CN115872928A - 一种制备氯化吡啶3-甲酸胆碱酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种一锅法制备式I所示的氯化吡啶3‑甲酸胆碱酯的方法，该方法将3‑吡啶甲酰氯与三甲胺在2‑氯乙醇中直接进行反应，操作方便，而且收率和纯度高，非常适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机化学合成领域，具体涉及一种制备氯化吡啶3-甲酸胆碱酯的方法。
背景技术
胆碱是生物膜的重要组成部分，也是胆碱能神经元中的乙酰胆碱的前体。胆碱功能众多，包括能够促进脑发育，提高记忆能力，促进脂肪代谢和体内转甲基代谢，降低血清胆固醇等。
在胆碱结构的基础上，人类又开发出了一系列的胆碱酯衍生物。美国专利US3337569A公开了如下式I所示的氯化吡啶3-甲酸胆碱酯化合物及其制备方法，
该化合物具有舒张血管的功效。另外，中国专利CN107540605A公开了氯化吡啶3-甲酸胆碱酯化合物具有防脱发，促进头发再生等功效。
CN107540605A公开了一种制备氯化吡啶3-甲酸胆碱酯化合物的方法，首先将3-吡啶甲酰氯与2-氯乙醇进行反应得到2-氯乙基烟酸酯，所得产物再与NaI反应得到2-碘乙基烟酸酯，接着再与三甲胺反应得到N,N,N-三甲基-2-(烟酰氧基)乙铵碘化物，最后再与AgCl反应得到终产物氯化吡啶3-甲酸胆碱酯。该方法反应步骤多，操作非常繁琐，耗时长，生产成本高，非常不适合工业化生产。
CN108329220A公开了另一种制备氯化吡啶3-甲酸胆碱酯化合物的方法，首先将吡啶-3-甲酸与氯代试剂反应，反应结束后浓缩反应液，接着加入2-氯乙醇进行反应，接着再浓缩，浓缩物用水溶解后，再用二氯甲烷进行多次萃取，有机相浓缩至干后再用THF溶解，再与三甲胺的THF溶液反应，得到终产物氯化吡啶3-甲酸胆碱酯。该方法后处理仍然较为繁琐，收率低，不适合工业化生产。
因此，仍然需要开发操作更简便、成本更低、更适合工业化生产的氯化吡啶3-甲酸胆碱酯的制备方法，以解决现有技术存在的技术问题。
发明内容
针对现有技术存在的技术问题，发明人经过潜心研究，惊喜的发现，如果以合成I所示的氯化吡啶3-甲酸胆碱酯化合物所需的原料2-氯乙醇作为反应溶剂，采用一锅法即可合成氯化吡啶3-甲酸胆碱酯化合物，相比现有技术，操作更加简便，而且时间成本和物料成本也显著降低，非常适合工业化生产，从而完成了本发明。
因此，本发明提供了一种一锅法制备式I所示的氯化吡啶3-甲酸胆碱酯化合物的方法，
该方法包括：使3-吡啶甲酰氯与三甲胺在2-氯乙醇中进行反应。
在该反应中，2-氯乙醇既是作为该反应的反应物料，又是作为该反应的反应溶剂。该反应过程中无需分离出任何的中间体产物，即采用“一锅法”即可得到式I的目标产物。
在一个优选的技术方案中，该反应在碱性催化剂存在下进行。所述碱性催化剂优选为强碱性物质，例如氢氧化钠，氢氧化钾等。该碱性催化剂可促进反应的进程，从而缩短反应时间。
在一个优选的技术方案中，该反应在40-60℃，优选50-55℃的温度下进行。
在一个优选的技术方案中，该反应的反应时间控制在4-8小时，优选5-6小时。
在一个优选的技术方案中，该反应中加入的3-吡啶甲酰氯与三甲胺的摩尔比为1：1-3，优选1：2-2.5。
在一个优选的技术方案中，反应结束后，将所得反应液冷却至20-30℃，过滤得到式I所示的氯化吡啶3-甲酸胆碱酯的固体沉淀物。
本发明所使用的3-吡啶甲酰氯可以采用本领域公知的方法制备，例如可参考CN108329220A，使3-吡啶甲酸与氯代试剂进行反应，氯代试剂选自氯化亚砜，草酰氯、三氯氧磷、三氯化磷或五氯化磷。
本发明的技术效果：
本发明开创性的将2-氯乙醇“一物两用”，即一方面作为反应的物料参与反应，另一方面作为反应的溶剂使用，出人意料的实现了“一锅法”制备式I所示的氯化吡啶3-甲酸胆碱酯，反应过程中无需进行中间体的分离纯化操作，从而提高了产物收率，同时保证了产品的纯度。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明进行详细说明，需要说明的是，以下实施例是用于说明本发明，而不是对本发明的限制。
