DE69718216T2

DE69718216T2 - Polymorphe von donepezyl-hydrochlorid und verfahren zur herstellung

Info

Publication number: DE69718216T2
Application number: DE69718216T
Authority: DE
Inventors: Akio Imai; Yasushi Ishihama; Takashi Kajima; Yukio Narabu; Akiyo Ohtsuka; Tomohide Tanaka; Hideaki Watanabe
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1996-06-07
Filing date: 1997-06-06
Publication date: 2003-10-09
Anticipated expiration: 2017-06-07
Also published as: PL330362A1; TR199802531T2; CN1221404A; CY2316B1; CZ296619B6; PT1019374E; CN1207282C; NO20060377L; CZ396098A3; DE69718216D1; TR200202374T2; ATE230396T1; TWI243816B

Description

Erfindungsgebiet

Die vorliegende Erfindung betrifft stabile Polymorphe (III) des Donepezilhydrochlorids, das bedeutet, 1-Benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2- yl)methyl-piperidinhydrochlorid, offenbart in dem Beispiel 4 der US-A 4,895,841 oder EP-A 296 560 mit einer exzellenten Wirksamkeit als Pharmazeutika, und industrielle Verfahren, um sie herzustellen.

Hintergrund der Erfindung

Donepezilhydrochlorid zeigt eine Acetylcholinesterase-inhibitorische Wirkung und ist nützlich zur Behandlung aller Arten der senilen Demenz, insbesondere nützlich zur Verhinderung, Behandlung und Verbesserung der Alzheimer'schen Erkrankung. Donepezilhydrochlorid wird für gewöhnlich oral verabreicht und es kann für den Vertrieb und die Lagerung für einen Zeitraum vor der Verabreichung aufbewahrt werden. Es kann dann bei den Patienten zu Hause aufgrund der Eigenschaften der Zielerkrankung für ungefähr maximal einer Monat aufbewahrt werden. Die Stabilität dieser medizinischen Substanz (Bulk Pharmazeutische Chemikalien) gegen Hitze und Feuchtigkeit während der Aufbewahrungszeit ist sehr wichtig. Deswegen wird eine stabilere medizinische Substanz des Donepezilhydrochlorids gewünscht. Es ist jedoch nicht bekannt, dass Donepezilhydrochlorid Polymorphe existieren. Es ist keine ausreichend stabile medizinische Substanz des Donepezilhydrochlorids ist gefunden worden.

Stand der Technik

US-A 4,895, 841 offenbart im Beispiel 4, dass die Rekristallisierung des Rohproduktgemisches des Donepezilhydrochlorids aus Ethanol/Isopropylether ein gereinigtes Donepezilhydrochlorid ergab. Wenn es eine stabilere kristalline Form des Donepezilhydrochlorids für einen langen Zeitraum gäbe, ist diese für Vertrieb und Lagerung praktikabler.
EP 0 296 560 A, EP 0 673 927 A und US 4,895,841 sind Dokumente der gleichen Patentfamilie. Diese Dokumente betreffen eine zyklische Aminverbindung, die durch eine allgemeine Formel gekennzeichnet ist, die unter anderem Donepezilhydrochlorid umfasst. Kristalle dieser Verbindung der polymorphen Form (I) sind auch offenbart.
EP 0 673 927 A ist eine Ausscheidungsanmeldung von EP 0 296 560 und betrifft deswegen ähnliche Gegenstände. Die in diesen Referenzen offenbarten Verbindungen sind nützlich, um senile Demenz zu behandeln.

Zusammenfassung der Erfindung

Im Hinblick auf die zuvor genannten Probleme haben die vorstelligen Erfinder umfangreiche Forschungen vorgenommen. Als Ergebnis ist herausgefunden worden, dass das neue Polymorph des Donepezilhydrochlorids (II) hergestellt werden kann und eine herausragende Stabilität hat, was die vorliegende Erfindung etabliert. Die vorliegende Erfindung bietet fünf Formen von Arten neuer Polymorphe des Donepezilhydrochlorids und industriell herausragende Verfahren, um diese herzustellen.
Im Detail betrifft die vorliegende Erfindung das Polymorph (III) des Donepezilhydrochlorids, das durch die folgende chemische Struktur dargestellt wird, wobei die Polymorphe durch die Spitzenwerte, die im Pulverröntgenbeugungsmuster und im Infrarotabsorptionsspektrum im Kaliumbromid auftreten.

(Verfahren und Messbedingungen der Röntgenbeugungsmuster)

(1) Messverfahren

Röntgenbeugungsmuster wurden an jeweils 100 mg der Proben unter folgender Bedingung gemessen.

(2) Messbedingung

Ziel: Cu
Filter: monochro
Spannung: 40 KV
Strom: 20 mA
Schlitz: DS 1, RS 0,15, SS 1
Scangeschwindigkeit: 2º/min
Bereich: 5-30
Schritt/Probe: 0,02º

(Verfahren und Messbedingung der Infrarotabsorption)

Die Infrarotabsorptionsspektren in Kaliumbromid wurden nach dem allgemeinen Verfahren gemessen, das in der japanischen Pharmacopoeia aufgezeichnet ist. (1) Polymorphe (I), die nicht in Übereinstimmung mit der Erfindung sind Höchstwerte im Pulverröntgenbeugungsmuster sind:
Die Wellenzahlen (cm&supmin;¹) der Infrarotabsorptionsspektren im Kaliumbromid sind:
463, 502, 563, 589, 604, 701, 750, 759, 799, 860, 922, 947, 972, 1012, 1038, 1104, 1120, 1128, 1175, 1192, 1218, 1250, 1267, 1316, 1368, 1410, 1433, 1440, 1455, 1472, 1502, 1591, 1606, 1644, 1684, 2412, 2530, 2559, 2595, 2620, 2717, 2840, 2858, 2924, 3004, 3074, 3259, 3373, 3547, 3589 cm&supmin;¹. (2) Polymorphe (II), die nicht in Übereinstimmung mit der Erfindung sind Höchstwerte im Pulverröntgenbeugungsmuster sind:
Die Wellenzahlen (cm&supmin;¹) des Infrarot-Absorptionsspektrums in Kaliumbromid sind:
699, 748, 762, 845, 947, 1009, 1035, 1067, 1103, 1118, 1129, 1174, 1193, 1206, 1222, 1247, 1267, 1317, 1365, 1422, 1436, 1456, 1465, 1502, 1592, 1607, 1688, 2412, 2489, 2627, 2846, 2868, 2913, 2928, 3435 cm&supmin;¹. (3) Polymorphe (III) Die Höchstwerte im Pulverröntgenbeugungsmuster sind:
Die Wellenzahlen (cm&supmin;¹) des Infrarot-Absorptionsspektrums in Kaliumbromid sind:
559, 641, 648, 702, 749,765, 786, 807, 851, 872, 927, 949, 966, 975, 982, 1007, 1034, 1071, 1080,1111, 1119, 1131, 1177, 1190, 1205, 1217, 1230, 1250, 1265,1292, 1313, 1367, 1389, 1420, 1438, 1453, 1461, 1470, 1500, 1589, 1605,1697, 2407,2419, 2461, 2624, 2641, 2651, 2667, 2837, 2848, 2873, 2924, 2954, 2961, 2993, 3007, 3377,3433 cm&supmin;¹. (4) Polymorphe (IV), die nicht erfindungsgemäß sind Höchstwerte im Pulverröntgenbeugungsmuster sind:
Die Wellenzahlen (cm&supmin;¹) des Infrarot-Absorptionsspektrums in Kaliumbromid sind:
401, 431, 459, 467, 490, 506, 518, 561, 586, 606, 631, 651, 709, 758, 766, 857, 944, 1009, 1041, 1106, 1119, 1132, 1213, 1225, 1265, 1304, 1318, 1429, 1458, 1470, 1500, 1589, 1605, 1630, 1647, 1683, 2562, 2577, 2608, 2634, 2689, 2717, 2836, 2924, 2949, 2989, 3007, 3032, 3061, 3322, 3376, 3422 cm&supmin;¹.
Zusätzliche Analysedaten der Polymorphe (I), (II), (IV) und (V) werden wie folgt dargestellt. (1) Polymorphe (I), die nicht erfindungsgemäß sind Höchstwerte im Pulverröntgenbeugungsmuster sind:
Die Wellenzahlen (cm&supmin;¹) des Infrarot-Absorptionsspektrums in Kaliumbromid sind:
562,7, 603,2, 700,4, 749,6, 798,1, 859,2, 896,0, 921,3, 946,3, 971,8, 1038,0, 1119,3, 1216,8, 1266,0, 1315,4, 1367,7, 1454, 1501,5, 1537,8, 1555,9, 1590,7, 1643,7, 1681,9, 2350,9, 2534,0, 2922,1, 3381,8, 3585,2 cm&supmin;¹. (2) Polymorphe (II), die nicht erfindungsgemäß sind Höchstwerte im Pulverröntgenbeugungsspektrum sind:
Die Wellenzahlen (cm&supmin;¹) des Infrarot-Absorptionsspektrums in Kaliumbromid sind:
560,1, 698,9, 749,1, 846,2, 947,6, 1036,1, 1119,3, 1222,7, 1266,4, 1318,7, 1364,1, 1458,3, 1500,9, 1522,3, 1534,0, 1542,6, 1560,2, 1570,3, 1592,0, 1637,0, 1647,9, 1654,4, 1689,5, 1718,3, 1734,7, 1751,7, 1773,9, 1793,8, 1830,7, 1846,0, 1870,1, 2345,1, 2489,9, 2927,9, 3448,1 cm&supmin;¹. (4) Polymorphe (IV), die nicht erfindungsgemäß sind Höchstwerte im Pulverröntgenbeugungsmuster sind:
Die Wellenzahlen (cm&supmin;¹) des Infrarot-Absorptionsspektrums in Kaliumbromid sind:
561,5, 709,0, 766,2, 786,3, 804,9, 857,0, 949,3, 979,3, 1041,5, 1118,7, 1264,6, 1318,7, 1364,1, 1458,1, 1499,2, 1542,5, 1560,1, 1588,1, 1636,6, 1647,8, 1654,3, 1684,3, 1718,2, 1734,4, 1751,4, 1773,7, 1793,5, 1830,5, 1845,8, 1870,1, 2344,8, 2369,3, 2719,2, 2922,9, 3324,0 cm&supmin;¹. (5) Polymorphe (V), die nicht erfindungsgemäß sind
Die Wellenzahlen (cm&supmin;¹) des Infrarot-Absorptionsspektrums in Kaliumbromid sind:
506,5, 559,7, 594,4, 698,0, 740,8, 805,1, 861,9, 948,5, 972,1, 1039,9, 1120,8, 1220,7, 1264,8, 1314,6, 1364,1, 1458,0, 1499,5, 1542,5, 1560,2, 1592,1, 1692,9, 2500,1, 2924,2, 2998,9, 3422,1 cm&supmin;¹.
Die Schmelzpunkte des erfindungsgemäßen Polymorphs (III) und der Polymorphe (I), (II), (IV) und (V), die nicht erfindungsgemäß sind, unterscheiden sich von dem in Beispiel 4 in US-A-4,895,841.
Der Schmelzpunkt in US-P-4,895,841 ist 211-212ºC (Auflösung).
Schmelzpunkt des Polymorphs (I), das nicht erfindungsgemäß ist: 225-226ºC
(Auflösung),
Schmelzpunkt des Polymorphs (II), das nicht erfindungsgemäß ist: 224-226ºC
(Auflösung),
Schmelzpunkt des Polymorphs (III), das nicht erfindungsgemäß ist: 229-231ºC
(Auflösung),
Schmelzpunkt des Polymorphs (IV), das nicht erfindungsgemäß ist: 226-228ºC
(Auflösung),
Schmelzpunkt des Polymorphs (V), das nicht erfindungsgemäß ist: 218-220ºC
(Auflösung),
[Schmelzpunkt der amorphen Form, die nicht erfindungsgemäß ist: 220-222ºC (Auflösung)]
Außerdem weist die thermogravimetrische und Differentialthermal- Analyse (TG-DTA) des vorliegenden Polymorphs, das unter der folgenden Bedingung gemessen wurde, unterschiedliche Muster vom Stand der Technik auf. Demnach wird angemerkt, dass ihre kristallinen Formen vom Stand der Technik vollkommen verschieden sind.

