CN106588740A - 一种己酸衍生物的制备方法 - Google Patents
一种己酸衍生物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106588740A CN106588740A CN201611008716.1A CN201611008716A CN106588740A CN 106588740 A CN106588740 A CN 106588740A CN 201611008716 A CN201611008716 A CN 201611008716A CN 106588740 A CN106588740 A CN 106588740A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- preparation
- solvent
- caproic acid
- acid derivative
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical class CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 75
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 17
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 claims abstract description 40
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 31
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 25
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 claims abstract description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 124
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 115
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 54
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 238000012805 post-processing Methods 0.000 claims description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- -1 aliphatic alcohols Chemical class 0.000 claims description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 claims description 13
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 11
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 10
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 10
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 9
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 9
- 230000026045 iodination Effects 0.000 claims description 9
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 claims description 9
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 8
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 6
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 5
- HNNJFUDLLWOVKZ-VKHMYHEASA-N (2s)-2-aminobutanamide Chemical class CC[C@H](N)C(N)=O HNNJFUDLLWOVKZ-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 claims description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 3
- VQKFNUFAXTZWDK-UHFFFAOYSA-N 2-Methylfuran Chemical class CC1=CC=CO1 VQKFNUFAXTZWDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 claims description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 claims description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 2
- FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M iron chloride Chemical compound [Cl-].[Fe] FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl chloride Chemical group CCCCC(Cl)=O XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 claims description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 claims description 2
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000006837 decompression Effects 0.000 claims 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 claims 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 9
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 abstract description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 abstract description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 abstract description 3
- 230000006340 racemization Effects 0.000 abstract description 2
- MSYKRHVOOPPJKU-BDAKNGLRSA-N brivaracetam Chemical compound CCC[C@H]1CN([C@@H](CC)C(N)=O)C(=O)C1 MSYKRHVOOPPJKU-BDAKNGLRSA-N 0.000 abstract 3
- 229960002161 brivaracetam Drugs 0.000 abstract 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 5
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- HDBMIDJFXOYCGK-DFWYDOINSA-N (2s)-2-aminobutanamide;hydrochloride Chemical class Cl.CC[C@H](N)C(N)=O HDBMIDJFXOYCGK-DFWYDOINSA-N 0.000 description 2
- HNNJFUDLLWOVKZ-UHFFFAOYSA-N 2-aminobutanamide Chemical compound CCC(N)C(N)=O HNNJFUDLLWOVKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical group CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061334 Partial seizures Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229920002892 amber Polymers 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- MCYYJHPHBOPLMH-UHFFFAOYSA-L disodium;dioxido-oxo-sulfanylidene-$l^{6}-sulfane;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S MCYYJHPHBOPLMH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 150000002241 furanones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 210000002504 synaptic vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/58—Preparation of carboxylic acid halides
- C07C51/60—Preparation of carboxylic acid halides by conversion of carboxylic acids or their anhydrides or esters, lactones, salts into halides with the same carboxylic acid part
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/32—Oxygen atoms
- C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种己酸衍生物的制备方法。本发明提供了一种己酸衍生物IV的制备方法，包括以下步骤：极性非质子有机溶剂中，惰性气体保护下，将化合物III与碘化试剂进行亲核取代反应，得到己酸衍生物IV。采用本发明的己酸衍生物IV仅两步就可以制备得到布瓦西坦，合成路线短、反应条件温和、后处理简单、反应收率高、生产成本低。而且反应过程不发生消旋，通过结晶而不是手性高压液相制备柱进行进一步纯化，可以将布瓦西坦I的手性纯度进一步提高到de值大于99.80％，同时布瓦西坦I的其他单杂小于0.1％，达到API级别，适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种己酸衍生物的制备方法。
背景技术