实施例 1
在250mL的反应瓶中，加入60ml的2-氯乙醇，接着加入5 mmol的3-吡啶甲酰氯和5ml 2M三甲胺的THF溶液，搅拌均匀后，将所得混合液加热至40℃反应8小时。反应结束后，将反应液冷却至30℃，过滤，将所得滤饼干燥至恒重，得到1.13g的氯化吡啶3-甲酸胆碱酯（收率约为92%，HPLC纯度为98.5%）。
实施例2
在250mL的反应瓶中，加入60ml的2-氯乙醇，再加入少量的NaOH水溶液，接着加入5mmol的3-吡啶甲酰氯和7.5ml 2M三甲胺的THF溶液，搅拌均匀后，将所得混合液加热至50℃反应5小时。反应结束后，将反应液冷却至20℃，过滤，将所得滤饼干燥至恒重，得到1.17g的氯化吡啶3-甲酸胆碱酯（收率约为96%，HPLC纯度为98.4%）。
实施例3
在250mL的反应瓶中，加入60ml的2-氯乙醇，接着加入5 mmol的3-吡啶甲酰氯和2.5ml 2M三甲胺的THF溶液，搅拌均匀后，将所得混合液加热至60℃反应6小时。反应结束后，将反应液冷却至25℃，过滤，将所得滤饼干燥至恒重，得到1.1g的氯化吡啶3-甲酸胆碱酯（收率约为90%，HPLC纯度为98.0%）。
实施例4
在250mL的反应瓶中，加入60ml的2-氯乙醇，再加入少量的KOH水溶液，接着加入5mmol的3-吡啶甲酰氯和2.5ml 2M三甲胺的THF溶液，搅拌均匀后，将所得混合液加热至55℃反应4小时。反应结束后，将反应液冷却至20℃，过滤，将所得滤饼干燥至恒重，得到1.15g的氯化吡啶3-甲酸胆碱酯（收率约为94%，HPLC纯度为97.7%）。
对比实施例
（参考中国专利CN108329220 A实施例3的方法制备氯化吡啶3-甲酸胆碱酯）
在250mL的反应瓶中，加入40ml的无水吡啶，接着加入80 mmol的3-吡啶甲酰氯和30ml 2-氯乙醇，40℃搅拌反应10小时，加水20ml溶解，二氯甲烷 120ml分四次萃取（40ml、30ml、30ml，20ml），合并二氯甲烷层，蒸干。残留物加THF 40ml溶解，加入2M三甲胺THF溶液20ml，35℃搅拌，析出白色固体，过滤，将所得滤饼干燥至恒重，得到14.5g的氯化吡啶3-甲酸胆碱酯（收率约为74%，HPLC纯度为98%）。
Claims (9)
1.一种一锅法制备式I所示的氯化吡啶3-甲酸胆碱酯的方法，
其特征在于，所述方法包括：
使3-吡啶甲酰氯与三甲胺在2-氯乙醇中进行反应。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应在碱性催化剂存在下进行。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述碱性催化剂选自氢氧化钠或氢氧化钾。
4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，所述反应的反应温度为40-60℃，优选50-55℃。
5.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于，所述反应的反应时间为4-8小时，优选5-6小时。
6.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其特征在于，所述3-吡啶甲酰氯与三甲胺的摩尔比为1：1-3，优选1：2-2.5。
7.根据权利要求1-6任一项所述的方法，其特征在于，所述3-吡啶甲酰氯通过以下方法制备得到：使3-吡啶甲酸与氯代试剂进行反应。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述氯代试剂选自氯化亚砜，草酰氯、三氯氧磷、三氯化磷或五氯化磷。
9.根据权利要求1-8任一项所述的方法，其特征在于，所述方法进一步包括，反应结束后，将所得反应液冷却至20-30℃，过滤得到式I所示的氯化吡啶3-甲酸胆碱酯的固体沉淀物。
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