CN1331837C - 一种制备诺蒎酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备诺蒎酸的方法，其特征是包括以下步骤：将高锰酸钾、碱、叔丁醇和水混合并冷却到0～30℃，滴加β-蒎烯，滴加过程中温度变化控制在0～5℃；滴加完β-蒎烯后将反应物加热升温到75～90℃，趁热过滤，浓缩滤液，过滤得到固体，纯化，得到诺蒎酸钠；将诺蒎酸钠用酸酸化，分离，纯化，得到诺蒎酸。本发明的原材料丰富、价格低廉，使β-蒎烯能得到高附加值的利用，而且整个操作过程简单易行，诺蒎酸的产率在70.0%以上，因而具有良好的工业化前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备诺蒎酸的方法，具体来说是涉及一种从β-蒎烯制备诺蒎酸的方法。
背景技术
从松节油中分离出的高纯度β-蒎烯在我国一直没有得到大宗的高附加值利用，大都以低价原料出口后，被深加工成高值精细化学品反销我国，造成外汇流失。
诺蒎酸是在β-蒎烯氧化制备诺蒎酮时作为副产物被发现的，因为在以往的研究中没有发现诺蒎烯的应用途径，所以关于诺蒎酸的研究一直处于较低的水平。近来发现，诺蒎酸是重要的医药中间体，其中诺蒎酸的有机铵盐用于治疗消化道溃疡，如胃或十二指肠溃疡，同时可以减轻溃疡引起的疼痛。因此β-蒎烯氧化制备诺蒎酸有良好的工业化前景。
但是在目前的制备方法中，反应体系主要采用油水非均相体系，必须使用相转移催化剂，且诺蒎酸只是作为副产物，产率较低，仅20％～30％。
发明内容
本发明的目的在于提供一种高产率的制备诺蒎酸的方法。
本发明以β-蒎烯为原料，在叔丁醇和水的混合溶剂中，以高锰酸钾为氧化剂，均相法氧化合成诺蒎酸，诺蒎酸产率在70.0％以上，从而实现了本发明的目的。
本发明的一种制备诺蒎酸的方法，包括以下步骤：
(1)将高锰酸钾、碱、叔丁醇和水混合并冷却到0～30℃，滴加β-蒎烯，滴加过程中温度变化控制在0～5℃，其中β-蒎烯以式(1)表示；
(2)滴加完β-蒎烯后将反应物加热升温到75～90℃，趁热过滤，浓缩滤液，过滤得到固体，纯化，得到诺蒎酸钠；
(3)将(2)得到的诺蒎酸钠用酸酸化，分离，纯化，得到诺蒎酸，其中诺蒎酸以式(2)表示。
步骤(1)的高锰酸钾和β-蒎烯的物质的量比可以是2.5∶1～3.3∶1，最好是3.0∶1～3.2∶1，所述的碱可以是氢氧化钠或氢氧化钾，碱和β-蒎烯的物质的量比可以是1∶1～2∶1，最好是1.5∶1，叔丁醇的用量可以是叔丁醇和水的总质量的10％～50％，最好是20％～40％，冷却温度最好是10～25℃，滴加过程中通过控制滴加速度来控制温度变化，滴加完β-蒎烯后反应物最好在室温下继续搅拌反应0.5h。
步骤(2)所述的过滤均采用常规的方法，热过滤得到的沉淀最好用热水洗涤3次，合并滤液，浓缩至大量固体出现，并放入冰箱12h静置，过滤，所得固体最好用冷水洗涤3次，所述的纯化最好用热水重结晶。
步骤(3)所述的酸化采用常规的方法，所述酸可以是浓盐酸、稀硫酸或磷酸，最好酸化至pH＝2～3，并在酸化后将反应物静置0.5h所述的分离可以采用常规的方法，例如过滤直接得诺蒎酸；或者是加入有机溶剂，溶解酸化生成的诺蒎酸，当固体全部溶解后，然后分液，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，纯化，得到诺蒎酸。其中有机溶剂可采用不溶于水可溶解诺蒎酸的常用溶剂，如二氯甲烷，氯仿，乙醚等。所述的纯化方法最好用苯重结晶。
本发明的原料丰富、价格低廉，整个操作过程简单易行，而且诺蒎酸产率在70.0％以上，使β-蒎烯能得到高附加值的利用，因而有良好的工业化前景。
具体实施方式
以下的实施例是对本发明的进一步说明，不是对本发明的限制。
实施例1
在带有电动搅拌的500mL三口烧瓶中，分别加入39.5g(0.25mol)高锰酸钾，4g(0.1mol)氢氧化钠，60g叔丁醇和240g水，冷却到0℃，将13.6g(0.1mol)β-蒎烯滴加到烧瓶中，剧烈搅拌，控制滴加速度，使温度浮动不超过5℃，滴毕，在室温下再搅拌反应0.5h。反应完毕后，加热升温到90℃，趁热过滤，用热水洗涤沉淀3次，合并滤液，后将滤液浓缩至大约50mL，放入冰箱12h。将得到的固体过滤，用冷水洗涤3次，得到诺蒎酸钠粗品。将粗品诺蒎酸钠用热水重结晶。将重结晶后的诺蒎酸钠溶于50mL水中，再加入100mL二氯甲烷，用浓盐酸酸化至pH＝2～3，放置0.5h，直至诺蒎酸钠全部消失。分液，水相再用30mL二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂得到白色晶体，用苯重结晶，得到11.1g白色粉末状诺蒎酸，收率60.3％。