布瓦西坦I是西坦类衍生物，具有广泛的抗癫痫活性和较高的安全性，该药可通过与突触囊泡蛋白2A(SV2A)结合而发挥抗癫痫作用。比利时制药巨头优时比(UCB)公布的癫痫药物布瓦西坦一项为期12周的III期研究的数据表明，布瓦西坦可显著降低部分性发作频率并改善反应率。研究中布瓦西坦耐受性与既往研究一致。优时比于2015年分别向FDA和欧洲药品管理局(EMA)提交布瓦西坦的新药申请和上市许可申请并已经获批，布瓦西坦成为UCB旗帜性癫痫专营权中的第3个上市产品，该公司正在开展后期研究，寻求批准该药用于儿科患者，同时作为成人患者的单药疗法。
布瓦西坦I可以由多种方式制备得到，如文献Journal of Medical Chemistry,2004,47(3),530-549和专利文献WO2005028435、WO2007031263、WO2007065634等，通常合成路线为五到十多步，但是最后均需要进行手性高压液相制备柱拆分，收率低、损失大、成本高、无法大规模生产，因此，寻找一种收率高、反应步骤短、后处理简单、制得的产品纯度高、生产成本低、适合于工业化生产的布瓦西坦I的合成方法是目前急需解决的技术问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中布瓦西坦的合成方法反应步骤长、总收率低、后处理步骤繁琐、制得的产品纯度低、生产成本高、不适合于工业化生产等缺陷而提供了一种己酸衍生物的制备方法。采用本发明的中间体制备布瓦西坦，反应步骤短、反应总收率高、后处理步骤简单、制得的产品纯度高、生产成本低、适合于工业化生产。
本发明提供了所述的己酸衍生物IV的制备方法，其包括以下步骤：极性非质子有机溶剂中，惰性气体保护下，将化合物III与碘化试剂进行亲核取代反应，得到己酸衍生物IV即可；
所述的己酸衍生物IV的制备方法可以为本领域中该类亲核取代反应的常规方法，本发明中特别优选以下反应条件：
在所述的己酸衍生物IV的制备方法中，所述的惰性气体优选氮气和/或氩气。
在所述的己酸衍生物IV的制备方法中，所述的极性非质子有机溶剂优选醚类溶剂、腈类溶剂、酰胺类溶剂、亚砜类溶剂和卤代烃类溶剂中的一种或多种。所述的醚类溶剂优选四氢呋喃和/或甲基四氢呋喃。所述的腈类溶剂优选乙腈。所述的酰胺类溶剂优选N，N-二甲基甲酰胺。所述的砜类溶剂优选二甲基亚砜。所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂，所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。
在所述的己酸衍生物IV的制备方法中，所述的极性非质子有机溶剂与所述的化合物III的体积质量比值优选1mL/g～100mL/g，进一步优选6mL/g～10mL/g，例如7.8mL/g。
在所述的己酸衍生物IV的制备方法中，所述的碘化试剂优选单质碘、N-碘代琥珀酰亚胺和三甲基碘硅烷中的一种或多种，进一步优选三甲基碘硅烷。
在所述的己酸衍生物IV的制备方法中，所述的碘化试剂与所述的化合物III摩尔比值优选1～5，进一步优选1～2，例如1。
在所述的己酸衍生物IV的制备方法中，所述的亲核取代反应的温度优选20℃～30℃。
在所述的己酸衍生物IV的制备方法中，所述的亲核取代反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以化合物III消失时为反应的终点，所述的亲核取代反应的时间优选1小时～10小时，进一步优选2小时～6小时，例如2小时。
所述的己酸衍生物IV的制备方法优选采用以下步骤：-5～0℃，将碘化试剂加入到化合物III与极性非质子有机溶剂形成的混合物中，进行亲核取代反应得到所述的己酸衍生物IV即可。
所述的己酸衍生物IV的制备方法优选采用以下后处理步骤：反应结束后，依次加入盐酸和硫代硫酸钠溶液、萃取、洗涤、干燥、过滤、除去溶剂，得到纯化后的己酸衍生物IV。所述的盐酸可以为本领域中常规市售盐酸试剂，所述的盐酸的摩尔浓度优选1mol/L～2mol/L，所述的摩尔浓度是指氯化氢的摩尔量与盐酸总体积的比值。所述的硫代硫酸钠水溶液优选质量百分比为5％～20％，例如10％，所述的质量百分比是指硫代硫酸钠的质量与硫代硫酸钠水溶液总质量的百分比。所述的萃取、洗涤、干燥、过滤和除去溶剂可以采用本领域中该类操作的常规方法。所述的萃取采用的溶剂优选卤代烃类溶剂，所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂，所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。所述的洗涤优选采用饱和食盐水洗涤，所述的洗涤的次数优选1～3次，例如2次。所述的干燥优选采用干燥剂进行干燥；所述的干燥剂优选无水硫酸钠和/或无水硫酸镁。所述的除去溶剂的方式优选减压浓缩的方式。
所述的己酸衍生物IV的制备方法进一步优选包括以下步骤：溶剂中，无机盐存在的条件下，将化合物II与还原剂进行反应，得到所述的化合物III即可，所述的溶剂为脂肪族醇类溶剂或者脂肪族醇类溶剂与水的混合溶剂；
所述的化合物III的制备方法可以为本领域中该类还原反应的常规方法，本发明中特别优选以下反应条件：
在所述的化合物III的制备方法中，所述的脂肪族醇类溶剂优选甲醇和/或乙醇。当采用脂肪族醇类溶剂与水的混合溶剂做溶剂时，所述的脂肪族醇类溶剂与所述的水的体积比值优选1～5，进一步优选2～3，例如2.6。
在所述的化合物III的制备方法中，所述的还原剂优选硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾、三仲丁基硼氢化锂和三乙基硼氢化锂中的一种或多种。
在所述的化合物III的制备方法中，所述的还原剂与所述的化合物II的摩尔比值优选1～5，进一步优选选1.5～2，例如1.6。
在所述的化合物III的制备方法中，所述的无机盐优选氯化钙、氯化铁、氯化锌和硫酸锌中的一种或多种，进一步优选氯化钙。所述的氯化钙优选粉末状氯化钙。
在所述的化合物III的制备方法中，所述的无机盐与所述的化合物II的摩尔比值优选1～5，进一步优选1.1～2，例如1.1。
在所述的化合物III的制备方法中，所述的反应的温度优选20℃～30℃。
