmelzpunkten der beiden Verbindungen ist bereits ein Hinweis auf die verschiedene Molekülstruktur, die den wesentlichen Unterschied zwischen wasserfreiem Picotamid und Picotamidmonohydrat mit sich bringt»
Ausfüh run c\ s bei spiel
Die Erfindung wird nachfolgend unter Bezugnahme auf die beiliegenden Zeichnungen näher erläutert,, Dabei zeigen:
Fig. 1 eine dreidimensionalle Darstellung des Moleküls von Picotamidrnonohydrat, erhalten aus einem Röntgenspektrum;
Fig. 2 eine dreidimensionalle Darstellung des Einkristalls von Picotamidmonohydrat;
Fig. 3 der» gleichen Einkristall, wie er in Fig. 2 dargestellt ist, mehr im Detail; und
Fig. 4 ein Diagramm, das einen direkten Vergleich zwischen der Blutplättchenantiaggregationsaktivität von Picotamidrnonohydrat und wasserfreiem Picotamid zeigt.
Die Struktur eines Kristalls von Picotamidmonohydrat ist, abgesehen von der physikalischen und chemischen Analyse, auch durch das Röntgenspektrum seines Einkristalls charakterisiert. '
Die Daten des Rontgenbeugungsspektrums, welche die Raumanordnung der Atomzentren in dem neuen Molekül in seiner Gesamtheit als einen dichten, stabilen und nicht-hygroskopischen Kristall zeig en ,sind in der folgenden Tabelle I aufgezählt, in der die verschiedenen Atome des Moleküls durch ihre chemischen Symbole und eine daran anschließend angegebene Identifizierungsnummer angezeigt sind. Die spezielle Anordnung und die Identifizierungsnummer dieser Atome sind aus der Fig. 1 ersichtlich, welche die geometrische dreidimensionale Position der Atomzentren, wie sie aus der Tabelle I erhalten wird, zeigt.
Raumkoordinaten von Picotamidmonohydrat (Röntgenstrahlung) Maximum =92,52 Minimum » -86,27 Multipliziert mit 167,8829
Projektions- Atom Höhe X/A
0,1895 0,1967 0,2670 Oi2047 0,2299 0,2944 0,2164 0,1627 0,2795 0,1385 0,2847 0,1665 0,2547 0,3600 0,3326 0,1082 0,3771 0,4250 -0,0616 0,5422 0,5202 0,0384 0,0004 0,4606 -0,0875 0,0127 0,4483 -0,0519 0,5071 96,0 0,0376 92,0Q5364 84fOQ2173 84,OQ3392 83,0Q3204
| nummer | 08 |
| 1 | C38 |
| 2 | Cl |
| 3 | C3 |
| 4 | C5 |
| 5 | C6 |
| 6 | C7 |
| 7 | 09 |
| 8 | ClO |
| 9 | Nil |
| 10 | 012 |
| 11 | C13 |
| 12 | C14 |
| 13 | C15 |
| 14 | N19 |
| 15 | C22 |
| 16 | 027 |
| 17 | C221 |
| 18 | N222 |
| 19 | C223 |
| 20 | N224 |
| 21 | C227 |
| 22 | C228 |
| 23 | C229 |
| 24 | C231 |
| 25 | C232 |
| 26 | C234 |
| 27 | C235 |
| 28 | C244 |
| 29 | Q 1 |
| 30 | Q 2 |
| 31 | Q 3 |
| 32 | Q 4 |
| 33 | Q 5 |
| 34 | |
Y/B
0,6286 0,7283 0,5074 0,4937 0,4539 0,4562 0,5904 0,3432 0,6035 0,4642 0,3716 0,4277 0,6442 0,4594 0,5077 0,3996 0,7056 0,4199 0,3513 0,3476 0,3510 0,3880 0,3683 0,3864 0,3574 0,3932 0,4146 0,3732 0,3758 0,3935 0,3978 0,3847 0,3922 0,6259