{Verfahren und Bedingung der thermogravimetrischen und Differentialthermal-Analyse (TG-dTA)}

Ungefähr 3 bis 6 mg der Proben wurden genommen und einer Thermalanalyse unter der folgenden Bedingung unterworfen.
Referenz; leer
Scangeschwindigkeit; 5ºC/min
Probenziehen; 0,7 sec
Obergrenze; 300ºC
Untergrenze; Raumtemperatur.
Detaillierte Verfahren zum Herstellen des neuen Polymorphs sind wie folgt. In diesen Verfahren bedeutet "Donepezil" eine freie Base des Donepezilhydrochlorids, d. h. 1-Benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2- yl]methylpiperidin.
(1) Verfahren zum Herstellen des Polymorphs (I), das nicht erfindungsgemäß ist, sind:
(1-1) Rekristallisierung von Donepezilhydrochlorid aus Methanol,
(1-2) Lösen von Donepezilhydrochlorid in Methanol, gefolgt von der Zugabe von Diethylether oder Diisopropylether,
(1-3) Lösen von Donepezil in Methanol, gefolgt von der Zugabe von Salzsäure oder Hydrogenchlorid,
(1-4) Lösen von Donepezil in Ethanol, gefolgt von der Zugabe von Diisopropylether und Salzsäure oder Hydrogenchlorid; oder
(1-5) Lösen von Donepezil in Ethanol gefolgt von der Zugabe von Salzsäure oder Hydrogenchlorid, und nachfolgend Diisopropylether, dann Filtration der Kristalle direkt nach der Trennung.
Verfahren (1-5) wird bevorzugt. Dieses Verfahren wird im Beispiel 7 dargestellt.
(2) Verfahren zum Herstellen des Polymorphs (II), das nicht erfindungsgemäß ist, sind:
(2-1) Lösen von Donepezilhydrochlorid in Ethanol, gefolgt von der Zugabe von Diethylether oder Diisopropylether,
(2-2) Lösen von Donepezilhydrochlorid in Ethanol, gefolgt von der Zugabe von Diisopropylether, dann Filtrieren der Kristalle nach 10 bis 30 Minuten nach der Trennung,
(2-3) Lösen von Donepezil und Salzsäure oder Hydrogenchlorid in Ethanol, gefolgt von der Zugabe von Diethylether,
(2-4) Lösen von Donepezil in Ethanol, gefolgt von der Zugabe von Salzsäure oder Hydrogenchlorid, dann Konzentrieren,
(2-5) Lösen von Donepezil in Ethanol, gefolgt von der Zugabe von Salzsäure oder Hydrogenchlorid und nachfolgend Diisopropylether; oder
(2-6) Lösen von Donepezil in Ethanol, gefolgt von der Zugabe von Salzsäure oder Hydrogenchlorid und nachfolgend Diisopropylether, dann Filtration der Kristalle nach 10 bis 60 Minuten, bevorzugt 10 bis 30 Minuten nach der Trennung.
Verfahren (2-6) wird bevorzugt. Dieses Verfahren ist im Beispiel 14 dargestellt.
(3) Verfahren zum Herstellen des Polymorphs (III) sind:
(3-1) Lösen von Donepezilhydrochlorid in Ethanol, gefolgt von der Zugabe von Diethylether,
(3-2) Lösen von Donepezilhydrochlorid in Dichlormethan, gefolgt von der Zugabe von n-Hexan,
(3-3) Lösen von Donepezil in Aceton, gefolgt von der Zugabe von Salzsäure oder Hydrogenchlorid,
(3-4) Lösen von Donepezil in Ethylacetat, gefolgt von der Zugabe von Salzsäure oder Hydrogenchlorid,
(3-5) Lösen von Donepezil in Ethanol, gefolgt von der Zugabe von Salzsäure oder Hydrogenchlorid, dann Zugabe von mindestens einem Lösungsmittel, ausgewählt aus Diethylether, Diisopropylether und n-Hexan,
(3-6) gemäß dem Verfahren (3-5), wobei das ausgewählte Lösungsmittel Diisopropylether ist, Filtrieren der Kristalle nach 1 Stunde, bevorzugt nach 2 Stunden, noch bevorzugter 6 Stunden von der Trennung; oder
(3-7) Erwärmen des Polymorphs (I) oder (II).
Die Verfahren (3-5) und (3-6) werden bevorzugt. Diese Verfahren werden in den Beispielen 23 bzw. 18 dargestellt.
(4) Verfahren zum Herstellen des Polymorphs (IV), das nicht erfindungsgemäß ist, sind:
(4-1) Befeuchtung des Polymorphs (II).
Verfahren (4-1) wird in Beispiel 24 dargestellt.
Die zuvor erwähnten Verfahren (1-5), (2-6) und (3-6) umfassen das Lösen von Donepezil in Ethanol, gefolgt von der Zugabe von Salzsäure oder Hydrogenchlorid und dann dem Zugeben von Diisopropylether. Jedes dieser Verfahren kann das Polymorphs (I), (II) oder (III) durch Kontrollieren eines Intervalls in der Zeit, die vom Rekristallisieren bis zur Isolierung der Kristalle durch Filtrieren genommen wird, herstellen. Diese Zeitspanne kann sich von den Kristallisierungsbedingungen, wie beispielsweise der Temperatur der Rührgeschwindigkeit und dem Volumen des Lösungsmittels unterscheiden. Für gewöhnlich kann das folgende verwendet werden.
(1) Filtrieren der Kristalle direkt nach der Trennung bringt das Polymorph (I) hervor.
(2) Filtrieren der Kristalle nach 10 bis 60 Minuten, bevorzugt 10 bis 30 Minuten nach der Trennung bringt das Polymorph (II) hervor.
(3) Filtrieren der Kristalle nach 1 Stunde, bevorzugt 2 Stunden, mehr bevorzugt 6 Stunden nach der Trennung bringt das Polymorph (III) hervor.
Die weiter detaillierten Verfahren zum Herstellen der neuen Polymorphe sind wie folgt.
(1) Verfahren zum Herstellen des Polymorphs (I), das nicht erfindungsgemäß ist, sind:
(1-6) Lösen von Donepezil in Methanol, gefolgt von der Zugabe von Salzsäure oder Hydrogenchlorid,
(1-7) Lösen von Donepezil in Methanol, gefolgt von der Zugabe von Salzsäure oder Hydrogenchlorid und Zugabe von tert-Butylmethylether, Diisopropylether oder Ethylacetat sukzessive,
(1-8) Lösen von Donepezil in Ethanol, Tetrahydrofuran oder Acetonitril, gefolgt von der Zugabe von Salzsäure oder Hydrogenchlorid,
(1-9) Lösen von Donepezilhydrochlorid in Methanol, gefolgt von der Zugabe von tert-Butylmethylether, Ethylacetat oder n-Hexan,
(1-10) Rekristallisierung von Donepezilhydrochlorid aus Ethanol; oder
(1-11) Lösen von Donepezilhydrochlorid in Ethanol, gefolgt von der Zugabe von tert-Butylmethylether.
Verfahren (1-7) ist bevorzugt. Dieses Verfahren wird in Beispiel 30, 31 und 32 dargestellt.
Verfahren (1-9) ist ebenfalls bevorzugt. Dieses Verfahren wird im Beispiel 39, 40 und 41 dargestellt.
(2) Verfahren zum Herstellen des Polymorphs (II), das nicht erfindungsgemäß ist, sind:
(2-7) Lösen von Donepezil in Ethanol, gefolgt von der Zugabe von Salzsäure oder Hydrogenchlorid und nachfolgend der Zugabe von tert- Butylmethylether,
(2-8) Lösen von Donepezil in Isopropylalkohol, Aceton oder Tetrahydrofuran, gefolgt von der Zugabe von Salzsäure oder Hydrogenchlorid,
(2-9) Lösen von Donepezil in Methylenchlorid, gefolgt von der Zugabe von Salzsäure oder Hydrogenchlorid und Zugabe danach von Diisopropylether,
(2-10) Lösen von Donepezilhydrochlorid in Ethanol, gefolgt von der Zugabe von tert-Butylmethylether oder Diisopropylether und Rühren unter 10ºC,
(2-11) Lösen von Donepezilhydrochlorid in Methylenchlorid, gefolgt von der Zugabe von tert-Butylmethylether oder Diisopropylether; oder
(2-12) Erwärmen des Polymorphs (I) oder einer amorphen Form von Donepezilhydrochlorid.
Verfahren (2-7) wird bevorzugt. Dieses Verfahren ist im Beispiel 45 dargestellt.
Verfahren (2-10) ist ebenfalls bevorzugt. Dieses Verfahren wird in dem Beispiel 52, 53 und 54 dargestellt.
(3) Verfahren zum Herstellen des Polymorphs (III) sind:
(3-8) Lösen von Donepezil in Methanol, gefolgt von der Zugabe von Salzsäure oder Hydrogenchlorid und Zugabe von Aceton danach,
(3-9) Lösen von Donepezil in Ethanol, gefolgt von der Zugabe von Salzsäure oder Hydrogenchlorid und nachfolgend der Zugabe von tert- Butylmethylether,
(3-10) Lösen von Donepezil in Acetonitril, Aceton, einem Gemisch aus Aceton und Wasser, Tetrahydrofuran oder N,N-Dimethylformamid, gefolgt von der Zugabe von Salzsäure oder Hydrogenchlorid,
(3-11) Lösen von Donepezil in Ethylacetat, gefolgt von der Zugabe von Salzsäure oder Hydrogenchlorid und Zugabe von tert-Butylmethylether danach,
(3-12) Lösen von Donepezil in Dimethylsulfoxid, gefolgt von der Zugabe von Salzsäure oder Hydrogenchlorid und nachfolgend der Zugabe von tert- Butylmethylether,
(3-13) Lösen von Donepezil in Toluol, gefolgt von der Zugabe von Salzsäure oder Hydrogenchlorid,
(3-14) Rekristallisierung von Donepezilhydrochlorid aus Methanol nicht unter 10ºC,
(3-15) Lösen von Donepezilhydrochlorid in Methanol, gefolgt von der Zugabe von tert-Butylmethylether oder Acetonitril,
(3-16) Lösen von Donepezilhydrochlorid in Ethanol, gefolgt von der Zugabe von tert-Butylmethylether oder Acetonitril und Rühren nicht unter 10ºC,
(3-17) Lösen von Donepezilhydrochlorid in N,N-Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, gefolgt von der Zugabe von tert-Butylmethylether,
(3-18) Rekristallisierung von Donepezilhydrochlorid aus Isopropylalkohol,
(3-19) Umwandlung des Polymorphs (I), (II), (IV), (V) oder der amorphen Form des Donepezilhydrochlorids in einem Lösungsmittel; oder
(3-20) gemäß Verfahren (3-19), wobei das Lösungsmittel ausgewählt wird aus Methanol, Ethanol, Ethylacetat oder Aceton.
Verfahren (3-11) ist bevorzugt. Dieses Verfahren ist in dem Beispiel 59 dargestellt.
Verfahren (3-16) ist ebenfalls bevorzugt. Dieses Verfahren wird in dem Beispiel 72 dargestellt.
Verfahren (3-19) ist ebenfalls bevorzugt. Dieses Verfahren wird in den Beispielen 76 bis 95 dargestellt.
(4) Verfahren zum Herstelle n des Polymorphs (IV), das nicht erfindungsgemäß ist, sind:
(4-2) Lösen von Donepezil in Salzsäure, gefolgt von der Filtrierung der getrennten Kristalle,
(4-3) Lösen von Donepezil in Salzsäure, gefolgt von der Zugabe von Tetrahydrofuran,
(4-4) Lösen von Donepezil in einem Gemisch aus Wasser und Tetrahydrofuran, gefolgt von der Zugabe von Salzsäure oder Hydrogenchlorid,
(4-5) Lösen von Donepezil in Methanol, Toluol oder n-Hexan, gefolgt von der Zugabe von Salzsäure,
(4-6) Lösen von Donepezil in einem Gemisch aus Methanol und Salzsäure,
(4-7) Lösen von Donepezil in Wasser, gefolgt von der Zugabe von Salzsäure oder Hydrogenchlorid,
(4-8) Rekristallisierung von Donepezilhydrochlorid aus Wasser,
(4-9) Befeuchtung des Polymorphs (II) des Donepezilhydrochlorids; oder
(4-10) Befeuchtung der amorphen Form des Donepezilhydrochlorids. Verfahren (4-4) ist bevorzugt. Dieses Verfahren ist im Beispiel 101 dargestellt.
Verfahren (4-8) ist ebenfalls bevorzugt. Dieses Verfahren ist im Beispiel 106 dargestellt.
(5) Verfahren zum Herstellen des Polymorphs (V), das nicht erfindungsgemäß ist, sind:
(5-1) Erwärmen des Polymorphs (IV) des Donepezilhydrochlorids. Verfahren (5-1) ist im Beispiel 109 dargestellt.
In dem zuvor erwähnten Verfahren (3-6) zum Erhalten des Polymorphs (III), das das Lösen von Donepezil in Ethanol umfasst, gefolgt von der Zugabe von Salzsäure oder Hydrogenchlorid, und dann dem Zugeben von Diisopropylether, hängt die bevorzugte Kristallisierungszeit von der Rührgeschwindigkeit, dem Volumen des Lösungsmittels etc. ab. Eine höhere Temperatur verkürzt jedoch die Kristallisierungszeit. Diese Veränderungen werden in den Beispielen 96 bis 98 dargestellt.
Die Erfindung bietet ein Verfahren zum Behandeln einer Erkrankung, die durch eine Acetylcholinesteraseaktivität begleitet ist, durch Verabreichen einer pharmakologisch wirksamen Menge des Donepezilhydrochlorids in Form des Polymorphs, das oben beschrieben wurde, zum Inhibieren der Acetylcholinesteraseaktivität an einen menschlichen Patienten.
Die Erfindung stellt weiterhin eine therapeutische Zusammensetzung zur Verfügung, die eine pharmakologisch wirksame Menge an Donepezilhydrochlorid in Form eines Polymorphs, das oben beschrieben wurde, und einen pharmakologisch akzeptablen Trägerstoff umfasst.
Die Erfindung stellt außerdem eine therapeutische Zusammensetzung zur Verfügung, die eine pharmakologisch wirksame Menge an Donepezilhydrochlorid in Form eines Polymorphs, das oben beschrieben wurde und einen pharmakologisch akzeptablen Träger dar.
Die Verbindung in Form eines Polymorphs der vorliegenden Erfindung ist wirksam zur Behandlung, Prävention, Remission, Verbesserung, etc. verschiedener Arten der senilen Demenz, insbesondere der senilen Demenz vom Alzheimer Typ; cerebrovasklärer Erkrankungen, die einen cerebralen Apoplex begleiten, d. h. cerebrale Hämorrhagien oder cerebrale Infarkte, cerebrale Arteriosklerose, Kopfschmerzen, etc.; und Aprosexie, Sprachstörungen, Hypobulie, emotionale Veränderung, Aufmerksamkeitsdefizit/Hyperaktivitätsstörung, Kurzzeitgedächtnisstörungen, haluzinatorisches-paranoides Syndrom, Verhaltensänderung, etc., die eine Enzephalitis begleiten, eine cerebrale Lähmung, etc..
Außerdem hat die Verbindung in Form eines Polymorphs der vorliegenden Erfindung eine starke und hochselektive Acetylcholinesterasewirkung, die die Verbindung der vorliegenden Erfindung auch nützlich macht als Pharmazeutikum, das auf dieser Wirkweise beruht.
Genauer ist die Verbindung in Form des Polymorphs der vorliegenden Erfindung beispielsweise wirksam bei Huntington chorea, Pick's Erkrankung und verzögerte Ataxie oder tardive Dyskinesie, die sich von der senilen Demenz vom Alzheimer-Typ unterscheiden.
Wenn die Verbindung in Form des Polymorphs der vorliegenden Erfindung als Pharmazeutikum für diese Erkrankungen verwendet wird, kann sie oral oder parenteral verabreicht werden. Im allgemeinen wird sie parenteral in Form von Injektionen wie beispielsweise intravenös, subkutan und intramuskulären Injektionen, Zäpfchen oder sublingualen Tabletten verabreicht. Die Dosis wird auf bemerkenswerte Weise vom Symptom; Alter, Geschlecht, Gewicht und der Empfindlichkeit der Patienten, dem Verabreichungsverfahren, der Zeit und der Intervalle der Verabreichung und der Eigenschaften, Verteilung und Art der pharmazeutischen Präparate, der Art der wirksamen Inhaltsstoffe, etc. abhängen, so dass es keine besondere Begrenzung hinsichtlich der Dosis gibt. Normalerweise kann die Verbindung in einer Dosis von ungefähr 1,0 bis 300 mg, bevorzugt 1 bis 100 mg je Tag und Erwachsenen verabreicht werden, für gewöhnlich in einer bis vier Portionen.
Pharmazeutische Zusammensetzungen in Dosierungsform von beispielsweise Injektionen, Zäpfchen, sublingualer Tabletten, Tabletten und Kapseln werden gemäß einem Verfahren hergestellt, das im Fachbereich allgemein akzeptiert ist.
Beim Herstellen von Injektionen wird der wirksame Inhaltsstoff, falls notwendig mit einem pH-Modifizierungsmittel, einem Puffer, einem Suspendiermittel, einem Lösungsmittel, einem Stabilisator, einem Tonizitätsmittel, einem Konservierungsstoff, etc. gemischt, gefolgt von der Herstellung einer intravenösen, subkutanen oder intramuskulären Injektion gemäß einem gewöhnlichen Verfahren. In diesem Fall ist es, falls notwendig, möglich, diese Präparate gemäß einem gewöhnlichen Verfahren zu lyophilisieren.
Beispiele der Suspendiermittel schließen Methylcellulose, Polysorbat 80, Hydroxyethylcellulose, Acacia, gepulvertes Tragacanth, Natriumcarboxymethylcellulose und Polyoxyethylensorbitanmonolaurat ein.
Beispiele für die Lösungsmittel schließen Polyoxyethylenhydrogeniertes Castoröl, Polysorbat 80, Nicotinamid, Polyoxyethylensorbitanmonolaurat, Macrogol und einen Ethylester einer Castoröl-Fettsäure ein.
Beispiele des Stabilisierungsmittels schließen Natriumsulfit, Natriummetasulfit und Ether ein, und Beispiele für das Konservierungsmittel schließen Methyl-p-hydroxybenzoat, Ethyl-p-hydroxybenzoat, Sorbinsäure, Phenol, Cresol und Chlorcresol ein.