实施例2
在带有电动搅拌的500mL三口烧瓶中，分别加入47.4g(0.3mol)高锰酸钾，6g(0.15mol)氢氧化钠，90g叔丁醇和210g水，冷却到20℃，将13.6g(0.1mol)β-蒎烯滴加到烧瓶中，剧烈搅拌，控制滴加速度，使温度浮动不超过5℃，滴毕，在室温下再搅拌反应0.5h。反应完毕后，加热升温到85℃，趁热过滤，用热水洗涤3次，合并滤液，后将滤液浓缩至大约50ml，放入冰箱过夜。将得到的固体过滤，用冷水洗涤3次，得到诺蒎酸钠粗品。将粗品诺蒎酸钠用热水重结晶。将重结晶后的诺蒎酸钠溶于50mL水中，再加入100mL氯仿，用稀硫酸酸化至pH＝2～3，放置0.5h，直至诺蒎酸钠全部消失。分液，水相再用30mL氯仿萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂得到白色晶体，用苯重结晶，得到13.7g白色粉末状产物，收率74.4％。
实施例3
在带有电动搅拌的500mL三口烧瓶中，分别加入47.4g(0.3mol)高锰酸钾，6g(0.15mol)氢氧化钠，120g叔丁醇和180g水，冷却到30℃，将13.6g(0.1mol)β-蒎烯滴加到烧瓶中，剧烈搅拌，控制滴加速度，使温度浮动不超过5℃，滴毕，在室温下再搅拌反应0.5h。反应完毕后，加热升温到80℃，趁热过滤，用热水洗涤3次，合并滤液，后将滤液浓缩至大约50mL，放入冰箱过夜。将得到的固体过滤，用冷水洗涤3次，得到诺蒎酸钠粗品。将粗品诺蒎酸钠用热水重结晶。将重结晶后的诺蒎酸钠溶于50mL水中，再加入100mL乙醚，用磷酸酸酸化至pH＝2～3，放置0.5h，直至诺蒎酸钠全部消失。分液，水相再用30mL乙醚萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂得到白色晶体，用苯重结晶，得到13.2g白色粉末状产物，收率71.7％。
实施例4：
在带有电动搅拌的500mL三口烧瓶中，分别加入50.5g(0.32mol)高锰酸钾，8g(0.2mol)氢氧化钠，90g叔丁醇和210g水，冷却到25℃，将13.6g(0.1mol)β-蒎烯滴加到烧瓶中，剧烈搅拌，控制滴加速度，使温度浮动不超过5℃，滴毕，在室温下再搅拌反应0.5h。反应完毕后，加热升温到80℃，趁热过滤，用热水洗涤3次，合并滤液，后将滤液浓缩至大约50ml，放入冰箱过夜。将得到的固体过滤，用冷水洗涤3次，得到诺蒎酸钠粗品。将粗品诺蒎酸钠用热水重结晶。将重结晶后的诺蒎酸钠溶于50mL水中，再加入100mL二氯甲烷，用浓盐酸酸化至pH＝2～3，放置0.5h，直至诺蒎酸钠全部消失。分液，水相再用30mL二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂得到白色晶体，用苯重结晶，得到14.2g白色粉末状产物，收率77.2％。
实施例5：
在带有电动搅拌的500mL三口烧瓶中，分别加入47.4g(0.3mol)高锰酸钾，6g(0.15mol)氢氧化钠，160g叔丁醇和240g水，冷却到15℃，将13.6g(0.1mol)β-蒎烯滴加到烧瓶中，剧烈搅拌，控制滴加速度，使温度浮动不超过5℃，滴毕，在室温下再搅拌反应0.5h。反应完毕后，加热升温到80℃，趁热过滤，用热水洗涤3次，合并滤液，后将滤液浓缩至大约50mL，放入冰箱过夜。将得到的固体过滤，用冷水洗涤3次，得到诺蒎酸钠粗品。将粗品诺蒎酸钠用热水重结晶。将重结晶后的诺蒎酸钠溶于50mL水中，再加入100mL二氯甲烷，用浓盐酸酸化至pH＝2～3，放置0.5h，直至诺蒎酸钠全部消失。分液，水相再用30mL二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂得到白色晶体，用苯重结晶，得到13.7g白色粉末状产物，收率74.4％。
实施例6：
