CN107383021A - 一种原料药帕利普韦的制备方法 - Google Patents

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吴章栓
常松
王喆明
魏勇
慕龙治
范征
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Abstract

本发明公开了一种原料药帕利普韦的制备方法，包括中间体1‑(4‑(叔丁基苯基)‑2,5‑双(4‑硝基苯基))吡咯烷中双硝基的还原反应S1、双氨基的脯氨酸肽耦合反应S2和吡咯烷氨基的脱保护反应S3以及吡咯烷氨基的缬氨酸肽耦合反应S4。本发明原料药帕利普韦的制备方法中采用中间体Ⅰ作为原料，经闭环、氨基脱保护和酰胺化制得帕利普韦，步骤简单，反应条件温和，中间产物稳定性高，中间体分离收率高，反应体系溶剂均可实现回收再利用，上述因素均有利于工业化大规模生产。

Description

一种原料药帕利普韦的制备方法
技术领域
本发明涉及医药合成领域，具体涉及一种原料药帕利普韦以及帕利普韦片剂的制备方法。
背景技术
帕利普韦是一种HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂，可以抑制病毒复制所需的多聚蛋白的解聚。SAPPHIRE-I试验显示，帕利普韦方案12周时持续病毒学缓解率达到了96.2％，治疗失败率或复发率仅为1.7％。这一结果与PEG-IFN/利巴韦林直接抗HCV方案的试验结果相似(该试验显示持续病毒学缓解率在67％至89％之间)。帕利普韦是ABT三联抗丙肝药物中的主要成分之一，CAS号为1216941-48-8，其具有如下结构：
CN103118681中公开了帕利普韦的制备方法，但是上述工艺路线工艺条件复杂，其中还采用了大量的磷酸或磷酸盐水溶液，废水处理投入过大，不适合规模化生产。因此，为解决现有技术中存在的难题，攻克国外制药公司的技术壁垒，急待找到一条工艺简单、成本低廉，适合规模化生产的达沙布韦合成路线。
发明内容
本发明的目的之一在于克服现有技术中存在的缺陷，提供一种原料药帕利普韦的制备方法，以解决现有技术中成本高、工艺复杂的问题。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：一种原料药帕利普韦的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
A步：中间体Ⅰ发生闭环反应得到中间体Ⅱ：
B步：中间体Ⅱ氨基脱保护得中间体Ⅲ，或者进一步将中间体Ⅲ制成盐：
C步：中间体Ⅲ或中间体Ⅲ相应的盐在有机溶剂和碱性物质存在下，酰胺化制备终产物帕利普韦：
R为氨基保护基团。具体的，R为叔丁氧羰基、笏甲氧羰基、苄氧羰基和烯丙氧羰基中的一种。氨基脱保护工艺不限，但需要与氨基保护基团相对应。
优选的技术方案为，R为叔丁氧羰基，B步中氨基脱保护试剂为选自氯化氢乙醇溶液、氯化氢甲醇溶液和氯化氢乙醚溶液中的一种，B步反应体系的有机溶剂为二氯甲烷。
优选的技术方案为，B步中还包括催化剂溴化锌，溴化锌与中间体Ⅱ的摩尔比为(0.01～0.04)：1。
为了除去B步骤反应产物中的杂质，优选的技术方案为，B步后处理为：浓缩去除二氯乙烷，加入叔丁基醚类溶剂搅拌后过滤，分离得到固体状的中间体Ⅲ，其中叔丁基醚类溶剂为甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚和乙二醇叔丁基醚中的一种或两种以上的组合。