[Erklärung der Beschreibungen]

Fig. 1 ist ein Pulverröntgenbeugungsmuster des Polymorphs (I), das nicht erfindungsgemäß ist.
Fig. 2 ist ein Pulverröntgenbeugungsmuster des Polymorphs (II), das nicht in Übereinstimmung mit der Erfindung ist.
Fig. 3 ist ein Pulverröntgenbeugungsmuster des Polymorphs (III).
Fig. 4 ist ein Pulverröntgenbeugungsmuster des Polymorphs (IV), das nicht erfindungsgemäß ist.
Fig. 5 ist ein Pulverröntgenbeugungsmuster der amorphen Form, die nicht erfindungsgemäß ist.
Fig. 6 ist die Infrarotabsorption in Kaliumbromid des Polymorphs (I), die nicht erfindungsgemäß ist.
Fig. 7 ist die Infrarotabsorption in Kaliumbromid des Polymorphs (II), die nicht erfindungsgemäß ist.
Fig. 8 ist die Infrarotabsorption des Polymorphs (III) in Kaliumbromid.
Fig. 9 ist die Infrarotabsorption des Polymorphs (IV), das nicht erfindungsgemäß ist in Kaliumbromid.
Fig. 10 ist die Infrarotabsorption der nicht erfindungsgemäßen amorphen Form in Kaliumbromid.
Fig. 11 ist die thermogravimetrische und Differentialthermal-Analyse (TG-DTA) des Polymorphs (I), das nicht erfindungsgemäß ist.
Fig. 12 ist die thermogravimetrische und Differentialthermal-Analyse (TG-DTA) des nicht erfindungsgemäßen Polymorphs (II).
Fig. 13 ist die thermogravimetrische und Differentialthermal-Analyse (TG-DTA) des Polymorphs (III).
Fig. 14 ist die thermogravimetrische und Differentialthermal-Analyse (TG-DTA) des Polymorphs (IV), die nicht erfindungsgemäß ist.
Fig. 15 ist die thermogravimetrische und Differentialthermal-Analyse (TG-DTA) der nicht erfindungsgemäßen amorphen Form.
Fig. 16 ist die Veränderung der unreinen Bestandteile jedes Polymorphs und der amorphen Form, die bei -20ºC aufbewahrt wurde.
Fig. 17 ist die Veränderung der unreinen Bestandteile jedes Polymorphs und der amorphen Form, die bei -40ºC aufbewahrt wurde.
Fig. 18 ist die Veränderung der unreinen Bestandteile jedes Polymorphs und der amorphen Form, die bei 60ºC aufbewahrt wurde.
Fig. 19 ist die Veränderung der unreinen Bestandteile jedes Polymorphs und der amorphen Form, die bei 80ºC aufbewahrt wurde.
Fig. 20 ist der Wassergehalt jedes Polymorphs und der amorphen Form, die bei 25ºC unter verschiedenen relativen Feuchtigkeitsbedingungen aufbewahrt wurde.
Fig. 21 ist ein reines Pulverröntgenbeugungsmuster des Polymorphs (I), das nicht erfindungsgemäß ist.
Fig. 22 ist ein reines Pulverröntgenbeugungsmuster des Polymorphs (II), das nicht erfindungsgemäß ist.
Fig. 23 ist ein reines Pulverröntgenstreuungsmuster des Polymorphs (III).
Fig. 24 ist ein reines Pulverröntgenbeugungsmuster des Polymorphs (IV), das nicht erfindungsgemäß ist.
Fig. 25 ist ein reines Pulverröntgenbeugungsmuster des Polymorphs (V), das nicht erfindungsgemäß ist.
Fig. 26 ist ein reines Pulverröntgenbeugungsmuster der amorphen Form, die nicht erfindungsgemäß ist.
Fig. 27 ist die reine Infrarotabsorption in Kaliumbromid des Polymorphs (I), das nicht erfindungsgemäß ist.
Fig. 28 ist die reine Infrarotabsorption in Kaliumbromid des Polymorphs (II), das nicht erfindungsgemäß ist.
Fig. 29 ist die reine Infrarotabsorption in Kaliumbromid des Polymorphs (III).
Fig. 30 ist die reine Infrarotabsorption in Kaliumbromid des Polymorphs (IV), die nicht erfindungsgemäß ist.
Fig. 31 ist die reine Infrarotabsorption in Kaliumbromid des Polymorphs (V), die nicht erfindungsgemäß ist.
Fig. 32 ist die reine Infrarotabsorption in Kaliumbromid der amorphen Form, die nicht erfindungsgemäß ist.
Fig. 33 ist die reine thermogravimetrische und Differentialthermal- Analyse (TG-DTA) des Polymorphs (I), die nicht erfindungsgemäß ist.
Fig. 34 ist die reine thermogravimetrische und Differentialthermal- Analyse (TG-DTA) des Polymorphs (II), die nicht erfindungsgemäß ist.
Fig. 35 ist die reine thermogravimetrische und Differentialthermal- Analyse (TG-DTA) des Polymorphs (III).
Fig. 36 ist die reine thermogravimetrische und Differentialthermal- Analyse (TG-DTA) des Polymorphs (IV), die nicht erfindungsgemäß ist.
Fig. 37 ist die reine thermogravimetrische und Differentialthermal- Analyse (TG-DTA) des Polymorphs (V), die nicht erfindungsgemäß ist.
Fig. 38 ist die reine thermogravimetrische und Differentialthermal- Analyse (TG-DTA) der amorphen Form, die nicht erfindungsgemäß ist. Die Produkte, die in den Fig. 1 bis 15 gezeigt werden, wurden experimentell bestätigt, um einen klareren Chart zu bekommen.

[Beispiele]

Die vorliegende Erfindung wird nun in genaueren Details mit Bezug auf die folgenden Beispiele beschrieben. Es ist überflüssig zu sagen, dass der technische Schutzbereich der vorliegenden Erfindung nicht durch diese Beispiele begrenzt wird.
Beispiele 1 bis 8 betreffen Verfahren zum Herstellen des Polymorphs (I).
Beispiele 9 bis 15 Verfahren zum Herstellen eines Polymorphs (II).
Beispiele 16 bis 27 Verfahren zum Herstellen eines Polymorphs (III).
Beispiele 28 ein Verfahren zum Herstellen eines Polymorphs (IV).
Das Referenzbeispiel 1 ein Verfahren zum Herstellen einer amorphen Form des Donepezilhydrochlorids.

Beispiel 1 (Vergleich); Polymorph (I) des Donepezilhydrochlorids

Ein Gramm Donepezilhydrochlorid wurde in 5 ml Methanol gelöst. Zugeben von 10 ml an Diisopropylether und Rühre n des Gemischs in einem Eiswasser enthaltenden Bad, Filtrieren des getrennten Kristalls und Trocknen unter Atmosphäre ergab 0,9 g der Titelverbindung.

Beispiel 2 (Vergleich); Polymorph (I) des Donepezilhydrochlorids

Ein Gramm Donepezilhydrochlorid wurde in 5 ml Methanol unter Erwärmen gelöst. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 10 ml an Isopropylether hinzugegeben. Das Rühren wurde für 30 Minuten bei Raumtemperatur fortgesetzt, dann wurde die Filtrierung der getrennten Kristalle und das Trocknen unter Atmosphäre durchgeführt, und ergaben 0,9 g der Titelverbindung.

Beispiel 3 (Vergleich); Polymorph (I) des Donepezilhydrochlorids

Ein Gramm Donepezilhydrochlorid wurde in 5 ml Ethanol unter Erwärmen gelöst. Nach dem Beginnen des Abkühlens der Lösung begann sich bei 15ºC Innentemperatur ein Kristall abzusetzen. Nach 10 Minuten wurden 10 ml Isopropylether hinzugegeben. Das Rühren wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur fortgesetzt, dann wurde eine Filtrierung des abgetrennten Kristalls durchgeführt und Trocknen unter Atmosphäre ergab 0,9 g der Titelverbindung.

Beispiel 4 (Vergleich); Polymorph (I) des Donepezilhydrochlorids

5 g Donepezilhydrochlorid wurden in 25 ml Methanol unter Erwärmen gelöst, gefolgt von Abkühlen des Gemischs in einem Eiswasser enthaltenden Bad. Die Filtrierung der getrennten Kristalle und das Trocknen unter Atmosphäre ergab 4,6 g der Titelverbindung.

Beispiel 5 (Vergleich); Polymorph (I) des Donepezilhydrochlorids

0,3 g an Donepezil wurde in 1,5 ml an Methanol gelöst, gefolgt von der Zugabe von 0,97 ml an 10%iger Salzsäure in einem Methanolgemisch. Filtrieren der abgetrennten Kristalle und das Trocknen unter Atmosphäre ergab 0,2 g der Titelverbindung.