在所述的化合物III的制备方法中，所述的反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以化合物II消失时为反应的终点，所述的反应的时间优选1小时～24小时，进一步优选8小时～12小时。
所述的化合物III的制备方法优选采用以下步骤：-5℃～0℃，向化合物II与溶剂形成的混合物中依次加入无机盐和还原剂与溶剂形成的混合物，进行反应得到所述的化合物III即可。
所述的化合物III的制备方法优选采用以下后处理步骤：反应结束后，淬灭反应、除去溶剂、加水稀释、萃取、干燥、过滤、除去溶剂得到所述的化合物III。所述的淬灭反应优选采用盐酸，所述的盐酸可以为本领域中常规市售盐酸试剂，所述的盐酸的摩尔浓度优选5mol/L～6mol/L，例如6mol/L，所述的摩尔浓度是指氯化氢的摩尔量与盐酸总体积的比值。所述的萃取、干燥、过滤和除去溶剂可以采用本领域中该类操作的常规方法。所述的萃取采用的溶剂优选卤代烃类溶剂，所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂，所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。所述的干燥优选采用干燥剂干燥；所述的干燥剂优选无水硫酸钠和/或无水硫酸镁。所述的除去溶剂的方式优选减压浓缩的方式。
所述的呋喃酮类化合物IV的制备方法优选采用以下合成路线：
本发明还提供了一种化合物V的制备方法，其包括以下步骤：按照上述制备方法制得所述的己酸衍生物IV之后，再在有机溶剂中，将所述的己酸衍生物IV与脱水剂进行脱水反应得到化合物V即可；
所述的化合物V的制备方法可以为本领域中该类脱水反应的常规方法，本发明中特别优选以下反应条件：
在所述的化合物V的制备方法中，有机溶剂优选醚类溶剂、芳烃类溶剂和腈类溶剂中的一种或多种。所述的醚类溶剂优选四氢呋喃和/或2-甲基呋喃。所述的腈类溶剂优选乙腈。所述的芳烃类溶剂优选甲苯。
在所述的化合物V的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的己酸衍生物IV的体积质量比值优选0.1mL/g～10mL/g，进一步优选1mL/g～3mL/g，例如1.17mL/g。
在所述的化合物V的制备方法中，所述的脱水剂优选二氯亚砜、草酰氯和叔戊酰氯中的一种或多种。
在所述的化合物V的制备方法中，所述的脱水剂与所述的己酸衍生物IV的摩尔比值优选1～5，进一步优选1.5～2.5，例如2。
在所述的化合物V的制备方法中，所述的脱水反应的温度优选20℃～30℃。
在所述的化合物V的制备方法中，所述的脱水反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以己酸衍生物IV消失时为反应的终点，所述的脱水反应的时间优选20小时～30小时，进一步优选22小时～26小时，例如24小时。
所述的化合物V的制备方法优选在惰性气体保护下进行，所述的惰性气体可以为本领域中常规的惰性气体，优选氮气和/或氩气。
所述的化合物V的制备方法优选采用以下步骤：惰性气体保护下，将脱水剂加入到己酸衍生物IV与有机溶剂形成的混合物中，进行脱水反应得到所述的化合物V即可。所述的加入的方式优选滴加，所述的滴加的速度以体系温度不超过30℃为准。
所述的化合物V的制备方法优选包括以下后处理步骤：反应结束后除去溶剂、精馏，得到所述的化合物V。所述的除去溶剂和精馏可以采用本领域中该类操作的常规方法，所述的除去溶剂的方式优选减压蒸馏。
本发明中，优选反应结束后、除去溶剂、精馏，得到所述的化合物V后不经进一步纯化直接进行制备布瓦西坦I的反应。
本发明还提供了一种布瓦西坦I的制备方法，其包括以下步骤：按照上述方法制得化合物V之后，再在有机溶剂中，无水和惰性气体保护的条件下，将化合物V与L-2-氨基丁酰胺进行缩合反应得到布瓦西坦I即可；
所述的布瓦西坦I的制备方法可以为本领域中该类缩合反应的常规方法，本发明中特别优选以下反应条件：
在所述的布瓦西坦I的制备方法中，所述的无水条件优选通过加入干燥剂实现，所述的干燥剂优选分子筛、无水硫酸钠和无水硫酸镁中的一种或多种，进一步优选分子筛和无水硫酸钠。所述的分子筛优选4A分子筛。
在所述的布瓦西坦I的制备方法中，所述的惰性气体优选氮气和/或氩气。
在所述的布瓦西坦I的制备方法中，所述的有机溶剂优选卤代烃类溶剂；所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂；所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。
在所述的布瓦西坦I的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的化合物V的体积质量比值优选1mL/g～100mL/g，进一步优选8mL/g～15mL/g，例如11.5mL/g。
在所述的布瓦西坦I的制备方法中，所述的L-2-氨基丁酰胺可以以其盐酸盐的形式使用，当所述的L-2-氨基丁酰胺以其盐酸盐的形式使用时，所述的缩合反应需要在碱存在的条件下进行；所述的碱优选无机碱，所述的无机碱优选氢氧化钾和/或氢氧化钠。所述的无机碱与所述的L-2-氨基丁酰胺酸式盐的摩尔比值优选1～5，进一步优选2～3，例如2.1。所述的L-2-氨基丁酰胺酸式盐优选L-2-氨基丁酰胺盐酸盐。
在所述的布瓦西坦I的制备方法中，所述的L-2-氨基丁酰胺与所述的化合物V的摩尔比值优选1～2，进一步优选1～1.05。
在所述的布瓦西坦I的制备方法中，所述的缩合反应的温度优选20℃～30℃。
在所述的布瓦西坦I的制备方法中，所述的缩合反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以化合物V消失时为反应的终点，所述的缩合反应的时间优选15小时～25小时，例如18小时。
所述的布瓦西坦I的制备方法优选在相转移催化剂存在的条件下进行，所述的相转移催化剂优选四丁基溴化铵。所述的相转移催化剂与所述的化合物V的摩尔比值优选0.01～0.05，进一步优选0.03～0.04，例如0.035。
