CN106008364B - 一种selexipag的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种selexipag的制备方法，涉及治疗肺动脉高压药物的制备技术领域。包括如下步骤：式I所示化合物与式II所示化合物加入到有机溶剂中，加入碱，反应温度为10～40℃搅拌发生Williamson反应，合成式A所示化合物即selexipag；有机溶剂为1,4‑二氧六环；碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾或它们的混合碱。本发明合成路线设计合理，反应条件温和，成本低，无需特殊设备，产物具有高纯度和高收率，后处理简便，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及治疗肺动脉高压药物的制备技术领域。
背景技术
selexipag，化学名：2-{4-[(5,6-二苯基吡嗪-2-基)(异丙基)氨基]丁氧基}-N-(甲基磺酰基)乙酰胺，美国化学文摘登记号CAS：475086-01-2，具有式A结构式：
Selexipag是一种新型口服长效PGI2受体激动剂，可以舒张血管壁肌肉以扩张血管，使向肺供血血管升高的血压降低。该药用于治疗成人肺动脉高压，其安全性和有效性均高于同类病症治疗药物安慰剂，现已被证明可降低肺动脉高压住院时间和疾病进展风险。
目前，国际文献所公开的selexipag的制备方法主要仅限于下列文献报道：1、WO02088084A1；2、WO2011024874A1。
1、Concert Pharmaceuticals公司于2010年公开的世界专利WO2011017612A1中提供了一种selexipag的合成路线，如Scheme 1所示：
Scheme 1以中间体I为原料，在碱性条件下与溴乙酸叔丁酯反应得化合物（1），化合物（1）碱性水解得化合物（2），化合物（2）与CDI反应得活性酰胺中间体，之后与甲磺酰胺反应得最终产物selexipag。
该制备方法的缺点是：CDI对湿气非常敏感，遇水可分解，反应对溶剂水分要求高；反应步骤繁琐，收率较低，仅为34.5%，且反应过程中化合物（1）、化合物（2）以及化合物A均采用柱层析进行提纯，不适合进行大规模工业化生产。
2、日本新药株式会社于2010年公开的世界专利WO2011024874A1中提供了另外一种selexipag的合成路线，如Scheme 2所示：
Scheme 2以式I所示化合物为原料，与式Ⅲ所示化合物在碱的存在下在有机溶剂N-甲基吡咯烷酮中反应得到式A所示化合物，该反应简化了操作，缩短了反应步骤，对式A所示化合物的合成提供了一种新的思路。但该专利中没有反应具体实施方式和后处理方式。该方法经过试验，TLC监测反应，发现绝大部分原料未反应，延长反应时间在12小时以上，产物式A所示化合物在TLC板上也只有浅浅的轮廓，绝大部分原料仍未反应。而且，用到的溶剂N-甲基吡咯烷酮（NMP）沸点高，在203℃， 慢性作用可致中枢神经系统机能障碍，引起呼吸器官、肾脏、血管系统的病变，并对生育能力有损害，世界各国对工作环境中NMP的最低溶度值有严格界定，从日本（1PPM）到南非（100PPM），欧盟以及美国（10PPM），不适合工业化生产。
由此可见，在制备selexipag的过程中存在如下缺陷：Scheme 1反应步骤繁琐，收率低，且反应过程中关键中间体反应后处理需要柱层析，不适合工业化生产；Scheme 2中所提到的合成方法只是在理论上存在可行性，但实际绝大部分原料未反应，且溶剂N-甲基吡咯烷酮沸点高，毒性大，不适合工业化生产。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种selexipag的制备方法，该合成路线设计合理，反应条件温和，成本低，无需特殊设备，产物具有高纯度和高收率，后处理简便，适合工业化生产。
为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：一种selexipag的制备方法，包括如下步骤：式I所示化合物与式II所示化合物加入到有机溶剂中，加入碱，反应温度为10～40℃搅拌发生Williamson反应，合成式A所示化合物即selexipag，反应方程式如下所示：