优选的技术方案为，A步的反应体系的溶剂为沸点低于乙酸乙酯的非质子溶剂，反应温度为80～90℃。沸点低于乙酸乙酯的非质子溶剂包括二氯甲烷、乙腈、乙醚。
优选的技术方案为，A步析出中间体Ⅱ的后处理为：非质子溶剂为二氯甲烷，90℃常压蒸馏出体积比为反应添加量75～85％的二氯甲烷，向体系中加入乙酸乙酯A，90℃常压蒸馏出体积比为二氯甲烷反应添加量7.5～10％的混合溶剂，向体系中加入乙酸乙酯B，90℃常压蒸馏出体积比为二氯甲烷反应添加量0.2～1％的混合溶剂，乙酸乙酯A和乙酸乙酯B与二氯甲烷反应添加量的体积百分比均为5～8％，将反应液降温至20～30℃，析出中间体Ⅱ的。
优选的技术方案为，A步后处理还包括：过滤所得的中间体Ⅱ用混合溶剂洗涤，混合溶剂为乙酸乙酯和石油醚混合而成，混合溶剂中乙酸乙酯的体积百分比为5～15％。
优选的技术方案为，C步中有机溶剂为乙腈，碱性物质为二异丙基乙胺；反应物5-甲基吡嗪-2-甲酸与中间体Ⅲ的摩尔比为(1.05～1.1)：1，二异丙基乙胺与5-甲基吡嗪-2-甲酸的摩尔比为(4.5～6)：1。
优选的技术方案为，还包括C步所得帕利普韦粗品的精制处理：重结晶溶剂为乙腈，帕利普韦粗品溶解温度为40～45℃，析晶温度为15～20℃。
本发明的目的之二在于克服现有技术中存在的缺陷，提供一种帕利普韦片剂的制备方法，其特征在于，包含上述的原料药帕利普韦的制备方法，还包括将有效成分帕利普韦与辅料混合压制成片的工艺步骤。
本发明的优点和有益效果在于：
本发明原料药帕利普韦的制备方法中采用中间体Ⅰ作为原料，经闭环、氨基脱保护和酰胺化制得帕利普韦，步骤简单，反应条件温和，中间产物稳定性高，中间体分离收率高，反应体系溶剂均可实现回收再利用，上述因素均有利于工业化大规模生产。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
帕利普韦的生产过程为：
A步：中间体Ⅰ发生闭环反应得到中间体Ⅱ：
在反应釜中加入二氯乙烷、原料中间体Ⅰ；加热到80～90℃；保温搅拌，TLC监测至反应完全；
反应结束后，二氯乙烷直接在90℃蒸馏出一部分二氯甲烷，然后加入乙酸乙酯A，同样再蒸馏出一部分混合溶剂；再加入乙酸乙酯B，同时在相同温度下蒸馏出少部分混合溶剂；反应液降温至20～30℃，产品析出；固体析出后，过滤，用合适的有机溶剂洗涤；固体减压干燥后收集，然后自然晾干，得中间体Ⅱ；
B步：中间体Ⅱ氨基脱保护得中间体Ⅲ，或者进一步将中间体Ⅲ制成盐：
将中间体Ⅱ溶解在二氯甲烷中，搅拌溶清后，加入盐酸乙醇溶液；搅拌并抽样，反应液点板TLC，至原料反应完全；反应结束后，二氯乙烷浓缩至干；加入甲基叔丁基醚，经搅拌、过滤、减压干燥后，放置室温晾干，得中间体Ⅲ。
C步：中间体Ⅲ或中间体Ⅲ相应的盐在有机溶剂和碱性物质存在下，酰胺化制备终产物帕利普韦粗品：
向反应釜中加入乙腈、5-甲基吡嗪-2-甲酸、二异丙基乙胺、中间体Ⅲ，室温持续搅拌2～4h，TLC至原料反应完全。
后处理：反应液加入乙酸乙酯和水，分层。水相再用乙酸乙酯萃取一遍；合并有机相，减压浓缩至无溶剂流出；加入乙腈在室温搅拌，固体经过滤合乙腈洗涤，在烘箱里减压干燥，得帕利普韦粗品。
D步：精制帕利普韦粗品
将粗品加入乙腈中加热至40℃，溶解，过滤，缓慢降温至15-20℃析晶；过滤，用乙腈淋洗遍，减压干燥，得精制帕利普韦。
实施例1
实施例1的工艺过程具体为：
A步：在反应釜中加入3200L二氯乙烷、原料中间体Ⅰ，中间体I结构式中R为笏甲氧羰基；加热到80～90℃；然后在80～90℃下搅拌20h，TLC监测至反应完全；