Beispiel 6 (Vergleich); Polymorph (I) des Donepezilhydrochlorids

0,3 g an Donepezil wurde in 3 ml Ethanol unter Erwärmen gelöst, gefolgt von der Zugabe von 3 ml an Diisopropylether und 0,79 ml an 10%iger Salzsäure in einem Methanolgemisch. Die Filtrierung der getrennten Kristalle und das Trocknen unter Atmosphäre ergab 0,2 g der Titelverbindung.

Beispiel 7 (Vergleich); Polymorph (I) an Donepezilhydrochlorid

10 g an Donepezil wurden in 100 ml an Ethanol unter Erwärmen gelöst. Unter Rühren wurde ein Gemisch konzentrierter Salzsäure (3,1 g) und Ethanol (28 ml) hinzugegeben, gefolgt von der Zugabe von 150 ml an Diisopropylether. Die Filtration der Kristalle nach 10 Sekunden nach dem Trennen und Trocknen unter Atmosphäre brachte 9,36 g der Titelverbindung mit einer Ausbeute von 85,4%, einem Wassergehalt von 5,17% und einem Schmelzpunkt von 225-226ºC (Auflösung) hervor.

Beispiel 8 (Vergleich); Polymorph (I) an Donepezilhydrochlorid

10 g an Donepezilhydrochlorid wurde in 50 ml Methanol unter Erwärmen gelöst. Unter Rühren in einem Eiswasser enthaltenden Bad wurden 600 ml Diethylether hinzugegeben. Das Rühren wurde für 1 Stunde unter den gleichen Bedingungen fortgesetzt, dann wurde eine Filtrierung der Kristalle und das Trocknen unter Atmosphäre durchgeführt und ergaben 10,0 g der Titelverbindung.

Beispiel 9 (Vergleich); Polymorph (II) des Donepezilhydrochlorids

13,7 g Donepezil und 4,4 ml Salzsäure wurden in 100 ml Ethanol unter Erwärmen gelöst. Unter Rühren bei Raumtemperatur wurden 200 ml Diisopropylether hinzugegeben. Die Filtration der Kristalle und das Trocknen unter Vakuum ergab 11,2 g der Titelverbindung.

Beispiel 10 (Vergleich); Polymorph (II) des Donepezilhydrochlorids

50 g Donepezil wurden in 200 ml Ethanol unter Erwärmen gelöst. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 27,3 g einer 18%igen Hydrogenchloridethanollösung hinzugegeben. Nach dem Stehenlassen für 1 Stunde wurde die Mischung unter Vakuum konzentriert, dann wurden die erhaltenen Kristalle unter atmosphärischem Druck getrocknet und ergaben 55,0 g der Titelverbindung.

Beispiel 11 (Vergleich); Polymorph (II) des Donepezilhydrochlorids

0,5 g Donepezil wurden in 5 ml Ethanol unter Erwärmen gelöst. Unter Rühren bei Raumtemperatur wurden 1,31 ml einer 10%igen konzentrierten Salzsäure in Ethanol hinzugegeben, gefolgt von der Zugabe von 5 ml Diisopropylether. Die Filtrierung der Kristalle 10 Minuten nach der Trennung und des Trocknens unter Atmosphäre ergab 0,4 g der Titelverbindung.

Beispiel 12 (Vergleich); Polymorph (II) des Donepezilhydrochlorids

5,6 g Donepezilhydrochlorid wurden in 30 ml Ethanol gelöst, gefolgt von der Zugabe von 100 ml Diisopropylether. Das Gemisch wurde in einem eiswasserhaltigen Bad abgekühlt. Dann ergab die Filtrierung der Kristalle und das Trocknen bei 50ºC für drei Tage 4,9 g der Titelverbindung.

Beispiel 13 (Vergleich); Polymorph (II) des Donepezilhydrochlorids

23,3 g Donepezilhydrochlorid wurden in 250 ml Ethanol unter Erwärmen gelöst. Unter Rühren in einem eiswasserhaltigen Bad wurden 600 ml Diethylether hinzugegeben. Nach dem Stehenlassen für 3 Stunden ergab die Filtrierung der Kristalle und das Trocknen bei 85ºC für 22 Stunden 22,7 g der Titelverbindung.

Beispiel 14 (Vergleich); Polymorph (II) des Donepezilhydrochlorids

10 g Donepezil wurden in 100 ml Ethanol gelöst unter Erwärmen. Unter Rühren wurden 150 ml eines Gemischs aus konzentrierter Salzsäure (3,1 g) und Ethanol (28 ml) hinzugegeben, gefolgt von der Zugabe von 150 ml an Diisopropylether. Die Filtration der Kristalle nach 15 Minuten nach der Trennung und das Trocknen unter atmosphärischem Druck ergab 9,0 g der Titelverbindung mit einer Ausbeute von 82,1% und einem Schmelzpunkt von 224-226ºC (Auflösung).

Beispiel 15 (Vergleich); Polymorph (II) des Donepezilhydrochlorids

40,0 g Donepezilhydrochlorid wurden in 700 ml Ethanol unter Erwärmen gelöst. Unter Abkühlen in einem eiswasserhaltigen Bad wurden 500 ml Diisopropylether hinzugegeben und eine Kristallisierung wurde durch das Abreiben der Wand des Kolbens mit einem Spatel. Dann ergab die Filtrierung der Kristalle und das Trocknen bei 50ºC für 12 Stunden 31,4 g der Titelverbindung.

Beispiel 16; Polymorph (III) des Donepezilhydrochlorids

161 g an Donepezilhydrochlorid wurden in 2.000 ml Ethanol unter Erwärmen gelöst. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 5.000 ml Diethylether unter Rühren hinzugegeben. Dann ergab die Filtrierung der Kristalle und das Trocknen bei 35ºC für 12 Stunden 120 g der Titelverbindung mit einer Ausbeute von 74,5% und einem Wassergehalt von 0,15%.

Beispiel 17; Polymorph (III) des Donepezilhydrochlorids

308 g Donepezil wurden in 700 ml Ethanol gelöst. Unter Rühren wurde n 230 ml einer 10%igen Hydrogenchloridethanollösung und 5.000 ml Diethylether nacheinander hinzugegeben. Die Filtrierung der Kristalle und das Trocknen bei 50ºC für 1 Stunde, dann bei 60ºC für 30 Minuten, dann bei 85ºC für 12 Stunden ergab 269 g der Titelverbindung.

Beispiel 18; Polymorph (III) des Donepezilhydrochlorids

59 g Donepezil wurden in 590 ml Ethanol gelöst. Unter Abkühlen in einem eiswasserhaltigen Bad wurden nacheinander 17,8 g konzentrierter Salzsäure und 885 ml Diisopropylether hinzugegeben. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur ergab die Filtrierung der Kristalle und das Trocknen bei 55ºC über 22 Stunden 62 g der Titelverbindung.

Beispiel 19; Polymorph (III) des Donepezilhydrochlorids

5 g Donepezilhydrochlorid wurden in 100 ml Ethanol unter Erwärmen gelöst. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 100 ml n-Hexan hinzugegeben unter Rühren, gefolgt vom Abkühlen in einem eiswasserhaltigen Bad. Das Rühren wurde für 1 Stunde fortgesetzt. Die Filtrierung der Kristalle und das Trocknen bei Raumtemperatur ergaben 4 g der Titelverbindung.

Beispiel 20; Polymorph (III) des Donepezilhydrochlorid

Ein Gramm Donepezilhydrochlorid wurde in 15 ml Dichlormethan unter Erwärmen gelöst. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 15 ml n-Hexan hinzugegeben unter Rühren, gefolgt vom Abkühlen in einem eiswasserhaltigen Bad. Das Rühren wurde für 1 Stunde fortgesetzt. Die Filtrierung der Kristalle und das Trocknen bei Raumtemperatur ergaben 0,9 g der Titelverbindung.

Beispiel 21; Polymorph (III) des Donepezilhydrochlorids

0,5 g Donepezil wurden in 10 ml Aceton unter Erwärmen gelöst. Unter Rühren bei Raumtemperatur wurden 0,13 ml konzentrierter Salzsäure hinzugegeben. Das Rühren wurde für 30 Minuten fortgesetzt. Die Filtrierung der Kristalle und das Trocknen bei 85ºC für 16 Stunden ergab 0,5 g der Titelverbindung.

Beispiel 22; Polymorph (III) des Donepezilhydrochlorids

0,3 g Donepezil wurden in 3 ml Ethylacetat unter Erwärmen gelöst. Unter Rühren bei Raumtemperatur wurden 0,79 ml einer 10%igen Hydrogenchloridethanollösung hinzugegeben. Filtrieren der Kristalle und Trocknen bei 85ºC für 3 Stunden, dann bei 70ºC für 16 Stunden ergab 0,3 g der Titelverbindung.

Beispiel 23; Polymorph (III) des Donepezilhydrochlorid

10 g Donepezil wurden in 100 ml Ethanol unter Erwärmen gelöst. Unter Rühren wurde ein Gemisch aus 3,1 g konzentrierter Salzsäure und 28 ml Ethanol und dann 150 ml Diisopropylether nacheinander hinzugegeben. Das Rühren wurde für 1 Stunde nach der Trennung der Kristalle fortgesetzt. Die Filtrierung der Kristalle und das Trocknen bei Raumtemperatur ergab 9,86 g der Titelverbindung mit einer Ausbeute von 90%, einem Wassergehalt von 0,26% und einem Schmelzpunkt von 229-231ºC (Auflösung).

Beispiel 24; Polymorph (III) des Donepezilhydrochlorids

5,0 g des Polymorphs (I) des Donepezilhydrochlorids wurden auf einer Laborschale (Schale) verteilt und für 7 Tage unter Luftzufuhr bei 85ºC stehen gelassen. 4,9 g der Titelverbindung wurden erhalten.

Beispiel 25; Polymorph (III) des Donepezilhydrochlorids

5,0 g des Polymorphs (I) des Donepezilhydrochlorids wurden auf einer Laborschale ausgebreitet (Schale) und wurden für 2 Tage unter Luftzufuhr bei 85ºC stehen gelassen, dann für 3 Tage unter Luftzufuhr bei 105ºC. 4,8 g der Titelverbindung wurden erhalten.

Beispiel 26; Polymorph (III) des Donepezilhydrochlorids

5,0 g des Polymorphs (I) des Donepezilhydrochlorids wurden auf einer Laborschale (Schale) ausgebreitet und wurden für 5 Tage unter Luftzufuhr bei 85ºC stehen gelassen. 4,9 g der Titelverbindung wurden erhalten.

Beispiel 27; Polymorph (III) des Donepezilhydrochlorids

5,0 g des Polymorphs (I) des Donepezilhydrochlorids wurden auf einer Laborschale (Schale) ausgebreitet und wurden für 3 Tage unter Luftzufuhr bei 105ºC stehen gelassen. 4,9 g der Titelverbindung wurden erhalten.

Beispiel 28 (Vergleich); Polymorph (IV) des Donepezilhydrochlorids

15,0 g des Polymorphs (II) des Donepezilhydrochlorids wurden auf einer Laborschale (Schale) ausgebreitet und wurden für 2 Wochen unter einer Atmosphäre mit einer relativen Feuchtigkeit von 100% stehen gelassen. 14,8 g der Titelverbindung wurden erhalten mit einem Schmelzpunkt von 226-228ºC (Auflösung).

Referenzbeispiele 1; Amorphe Form des Donepezilhydrochlorids

15,0 g Donepezilhydrochlorid wurden in 300 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde in einem Bad, das Trockeneis und Aceton enthält, eingefroren und für 4 Tage bei -82ºC gefriergetrocknet (lyophilisiert). 14,8 g der Titelverbindung wurden erhalten.
Die vorliegende Erfindung wird außerdem im Detail mit Bezug auf die folgenden Beispiele beschrieben.
Beispiele 29 bis 44, Verfahren zum Herstellen des Polymorphs (I).
Beispiele 45 bis 57, Verfahren zum Herstellen des Polymorphs (II).
Beispiele 58 bis 98, Verfahren zum Herstellen eines Polymorphs (III).
Beispiele 99 bis 108 betreffen Verfahren zum Herstellen des Polymorphs (IV).
Beispiel 109, Verfahren zum Herstellen des Polymorphs (V).

Beispiel 29 (Vergleich); Polymorph (I) des Donepezilhydrochlorids

1,0 g Donepezil wurden in 4 ml Methanol unter Erwärmen bei 40ºC gelöst. Die Lösung wurde in einem Eiswasserbad abgekühlt. 0,31 g konzentrierter Salzsäure in 1 ml Methanol wurden bei 10ºC Innentemperatur hinzugegeben. Sie wurde für 90 Minuten weiter gerührt in einem Eiswasserbad. Die Filtrierung der getrennten Kristalle gefolgt vom Trocknen ergab 0,43 g der Titelverbindung (Wassergehalt: 5,33%).