所述的布瓦西坦I的制备方法优选包括以下后处理步骤：反应结束后，过滤、除去溶剂得到布瓦西坦I的粗品。所述的过滤、除去溶剂可以采用本领域中该类操作的常规方法，所述的过滤优选采用硅藻土过滤，所述的除去溶剂优选采用减压浓缩的方法。
所述的布瓦西坦I的粗品优选经过打浆、重结晶得到布瓦西坦I。所述的打浆和重结晶可以采用本领域中该类操作的常规方法，所述的打浆采用的溶剂优选酯类溶剂和醇类溶剂的混合溶剂，所述的酯类溶剂与所述的醇类溶剂的体积比值优选6：1～12：1，例如9：1。所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯；所述的醇类溶剂优选异丙醇。所述的重结晶采用的溶剂优选极性非质子有机溶剂或极性非质子有机溶剂与脂肪醇类溶剂的混合溶剂。所述的极性非质子有机溶剂优选酯类溶剂、醚类溶剂、酮类溶剂和腈类溶剂中的一种或多种，进一步优选醚类溶剂。所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。所述的醚类溶剂优选四氢呋喃和/或异丙醚。所述的酮类溶剂优选丙酮。所述的腈类溶剂优选乙腈。所述的脂肪醇类溶剂优选异丙醇、甲醇和乙醇中的一种或多种，进一步优选异丙醇。
所述的布瓦西坦I的HPLC纯度大于等于99.80％。
所述的布瓦西坦I的制备方法优选采用以下合成路线：
本发明中所述原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
本发明中，所述的室温是指环境温度，为10℃～35℃。
本发明的积极进步效果在于：
采用本发明的己酸衍生物IV仅两步就可以制备得到布瓦西坦，合成路线短、反应条件温和、后处理简单、反应收率高、生产成本低。而且化合物II手性纯度高，反应过程不发生消旋，得到的布瓦西坦I粗品的手性纯度也高；通过结晶而不是手性高压液相制备柱进行进一步纯化，可以将布瓦西坦I的手性纯度进一步提高到99.80％(de值大于99.80％)，同时布瓦西坦I的其他单杂小于0.1％，达到API级别，适合于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1：
将(R)-3-甲氧基羰基己酸(174.1g，1mol，ee值为99.2％)溶于500mL甲醇中，降温至0℃，加入500mL水，冷却至0℃，依次加入粉末状氯化钙(115.8g，1.1mol)和硼氢化钠的乙醇溶液(2M，800mL)。反应液在室温(20℃～30℃)下搅拌过夜(约12小时)后加入盐酸淬灭反应(6M，1000mL)，减压浓缩，加入500mL水稀释，二氯甲烷萃取(3×150mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后得到布瓦西坦中间体III108.9g、收率85.0％，纯度：97.2％(GC)
R-3-甲氧基羰基己酸可以按照Angewandte Chemie International Edition，1998，37(13-14)，1931-1933所描述的方法制备，ee值大于99.0％。
实施例2：
在氮气保护下，将布瓦西坦中间体III(128.1g，1mol)溶于1L二氯甲烷中，降温至0℃，加入三甲基碘硅烷(150mL)，反应液在20～30℃下搅拌2小时。随后依次加入盐酸溶液(1M，800mL)和硫代硫酸钠水溶液(质量百分比为10％，所述的质量百分比是指硫代硫酸钠的质量与硫代硫酸钠水溶液总质量的百分比，400mL。)，水相用1L二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后得到己酸衍生物IV(254.6g，99.5％)，收率99.5％，纯度：95.6％(GC)。
实施例3：
在氮气保护下，将己酸衍生物IV(1280.4g，4mol)溶于1500mL甲苯中，缓慢加入二氯亚砜(951.8g，8mol)，反应液在室温(20℃～30℃)搅拌24小时，减压浓缩溶剂。残余物真空泵减压精馏(0.32mmHg，90-95℃)得到淡黄色的透明液体化合物V 1310g。
将得到的化合物V 1310g溶于2.5L二氯甲烷溶液。随后将上述溶液加入含有L-2-氨基丁酰胺盐酸盐(428.9g，4.2mol)、4A分子筛(500g)、氢氧化钾(500g)、无水硫酸钠(500g)、四丁基溴化铵(49g，0.14mol)的二氯甲烷溶液(12.5L)中，反应液在20～30℃下搅拌18小时后加入硅藻土过滤，滤液减压浓缩至干得到布瓦西坦(I)粗品。用乙酸乙酯和异丙醇的混合液(乙酸乙酯/异丙醇体积比为90：10)打浆过滤，异丙醚重结晶得布瓦西坦(543.5g，两步总收率64％)。HPLC：99.87％，最大单杂0.08％，de值：99.84％。
对比实施例1：(参考文献WO2007031263A1)
11.7g布瓦西坦混旋体(1:1)进行手性制备液相分离，Chiralpak AD 20μm，100*500mm柱，流动相为正庚烷、乙醇(体积比为50:50)，可以得到布瓦西坦5.20g，收率为44％，HPLC纯度：99.26％，最大单杂0.20％，de值：98.60％。
Claims (10)
1.一种己酸衍生物IV的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：极性非质子有机溶剂中，惰性气体保护下，将化合物III与碘化试剂进行亲核取代反应，得到己酸衍生物IV即可；
2.如权利要求1所述的己酸衍生物IV的制备方法，其特征在于：
在所述的己酸衍生物IV的制备方法中，所述的惰性气体为氮气和/或氩气；
和/或，
在所述的己酸衍生物IV的制备方法中，所述的极性非质子有机溶剂为醚类溶剂、腈类溶剂、酰胺类溶剂、亚砜类溶剂和卤代烃类溶剂中的一种或多种；
和/或，
在所述的己酸衍生物IV的制备方法中，所述的极性非质子有机溶剂与所述的化合物III的体积质量比值为1mL/g～100mL/g；
和/或，
在所述的己酸衍生物IV的制备方法中，所述的碘化试剂为单质碘、N-碘代琥珀酰亚胺和三甲基碘硅烷中的一种或多种；
和/或，
在所述的己酸衍生物IV的制备方法中，所述的碘化试剂与所述的化合物III摩尔比值为1～5；
和/或，