Mo- Er-Z/C S.OeF. le- _hökül hung
0,8386, 1,0000 0,8919 1,0000 0,3663 ,1,0000 0,6312 1,0000 0,4720 0,2040 0,6832
0,6819 0,4219 0,8824 0,1698 0,7347 0,5815
-0,0529 0,1101 1,0097 0,1461 0,0573 0,9680 0,2266 0,0056 0,9075 1,0498
-0,0822 0,7563 0,6853
χ * \s ν·/ ν** \s
1,0000 1,0000 1,0000 1,0000 1,0000 1,0000 1,0000 1,0000 1,0000 1,0000 1,0000 1,0000 1,0000 1,0000 1,0000 1,0000 1,0000 1,0000 1,0000 1,0000 1,0000 1,0000
v» vu^^ jl. * ν \_/ »_/ vx
0,2819 1,0000
0,6042 1,0000
0,3636 1,0000
0,5361 1,0000
0,3476 1,0000
0,4186 1,0000
-0,0552 1,0000 0,3130
1,0000
| 1 | 1,26 |
| 1 | 0,27 |
| 1 | 0,82 |
| 1 | 1,60 |
| 1 | "l,44 |
| 1 | 0,75 |
| 1 | 1,11 |
| 1 | 2,75 |
| 1 | 0,35 |
| 1 | 2,43 |
| 1 | 1,24 |
| 1 | 2,31 |
| 1 | 0,51 |
| 1 | 0,11 |
| 1 | 0,21 |
| 1 | 3,28 |
| 0 | 0,00 |
| 1 | 1,34 |
| 1 | 2,34 |
| 1 | 3,43 |
| 1 | 2,34 |
| 1 | 2,47 |
| 1 | 2,96 |
| 1 | 1,28 |
| 1 | 1,23 |
| 1 | 1,33 |
| 1 | 2,47 |
| 1 | 0,72 |
| 1 | 3,53 |
| 1 | 0,88 |
| 1 | 3,48 |
| 1 | 1,70 |
| 1 | 0,51 |
| 1 | 0,00 |
Bindungen (umfassend die symmetrisch zueinander angeordneten Atome)
| 1-2 | 1 | ,44 | 3- 5 | 1,40 | 4- 5 | 1,39 | 3- 6 | 1 | ,50 |
| 6-11 | 1 | ,22 | 4-12 | 1,51 | 8-12 | 1,23 | 10-12 | 1 | ,35 |
| 14-15 | 1 | ,49 | 10-16 | 1,48 | 14-18 | 1,54 | 20-21 | 1 | ,37 |
| 18-24 | 1 | ,40 | 21-24 | 1,39 | 19-25 | 1,33 | 22-26 | 1 | ,38 |
| 20-29 | 1 | ,36 | 27-29 | 1,39 | 26-30 | 1,21 | 20-31 | 1 | ,08 |
| 18-33 | 1 | ,89 | 9-34 | 1,31 |
Es kann insbesondere festgestellt werden, daß das Atom-Nr. 17, das als 027 angegeben ist, das Hydratationswasser darstellt, während das Atom Nr. 8, als 09 angegeben^ ein Sauerstoffatom der Methoxygruppe ist, das Atom Nr. 15, mit N19 angegeben, ein Stickstoffatom der Amidgruppe ist, und das Atom Nr. 21, mit N224 angegeben, ein Stickstoffatom der Pyridingruppe ist.
In der Tabelle I repräsentieren die Symbole X/A, Y/B und Z/C die Raumkoordinaten der verschiedenen Atome.
Wie aus der Fig. 1, welche die Struktur von Picotamidmonohydrat zeigt, ersichtlich, ist das Sauerstoffatom des Hydrationswassers in dem Kristallgitter in einer genau definierten Position in. bezug auf das Picotamid-Molekül angeordnet.
Aus der Fig. 2 ist zu ersehen, daß das Sauerstoffatom des Hydratationswassers im Innern des Einkristalls, repräsentiert durch ein Rechteck, durch Uasserstoffbindungen (an-
- ίο -
gezeigt durch eine gestrichelte Linie) an genau festgelegte Atome verschiedener Picotamid-Moleküle gebunden ist, wobei die Moleküle in einem geordneten dreidimensionalen Gitter angeordnet und durch die Wasserstoffbindungen mit dem Hydratations-Sauerstoffatom miteinander verbunden sind.