在带有电动搅拌的500mL三口烧瓶中，分别加入52.1g(0.33mol)高锰酸钾，7g(0.175mol)氢氧化钠，150g叔丁醇和150g水，冷却到10℃，将13.6g(0.1mol)β-蒎烯滴加到烧瓶中，剧烈搅拌，控制滴加速度，使温度浮动不超过5℃，滴毕，在室温下再搅拌反应0.5h。反应完毕后，加热升温到75℃，趁热过滤，用热水洗涤3次，合并滤液，后将滤液浓缩至大约50ml，放入冰箱过夜。将得到的固体过滤，用冷水洗涤3次，得到诺蒎酸钠粗品。将粗品诺蒎酸钠用热水重结晶。将重结晶后的诺蒎酸钠溶于50mL水中，再加入100mL二氯甲烷，用浓盐酸酸化至pH＝2～3，放置0.5h，直至诺蒎酸钠全部消失。分液，水相再用30mL二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂得到白色晶体，用苯重结晶，得到12.9g白色粉末状产物，收率70.2％。
实施例7：
在带有电动搅拌的500mL三口烧瓶中，分别加入47.4g(0.3mol)高锰酸钾，7g(0.175mol)氢氧化钠，30g叔丁醇和270g水，冷却到20℃，将13.6g(0.1mol)β-蒎烯滴加到烧瓶中，剧烈搅拌，控制滴加速度，使温度浮动不超过5℃，滴毕，在室温下再搅拌反应0.5h。反应完毕后，加热升温到90℃，趁热过滤，用热水洗涤3次，合并滤液，后将滤液浓缩至大约50mL，放入冰箱过夜。将得到的固体过滤，用冷水洗涤3次，得到诺蒎酸钠粗品。将粗品诺蒎酸钠用热水重结晶。将重结晶后的诺蒎酸钠溶于50mL水中，用浓盐酸酸化至pH＝2～3，放置0.5 h，过滤，得白色固体，用苯重结晶，得到11.9g白色粉末状产物，收率64.7％。
实施例8：
分析实施例1、2、3、4、5、6和7得到的白色粉末状产物的结构，并与文献对照，结果证实该产物是诺蒎酸。
分析数据如下：
熔点：125～127℃(文献值126～127℃)
1HNMR(CDC13)：δ＝0.79(d，3H)，1.22(s，3H)，1.51-1.53(t，1H)，1.75-1.80(m，2H)，1.87-1.92(2H)，2.21-2.33(m，2H)，2.66-2.69(t，1H)。
13CNMR(CDC13)：δ＝21.3，23.2，24.7，25.1，26.8，38.0，40.2，49.7，78.5，180.7。MS(m/z)：184(M+)，169，166，151，139，121，102，95，83(100)，69，55，41。
Claims (6)
1.一种制备诺蒎酸的方法，包括以下步骤：
(1)将高锰酸钾、碱、叔丁醇和水混合并冷却到0～30℃，滴加式(1)表示的β-蒎烯：
式(1)
滴加过程中温度变化控制在0～5℃；
(2)滴加完β-蒎烯后将反应物加热升温到75～90℃，趁热过滤，浓缩滤液，过滤得到固体，纯化，得到诺蒎酸钠；
(3)将(2)得到的诺蒎酸钠用酸酸化，分离，纯化，得到式(2)表示的诺蒎酸。
式(2)
2.根据权利要求1的一种制备诺蒎酸的方法，其特征是步骤(1)中高锰酸钾和β-蒎烯的物质的量比是2.5∶1～3.3∶1，所述的碱是氢氧化钠或氢氧化钾，碱和β-蒎烯的物质的量比是1∶1～2∶1，叔丁醇的用量是叔丁醇和水的总质量的10％～50％，冷却温度是10～25℃，滴加完β-蒎烯后反应物在室温下继续搅拌反应0.5h。
3.根据权利要求1或2的一种制备诺蒎酸的方法，其特征是步骤(1)中高锰酸钾和β-蒎烯的物质的量比是3.0∶1～3.2∶1，碱和β-蒎烯的物质的量比是1.5∶1，叔丁醇的用量是叔丁醇和水的总质量的20％～40％。
4.根据权利要求1或2所述的一种制备诺蒎酸的方法，其特征是步骤(2)中所述的热过滤得到的沉淀用热水洗涤3次，合并滤液，滤液浓缩后放入冰箱12h静置后过滤，所得固体用冷水洗涤3次，所述的纯化是用热水重结晶。
5.根据权利要求1或2所述的一种制备诺蒎酸的方法，其特征是步骤(3)为将(2)得到的诺蒎酸钠用浓盐酸、稀硫酸或磷酸酸化至pH＝2～3， 酸化时加入不溶于水可溶解诺蒎酸的有机溶剂，酸化后将反应物静置0.5h，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，用苯重结晶。
6.根据权利要求5所述的一种制备诺蒎酸的方法，其特征是所述的有机溶剂是二氯甲烷、氯仿或乙醚。
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| US3520920A (en) * | 1964-07-06 | 1970-07-21 | Pharmatic Inc | Amine salts of nopinic acid |
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