直接减压蒸馏去除二氯甲烷的中间产物用于下步骤；
B步：根据现有技术中的案例脱保护工艺对氨基保护基团脱保护处理，得到中间体Ⅲ。
C步：搅拌下向反应釜中加入乙腈162.3L、5-甲基吡嗪-2-甲酸4.1KG；加入二异丙基乙胺19.78KG；加入B步产物31.6KG，室温搅拌2～4小时，TLC至原料反应完全。
后处理：反应液加入乙酸乙酯100L和水各100L分层；水相再用100l乙酸乙酯萃取一遍；合并有机相，减压浓缩至无溶剂流出。加入乙腈50L在室温搅拌12h，固体过滤。10L乙腈洗涤，在烘箱里70℃减压干燥3h，得到11.15kg。
实施例2
实施例2与实施例1的区别在于，R为叔丁氧羰基，B步骤的工艺过程为：将中间体Ⅱ溶解在二氯甲烷中，搅拌溶清后加入盐酸乙醇溶液；搅拌2h后取反应液点板TLC，至原料反应完全；反应结束后，二氯乙烷浓缩至干；加入甲基叔丁基醚搅拌30min然后过滤，减压干燥1h，放置室温晾干12h，得到中间体Ⅲ及杂质31.65kg。甲基叔丁基醚的替代为乙基叔丁基醚和乙二醇叔丁基醚中的以及甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚和乙二醇叔丁基醚两种以上的组合，均能达到较好的分离杂质的效果。
实施例3-6
实施例3-5与实施例2的区别在于：B步骤中加入溴化锌作为催化剂，溴化锌与中间体Ⅱ的摩尔比分别为0.1：1、0.01：1、0.04：1、0.25：1。
实施例7
实施例7与实施例1的区别在于A步后处理：反应结束后，二氯乙烷直接在90℃蒸馏出2500L，然后加入乙酸乙酯200L，同样再蒸馏出300L溶剂；再加入200L乙酸乙酯，同时在相同温度下蒸馏出10L混合溶剂；反应液降温至20-30℃，产品析出；固体析出后，过滤，用石油醚洗涤；固体减压干燥1h后收集，然后自然晾干12h，得中间体Ⅱ8.2kg。
实施例8-11
实施例8-11与实施例7的区别在于，实施例8采用乙酸乙酯/石油醚1:1体积比的混合溶液进行洗涤；实施例9-11采用的洗涤溶液乙酸乙酯/石油醚的体积比为别为1:19、3:17和1:9。
实施例12-13
实施例1中以反应物中的中间体Ⅲ计，5-甲基吡嗪-2-甲酸与中间体Ⅲ的摩尔比为1.072：1，二异丙基乙胺与5-甲基吡嗪-2-甲酸的摩尔比为4.68：1。
实施例12中反应物5-甲基吡嗪-2-甲酸与中间体Ⅲ的摩尔比为1.05：1，二异丙基乙胺与5-甲基吡嗪-2-甲酸的摩尔比为4.5：1；
实施例13中反应物5-甲基吡嗪-2-甲酸与中间体Ⅲ的摩尔比为1.1：1，二异丙基乙胺与5-甲基吡嗪-2-甲酸的摩尔比为6：1。
实施例14
实施例14采用甲醇重结晶C步所得帕利普韦粗品，析晶效果较差。
实施例15
实施例15采用乙腈，帕利普韦粗品溶解温度为40～45℃，析晶温度为15～20℃。
帕利普韦片剂的制备方法，包括上述实施例所制得的帕利普韦，还加入片剂常用的辅料(淀粉、乳糖、硬脂酸镁、包衣粉)，配料如下：帕利普韦37.5kg、淀粉6kg、乳糖29kg、微晶纤维素2kg、聚维酮K30 0.01kg、硬脂酸镁2kg、水溶性薄膜包衣粉0.4kg混合均匀，压制500000片帕利普韦片剂，片剂重量0.155g/片，含帕利普韦75mg/片。
实施例1的步骤A与实施例2形成对照，单因素为R基团，从反应条件的温和程度考虑，实施例2中的Boc基团作为中间体Ⅰ更为合适。
实施例2-6的形成对照，单因素为氨基脱保护反应催化剂，加入催化剂的实施例2-6收率排列82.4％、87％、89.1％、91.2％、94.5％。