在所述的己酸衍生物IV的制备方法中，所述的亲核取代反应的温度为20℃～30℃；
和/或，
在所述的己酸衍生物IV的制备方法中，所述的亲核取代反应的时间为1小时～10小时；
和/或，
所述的己酸衍生物IV的制备方法采用以下步骤：-5～0℃，将碘化试剂加入到化合物III与极性非质子有机溶剂形成的混合物中，进行亲核取代反应得到所述的己酸衍生物IV即可；
和/或，
所述的己酸衍生物IV的制备方法采用以下后处理步骤：反应结束后，依次加入盐酸和硫代硫酸钠溶液、萃取、洗涤、干燥、过滤、除去溶剂，得到纯化后的己酸衍生物IV。
3.如权利要求2所述的己酸衍生物IV的制备方法，其特征在于：
在所述的己酸衍生物IV的制备方法中，所述的醚类溶剂为四氢呋喃和/或甲基四氢呋喃；
和/或，
在所述的己酸衍生物IV的制备方法中，所述的腈类溶剂为乙腈；
和/或，
在所述的己酸衍生物IV的制备方法中，所述的酰胺类溶剂为N，N-二甲基甲酰胺；
和/或，
在所述的己酸衍生物IV的制备方法中，所述的亚砜类溶剂为二甲基亚砜；
和/或，
在所述的己酸衍生物IV的制备方法中，所述的卤代烃类溶剂为氯代烃类溶剂；
和/或，
在所述的己酸衍生物IV的制备方法中，所述的极性非质子有机溶剂与所述的化合物III的体积质量比值为6mL/g～10mL/g；
和/或，
在所述的己酸衍生物IV的制备方法中，所述的碘化试剂与所述的化合物III摩尔比值为1～2；
和/或，
在所述的己酸衍生物IV的制备方法中，所述的亲核取代反应的时间为2小时～6小时；
和/或，
所述的己酸衍生物IV的制备方法采用的后处理步骤中，所述的盐酸的摩尔浓度为1mol/L～2mol/L，所述的摩尔浓度是指氯化氢的摩尔量与盐酸总体积的比值；
和/或，
所述的己酸衍生物IV的制备方法采用的后处理步骤中，所述的萃取采用的溶剂为卤代烃类溶剂；
和/或，
所述的己酸衍生物IV的制备方法采用的后处理步骤中，所述的洗涤为采用饱和食盐水洗涤；
和/或，
所述的己酸衍生物IV的制备方法采用的后处理步骤中，所述的洗涤的次数为1～3次；
和/或，
所述的己酸衍生物IV的制备方法采用的后处理步骤中，所述的干燥采用干燥剂进行干燥；
和/或，
所述的己酸衍生物IV的制备方法采用的后处理步骤中，所述的除去溶剂的方式为减压浓缩的方式。
4.如权利要求1～3任一项所述的己酸衍生物IV的制备方法，其特征在于：所述的己酸衍生物IV的制备方法进一步包括以下步骤：溶剂中，无机盐存在的条件下，将化合物II与还原剂进行反应，得到所述的化合物III即可，所述的溶剂为脂肪族醇类溶剂或者脂肪族醇类溶剂与水的混合溶剂；
5.如权利要求4所述的己酸衍生物IV的制备方法，其特征在于：
在所述的化合物III的制备方法中，所述的脂肪族醇类溶剂为甲醇和/或乙醇；
和/或，
在所述的化合物III的制备方法中，当采用脂肪族醇类溶剂与水的混合溶剂做溶剂时，所述的脂肪族醇类溶剂与所述的水的体积比值为1～5；
和/或，
在所述的化合物III的制备方法中，所述的还原剂为硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾、三仲丁基硼氢化锂和三乙基硼氢化锂中的一种或多种；
和/或，
在所述的化合物III的制备方法中，所述的还原剂与所述的化合物II的摩尔比值为1～5；
和/或，
在所述的化合物III的制备方法中，所述的无机盐为氯化钙、氯化铁、氯化锌和硫酸锌中的一种或多种；
和/或，
在所述的化合物III的制备方法中，所述的无机盐与所述的化合物II的摩尔比值为1～5；
和/或，
在所述的化合物III的制备方法中，所述的还原反应的温度为20℃～30℃；
和/或，
在所述的化合物III的制备方法中，所述的还原反应的时间为1小时～24小时；
和/或，
所述的化合物III的制备方法采用以下步骤：-5℃～0℃，向化合物II与溶剂形成的混合物中依次加入无机盐和还原剂与溶剂形成的混合物，进行反应得到所述的化合物III即可；
和/或，
所述的化合物III的制备方法采用以下后处理步骤：反应结束后，淬灭反应、除去溶剂、加水稀释、萃取、干燥、过滤、除去溶剂得到所述的化合物III。
6.如权利要求5所述的己酸衍生物IV的制备方法，其特征在于：
在所述的化合物III的制备方法中，当采用脂肪族醇类溶剂与水的混合溶剂做溶剂时，所述的脂肪族醇类溶剂与所述的水的体积比值为2～3；
和/或，
在所述的化合物III的制备方法中，所述的还原剂与所述的化合物II的摩尔比值为1.5～2；
和/或，
在所述的化合物III的制备方法中，所述的无机盐与所述的化合物II的摩尔比值为1.1～2；
和/或，
在所述的化合物III的制备方法中，所述的还原反应的时间为8小时～12小时；
和/或，
所述的化合物III的制备方法采用的后处理步骤中，所述的淬灭反应采用盐酸；
和/或，
所述的化合物III的制备方法采用的后处理步骤中，所述的萃取采用的溶剂为卤代烃类溶剂；
和/或，
所述的化合物III的制备方法采用的后处理步骤中，所述的干燥采用干燥剂干燥；
和/或，
所述的化合物III的制备方法采用的后处理步骤中，所述的除去溶剂的方式为减压浓缩的方式。
7.一种化合物V的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：按照权利要求1～6任一项所述的制备方法制得己酸衍生物IV之后，再在有机溶剂中，将所述的己酸衍生物IV与脱水剂进行脱水反应得到化合物V即可；
8.如权利要求7所述的化合物V的制备方法，其特征在于：
在所述的化合物V的制备方法中，有机溶剂为醚类溶剂、芳烃类溶剂和腈类溶剂中的一种或多种；
和/或，
在所述的化合物V的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的己酸衍生物IV的体积质量比值为0.1mL/g～10mL/g；
和/或，
在所述的化合物V的制备方法中，所述的脱水剂为二氯亚砜、草酰氯和叔戊酰氯中的一种或多种；
和/或，
在所述的化合物V的制备方法中，所述的脱水剂与所述的己酸衍生物IV摩尔比值为1～5；
和/或，
在所述的化合物V的制备方法中，所述的脱水反应的温度为20℃～30℃；和/或，
在所述的化合物V的制备方法中，所述的脱水反应的时间为20小时～30小时；