Diese Bindung ist in der Fig. 3 mehr im Detail dargestellt? aus der ersichtlich ist, daß das Sauerstoffatom 027 des Hydratationswassers über Wasserstofffbindungen jeweils gebunden ist an:
(1) Das Sauerstoffatom von =C0 der Methoxy-
gruppe (Ο«) eines ersten Picotamids-Holeküls (Bindungslänge 2,81 Ä)J
(2) das Stickstoffatom der Amidgruppe =NH (N,^) eines zweiten Picotamid-Moleküls, das in der gleichen Ebene wie das obengenannte Molekül angeordnet ist (Bindungslänge 2,96 X);
(3) das Stickstoffatom des Pyridinringes (N 224^ eines dritten Picotamids-Moleküls, das in der darunterliegenden oder in der darüberliegenden Ebene, bezogen auf die anderen beiden gebundenen Moleküle^angeordnet ist (Bindungslänge 2,80 S).
Die Anwesenheit dieser drei Bindungen erklärt sowohl die Festigkeit, mit der das Kristallisationswasser zwischen verschiedenen, den Kristall bildenden Picotamid-Molekülen festgehalten wird, als auch die Kompaktheit (Festigkeit) des Kristalls selbst. .Diese Kompaktheit, hervorgerufen durch das Molekül Kristallisationswasser.,wird als der Grund
für die Verbesserung der biologischen Verfügbarkeit der Monohydratform, verglichen mit der bisher bekannten wasserfreien Form, angesehen, die sich, wie nachfolgend näher gezeigt wird, vom phartnakologischen Standpunkt aus betrachtet ergibt aus einem Vergleich zwischen der Absorptionszeit, dem Gehalt im Blut und der Aktivität beider ': Arzneimittel«
Aufgrund der bisherigen Kenntnisse aus dem Stand der Techv nik über das wasserfreie Picotaraid-Molekül war nämlich der durch die Einführung eines Kristallisationswassermoleküls erzielte Verbesserungseffekt in bezug auf die Kompaktheit (Dichte) der Raumstruktur von Picotamid sowie die Verbesserung in bezug auf eine merklich bessere biologische Verfügbarkeit keineswegs -vorhersehbar.
Die chemische Elementaranalyse lieferte ebenfalls Ergebnisse, die mit der oben erläuterten Struktur übereinstim^· men:
J Elementaranalyse für C91H9 N,0~.H^O (Molekulargewicht 394,4)
ber. C 63,94 H 5,62 N 14,20 0 Differenz
gef. 63,87 5,72 14,18 % Differenz
Das Verfahren zur Herstellung des neuen Picotamidraonohydrat-Moleküls folgt, was die Synthese der Verbindung anbetrifft, dem bereits bekannten Verfahren zur Herstellung von wasserfreiem Picotamid.
Wenn jedoch das r.ohe Picotamid erhalten worden ist, so
294
wird, wie überraschend gefunden wurde, durch Umkristallisation des rohen Produkts aus einer wäßrigen Mischung im Gegensatz zu einer wasserfreien Mischungvwie in dem bereits bekannten Verfahren,das kristalline Monohydratprodukt gemäß der obigen Definition erhalten»
· ' Die folgenden Beispiele erläutern das Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen Picotamidmonohydrats aus 4-Methoxy-isophthaloyldichlorid oder einem anderen funktioneilen Derivat der 4-Methoxy-isophthalsäure in Gegenwart von Protonenakzeptoren.
4-Methoxy~isophthaloyldichlorid (Molekulargewicht 233) 100 g (0,43
3-Picolylamin (Molekulargewicht 108) 130 g (1,2
Mol)
Triäthylamin 120 ml
Tetrahydrofuran (wasserfrei) 120 + 200 ml
Das 3-Picolylarnin, das Triäthylamin und 120 ml wasserfreies Tetrahydrofuran wurden in einen mit einem Rückflußkühler, einem Tropftrichter und einem mechanischen Rührer ausgestatten 3 Liter-Kolben eingeführt.
