CN101906066B - 一种制备盐酸奈哌齐晶型i的方法 - Google Patents

一种制备盐酸奈哌齐晶型i的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种制备盐酸多奈哌齐晶型I的制备方法，包含以下步骤：在包含有甲醇和异丙醚的溶剂体系中析出盐酸多奈哌齐晶型I，分离并干燥得到成品，其特征在于所述干燥温度在25～60℃范围内通过阶梯式升温进行控制。本发明提供的方案可以有效控制盐酸多奈哌齐晶型I中异丙醚的残留量在100ppm以下。

Description

一种制备盐酸奈哌齐晶型I的方法
技术领域
本发明涉及一种制备盐酸多奈哌齐晶型I的方法。
背景技术
盐酸多奈哌齐是日本卫材公司开发，治疗阿尔茨海默氏痴呆(AD)的乙酰胆碱酯酶抑制剂，它具有高度选择性，剂量小，半衰期长，不良反应小，无肝脏毒性等优点，其化学名是：1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基茚满酮-2-基)甲基]哌啶盐酸盐。盐酸多奈哌齐结构式如下：
WO9746527报道了盐酸多奈哌齐晶型I，II，III，IV，V五种晶型的制备方法。其中盐酸多奈哌齐晶型I的粉末X射线衍射图案中的峰为：9.94，10.60，12.66，13.12，13.66，13.86，14.92，15.26，16.08，16.86，17.50，17.58，18.42，19.28，19.80，19.94，21.22，22.00，22.54，22.98，23.60，23.78，23.92，26.46，28.02，29.50。该专利是实施例1～3均是先将盐酸多奈哌齐溶于于5ml甲醇中，再加入10ml异丙醚，析晶、过滤，在大气压下干燥得到盐酸多奈哌齐晶型I。
WO2006090263报道了在30℃以下，往盐酸多奈哌齐的甲醇溶液中加入冷却的异丙醚，快速冷却析晶、过滤、然后在45-50℃下干燥得到盐酸多奈哌齐晶型I。
人用药品注册技术要求国际协调会议(International Conference of Harmonizition，简称ICH)在药品残留溶剂的指导原则中将异丙醚划为四类溶剂，即目前尚无足够的毒理学研究资料。一般在我们的药品注册时要求将异丙醚残留量限度控制在100ppm以下。甲醇为二类溶剂，残留限度需控制在3000ppm以内。
以甲醇/异丙醚作为结晶溶剂制备盐酸多奈哌齐晶型I的过程中，其中甲醇为良溶剂，异丙醚为反溶剂，在干燥过程中，如果不控制好干燥条件和干燥温度，首先采用高温干燥和过快升温，甲醇首先会从混合体系中挥发出来，引起混合体系异丙醚相对过量，使混合体系的溶剂饱和浓度发生变化，导致盐酸多奈哌齐晶体析晶出来，而析出的晶体会把异丙醚包结住，这种包结的异丙醚通过延长干燥时间和升高烘干温度，都无法降低到药品注册对残留溶剂的最低限度要求。
发明内容
本发明的目的在于提供一种适合工业化生产的制备盐酸多奈哌齐晶型I的方法，使成品中异丙醚的溶剂残留量控制在100ppm以下。
本发明提供的具体方案如下；
一种制备盐酸奈哌齐晶型I的方法，包含以下步骤：在包含有甲醇和异丙醚的溶剂体系中析出盐酸多奈哌齐晶型I，分离并干燥得到成品，其特征在于所述干燥温度在25～60℃范围内通过阶梯式升温进行控制。
上述方案中，其中结晶的溶剂体系中甲醇和异丙醚的体积比例为1～5∶1～50，优选为1∶5。“包含有甲醇和异丙醚的溶剂体系”即表示在无有害影响下，也可以同时含有其它类溶剂，例如本发明一个实施例中所述的水。
所述的干燥过程是在25～60℃范围内通过阶梯式升温进行控制，优选过程为：先在25～30℃范围内干燥1至4小时；接着升温至在35～40℃，继续干燥1至4小时；再升温至45～50℃，继续干燥1至4小时；再升温至55～60℃，继续干燥1至4小时。
上述干燥过程优选在真空下干燥，真空度范围优选为-0.07Mpa～-0.1Mpa。
本发明一般的操作过程如下：