有机溶剂为1,4-二氧六环；碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾或它们的混合碱。
优选的，反应温度为25～35℃。
优选的，碱为叔丁醇钾。
优选的，式I所示化合物、式II所示化合物与碱的摩尔比为=1.0: 1.0～5.0: 2.0～10.0。
进一步优选的，式I所示化合物、式II所示化合物与碱的摩尔比为=1.0: 2.0～4.0: 4. 0～8.0。
优选的，Williamson反应结束后，抽滤，滤液浓缩后加入水搅拌，加酸溶液调pH为弱酸性，之后经萃取，分液，水洗，活性炭脱色，浓缩，重结晶后处理过程，得到浅黄色固体粉末状的式A所示化合物即selexipag。
优选的，重结晶溶剂为四氢呋喃和正己烷的混合溶液，四氢呋喃和正己烷的体积比为1.0: 1.0～3.0。
进一步优选的，重结晶溶剂四氢呋喃和正己烷的体积比为1.0: 1.1～1.5。
优选的，萃取溶剂为二氯甲烷。
采用上述技术方案所产生的有益效果在于：本发明合成路线设计合理，式II所示化合物反应活性和选择性高，反应条件温和，成本低，无需特殊设备；产物具有高纯度和高收率，纯度99%以上，收率达80%；反应溶剂1,4-二氧六环沸点低，无毒副作用，使用时不用干燥处理，且可使反应快速、顺利完成；后处理简便，适合工业化生产。
附图说明
下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明；
图1是本发明实施例2所得产物selexipag的高效液相色谱（HPLC）图。
具体实施方式
以下实施例详细描述了本发明的制备方法，通过这些实施例将有助于进一步了解本发明，但是不用于限制本发明的内容。
实施例1
一种selexipag的制备方法，包括如下步骤：在2000mL四口瓶中依次加入1,4-二氧六环（700mL）、式I所示化合物（60g，0.166mol）、式II所示化合物（85.44g，0.498mol）和叔丁醇钾（111g，0.996mol），在30～35℃搅拌3h，TLC检测反应完全，停止反应。抽滤，滤液减压旋蒸除去溶剂，残留液用水（300mL）稀释，用1N的盐酸水溶液将pH调至6～7，用二氯甲烷（3×50 mL）萃取，分出有机层用水（300mL）洗涤，无水硫酸镁干燥，活性炭（15g）脱色，减压旋蒸除去溶剂，残留溶液用混合溶液（THF：正己烷体积比=1:1.1）（700mL）重结晶，减压干燥，得到68.4g浅黄色粉末状固体；mp：138～141℃，摩尔收率83%。
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实施例2
一种selexipag的制备方法，包括如下步骤：在2000mL四口瓶中依次加入1,4-二氧六环（700mL）、式I所示化合物（60g，0.166mol）、式II所示化合物（107.57g，0.498mol）和叔丁醇钾（111g，0.996mol），在氮气保护下25～30℃搅拌3h，TLC检测反应完全，停止反应。抽滤，滤液减压旋蒸除去溶剂，残留液于水（300mL）稀释，用1N的盐酸将pH调至6～7，用二氯甲烷（3×50 mL）萃取，分出有机层用水（300mL）洗涤，无水硫酸镁干燥，活性炭（15g）脱色，减压旋蒸除去溶剂，残留溶液用混合溶液（THF：正己烷体积比=1:1.5）（700mL）重结晶，减压干燥，得到69.07g浅黄色粉末状固体，mp：138～139.5℃，摩尔收率83.8%，高效液相色谱（HPLC）如图1所示，具体数值见下表所示：
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实施例3
一种selexipag的制备方法，包括如下步骤：在1000mL四口瓶中依次加入1,4-二氧六环（300mL）、式I所示化合物（20g，0.055mol）、式II所示化合物（47.52g，0.22mol）和叔丁醇钾（49.36g，0.44mol），在23～28℃搅拌3h，TLC检测反应完全，停止反应。抽滤，滤液减压旋蒸除去溶剂，残留液于水（100mL）稀释，用1N的盐酸水溶液将pH调至6～7，用二氯甲烷（3×20 mL）萃取，分出有机层用水（100mL）洗涤，无水硫酸镁干燥，活性炭（5g）脱色，减压旋蒸除去溶剂，残留溶液用混合溶液（THF：正己烷体积比=1:1.3）（200mL）重结晶，减压干燥，得到22.86g浅黄色粉末状固体，摩尔收率83.2%。
实施例4