Beispiel 30 (Vergleich); Polymorph (I) des Donepezilhydrochlorids

1,0 g Donepezil wurden in 4 ml Methanol unter Erwärmen bei 40ºC gelöst. Die Lösung wurde in einem Eiswasserbad abgekühlt. 0,31 g der konzentrierten Salzsäure in 1 ml Methanol wurden hinzugegeben. Nach 5 Minuten würden 30 ml tert-Butylmethylether (nachfolgend als TBME abgekürzt) bei einer Innentemperatur von 3ºC hinzugegeben. Das Rühren wurde für 30 Minuten in einem Eiswasserbad fortgesetzt. Die Filtrierung der getrennten Kristalle, gefolgt vom Trocknen ergab 1,10 g der Titelverbindung. (Wassergehalt: 5,60%)

Beispiel 31 (Vergleich); Polymorph (I) des Donepezilhydrochlorids

1,0 g Donepezil wurden in 4 ml Methanol unter Erwärmen bei 40ºC gelöst. Die Lösung wurde in einem Eiswasserbad abgekühlt. 0,31 g konzentrierter Salzsäure in 1 ml Methanol wurden hinzugegeben. Nach 5 Minuten wurden 30 ml Diisopropylether (nachfolgend als IPE abgekürzt) bei einer Innentemperatur von 3ºC hinzugegeben. Es wurde für 30 weitere Minuten in einem Eiswasserbad gerührt. Die Filtrierung der getrennten Kristalle gefolgt vom Trocknen ergab 1,13 g der Titelverbindung. (Wassergehalt: 5,50%)

Beispiel 32 (Vergleich); Polymorph (I) des Donepezilhydrochlorids

1,0 g Donepezil wurden in 4 ml Methanol unter Erwärmen bei 40ºC gelöst. Die Lösung wurde in einem Eiswasserbad abgekühlt. 0,31 g konzentrierter Salzsäure in 1 ml Methanol wurden bei 12ºC Innentemperatur hinzugegeben. Nach 7 Minuten wurden 30 ml Ethylacetat bei 3ºC Innentemperatur nacheinander hinzugegeben. Für 30 weitere Minuten wurde in einem Eiswasserbad weitergerührt. Die Filtrierung der getrennten Kristalle gefolgt vom Trocknen ergab 0,71 g der Titelverbindung. (Wassergehalt: 5,22%)

Beispiel 33 (Vergleich); Polymorph (I) des Donepezilhydrochlorids

1,0 g Donepezil wurden in 4 ml Ethanol unter Erwärmen bei 40ºC gelöst. Die Lösung wurde in einem Eiswasserbad abgekühlt. Nach dem Abkühlen für 5 Minuten wurden 0,31 g konzentrierter Salzsäure in 1 ml Ethanol hinzugegeben. Es wurde für 30 Minuten in einem Eiswasserbad weiter gerührt. Ein kleiner Teil des Polymorphs (I) des Donepezilhydrochlorids wurden hinzugegeben. Es wurde für weitere 30 Minuten in einem Eiswasserbad gerührt. Die Filtrierung der getrennten Kristalle gefolgt vom Trocknen ergab 0,70 g der Titelverbindung. (Wassergehalt: 5,33%)

Beispiel 34 (Vergleich); Polymorph (I) des Donepezilhydrochlorids

1,0 g Donepezil wurden in 4 ml Tetrahydrofuran (nachfolgend als THF abgekürzt) bei 24ºC gelöst. Die Lösung wurde in einem Eiswasserbad abgekühlt. 0,31 g konzentrierter Salzsäure in 1 ml THF wurden hinzugegeben. Es wurde für weitere 40 Minuten in einem Eiswasserbad gerührt. Die Filtrierung der getrennten Kristalle gefolgt vom Trocknen ergab 1,00 g der Titelverbindung. (Wassergehalt: 5,67%)

Beispiel 35 (Vergleich); Polymorph (I) des Donepezilhydrochlorids

1,0 g Donepezil wurden in 9 ml Acetonitril unter Erwärmen bei 40ºC gelöst. Die Lösung wurde in einem Eiswasserbad abgekühlt. Nach dem Abkühlen für 2 Minuten wurden 0,31 g konzentrierter Salzsäure in 1 ml Acetonitril hinzugegeben. Es wurde für 50 weitere Minuten in einem Eiswasserbad gerührt. Die Filtrierung der getrennten Kristalle gefolgt vom Trocknen ergab 0,63 g der Titelverbindung. (Wassergehalt: 5,59%)

Beispiel 36 (Vergleich); Polymorph (I) des Donepezilhydrochlorids

4,0 g Donepezil wurden in 20 ml Methanol unter Erwärmen bei 40ºC gelöst. Die Lösung wurde in einem Eiswasserbad abgekühlt. Wasserstoffchloridgas wurde bei 3ºC Innentemperatur eingeschleust, bis die Atmosphäre sauer wurde. Es wurde für weitere 20 Minuten in einem Eiswasserbad gerührt. Die Filtrierung der getrennten Kristalle gefolgt vom Trocknen ergab 3,40 g der Titelverbindung. (Wassergehalt: 5,19%)

Beispiel 37 (Vergleich); Polymorph (I) des Donepezilhydrochlorids

10,0 g Donepezilhydrochlorid wurden in 60 ml Methanol unter Reflux gelöst. Das Erwärmen wurde unterbrochen. 120 ml IPE wurden bei einer Innentemperatur von 60ºC hinzugegeben. Es wurde für weitere 20 Minuten in einem Eiswasserbad gerührt. Die Filtrierung der getrennten Kristalle gefolgt vom Trocknen ergab 9,80 g der Titelverbindung. (Wassergehalt: 5,87%)

Beispiel 38 (Vergleich); Polymorph (I) des Donepezilhydrochlorids

3,0 g Donepezilhydrochlorid wurden in 18 ml Methanol unter Reflux gelöst. Das Erwärmen wurde unterbrochen. 36 ml IPE wurden bei einer Innentemperatur von 54ºC hinzugegeben. Es wurde für 20 weitere Minuten in einem Eiswasserbad gerührt. Die Filtrierung der getrennten Kristalle gefolgt vom Trocknen ergab 2,95 g der Titelverbindung. (Wassergehalt: 5,55%) Elementaranalyse:

Beispiel 39 (Vergleich); Polymorph (I) des Donepezilhydrochlorids

1,0 g Donepezilhydrochlorid wurden in 5 ml Methanol unter Reflux gelöst. Die Lösung wurde in einem Eiswasserbad abgekühlt. 30 ml TBME wurden bei einer Innentemperatur von 3ºC hinzugegeben. Es wurde für 30 Minuten in einem Eiswasserbad weitergerührt. Die Filtrierung der getrennten Kristalle gefolgt vom Trocknen ergab 1,00 g der Titelverbindung (Wassergehalt: 5,40%)

Beispiel 40 (Vergleich); Polymorph (I) des Donepezilhydrochlorids

1,0 g Donepezilhydrochlorid wurden in 5 ml Methanol unter Reflux gelöst. Die Lösung wurde in einem Eiswasserbad abgekühlt. Nach Abkühlen für 2 Minuten begannen sich die Kristalle abzutrennen. 1 Minute verging vom Anfang des Trennens, und 30 ml Ethylacetat wurden hinzugegeben. Es wurde in einem Eiswasserbad für 30 Minute n weiter gerührt. Die Filtrierung der getrennten Kristalle gefolgt vom Trocknen ergab 1,00 g der Titelverbindung. (Wassergehalt: 5,60%)

Beispiel 41 (Vergleich); Polymorph (I) des Donepezilhydrochlorids

1,0 g Donepezilhydrochlorid wurden in 5 ml Methanol unter Reflux gelöst. Die Lösung wurde in einem Eiswasserbad abgekühlt. Bei einer Innentemperatur von 3ºC wurden 30 ml n-Hexan hinzugegeben. Es wurde für 70 weitere Minuten in einem Eiswasserbad gerührt. Die Filtrierung der getrennten Kristalle gefolgt vom Trocknen ergab 0,89 g der Titelverbindung. (Wassergehalt: 5,66%).

Beispiel 42 (Vergleich); Polymorph (I) des Donepezilhydrochlorids

1,0 g Donepezilhydrochlorid wurden in 20 ml Ethanol unter Reflux gelöst. Die Lösung wurde in einem Eiswasserbad abgekühlt. Es wurde für 70 weitere Minuten in einem Eiswasserbad gerührt. Die Filtrierung der getrennten Kristalle gefolgt vom Trocknen ergab 0,48 g der Titelverbindung. (Wassergehalt: 5,72%)

Beispiel 43 (Vergleich); Polymorph (I) des Donepezilhydrochlorids

1,0 g Donepezilhydrochlorid wurden in 25 ml Ethanol unter Reflux gelöst. Die Lösung wurde in einem Eiswasserbad abgekühlt. 50 ml IPE wurden bei einer Innentemperatur von 3ºC hinzugegeben. Es wurde für 5 weitere Minuten am Eiswasserbad gerührt. Die Filtrierung der getrennten Kristalle gefolgt vom Trocknen ergab 0,86 g der Titelverbindung. (Wassergehalt: 5,32%)

Beispiel 44 (Vergleich); Polymorph (I) des Donepezilhydrochlorids

1,0 g Donepezilhydrochlorid wurden in 20 ml Ethanol unter Reflux gelöst. Die Lösung wurde in einem Eiswasserbad abgekühlt. 30 ml TBME wurden bei einer Innentemperatur von 3ºC hinzugegeben. Für weitere 30 Minuten wurde in einem Eiswasserbad weitergerührt. Die Filtrierung der getrennten Kristalle gefolgt vom Trocknen ergab 1,00 g der Titelverbindung. (Wassergehalt: 5,33%)

Beispiel 45 (Vergleich); Polymorph (II) des Donepezilhydrochlorids

1,0 g Donepezil wurden in 4 ml Ethanol unter Erwärmen bei 40ºC gelöst. Die Lösung wurde in einem Eiswasserbad abgekühlt. Nach dem Abkühlen für 4 Minuten wurden 0,31 g konzentrierter Salzsäure in 1 ml Ethanol hinzugegeben. Nach 3 Minuten wurden 30 ml TBME hinzugegeben. Es wurde für 50 Minuten in einem Eiswasserbad weitergerührt. Die Filtrierung der getrennten Kristalle gefolgt vom Trocknen ergab 1,08 g der Titelverbindung. (Wassergehalt: 1,78%)

Beispiel 46 (Vergleich); Polymorph (II) des Donepezilhydrochlorids

1,0 g Donepezil wurden in 9 ml Isopropylalkohol (nachfolgend abgekürzt als IPA) gelöst unter Erwärmen bei 40ºC. Die Lösung wurde in einem Eiswasserbad abgekühlt. 0,31 g konzentrierter Salzsäure in 1 ml IPA wurden hinzugegeben. Für 30 weitere Minuten wurde in einem Eiswasserbad gerührt. Die Filtrierung der getrennten Kristalle gefolgt vom Trocknen ergab 0,87 g der Titelverbindung. (Wassergehalt: 1,10%)

Beispiel 47 (Vergleich); Polymorph (II) des Donepezilhydrochlorids

1,0 g Donepezil wurden in 9 ml Aceton bei 19ºC gelöst. 0,31 g konzentrierter Salzsäure in 1 ml Aceton wurden hinzugegeben. Es wurde für 5 weitere Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Filtrierung der getrennten Kristalle gefolgt vom Trocknen ergab 0,87 g der Titelverbindung. (Wassergehalt: 0,83%)

Beispiel 48 (Vergleich); Polymorph (II) des Donepezilhydrochlorids

1,0 g Donepezil wurden in 9 ml Aceton bei 24ºC gelöst. 0,31 g konzentrierter Salzsäure in 1 ml Aceton wurden hinzugegeben. Es wurde für 30 Minuten in einem Eiswasserbad gerührt. Die Filtrierung der getrennten Kristalle gefolgt vom Trocknen ergab 0,92 g der Titelverbindung. (Wassergehalt: 0,61%)

Beispiel 49 (Vergleich); Polymorph (II) des Donepezilhydrochlorids

1,0 g Donepezil wurden in 9 ml THF bei 24ºC gelöst. 0,31 g konzentrierter Salzsäure in 1 ml THF wurden hinzugegeben. Für 30 Minuten wurde in einem Eiswasserbad weitergerührt. Die Filtrierung der getrennten Kristalle gefolgt vom Trocknen ergab 1,09 g der Titelverbindung. (Wassergehalt: 0,78%)

Beispiel 50 (Vergleich); Polymorph (II) des Donepezilhydrochlorids

3,0 g Donepezil wurden in 30 ml Aceton bei 21ºC gelöst. Hydrogenchloridgas wurde bei Raumtemperatur eingeschleust, bis die Atmosphäre sauer wurde. Nach dem Rühren für 3 Minuten ergab die Filtrierung der getrennten Kristalle gefolgt vom Trocknen 2,80 g der Titelverbindung. (Wassergehalt: 2,78%).