Das 4-Methoxy-isophthaloyldichlorid wurde getrennt in ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wurde langsam durch den Tropftrichter in die in dem Kolben enthaltene Reaktionsmischung unter Rühren eingeführt. Die Zu-
gäbe muß innerhalb eineinhalb bis zwei Stunden erfolgen, wobei die folgende exotherme Reaktion abläuft;
COCl
+2
COCl
OCH,
II
III
Nach dieser Dichloridzugabe wurde die Reaktionsraischung etwa 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, mit Wasser langsam auf 2 1 verdünnt und so lange gerührt, bis sich eine kristalline Aufschlämmung abschied, die aus rohem Picotamid bestand.
Diese Aufschlämmung wurde auf einem Saugfilter abgetrennt und in feuchtem Zustand in 700 bis 800 ml eines Aceton/-Wasser-Gemisches (6 Vol.-Teile Aceton + 11 Vol.-Teile Wasser) kristallisiert. Das dabei erhaltene Produkt wurde aus Wasser umkristallisiert, wobei man Picotamidrnonohydrat mit einem Schmelzpunkt auf dem Koflerblock von 95 bis 97°C erhielt.
Das vorstehend beschriebene erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß die Umkristallisation von rohem Picotamid, wie es bei der Synthesereaktion erhalten wird, unter Verwendung eines wäßrigen Lösungsmittels durchgeführt wird im Gegensatz zu dem Stand der Technik,bei dem
wasserfreie und apolare organische Lösungsmittel, wie Benzol, verwendet werden, die ein wasserfreies Produkt ergeben. .
Es wurde gefunden 9 daß Picotamidmonohydrat eine hohe Aktivität als Blutplättchen-Antiaggregationsmittel und fibrinolytisches Agens aufweist. Es ist daher verwendbar in der klinischen Pharmakologie und in der Humantherapie.
Diese Aktivitäten wurden in vivo durch spektrophotometrische Bestimmung nach Born der Blutplättchenantiaggregationsaktivität und unter Anwendung des Blutklumpenauflösungstestsnach Fearnley zur Bestimmung der fibrinolytischen Aktivität getestet.
Blutplättchen-Antiaggregationsaktivität in vivo bei Kaninchen '
Neuseeland-Kaninchen, die 12 Stunden lang bei Wasseraufnahme nach Belieben gefastet hatten, wurden mit einer 20 zeigen äthanolischen Lösung von Urethan in einer Dosis von 0,6 ml/100 g intraperitoneal anästhesiert. Aus der Carotid-Arterie wurde vor (Kontrolle) und 1 1/2 Stunden nach der intraperitonealen Injektion des Picotamid-monohydrats in einer Dosis von 25-50-100 mg/kg Blut entnommen. Die Blutproben wurden durch eine 3,8 %-ige Lösung von Natriumcitrat in einem Volumenverhältnis 9:1 inkoagulierbar gemacht und danach 15 Minuten lang bei 1000 UpM zentrifugiert,
wobei man ein an Blutplättchen reiches Plasma (PRP) erhielt. Ein Teil dieses Plasmas wurde dann 10 Minutenlang bei 8000 UpM zentrifugiert, wobei man ein an Blutplättchen armes Plasma (PPP) erhielt.
Das PPP wurde verwendet zur Einstellung des Nullpunktes eines Born-Aggregometers und in denBehälter der Meßapparatur wurde 1 ml PRP eingeführt. Es wurde eine Blutplättchen-Aggregation hervorgerufen durch Dinatriumadenosindiphosphat (ADP) in Konzentrationen, die in Abhängigkeit von der Blutplättchen-Reaktionsfähigkeit variierten. Die Blutplättchen-Antiaggregationsaktivität wurde errechnet als 50 %-ige Inhibierung (Hemmung) der Aggregationskurve nach der Behandlung, bezogen auf diejenige der Kon_trolle (IDcn). Die dabei erzielten Ergebnisse sind weiter unten angegeben.