和/或，
所述的化合物V的制备方法在惰性气体保护下进行；
和/或，
所述的化合物V的制备方法采用以下步骤：惰性气体保护下，将脱水剂加入到己酸衍生物IV与有机溶剂形成的混合物中，进行脱水反应得到所述的化合物V即可；
和/或，
所述的化合物V的制备方法包括以下后处理步骤：反应结束后除去溶剂、精馏，得到所述的化合物V。
9.如权利要求8所述的布瓦西坦I的制备方法，其特征在于：
在所述的化合物V的制备方法中，所述的醚类溶剂为四氢呋喃和/或2-甲基呋喃；
和/或，
在所述的化合物V的制备方法中，所述的芳烃类溶剂为甲苯；
和/或，
在所述的化合物V的制备方法中，所述的腈类溶剂为乙腈；
和/或，
在所述的化合物V的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的化合物IV的体积质量比值为1mL/g～3mL/g；
和/或，
在所述的化合物V的制备方法中，所述的脱水剂与所述的化合物IV摩尔比值为1.5～2.5；
和/或，
在所述的化合物V的制备方法中，所述的脱水反应的时间为22小时～26小时；
和/或，
当所述的化合物V的制备方法在惰性气体保护下进行时，所述的惰性气体为氮气和/或氩气；
和/或，
在所述的化合物V的制备方法采用的步骤中，所述的加入的方式为滴加，所述的滴加的速度以体系温度不超过30℃为准；
和/或，
所述的化合物V的制备方法包括的后处理步骤中，所述的除去溶剂的方式为减压蒸馏；
和/或，
反应结束后、除去溶剂、精馏，得到所述的化合物V后不经进一步纯化直接进行制备布瓦西坦I的反应。
10.一种布瓦西坦I的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：按照权利要求7～9任一项所述的制备方法制得所述的化合物V之后，再在有机溶剂中，无水和惰性气体保护的条件下，将所述的化合物V与L-2-氨基丁酰胺进行缩合反应得到布瓦西坦I即可；
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201611008716.1A CN106588740B (zh) | 2016-11-16 | 2016-11-16 | 一种己酸衍生物的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201611008716.1A CN106588740B (zh) | 2016-11-16 | 2016-11-16 | 一种己酸衍生物的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN106588740A true CN106588740A (zh) | 2017-04-26 |
| CN106588740B CN106588740B (zh) | 2020-07-10 |
Family
ID=58591121
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201611008716.1A Active CN106588740B (zh) | 2016-11-16 | 2016-11-16 | 一种己酸衍生物的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN106588740B (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107216276A (zh) * | 2017-06-29 | 2017-09-29 | 爱斯特（成都）生物制药股份有限公司 | 一种新的布瓦西坦的合成方法 |
| CN109655557A (zh) * | 2019-01-08 | 2019-04-19 | 丽珠集团新北江制药股份有限公司 | 一种布瓦西坦及其杂质的检测方法 |
| CN110790730A (zh) * | 2018-08-01 | 2020-02-14 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | (r)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的制备方法 |
| CN111122736A (zh) * | 2019-12-30 | 2020-05-08 | 北京鑫开元医药科技有限公司海南分公司 | 一种用于检测布瓦西坦中间体中对映异构体的方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105646319A (zh) * | 2015-12-30 | 2016-06-08 | 佛山市隆信医药科技有限公司 | 一种布瓦西坦的制备方法 |
-
2016
- 2016-11-16 CN CN201611008716.1A patent/CN106588740B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105646319A (zh) * | 2015-12-30 | 2016-06-08 | 佛山市隆信医药科技有限公司 | 一种布瓦西坦的制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| BENOIT M. KENDA ET AL.: "Discovery of 4-Substituted Pyrrolidone Butanamides as New Agents with Significant Antiepileptic Activity", 《J.MED.CHEM.》 * |
| TOSHIHIRO OHSHIMA ET AL.: "Total Synthesis of Homochiral Kadsurin Having the Natural Configuration", 《TETRAHEDRON: ASYMMETRY》 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107216276A (zh) * | 2017-06-29 | 2017-09-29 | 爱斯特（成都）生物制药股份有限公司 | 一种新的布瓦西坦的合成方法 |