Beispiel 51 (Vergleich); Polymorph (II) des Donepezilhydrochlorids

4,0 g Donepezil wurden in 20 ml Methylenchlorid bei 18ºC gelöst. Die Lösung wurde in einem Eiswasserbad abgekühlt. Hydrogenchloridgas wurde bei 4ºC Innentemperatur eingeschleust, bis die Atmosphäre sauer wurde. Argongas wurde eingeschleust. Nach dem Rühren für 2 Stunden in einem Eiswasserbad ergab die Filtrierung der abgetrennten Kristalle gefolgt vom Trocknen 4,09 g der Titelverbindung. (Wassergehalt: 0,81%)

Beispiel 52 (Vergleich); Polymorph (II) des Donepezilhydrochlorids

1,0 g Donepezilhydrochlorid wurden in 20 ml Ethanol unter Reflux gelöst. Die Lösung wurde in einem Eiswasserbad abgekühlt. 30 ml TBME wurden bei einer Innentemperatur von 20ºC hinzugegeben. Es wurde für 3 weitere Stunden in einem Eiswasserbad gerührt. Die Filtrierung und der getrennten Kristalle gefolgt vom Trocknen ergab 0,92 g der Titelverbindung. (Wassergehalt: 0,79%)

Beispiel 53 (Vergleich); Polymorph (II) des Donepezilhydrochlorids

1,0 g Donepezilhydrochlorid wurden in 20 ml Ethanol unter Reflux gelöst. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur in einem Eiswasserbad abgekühlt. 30 ml TBME wurden bei einer Innentemperatur von 20ºC hinzugegeben. Es wurde für 20 Minuten bei Raumtemperatur weitergerührt. Die Filtrierung der getrennten Kristalle gefolgt vom Trocknen ergab 0,80 g der Titelverbindung. (Wassergehalt: 0,52%)

Beispiel 54 (Vergleich); Polymorph (II) des Donepezilhydrochlorids

10,0 g Donepezilhydrochlorid wurden in 100 ml Ethanol unter Reflux gelöst. Unter Rühren wurde die Lösung zu 200 ml IPE, das in einem Eiswasserbad abgekühlt wurde, hinzugegeben. Es wurde für 5 weitere Minuten gerührt. Die Filtrierung der abgetrennten Kristalle gefolgt vom Trocknen ergab 9,40 g der Titelverbindung. (Wassergehalt: 0,19%) Elementaranalyse:

Beispiel 55 (Vergleich); Polymorph (II) des Donepezilhydrochlorids

1,0 g Donepezilhydrochlorid wurden in 20 ml Methylenchlorid bei 18ºC gelöst. Die Lösung wurde in einem Eiswasserbad abgekühlt. 30 ml TBME wurden hinzugegeben. Nach dem Rühren für 3 Minuten in einem Eiswasserbad ergab die Filtrierung der abgetrennten Kristalle gefolgt vom Trocknen 0,88 g der Titelverbindung. (Wassergehalt: 2,33%)

Beispiel 56 (Vergleich); Polymorph (II) des Donepezilhydrochlorid

2,0 g des Polymorphs (I) des Donepezilhydrochlorids wurden auf einer Laborschale (Schale) ausgebreitet und für 16 Stunden unter reduziertem Druck bei 80ºC stehen gelassen. 1,89 g der Titelverbindung wurden erhalten. (Wassergehalt: 0,22%)

Beispiel 57 (Vergleich); Polymorph (II) des Donepezilhydrochlorids

2,0 g der amorphen Form des Donepezilhydrochlorids wurden auf einer Laborschale (Schale) ausgebreitet und wurden für 16 Stunden unter reduziertem Druck bei 80ºC stehen gelassen. 1,98 g der Titelverbindung wurden erhalten. (Wassergehalt: 1,15%)

Beispiel 58; Polymorph (III) des Donepezilhydrochlorids

1,0 g Donepezil wurden in 4 ml Methanol unter Erwärmen bei 40ºC gelöst. Die Lösung wurde in einem Eiswasserbad abgekühlt. 0,31 g konzentrierter Salzsäure in 1 ml Methanol wurden bei einer Innentemperatur von 7ºC hinzugegeben. Nach 5 Minuten Rühren wurden 30 ml Aceton danach zugegeben. Es wurde für 1 weitere Stunde in einem Eiswasserbad gerührt. Die Filtrierung der abgetrennten Kristalle gefolgt vom Trocknen ergab 0,44 g der Titelverbindung. (Wassergehalt: 0,11%)

Beispiel 59; Polymorph (III) des Donepezilhydrochlorids

1,0 g Donepezil wurden in 4 ml Ethanol unter Erwärmen bei 40ºC gelöst. Die Lösung wurde in einem Eiswasserbad auf Raumtemperatur abgekühlt. 0,31 g konzentrierter Salzsäure in 1 ml Ethanol wurden hinzugegeben. Nach 5 Minuten wurden 30 ml TBME bei einer Innentemperatur von 22ºC hinzugegeben. Es wurde über Nacht bei Raumtemperatur weiter gerührt. Die Filtrierung der abgetrennten Kristalle gefolgt vom Trocknen ergab 1,09 g der Titelverbindung. (Wassergehalt: 0,19%) Elementaranalyse:

Beispiel 60; Polymorph (III) des Donepezilhydrochlorids

1,0 g Donepezil wurden in 9 ml Ethylacetat unter Erwärmen bei 40ºC gelöst. Die Lösung wurde in einem Eiswasserbad abgekühlt. 0,31 g konzentrierter Salzsäure in 1 ml Ethylacetat wurden hinzugegeben. Es wurde für 30 Minuten bei Raumtemperatur weitergerührt. Die Filtrierung der abgetrennten Kristalle gefolgt vom Trocknen ergab 1,08 der Titelverbindung. (Wassergehalt: 0,21%)

Beispiel 61; Polymorph (III) des Donepezilhydrochlorids

1,0 g Donepezil wurden fast in 9 ml Acetonitril bei 21ºC gelöst. Die Lösung wurde in einem Eiswasserbad abgekühlt. 0,31 g konzentrierter Salzsäure in 1 ml Acetonitril wurden hinzugegeben. Die Lösung wurde homogen. Es wurde über Nacht bei Raumtemperatur weitergerührt. Die Filtrierung der abgetrennten Kristalle gefolgt vom Trocknen ergab 1,05 g der Titelverbindung. (Wassergehalt: 0,05%)

Beispiel 62; Polymorph (III) des Donepezilhydrochlorids

1,0 g Donepezil wurden in 9 ml Aceton unter Erwärmen bei 40ºC gelöst. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur in einem Eiswasserbad abgekühlt. 0,31 g der konzentrierten Salzsäure in 1 ml Aceton wurden hinzugegeben. Es wurde über Nacht bei Raumtemperatur weitergerührt. Die Filtrierung der abgetrennten Kristalle gefolgt vom Trocknen ergab 1,08 g der Titelverbindung. (Wassergehalt: 0,03%)

Beispiel 63; Polymorph (III) des Donepezilhydrochlorids

1,0 g Donepezil wurden in dem Gemisch gelöst, das 29 ml Aceton und 1 ml Ionen-ausgetauschten gereinigten Wassers unter Rühren bei 20ºC gelöst. Die Lösung wurde in einem Eiswasserbad abgekühlt. 0,31 g konzentrierter Salzsäure in 1 ml Aceton wurden hinzugegeben. Nach dem Rühren für 30 Minuten in einem Eiswasserbad ergab die Filtrierung der abgetrennten Kristalle gefolgt vom Trocknen 0,83 g der Titelverbindung. (Wassergehalt: 0,56%)

Beispiel 64; Polymorph (III) des Donepezilhydrochlorids

1,0 g Donepezil wurden in 9 ml THF bei 24ºC gelöst. 0,31 g konzentrierter Salzsäure in 1 ml THF wurden hinzugegeben. Es wurde für 30 Minuten in einem Eiswasserbad weitergerührt. Die Filtrierung der abgetrennten Kristalle gefolgt vom Trocknen ergab 1,09 g der Titelverbindung. (Wassergehalt: 0,54%)

Beispiel 65; Polymorph (III) des Donepezilhydrochlorids

1,0 g Donepezil wurden in 4 ml DMF unter Erwärmen bei 40ºC gelöst. Die Lösung wurde in einem Eiswasserbad abgekühlt. 0,31 g konzentrierter Salzsäure in 1 ml DMF wurden hinzugegeben. Es wurde für 30 Minuten in einem Eiswasserbad weitergerührt. Die Filtrierung der abgetrennten Kristalle gefolgt vom Trocknen ergab 1,08 g der Titelverbindung. (Wassergehalt: 0,72%)

Beispiel 66; Polymorph (III) des Donepezilhydrochlorid

1,0 g Donepezil wurden fast in 9 ml DMSO bei 20ºC gelöst. 0,31 g konzentrierter Salzsäure in 1 ml DMSO wurden hinzugegeben. Nach dem Rühren für 1 Stunde bei Raumtemperatur wurden 30 ml TBME hinzugegeben. Es wurde über Nacht bei Raumtemperatur weitergerührt. Die Filtrierung der abgetrennten Kristalle gefolgt vom Trocknen ergab 0,97 g der Titelverbindung. (Wassergehalt: 0,25%)

Beispiel 67; Polymorph (III) des Donepezilhydrochlorid

2,0 g Donepezil wurden in 20 ml Ethanol unter Erwärmen bei 40ºC gelöst. Die Lösung wurde in einem Eiswasserbad auf Raumtemperatur abgekühlt. Hydrogenchloridgas wurde bei 24ºC Innentemperatur hineingeschleust, bis die Atmosphäre sauer wurde. Nach dem Rühren für 10 Minuten wurden 50 ml TBME hinzugegeben. Es wurde über Nacht bei Raumtemperatur weitergerührt. Die Filtrierung der abgetrennten Kristalle gefolgt vom Trocknen ergab 2,11 g der Titelverbindung. (Wassergehalt: 0,07%)

Beispiel 68; Polymorph (III) des Donepezilhydrochlorids

2,0 g Donepezil wurden in 30 ml Toluol bei 20ºC gelöst. Hydrogenchloridgas wurde bei Raumtemperatur eingeschleust, bis die Atmosphäre sauer wurde. Argongas wurde eingeschleust. Nach dem Rühren für 30 Minuten ergab die Filtrierung der abgetrennten Kristalle gefolgt vom Trocknen 2,21 g der Titelverbindung. (Wassergehalt: 0,65%)

Beispiel 69; Polymorph (III) des Donepezilhydrochlorids

1,0 g Donepezilhydrochlorid wurden in 5 ml Methanol unter Reflux gelöst. Das Erwärmen wurde unterbrochen. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde für 2 weitere Stunden zusätzlich in Eiswasser gerührt. Die Filtrierung der abgetrennten Kristalle gefolgt vom Trocknen ergab 0,90 g der Titelverbindung. (Wassergehalt: 0,05%)

Beispiel 70; Polymorph (III) des Donepezilhydrochlorids

1,0 g Donepezilhydrochlorid wurden in 5 ml Methanol unter Reflux gelöst. Die Lösung wurde abgekühlt, dann wurden 30 ml TBME bei 40ºC Innentemperatur hinzugegeben. Es wurde für 3 weitere Stunden bei 40ºC gerührt. Das Gemisch wurde in einem Eiswasserbad abgekühlt und für 45 Minuten unter Rühren gelassen. Die Filtrierung der abgetrennten Kristalle gefolgt vom Trocknen ergab 0,94. g der Titelverbindung. (Wassergehalt: 0,13%)

Beispiel 71; Polymorph (III) des Donepezilhydrochlorids

1,0 g Donepezilhydrochlorid wurden in 5 ml Methanol unter Reflux gelöst. Die Lösung wurde in einem Eiswasserbad abgekühlt. Nach 4 Minuten begannen sich die Kristalle abzutrennen. 30 ml Acetonitril wurden hinzugegeben, dann wurden die Kristalle sofort gelöst. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur ergab die Filtrierung der abgetrennten Kristalle gefolgt vom Trocknen 0,10 g der Titelverbindung. (Wassergehalt: 0,09%)

Beispiel 72; Polymorph (III) des Donepezilhydrochlorids

1,0 g Donepezilhydrochlorid wurden in 20 ml Ethanol unter Reflux gelöst. Die Lösung wurde abgekühlt, dann wurden 30 ml TBME bei 40ºC Innentemperatur hinzugegeben. Es wurde für 3 Stunden weiter bei 40ºC gerührt. Das Gemisch wurde in einem Eiswasserbad abgekühlt und würde für 20 Minuten rühren gelassen. Die Filtrierung der abgetrennten Kristalle gefolgt vom Trocknen ergab 0,97 g der Titelverbindung. (Wassergehalt: 0,14%)

Beispiel 73; Polymorph (III) des Donepezilhydrochlorids

1,0 g Donepezilhydrochlorid wurden in 120 ml IPA unter Reflux gelöst. Die Erwärmung wurde unterbrochen. Sie wurde über Nacht bei Raumtemperatur weitergerührt. Es wurde für 1 Stunde in einem Eiswasserbad weitergerührt. Die Filtrierung der abgetrennten Kristalle gefolgt vom Trocknen ergab 0,92 g der Titelverbindung. (Wassergehalt: 0,21%)

Beispiel 74; Polymorph (III) des Donepezilhydrochlorids

1,0 g Donepezilhydrochlorid wurden in 15 ml N,N-Dimethylformamid bei 100ºC gelöst. Die Erwärmung wurde unterbrochen, und die Lösung wurde über Nacht unter Rühren stehen gelassen. 30 ml TBME wurden bei einer Innentemperatur von 20ºC hinzugegeben. Das Gemisch wurde in einem Eiswasserbad abgekühlt und wurde für 3 Stunden unter Rühren stehen gelassen. Die Filtrierung der abgetrennten Kristalle gefolgt vom Trocknen ergab 0,90 g der Titelverbindung. (Wassergehalt: 0,10%)

Beispiel 75; Polymorph (III) des Donepezilhydrochlorids

1,0 g Donepezilhydrochlorid wurden in 15 ml Dimethylsulfoxid (nachfolgend abgekürzt als DMSO) unter Erwärmen bei 80ºC gelöst. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur in einem Eiswasserbad abgekühlt. 30 ml TBME wurden bei 20ºC Innentemperatur hinzugegeben. Es wurde über Nacht bei Raumtemperatur weitergerührt. Die Filtrierung der abgetrennten Kristalle gefolgt vom Trocknen ergab 1,01 g der Titelverbindung. (Wassergehalt: 0,08%)

Beispiel 76 bis 95; Polymorph (III) des Donepezilhydrochlorids

1,0 g des Materials, das in der untenstehenden Tabelle gezeigt wird, wurde in 10 ml des Lösungsmittels, das in der untenstehenden Tabelle gezeigt wird, suspendiert. Es wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Filtrierung der abgetrennten Kristalle gefolgt vom Abtrocknen ergab die Titelverbindung.

Beispiel 96; Polymorph (III)des Donepezilhydrochlorids

10,0 g Donepezil wurden in 100 ml Ethanol unter Erwärmen bei 40ºC gelöst. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. 3,01 g konzentrierter Salzsäure wurden bei 20ºC Innentemperatur hinzugegeben. Die Lösung wurde in ein Eiswasserbad gesetzt. Nach 90 Minuten Rühren wurden 150 ml Isopropylether bei einer Innentemperatur von 3ºC hinzugegeben. Es wurde für 300 Minuten in einem Eiswasserbad weitergerührt. Die Filtrierung der abgetrennten Kristalle gefolgt vom Trocknen ergab die Titelverbindung.

Beispiel 97; Polymorph (III) des Donepezilhydrochlorids

10,0 g Donepezil wurden in 100 ml Ethanol unter Erwärmen auf 40ºC gelöst. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. 3,01 g konzentrierter Salzsäure wurden bei 20ºC Innentemperatur hinzugegeben. Nach dem Rühren für 9 Minuten wurden 150 ml Isopropylether bei einer Innentemperatur von 20ºC hinzugegeben. Es wurde für 120 Minuten bei Raumtemperatur weitergerührt. Die Filtrierung der abgetrennten Kristalle gefolgt vom Trocknen ergab die Titelverbindung.

Beispiel 98; Polymorph (III) des Donepezilhydrochlorids

10,0 g Donepezil wurden in 100 ml Ethanol unter Erwärmen auf 40ºC gelöst. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. 3,01 g konzentrierter Salzsäure wurden hinzugegeben bei einer Innentemperatur von 20ºC. Die Lösung wurde in ein Ölbad gesetzt, und auf 40ºC Innentemperatur erwärmt. 150 ml Isopropylether wurden bei 40ºC Innentemperatur hinzugegeben. Es wurde für 20 Minuten bei 60ºC Innentemperatur weitergerührt. Die Filtrierung der abgetrennten Kristalle gefolgt vom Trocknen ergab die Titelverbindung.

Beispiel 99 (Vergleich); Polymorph (IV) des Donepezilhydrochlorids

2,0 g Donepezil wurden in dem Gemisch gelöst, das 0,65 g konzentrierter Salzsäure und 10 ml Ionen-ausgetauschtes gereinigtes Wasser unter Rühren bei 22ºC enthält. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für 1 Stunde, ergab die Filtrierung der abgetrennten Kristalle, gefolgt vom Trocknen 1,80 g der Titelverbindung. (Wassergehalt: 11,00%)

Beispiel 100 (Vergleich); Polymorph (IV) des Donepezilhydrochlorids

1,0 g Donepezil wurden in dem Gemisch gelöst, das 0,31 g konzentrierter Salzsäure und 4 ml Ionen-ausgetauschtes gereinigtes Wasser enthält unter Rühren bei 22ºC gelöst. 100 ml THF wurden hinzugegeben. Es wurde für 30 Minuten bei Raumtemperatur weitergerührt. Die Filtrierung der abgetrennten Kristalle gefolgt vom Trocknen ergab 1,06 g der Titelverbindung. (Wassergehalt: 11,14%)

Beispiel 101 (Vergleich); Polymorph (IV) des Donepezilhydrochlorids

3,0 g Donepezil wurden in einem Gemisch gelöst, das 88 ml THF und 3 ml Ionen-ausgetauschtes gereinigtes Wasser enthält unter Rühren bei 20ºC. 0,93 g konzentrierter Salzsäure in 2 ml THF wurden hinzugegeben. 0,93 g konzentrierter Salzsäure in 2 ml THF wurden hinzugegeben. Nach Rühren für 30 Minuten in einem Eiswasserbad ergab die Filtrierung der abgetrennten Kristalle gefolgt vom Trocknen 3,21 g der Titelverbindung. (Wassergehalt: 11,34%) Elementaranalyse:

Beispiel 102 (Vergleich); Polymorph (IV) des Donepezilhydrochlorids

1,0 g Donepezil wurden in 9 ml Toluol bei 22ºC gelöst. 0,31 g konzentrierter Salzsäure in 1 ml Toluol wurden hinzugegeben. Es wurde über Nacht bei Raumtemperatur weitergerührt. Die Filtrierung der abgetrennten Kristalle gefolgt vom Trocknen ergab 1,23 g der Titelverbindung. (Wassergehalt: 11,40%)

Beispiel 103 (Vergleich); Polymorph (IV) des Donepezilhydrochlorids

1,0 g Donepezil wurden in 9 ml n-Hexan bei 21ºC gelöst. 0,31 g konzentrierter Salzsäure in 1 ml n-Hexan wurden hinzugegeben. Es wurde über Nacht bei Raumtemperatur weitergerührt. Die Filtrierung der abgetrennten Kristalle gefolgt vom Trocknen ergab 1,23 g der Titelverbindung. (Wassergehalt: 11,24%)

Beispiel 104 (Vergleich); Polymorph (IV) des Donepezilhydrochlorids

1,0 g Donepezil wurden in dem Gemisch gelöst, das 1 ml Methanol, 3 ml Ionen-ausgetauschtes gereinigtes Wasser und 0,93 g konzentrierter Salzsäure enthält bei 20ºC gelöst. Es wurde für 3 Tage bei Raumtemperatur weitergerührt. Die Filtrierung der abgetrennten Kristalle gefolgt vom Trocknen ergab 0,83 g der Titelverbindung. (Wassergehalt: 11,04%)

Beispiel 105 (Vergleich); Polymorph (IV) des Donepezilhydrochlorids

2,0 g Donepezil wurden in 10 ml Ionen-ausgetauschten gereinigten Wassers suspendiert. Hydrogenchloridgas wurde bei 23ºC Innentemperatur eingeschleust, bis es homogen wurde. Nach dem Rühren für 2,5 Stunden bei Raumtemperatur ergab die Filtrierung der abgetrennten Kristalle gefolgt vom Trocknen 1,77 g der Titelverbindung. (Wassergehalt: 11,10%)

Beispiel 106 (Vergleich); Polymorph (IV) des Donepezilhydrochlorids

1,0 g Donepezilhydrochlorid wurden in 5 ml Ionen-ausgetauschtem gereinigten Wassers unter Erwärmen auf 60ºC gelöst. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur ergab die Filtrierung der abgetrennten Kristalle gefolgt vom Trocknen 0,92 g der Titelverbindung. (Wassergehalt: 11,12%)
Beispiel 107 (Vergleich); Polymorph (IV) des Donepezilhydrochlorids 1,0 g des Polymorphs (II) des Donepezilhydrochlorids wurden auf einer Laborschale (Schale) ausgebreitet und wurden für 24 Stunden unter atmosphärischem Druck mit einer relativen Feuchtigkeit von 90% stehen gelassen. 1,15 g des Polymorphs (IV) wurden erhalten. (Wassergehalt: 12,33%)

Beispiel 108 (Vergleich); Amorphe Form & Polymorph (IV) des Donepezilhydrochlorids

10,0 g des Polymorphs (III) des Donepezilhydrochlorids wurden auf einer Laborschale (Schale, = 250 mm) ausgebreitet und wurden in 300 ml Ionen-ausgetauschten reinen Wassers bei 21ºC gelöst. Diese Lösung wurde in einen Gefriertrocknungsapparat gestellt und für 3 Tage getrocknet, um 9,90 g der amorphen Form zu ergeben. Das Material wurde für 24 Stunden unter atmosphärischem Druck mit einer relativen Feuchtigkeit bei 90% stehen gelassen. 11,20 g des Polymorphs (IV) wurden erhalten. (Wassergehalt: 11,21%)

Beispiel 109 (Vergleich); Polymorph (V) des Donepezilhydrochlorids

2,0 g des Polymorphs (IV) des Donepezilhydrochlorids wurden auf einer Laborschale (Schale, = 250 mm) ausgebreitet und wurden für 16 Stunden unter reduziertem Druck bei 80ºC stehen gelassen. 1,75 g der Titelverbindung wurden erhalten. (Wassergehalt: 0,28%)
Zum Schluss wurde die Wirksamkeit der vorliegenden Erfindung im Hinblick auf die Stabilität oder Hygroskopität im Vergleich mit der amorphen Form des Donepezilhydrochlorids beschrieben. Die Erfindung ermöglicht die vorteilhaften Ergebnisse wie folgt:

(1) Stabilitätstest

(Messverfahren)

10 mg jedes der Polymorphe (I) bis (IV) des Donepezilhydrochlorids wurden als ein Probenpaar in Röhrchen getan. Sie wurden unter den folgenden Bedingungen aufbewahrt und die unreinen Bestandteile wurden periodisch gemessen.

(Verfahren und Bedingung zur Messung der HPLC-Reinheit)

10 ml der folgenden Mobilphase für HPLC wurden in jedes Röhrchen der obengenannten Proben gegeben. Die unreinen Bestandteile wurden für jede Probe unter den folgenden Bedingungen gemessen. Der Durchschnitt wurde aus zwei Ergebnissen ausgerechnet.
Säule (Festphase); Inertsil ODS-II (4,6 mm I. D. · 150 mm)
Mobile Phase; CH&sub3;CN/Wasser/70% HClO&sub4; (V/V/V = 300 : 700 : 1)
Detektor; UV271 nm
Fließrate; 1,0 ml/min
Injektionsvolumen; 5 ml
Säulentemperatur; Raumtemperatur
Ergebnisse: (1) Lagerung bei -20ºC (betreffend Fig. 16) (2) Lagerung bei 40ºC (betreffend Fig. 17) (3) Lagerung bei 60ºC (betreffend Fig. 18) (4) Lagerung bei 80ºC (betreffend Fig. 19)
Aus den oben gezeigten Ergebnissen wird klar, dass das Polymorph (III) hinsichtlich der Stabilität gegen Wärme der amorphen Form überlegen ist.

(2) Hygroskopischer Test

(Messverfahren)

Die Polymorphe (I) bis (IV) wurden unter atmosphärischem Druck mit den folgenden relativen Feuchtigkeiten bei 25ºC gelagert. Die Wassergehalte wurden gemäß dem allgemeinen Verfahren (Karl Fischer-Verfahren), das durch die Japanische Pharmacopoeia eingeführt wird, gemessen. Ergebnisse (bezogen auf Fig. 20)
In den oben gezeigten Ergebnissen wiesen die Polymorphe (I) bis (IV) keine Hygroskopität bis zu einer relativen Feuchtigkeit von 96,6%, bis 75,0%, bis 96,6%, bis 100% auf. Das amorphe Donepezilhydrochlorid zeigte eine Hygroskopität bei und über 10,6%. Diese experimentellen Ergebnisse zeigen, dass die Polymorphe des Donepezilhydrochlorids (I) bis (IV) eine exzellente Wärmestabilität und eine niedrige Hygroskopität besitzen.

Claims

1. Donepezilhydrochlorid, 1-Benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2- yl]methyl-piperidinhydrochlorid in Form des Polymorphs (III), das durch die Höchstwerte mit den unten gezeigten Beugungsgraden gekennzeichnet ist, mit der unten gezeigten Intensität hinsichtlich I/I&sub0; im Pulverröntgenbeugungsdiagramm und den unten gezeigten Absorptionshöchstwerten der Infrarot- Absorptionsspektren in Kaliumbromid hinsichtlich der reziproken Zentimeter:

Polymorph (III)

Höchstwerte im Pulverröntgenbeugungsdiagramm sind:

Die Wellenzahlen (cm&supmin;¹) des Infrarot-Absorptionsspektrums in Kaliumbromid sind:

559, 641, 648, 702, 749, 765, 786, 807, 851, 872, 927, 949, 966, 975, 982, 1007, 1034, 1071, 1080, 1111, 1119, 1131, 1177, 1190, 1205, 1217, 1230, 1250, 1265, 1292, 1313, 1367, 1389, 1420, 1438, 1453, 1461, 1470, 1500, 1589, 1605,1697, 2407,2419, 2461, 2624, 2641, 2651, 2667, 2837, 2848, 2873, 2924, 2954, 2961, 2993, 3007, 3377,3433 cm&supmin;¹.

2. Verfahren zum Herstellen des Polymorphs (III) von Donepezilhydrochlorid wie in Anspruch 1 beschrieben, das die Schritte des Lösens von Donepezilhydrochlorid in Ethanol und das Zugeben von Diethylether zu der Lösung umfasst.

3. Verfahren zum Herstellen eines Polymorphs (III) von Donepezilhydrochlorid wie in Anspruch 1 beschrieben, das die Schritte des Lösens von Donepezilhydrochlorid in Methylenchlorid und das Zugeben von n-Hexan zu der Lösung umfasst.