Zeiteffekt auf die Blutplättchen-Aggregation und Gehalte des Arzneimittels im Blut bei Hunden
Picotamidmonohydrat wurde in einer Dosis von 100 mg/kg oral an Beagel-Hunde 0 verabreicht, die 18 Stunden lang bei Wasseraufnahme in beliebiger Menge nicht gefüttert wurden.
Vor (Kontrolle) und 2-4-6-8-10 Stunden nach der Behandlung wurde Blut entnommen und es wurden in Abhängigkeit von der Zeit die Blutplättchen-Antiaggregationsaktivität .(unter Anwendung des vorstehend beschriebenen Verfahrens) sowie die Gehalte des Arnzeimittels in.dem Blut bestimmt..
Die Bestimmung der Blutgehalte erfolgte unter Anwendung der UV-Spektrophotoraetrie nach dem folgenden Verfahren: 5 ml Plasma, das durch 10-minütiges Zentrifugieren bei 100 UpM erhalten worden war, wurden mit 2 ml konzentrierter HCl versetzt und eine Stunde lang auf einem Wasserbad bei 100°C hydrolysiert. Es wurde abgekühlt, in 2 ml H2O aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wurde durch NH,OH stark alkalisch gemacht und mit 30 ml CHCl- extrahiert. Die Chloroformschicht wurde nach dem Trocknen über wasserfreiem Na„S0, mit 0,In H„SO, extrahiert, wobei die dabei erhaltene saure Schicht mit 0,In H2SO- bis auf 100 ml versetzt wurde, und das Spektrophotometer wurde bei 228 nm abgelesen. Die Ergebnisse sind weiter unten angegeben.
Fibrinolytische Aktivität in vivo bei Meerschweinchen
Die fibrinolytische Aktivität wurde bei italienischen Meerschweinchen bestimmt, nachdem ihnen Picotamidmonohydrat in einer Dosis von 100 mg/kg oral verabreicht worden war. Zur Durchführung dieses Tests wurde das Fearnley-Verfahren angewendet, das wie folgt modifiziert wurde: In bei 0 C gehaltenen Röhrchen wurden 1,7 ml Phosphatpuffer (pH 7,4) und 0,1 ml einer Throbminlösung mit 50 NIH/-ral eingeführt. Nach der Zugabe von 0,2 ml Meerschweinchengesamtblut . wurden die Röhrchen 3 Minuten lang bei 0 C gehalten, um eine Verklumpung herbeizuführen, dann wurden sie 30 Minuten lang auf einem Wasserbad von 37 C gehalten, um eine Auflösung zu erzielen. Dann wurde das Blutklumpengewicht festgestellt.
Die fibrinoIytische Aktivität wurde errechnet als Prozentsatz der Abnahme des Blutklumpengewichtes der behandelten Tiere, bezogen auf das Blutklumpengewicht der Kontrolltiere·
' Blutplättchen-Antiaggregationsaktivität und fibrinolytische Aktivität bei Menschen (Freiwilligen)
J Eine Bestätigung der beiden Aktivitäten in vivo von Pico tamidmonohydrat ergab sich bei gesunden Menschen (Freiwilligen) beiderlei Geschlechts in einem Alter von 35 bis 65 Jahren, die oral mit einer Einzeldosis von 12 mg/kg behandelt wurden.
Der Inhibierungseffekt (die Hemmwirkung) der Blutplättchenaggregation wurde getestet unter Verwendung von Dinatrium-ADP als Antagonist nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1. Die fibrinolytische Aktivität wurde bestimmt durch Ermittlung der Auflösungszeit der Euglobine. Die dabei erzielten Ergebnisse sind nachfolgend angegeben.
Aus den Ergebnissen, die in dem Test der Blutplättchen-Antiaggregationsaktivität in vivo bei Meerschweinchen (Beispiel 1) durch Probit-Analyse erhalten wurden, wurde die Dosis errechnet, die in der Lage war, die Blutplättchen-Aggregation um 50 % zu inhibieren (zu hemmen) (ID' ), und diese Dosis betrug54,10 -l· 1,43 mg/kg.