实施例1-6直接将中间体Ⅱ和杂质用于下步反应，实施例7对中间体Ⅱ粗品进行提纯，分离杂质，产品提纯产率达98％，经定量分析固体中中间体Ⅱ纯度为95％。
实施例8-11与实施例7相比，对中间体Ⅱ固体的清洗溶剂不一致，定量分析得实施例11中产品纯度最大，为99.6％。
实施例12和实施例13与实施例1中C步的收率相当。
实施例15重结晶处理所得产品纯度大于99.5％，且重结晶的溶解温度和析晶温度均比较温和，适于大规模生产。
上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种原料药帕利普韦的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
A步：中间体Ⅰ发生闭环反应得到中间体Ⅱ：
B步：中间体Ⅱ氨基脱保护得中间体Ⅲ，或者进一步将中间体Ⅲ制成盐：
C步：中间体Ⅲ或中间体Ⅲ相应的盐在有机溶剂和碱性物质存在下，酰胺化制备终产物帕利普韦：
R为氨基保护基团。
2.根据权利要求1所述的原料药帕利普韦的制备方法，其特征在于，R为叔丁氧羰基，B步中氨基脱保护试剂为选自氯化氢乙醇溶液、氯化氢甲醇溶液和氯化氢乙醚溶液中的一种，B步反应体系的有机溶剂为二氯甲烷。
3.根据权利要求2所述的原料药帕利普韦的制备方法，其特征在于，B步中还包括催化剂溴化锌，溴化锌与中间体Ⅱ的摩尔比为(0.01～0.04)：1。
4.根据权利要求2所述的原料药帕利普韦的制备方法，其特征在于，B步后处理为：浓缩去除二氯乙烷，加入叔丁基醚类溶剂搅拌后过滤，分离得到固体状的中间体Ⅲ，其中叔丁基醚类溶剂为甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚和乙二醇叔丁基醚中的一种或两种以上的组合。
5.根据权利要求1所述的原料药帕利普韦的制备方法，其特征在于，A步的反应体系的溶剂为沸点低于乙酸乙酯的非质子溶剂，反应温度为80～90℃。
6.根据权利要求5所述的原料药帕利普韦的制备方法，其特征在于，A步析出中间体Ⅱ的后处理为：非质子溶剂为二氯甲烷，90℃常压蒸馏出体积比为反应添加量75～85％的二氯甲烷，向体系中加入乙酸乙酯A，90℃常压蒸馏出体积比为二氯甲烷反应添加量7.5～10％的混合溶剂，向体系中加入乙酸乙酯B，90℃常压蒸馏出体积比为二氯甲烷反应添加量0.2～1％的混合溶剂，乙酸乙酯A和乙酸乙酯B与二氯甲烷反应添加量的体积百分比均为5～8％，将反应液降温至20～30℃，析出中间体Ⅱ的。
7.根据权利要求6所述的原料药帕利普韦的制备方法，其特征在于，A步后处理还包括：过滤所得的中间体Ⅱ用混合溶剂洗涤，混合溶剂为乙酸乙酯和石油醚混合而成，混合溶剂中乙酸乙酯的体积百分比为5～15％。
8.根据权利要求1所述的原料药帕利普韦的制备方法，其特征在于，C步中有机溶剂为乙腈，碱性物质为二异丙基乙胺；反应物5-甲基吡嗪-2-甲酸与中间体Ⅲ的摩尔比为(1.05～1.1)：1，二异丙基乙胺与5-甲基吡嗪-2-甲酸的摩尔比为(4.5～6)：1。
9.根据权利要求1所述的原料药帕利普韦的制备方法，其特征在于，还包括C步所得帕利普韦粗品的精制处理：重结晶溶剂为乙腈，帕利普韦粗品溶解温度为40～45℃，析晶温度为15～20℃。
10.一种帕利普韦片剂的制备方法，其特征在于，包含权利要求1‐9中任意一项所述的原料药帕利普韦的制备方法，还包括将有效成分帕利普韦与辅料混合压制成片的工艺步骤。
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