4. Verfahren zum Herstellen eines Polymorphs (III) von Donepezilhydrochlorid wie in Anspruch 1 beschrieben, das die Schritte des Lösens von Donepezilhydrochlorid in Aceton und das Zugeben von Salzsäure oder Hydrogenchlorid zu der Lösung umfasst.

5. Verfahren zum Herstellen eines Polymorphs (III) von Donepezilhydrochlorid wie in Anspruch 1 beschrieben, das die Schritte des Lösens von Donepezilhydrochlorid in Ethylacetat und das Zugeben von Salzsäure oder Hydrogenchlorid zu der Lösung umfasst.

6. Verfahren zum Herstellen des Polymorphs (III) von Donepezilhydrochlorid gemäß Anspruch 1, das die Schritte des Lösens von Donepezil in Ethanol, das Zugeben von Salzsäure oder Hydrogenchlorid zu der Lösung und das Zugeben eines Lösungsmittels, ausgewählt aus Diethylether, Isopropylether und n-Hexan zu dem Gemisch umfasst.

7. Verfahren gemäß Anspruch 6, in dem das Lösungsmittel Isopropylether ist, und die Kristallpräzipitate während einer oder mehrerer Stunden filtriert werden nachdem sie präzipitiert wurden.

8. Verfahren zum Herstellen des Polymorphs (III) von Donepezil¬ hydrochlorid, wie in Anspruch 1 beschrieben, das die Schritte des Erwärmens des Polymorphs (II) oder des Polymorphs (I) wie nachfolgend definiert, umfasst:

Die Polymorphe (I) und (II), die durch die Höchstwerte bei den unten gezeigten Beugungsgraden, mit der unten gezeigten Intensität hinsichtlich I/I&sub0; im Pulverröntgenbeugungsdiagramm, und die unten gezeigten Absorptionshöchstwerte in Infrarot-Absorptionsspektren in Kaliumbromid hinsichtlich der reziproken Zentimeter gekennzeichnet sind:

Höchstwerte im Pulverröntgenbeugungsdiagramm des Polymorphs (I) sind:

463, 502, 563, 589, 604, 701, 750, 759, 799, 860, 922, 947, 972, 1012, 1038, 1104, 1120, 1128, 1175, 1192, 1218, 1250, 1267, 1316, 1368, 1410, 1433, 1440, 1455, 1472, 1502, 1591, 1606, 1644, 1684, 2412, 2530, 2559, 2595, 2620, 2717, 2840, 2858, 2924, 3004, 3074, 3259, 3373, 3547, 3589 cm&supmin;¹.

Höchstwerte im Pulverröntgenbeugungsdiagramm des Polymorphs (II) sind:

699, 748, 762, 845, 947, 1009, 1035, 1067, 1103, 1118, 1129, 1174, 1193, 1206, 1222, 1247, 1267, 1317, 1365, 1422, 1436, 1456, 1465, 1502, 1592, 1607, 1688, 2412, 2489, 2627, 2846, 2868, 2913, 2928, 3435 cm&supmin;¹.

9. Verwendung einer pharmazeutisch wirksamen Menge an Donepezilhydrochlorid in Form des Polymorphs wie in Anspruch 1 definiert, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Erkrankung, die von einer Acetylcholinesteraseaktivität begleitet wird.

10. Verwendung gemäß Anspruch 9, in der die Erkrankung senile Demenz ist.

11. Verwendung gemäß Anspruch 9, in der die Erkrankung eine senile Demenz vom Alzheimer-Typ ist.

12. Therapeutische Zusammensetzung, die eine pharmakologisch wirksame Menge an Donepezilhydrochlorid in Form des Polymorphs, das in Anspruch 1 beschrieben wurde, und einen pharmakologisch akzeptablen Träger umfasst.

13. Verfahren zum Herstellen des Polymorphs (III) von Donepezilhydrochlorid wie in Anspruch 1 beschrieben, das die Schritte des Lösens von Donepezil in Methanol, das Zugeben von Salzsäure oder Hydrogenchlorid zu der Lösung und das folgende Hinzugeben von Aceton umfasst.

14. Verfahren zum Herstellen des Polymorphs (III) von Donepezilhydrochlorid wie in Anspruch 1 beschrieben, das die Schritte des Lösens von Donepezil in Ethanol, das Zugeben von Salzsäure oder Hydrogenchlorid zu der Lösung und das folgende Zugeben von tert-Butylmethylether umfasst.

15. Verfahren zum Herstellen des Polymorphs (III) von Donepezilhydrochlorid wie in Anspruch 1 beschrieben, das die Schritte des Lösens von Donepezil in Acetonitril und das Zugeben von Salzsäure oder Hydrogenchlorid zu der Lösung umfasst.

16. Verfahren zum Herstellen des Polymorphs (III) von Donepezilhydrochlorid wie in Patentanspruch 1 beschrieben, das die Schritte des Lösens von Donepezil in mehr als 6 mal dem Volumen an Tetrahydrofuran und das Zugeben von Salzsäure oder Hydrogenchlorid zu der Lösung umfasst.

17. Verfahren zum Herstellen des Polymorphs (III) von Donepezilhydrochlorid wie in Patentanspruch 1 beschrieben, das die Schritte des Lösens von Donepezil in einem Gemisch aus Aceton und Wasser und das Zugeben von Salzsäure oder Hydrogenchlorid zur Lösung umfasst.

18. Verfahren zum Herstellen des Polymorphs (III) von Donepezilhydrochlorid wie in Anspruch 1 beschrieben, das die Schritte des Lösens von Donepezil in N,N-Dimethylformamid und das Zugeben von Salzsäure oder Hydrogenchlorid zu der Lösung umfasst.

19. Verfahren zum Herstellen des Polymorphs (III) von Donepezilhydrochlorid wie in Patentanspruch 1 beschrieben, das die Schritte des Lösens von Donepezil in Dimethylsulfoxid und das Zugeben von Salzsäure oder Hydrogenchlorid zu der Lösung und die Zugabe von tert-Butylmethylether umfasst.

20. Verfahren zum Herstellen des Polymorphs (III) von Donepezilhydrochlorid wie in Patentanspruch 1 beschrieben, das die Schritte des Lösens von Donepezil in Toluol und das Zugeben von Salzsäure oder Hydrogenchlorid zu der Lösung umfasst.

21. Verfahren zum Herstellen des Polymorphs (III) von Donepezilhydrochlorid wie in Patentanspruch 1 beschrieben, das den Schritt des Kristallisierens von Donepezilhydrochlorid aus Methanol bei einer Temperatur nicht unter 10ºC umfasst.

22. Verfahren zum Herstellen des Polymorphs (III) von Donepezilhydrochlorid wie in Anspruch 1 beschrieben, das die Schritte des Lösens von Donepezilhydrochlorid in Methanol und das Zugeben von tert-Butylmethylether zu der homogenen Lösung umfasst.

23. Verfahren zum Herstellen des Polymorphs (III) von Donepezilhydrochlorid wie in Patentanspruch 1 beschrieben, das die Schritte des Lösens von Donepezilhydrochlorid in Methanol und das Zugeben von Acetonitril zu der Lösung umfasst.

24. Verfahren zum Herstellen des Polymorphs (III) von Donepezilhydrochlorid wie in Anspruch 1 beschrieben, das die Schritte des Lösens von Donepezilhydrochlorid in Ethanol und das Zugeben von tert-Butylmethylether zu der Lösung bei einer Temperatur höher als 30ºC umfasst.

25. Verfahren zum Herstellen des Polymorphs (III) von Donepezilhydrochlorid wie in Anspruch 1 beschrieben, das den Schritt des Kristallisierens von Donepezilhydrochlorid aus Isopropylalkohol umfasst.

26. Verfahren zum Herstellen des Polymorphs (III) von Donepezilhydrochlorid wie in Anspruch 1 beschrieben, das die Schritte des Lösens von Donepezilhydrochlorid in N,N-Dimethylformamid und das Hinzugeben von tert- Butylmethylether zu der Lösung umfasst.

27. Verfahren zum Herstellen des Polymorphs (III) von Donepezilhydrochlorid wie in Anspruch 1 beschrieben, das die Schritte des Lösens von Donepezilhydrochlorid in Dimethylsulfoxid und das Zugeben von tert- Butylmethylether umfasst.

28. Verfahren zum Herstellen des Polymorphs (III) von Donepezilhydrochlorid wie in Anspruch 1 beschrieben, das den Schritt des Umwandelns des Polymorphs (I) von Donepezilhydrochlorid in einem Lösungsmittel umfasst, wobei Polymorph (I) wie folgt definiert wird:

Polymorphe (I) werden durch Höchstwerte bei den unten gezeigten Beugungswinkeln beschrieben, mit der unten gezeigten Intensität hinsichtlich I/I&sub0; im Pulverröntgenbeugungsdiagramm, und die unten gezeigten Absorptionshöchstwerte in Infrarot-Absorptionsspektren in Kaliumbromid hinsichtlich reziproker Zentimeter:

Polymorphe (I)

Höchstwerte im Pulverröntgenbeugungsdiagramm sind:

562,7, 603,2, 700,4, 749,6, 798,1, 859,2, 896,0, 921,3, 946,3, 971,8, 1038,0, 1119,3, 1216,8, 1266,0, 1315,4, 1367,7, 1454, 1501,5, 1537,8, 1555,9, 159,0,7, 1643,7, 1681,9, 2350,9, 2534,0, 2922,1, 3381,8, 3585,2 cm&supmin;¹.

29. Verfahren zum Herstellen des Polymorphs (III) von Donepezilhydrochlorid wie in Anspruch 1 beschrieben, das den Schritt der Umwandlung des Polymorphs (II) von Donepezilhydrochlorid im Lösungsmittel umfasst, wobei das Polymorph (II) wie folgt definiert wird:

Polymorphe (II) werden durch Höchstwerte bei den unten gezeigten Beugungswinkeln beschrieben, mit der unten gezeigten Intensität hinsichtlich I/I&sub0; im Pulverröntgenbeugungsdiagramm, und die unten gezeigten Absorptionshöchstwerte in Infrarot-Absorptionsspektren in Kaliumbromid hinsichtlich reziproker Zentimeter:

Polymorphe (II)

Höchstwerte im Pulverröntgenbeugungsdiagramm sind:

560,1, 698,9, 749,1, 846,2, 947,6, 1036,1, 1119,3, 1222,7, 1266,4, 1318,7, 1364,1, 1458,3, 1500,9, 1522,3, 1534,0, 1542,6, 1560,2, 1570,3, 1592,0, 1637,0, 1647,9, 1654,4, 1689,5, 1718,3, 1734,7, 1751,7, 1773,9, 1793,8, 1830,7, 1846,0, 1870,1, 2345,1, 2489,9, 2927,9, 3448,1 cm&supmin;¹.

30. Verfahren zum Herstellen des Polymorphs (III) von Donepezilhydrochlorid wie in Anspruch 1 beschrieben, das den Schritt des Umwandelns des Polymorphs (IV) von Donepezilhydrochlorid im Lösungsmittel umfasst, wobei das Polymorph (IV) wie folgt beschrieben wird:

Polymorphe (IV) werden durch Höchstwerte bei den unten gezeigten Beugungswinkeln beschrieben, mit der unten gezeigten Intensität hinsichtlich I/I&sub0; im Pulverröntgenbeugungsdiagramm, und die unten gezeigten Absorptionshöchstwerte in Infrarot-Absorptionsspektren in Kaliumbromid hinsichtlich reziproker Zentimeter:

Polymorphe (IV)

Höchstwerte im Pulverröntgenbeugungsdiagramm sind:

561,5, 709,0, 766,2, 786,3, 804,9, 857,0, 944,3, 979,3, 1041,5, 1118,7, 1264,6, 1318,7, 1364,1, 1458,1, 1499,2, 1542,5, 1560,1, 1588,1, 1636,6, 1647,8, 1654,3, 1684,3, 1718,2, 1734,4, 1751,4, 1773,7, 1793,5, 1830,5, 1845,8, 1870,1, 2344,8, 2369,3, 2719,2, 2922,9, 3324,0 cm&supmin;¹.

31. Verfahren zum Herstellen eines Polymorphs (III) von Donepezilhydrochlorid wie in Anspruch 1 beschrieben, das den Schritt der Umwandlung des Polymorphs (V) von Donepezilhydrochlorid im Lösungsmittel umfasst, wobei Polymorph (V) wie folgt beschrieben wird:

Polymorphe (V)

506,5, 559,7, 594,4, 698,0, 740,8, 805,1, 861,9, 948,5, 972,1, 1039,9, 1120,8, 1220,7, 1264,8, 1314,6, 1364,1, 1458,0, 1499,5, 1542,5, 1560,2, 1592,1, 1692,9, 2500,1, 2924,2, 2998,9, 3422,1 cm&supmin;¹.

32. Verfahren zum Herstellen des Polymorphs (III) von Donepezilhydrochlorid, wie in Anspruch 1 beschrieben, das den Schritt des Umwandelns der amorphen Form von Donepezilhydrochlorid in einem Lösungsmittel umfasst.

33. Verfahren gemäß Anspruch 28 oder 32, in dem das Lösungsmittel aus Methanol, Ethanol, Ethylacetat oder Aceton ausgewählt ist.