31. 8. 81
AP C 07 D/229 409/5
59 131 11
2Λ A / A H Γ
L. J Hr U %? «J
- 18 -
Ein maximaler Effekt (53,82 %) bei Hunden (Beispiel 2) wurde in der vierten Stunde gefunden. Der entsprechende Blut-"gehalt betrug 22,6 ¥ /ml Plasma, und er entsprach einem Maximalwert, wie er in dem Diagramm der Fig. 4 angegeben ist.
Die fibrinolytische Aktivität bei Meerschweinchen (Beispiel 3), getestet bei einer Dosis von 100 rag/kg oral, betrug, wie gefunden wurde, 27,83 %»
Beim Menschen (Beispiel 4) trat bei einer Einzeldosis von 12 mg/kg oral der maximale Blutplättchen-Antiaggregationseffekt 4 Stunden nach der Behandlung auf, und er betrug 81,4 %; die maximale fibrinolytische Aktivität wurde bestimmt als 54,2%ige Abnahme der Auflösungszeit der Euglobine.
Verqleichsbetrachtunqen
Aus dem Vergleich der Aktivitäts- und Toxizitäts-Ergebnisse für Picotamidmonohydrat mit denjenigen für wasserfreies Picotamid, die in der US-PS 3 973 026 angegeben sind, ist zu ersehen, daß wesentliche Unterschiede in bezug auf die Aktivität vorliegen und daß diese Unterschiede für die Monohydratform günstig sind, was auf Grund der Tatsache, daß nur ein die neue Verbindung charakterisierendes Kristallisationswassermolekül eingeführt worden war, mit Sicherheit nicht vorhersehbar war,
Zu Vergleichszwecken wurde ein Test in bezug auf den Zeit-
40
effekt und die Blutgehalte bei Hunden bei oraler Verabreichung unter den gleichen Versuchsbedingungen durchgeführt unter Verwendung des bereits bekannten wasserfreien Picotamids, um dessen biologische Verfügbarkeit nach der Verabreichung zu bestimmen.
'··' Die Ergebnisse dieses Tests sind in dem Diagramm der Fig. 4 angegeben, das den Zeiteffekt auf die Blutplättchen-Aggre· gation und auf die Blutgehalte bei Hunden in einer Dosis von 100 mg/kg p.o. zeigt.
Die Ordinatenachse gibt die Zeit in Stunden an und die Abszissenachse gibt die Blutgehalte, gemessen in γ/ml Plasma, sowie die Blutplättchen-Antiaggregationsaktivität, gemessen in %, an. Die Linien 1 und 1* repräsentieren die Antiaggregationsaktivität von Picotamid-m.onohydrat bzw. wasserfreiem Picotamid, und die durchgezogenen Linien 2 und 2' repräsentieren die Blutgehalte an Picotamidmonohydrat bzw. wasserfreiem Picotamid.
Eine Betrachtung der in dem Diagramm dargestellten Ergebnisse zeigt, daß wasserfreies Picotamid einen maximalen Blutplättchen-Antiaggregationseffekt in der achten Stunde ergibt, der 49 % entspricht, während der maximale Blutgehalt 19,75 γ/ml beträgt, der in der sechsten Stunde auftritt, (zeitlich verschoben ist).
Im Vergleich dazu tritt bei Picotamidmonohydrat der maximale Blutplättchen-Antiaggregationseffekt in der vierten Stunde auf und darüber hinaus : fällt der maximale Aktivi-
tätspeak zeitlich mit dem maximalen Peak des Blutgehaltes zusammen, was eine schnellere biologische Verfügbarkeit von Picotamidmonohydrat, verglichen mit wasserfreiem Pico tamid, anzeigt.
Die Ergebnisse der mit Picotamidmonohydrat durchgeführten pharmakologischen Tests sind in' der nachfolgenden Tabelle II aufgezählt, in der auch die Daten des gleichen Tests mit wasserfreiem Picotamid angegeben sind.
Test
Blutplättchenaggregation in vivo (Kaninchen), intraperitoneal
BIutplättchenaggregation in vivo (Hund) 100 mg/kg p.o.