将多奈哌齐碱(化合物I)溶于甲醇中，然后0～20℃加入盐酸/甲醇溶液，加毕，加入异丙醚搅拌析晶，分离析出的晶体，得到湿的盐酸多奈哌齐晶型I，然后在起始温度25℃条件下开始真空干燥，在25～30℃真空干燥1至4小时，35～40℃真空干燥1至4小时，45～50℃真空干燥1至4小时，55～60℃真空干燥1至4小时得到盐酸多奈哌齐晶型I，真空度保持在-0.07Mpa～-0.1Mpa之间。
或者将盐酸多奈哌齐溶于甲醇/水中，然后0～20℃加入异丙醚，搅拌析晶，然后分离析出的晶体，得到湿的盐酸多奈哌齐晶型I，然后在起始温度25℃条件下开始真空干燥，在25～30℃真空干燥1至4小时，35～40℃真空干燥1至4小时，45～50℃真空干燥1至4小时，55～60℃真空干燥1至4小时得到盐酸多奈哌齐晶型I，真空度保持在-0.07Mpa～-0.1Mpa之间。
多奈哌齐碱结构式如下：
化合物I
本发明提供的制备盐酸多奈哌齐晶型I的方法，具有如下优点：
(1)制备得到的盐酸多奈哌齐晶型I的异丙醚残留小于100ppm，甲醇小于1000ppm；
(2)通过阶梯式升温控制的干燥过程，盐酸多奈哌齐晶型I可以在低温下开始干燥，从而使晶型I不会暴露在高温下过长时间，保证晶型I的稳定性；
(3)缩短了干燥时间，从而更加适合工业化生产。
具体实施方式
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1：制备盐酸奈哌齐晶型I的湿品
向反应釜中加入多奈哌齐碱20kg，甲醇80L，加热至40℃搅拌溶解。冷至0～20℃，加入5.8kg浓盐酸/20L甲醇，温度控制在0～20℃，加毕，继续加入200L异丙醚，加毕，0～20℃搅拌10-20min，过滤，得到盐酸多奈哌齐晶型I湿品40kg。
实施例2：制备盐酸奈哌齐晶型I的湿品
向反应釜中加入盐酸多奈哌齐20kg，甲醇80L，水2kg，然后加热至40℃搅拌溶解，冷至0～20℃，加200L异丙醚，加毕，0～20℃搅拌10～20min，过滤，得到盐酸多奈哌齐晶型I湿品40kg。
实施例3：制备盐酸奈哌齐晶型I成品
将实施例2得到的盐酸多奈哌齐晶型I的湿品在40℃、50℃以及阶梯式升温条件下分别进行真空干燥，真空度控制在-0.07Mpa～-0.1Mpa范围内，并测量一定时间后的异丙醚和甲醇的溶剂的残留量，结果分别如表I、表II、表III所示：
表I(40℃)
表II(50℃)
表III(阶梯式升温)
  时间   干燥温度(℃)  异丙醚残留量(ppm)  甲醇残留量(ppm)
  4   25-30  120  1200
  8   35-40  80  625
  16   45-50  34  150
  24   55-60  22  41
从表I和表II数据结果来看，直接将干燥温度升至40℃和50℃，保持温度不变，干燥16小时后，异丙醚残留量基本保持恒定，再延长干燥时间，异丙醚残留量变化不大。表III结果表明，通过阶梯式升温，异丙醚在干燥8小时的时候，异丙醚的残留量已经降至100ppm以下，甲醇降至1000ppm以下，符合药品注册要求。

Claims (5)

1.一种制备盐酸奈哌齐晶型I的方法，包含以下步骤：在包含有甲醇和异丙醚的溶剂体系中析出盐酸多奈哌齐晶型I，分离并干燥得到成品，其特征在于干燥温度在25～60℃范围内通过阶梯式升温进行控制，所述干燥过程为：先在25～30℃范围内干燥1至4小时；接着升温至在35～40℃，继续干燥1至4小时；再升温至45～50℃，继续干燥1至4小时；再升温至55～60℃，继续干燥1至4小时。
2.根据权利要求1所述的方法，其中甲醇/异丙醚的体积比例为1～5∶1～50。
3.根据权利要求2所述的方法，甲醇/异丙醚体积比例优选为1∶5。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述的干燥过程为真空下干燥。
5.根据权利要求4所述的方法，真空干燥的真空度范围为-0.07Mpa～-0.1Mpa。
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