一种selexipag的制备方法，包括如下步骤：在2000mL四口瓶中依次加入1,4-二氧六环（700mL）、式I所示化合物（60g，0.166mol）、式II所示化合物（71.3g，0.33mol）和叔丁醇钾（74.06g，0.66mol），在氮气保护下10～15℃搅拌5h，TLC检测反应完全，停止反应。抽滤，滤液减压旋蒸除去溶剂，残留液于水（300mL）稀释，用1N的盐酸将pH调至6～7，用二氯甲烷（3×50 mL）萃取，分出有机层用水（300mL）洗涤，无水硫酸镁干燥，活性炭（15g）脱色，减压旋蒸除去溶剂，残留溶液用混合溶液（THF：正己烷体积比=1:1）（700mL）重结晶，减压干燥，得到66.03g浅黄色粉末状固体，摩尔收率80.1%。
实施例5
一种selexipag的制备方法，包括如下步骤：在2000mL四口瓶中依次加入1,4-二氧六环（700mL）、式I所示化合物（60g，0.166mol）、式II所示化合物（35.86g，0.166mol）和叔丁醇钠（31.91，0.332mol），在35～40℃搅拌3h，TLC检测反应完全，停止反应。抽滤，滤液减压旋蒸除去溶剂，残留液用水（300mL）稀释，用1N的盐酸水溶液将pH调至6～7，用二氯甲烷（3×50 mL）萃取，分出有机层用水（300mL）洗涤，无水硫酸镁干燥，活性炭（15g）脱色，减压旋蒸除去溶剂，残留溶液用混合溶液（THF：正己烷体积比=1:3）（700mL）重结晶，减压干燥，得到64.3g浅黄色粉末状固体，摩尔收率76%。
实施例6
一种selexipag的制备方法，包括如下步骤：在2000mL四口瓶中依次加入1,4-二氧六环（700mL）、式I所示化合物（60g，0.166mol）、式II所示化合物（179.32g，0.83mol）和叔丁醇钾和叔丁醇钠的混合碱（其中，叔丁醇钾93.13g，0.83mol；叔丁醇钠79.76g，0.83mol），在氮气保护下28～32℃搅拌3h，TLC检测反应完全，停止反应。抽滤，滤液减压旋蒸除去溶剂，残留液用水（300mL）稀释，用1N的盐酸水溶液将pH调至6～7，用二氯甲烷（3×50 mL）萃取，分出有机层用水（300mL）洗涤，无水硫酸镁干燥，活性炭（15g）脱色，减压旋蒸除去溶剂，残留溶液用混合溶液（THF：正己烷体积比=1:2）（700mL）重结晶，减压干燥，得到65.95g浅黄色粉末状固体，摩尔收率80%。
Claims (7)
1.一种selexipag的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：式I所示化合物与式II所示化合物加入到有机溶剂中，加入碱，反应温度为25～35℃搅拌发生Williamson反应，合成式A所示化合物即selexipag，反应方程式如下所示：
所述有机溶剂为1,4-二氧六环；碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾或它们的混合碱；
所述式I所示化合物、式II所示化合物与碱的摩尔比为＝1.0:1.0～5.0:2.0～10.0。
2.根据权利要求1所述的一种selexipag的制备方法，其特征在于所述碱为叔丁醇钾。
3.根据权利要求1所述的一种selexipag的制备方法，其特征在于所述式I所示化合物、式II所示化合物与碱的摩尔比为＝1.0:2.0～4.0:4.0～8.0。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的一种selexipag的制备方法，其特征在于所述Williamson反应结束后，抽滤，滤液浓缩后加入水搅拌，加酸溶液调pH为弱酸性，之后经萃取，分液，水洗，活性炭脱色，浓缩，重结晶后处理过程，得到浅黄色固体粉末状的式A所示化合物即selexipag。
5.根据权利要求4所述的一种selexipag的制备方法，其特征在于：重结晶溶剂为四氢呋喃和正己烷的混合溶液，四氢呋喃和正己烷的体积比为1.0:1.0～3.0。
6.根据权利要求5所述的一种selexipag的制备方法，其特征在于：重结晶溶剂四氢呋喃和正己烷的体积比为1.0:1.1～1.5。
7.根据权利要求4所述的一种selexipag的制备方法，其特征在于：萃取溶剂为二氯甲烷。
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