Parameter
Blutplättchenaggregation beim Menschen .nach Verabreichung einer Einzeldosis
Picotamidmonohydrat
ID50 (mg/kg) 54,1
Maximale Inhibierung der Aggregation {%) 53,83
gefundene maximale Aktivitätszeit 4. Std.
maximaler Blutgehalt in- dem Plasma (γ/ml) 22,6
gefundener Zeitpunkt des maximalen Blutgehaltes 4. Std.
maximale InKbierung der Aggregation 00 81,4
wasserfrei· es Picotamid
108,2
48,12
8.Std.
19,75
6. Std*
70,11
229409 5
~ 2i -
gefundene maximale Aktivitätszeit 4. Std. 8. Std.
Akute Toxizität bei Ratten und
Hunden p.o# DL50 (mg/kg) >3 000 >3 000
Ein Vergleich zwischen den Testergebnissen, die in der Tabelle II für die beiden Moleküle angegeben sind, zeigt, daß Picotaraidmonohydrat verbesserte pharmakologische Ef- ' "\ fekte gegenüber wasserfreiem Picotamid aufweist. Eine solche unerwartete Verbesserung scheint auf die verbesserte biologische Verfügbarkeit des neuen Arnzeimittels in Form des Monohydratkristalls mit einer stabilen Struktur zurückzugehen.
Picotamidmonohydrat kann aufgrund seiner geringen Toxizität, seiner hohen Tolerierbarkeit und aufgrund des Fehlens von ungünstigen Nebenwirkungen in der Humantherapie für .) die Behandlung von verschiedenen thromboembolisehen Störungen, insbesondere Cerebralvaskulärstörungen, Myocardinfarkten, Arterien- und Flebothrombosen, Lungenembolien, generellen arteriosclerotischen Zuständen und in der generellen Herzchirurgie verwendet werden.
Für die genannten Anwendungszwecke können verschiedene pharmazeutische Präparate verwendet werden, die 10 bis 500 mg des Wirkstoffes (aktiven Agens) enthalten, für die nachfolgend einige Beispiele angegeben sind:
(a) Oral: Kapseln, Tabletten, Pillen, die IO bis 500 mg enthalten, für eine tägliche Dosierung von 50 bis 3000mg/Tag;
(b) parenteral; sterilisierte intravenös injizierbare Phiolen, die 10 bis 50 mg enthalten, für eine tägliche Dosierung von 10 bis 200 mg/Tag.
Es kann auch rektal in Form von Suppositorien verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel (Präparate) können neben dem Wirkstoff (aktiven Bestandteil) natürlich noch übliche pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe und Adjuvantien enthalten, wie auf dem pharmazeutischen Gebiet allgemein bekannt. Es ist auch klar, daß die Verabreichungsformen von Picotamidmonohydrat und die jeweiligen Dosierungspläne variiert werden können je nach den klinischen Umständen und Erfahrungen der Ärzte.
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung des N,N'~Bis-(3-picolyl)-4-methoxy-isophthalamid-monohydrats in kristalliner Form, der Formel
CO-NH-CH2-I
CO-NH-CH
OCH
mit einem Schmelzpunkt, auf dem Kofler-Block, von 95 bis 97 C und einem Röntgenbeugungsspektrum seines Einkristalls, wie es in der Tabelle I in der vorhergehenden Beschreibung angegeben ist, gekennzeichnet dadurch, daß ein funktionelles Derivat der 4-Methoxy-isophthalsäure in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel mit 3-Picolylamin umgesetzt wird, das Reaktionsprodukt durch Wasser ausgefällt wird und das Rohprodukt aus einer wäßrigen Lösung und danach aus Wasser umkristallisiert wird.
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß das Reaktionsprodukt nach dem Ausfällen mit Wasser in einer Aceton/Wasser-Lösung kristallisiert und aus Wasser umkristallisiert wird.
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|---|---|---|---|
| IT48494/80A IT1143942B (it) | 1980-04-23 | 1980-04-23 | Picolilammide idrata di acido isoftalico ad azione antiaggregante piastrinica antitrombinica ed anticoagulante e procedimento per la sua preparazione |
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