| CN110790730A (zh) * | 2018-08-01 | 2020-02-14 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | (r)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的制备方法 |
| CN109655557A (zh) * | 2019-01-08 | 2019-04-19 | 丽珠集团新北江制药股份有限公司 | 一种布瓦西坦及其杂质的检测方法 |
| CN111122736A (zh) * | 2019-12-30 | 2020-05-08 | 北京鑫开元医药科技有限公司海南分公司 | 一种用于检测布瓦西坦中间体中对映异构体的方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN106588740B (zh) | 2020-07-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106588741B (zh) | 一种布瓦西坦的制备方法 | |
| CN106588831B (zh) | 一种呋喃酮类化合物的制备方法 | |
| CN106588740A (zh) | 一种己酸衍生物的制备方法 | |
| CN108947891B (zh) | 利用三光气安全制备匹莫范色林及其酒石酸盐的方法 | |
| CN106831772B (zh) | 一种阿维巴坦中间体的合成方法 | |
| CN105541819B (zh) | 一种依匹唑派的制备方法及其中间体和中间体的制备方法 | |
| JP2010241839A (ja) | １，７’−ジメチル−２’−プロピル−２，５’−ビ−１ｈ−ベンゾイミダゾールの調製及び精製方法 | |
| CN111170892A (zh) | 一种n-甲基(2s)-2-n-芴甲氧羰基氨基-门冬氨酸（4-叔丁酯）的合成方法 | |
| CN102898418B (zh) | 埃索美拉唑镁的制备方法 | |
| CN106008364B (zh) | 一种selexipag的制备方法 | |
| CN106928149A (zh) | 一种奥拉帕尼的制备方法 | |
| CN109734654A (zh) | 一种盐酸左布比卡因的制备方法 | |
| EP2643308B1 (en) | Process for the preparation of taurolidine and its intermediates thereof | |
| CN104402813B (zh) | 一种索拉非尼的制备方法 | |
| CN113773281A (zh) | 一种n-甲基紫杉醇c的制备方法 | |
| CN108129525B (zh) | 一种依托泊苷中间体的制备方法 | |
| KR101462850B1 (ko) | 고순도 엔테카비르 일수화물의 제조방법 | |
| CN108929236A (zh) | 盐酸托莫西汀的制备 | |
| CN102875399A (zh) | 一种d-缬氨酸的制备方法 | |
| CN113754715B (zh) | （5r）-5-羟基雷公藤内酯醇的光学选择性工艺合成方法 | |
| WO2023216317A1 (zh) | 一种奈玛特韦中间体的合成方法 | |
| CN114702511A (zh) | 一种头孢布烯反式异构体的制备方法 | |
| CN115872928A (zh) | 一种制备氯化吡啶3-甲酸胆碱酯的方法 | |
| CN107513046A (zh) | 一种可比司他的合成方法 | |
| CN105585524A (zh) | 一种由孟鲁司特酸制备孟鲁司特钠的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 201203 Building 1, Lane 647, Songtao Road, Zhangjiang High Tech Park, Pudong New Area, Shanghai Patentee after: Shanghai Yunshengyan neoplasm Technology Co.,Ltd. Address before: Room A679-04, Building No. 2, 351 GuoShoujing Road, China (Shanghai) Free Trade Pilot Area, Pudong New Area, Shanghai, 201203 Patentee before: SHANGHAI BOCIMED PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
|
| CP03 | Change of name, title or address | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: A Preparation Method of Caproic Acid Derivatives Effective date of registration: 20230628 Granted publication date: 20200710 Pledgee: Bank of Shanghai Limited by Share Ltd. Pudong branch Pledgor: Shanghai Yunshengyan neoplasm Technology Co.,Ltd. Registration number: Y2023310000323 |
|
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |