CN101265172B - 布帕伐醌的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种布帕伐醌的合成工艺，在硝酸银催化剂存在下，以2-乙氧基-1，4-萘醌和对叔丁基环己乙酸为原料，溶于乙腈中反应，合成路线包括缩合反应步骤，水解反应步骤及精制步骤三个步骤。本发明以2-乙氧基-1，4-萘醌为原料，2-乙氧基-1，4-萘醌的合成工艺简单，成本低，且不会污染环境；本发明提供的合成路线，总收率达20.63％，比现有技术的总收率高。
Description
技术领域
本发明涉及一种化学合成药物的工艺，特别涉及一种布帕伐醌(Buparvaquone)的合成工艺。
背景技术
布帕伐醌(2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-3-羟基-1，4-萘二酮，CAS号：88426-33-9，英文名称：Buparvaquone)，由德国毕特曼-摩尔公司研制，于1991年上市，是治疗牛泰勒焦虫病的最有效驱虫药物。牛泰勒焦虫病是由环形泰勒虫(TheileriaAnnulata)引起的一种牛的蜂传性血液源虫病，具有流行性广、发病率和死亡率高的特点。估计全世界有2.5亿头牛受到该病的侵害，严重影响了世界养牛业的发展。
目前，布帕伐醌由2-氯-1，4萘醌(氯代萘醌)与对叔丁基环己基乙酸缩合反应生成，合成总反应方程如下：
具体合成路线为：反式对叔丁基环己乙酸、2-氯-1，4-萘醌→缩合→冷却过滤→溶解→过滤→浓缩→重结晶→缩合物(甲醇)→水解(KOH溶液)→酸析(浓HCl)→冷却过滤→重结晶(乙腈)→烘干→布帕伐醌成品。在此合成路线中，以2-氯-1，4-萘醌为原料，收率15％。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种总收率高且适宜于大量制备的布帕伐醌的合成工艺。
为了实现上述目的，本发明所采用的技术方案为：
合成路线如下所示：
按如下步骤进行：
(1)缩合反应步骤
将2-乙氧基-1，4-萘醌(I)、对叔丁基环己乙酸(II)和硝酸银按摩尔数之比1∶1∶0.25～0.35溶解到乙腈中，加热，升温至回流，在回流下滴加过硫酸铵水溶液，过硫酸铵用量为2-乙氧基-1，4-萘醌质量的2.5～3.5倍，反应3～8小时后，降温至20℃～50℃以下，加入水水析，用三氯甲烷溶解析出物，然后萃取，收集有机相，浓缩三氯甲烷至干得中间产物A(III)；
(2)水解反应步骤
将中间产物A溶解于甲醇中，升温至回流，回流下滴加碱溶液，在碱性条件下水解反应1～2小时，冷却至室温，用酸调pH至酸性，加入水水析，用甲苯溶解析出物，然后萃取，收集有机相、用水洗涤有机相至中性后，浓缩甲苯至干得布帕伐醌粗品；
(3)精制步骤
将布帕伐醌粗品溶解于乙酸乙酯中，加入活性炭，热温过滤，滤液冷却结晶、过滤后，用甲醇洗涤滤饼、干燥得布帕伐醌(IV)精品。
本发明中，上述制备步骤(2)中，在水解完成后，用浓盐酸调pH至3～4；上述制备(3)中的干燥温度为60～100℃；上述制备(1)中，在滴加过硫酸铵水溶液时，滴加过硫酸铵水溶液所消耗的时间控制在50～70min内。
与现有的合成工艺相比，本发明具有如下优点：
(1)本发明以2-乙氧基-1，4-萘醌为原料，2-乙氧基-1，4-萘醌的合成工艺简单，成本低，且不会污染环境；
(2)总收率高于现有合成工艺。本发明提供的合成路线，总收率达20.63％，比现有技术的总收率(15％)高5个百分点。
具体实施方式
合成路线如下所示：
实施例1
第一步：缩合反应
抽乙腈70Kg入反应釜，搅拌下投入对叔丁基环己乙酸(II)9.9Kg(50M)，乙氧基萘醌(I)10.1(50M)Kg，硝酸银2.5Kg(14.7M)，用水浴加热，升温至回流，回流下滴加过硫酸铵水溶液(30Kg过硫酸铵/120Kg水)，于1小时内加完，回流反应5小时，降温至50℃以下。抽入100Kg水，有晶体析出，加三氯甲烷150Kg至晶体完全溶解，过滤，有机相用50Kg水分3次洗涤，减压浓缩三氯甲烷至干，得中间产物A(III)。
第二步：水解反应
降温至40℃以下，抽甲醇入反应釜，水浴升温至回流。滴加KOH溶液(10KgKOH/100Kg水)，15分钟滴完，回流反应1小时。反应完毕，冷却至室温，滴加浓盐酸调pH至3～4，加入100Kg水，有晶体析出，抽甲苯入反应釜至晶体完全溶解，搅拌半小时，再静置半小时，待分层后，水相用20Kg甲苯萃取，合并有机相，有机相再用50Kg水分3次水洗涤至中性，减压浓缩甲苯至干得布帕伐醌粗品。
第三步：精制
按照1份布帕伐醌粗品加30份乙酸乙酯的比例，将布帕伐醌粗品在回流下溶解，加入1份活性炭，热温过滤，滤液自然冷却析晶4小时，再放入冰柜冷冻析晶2小时，过滤，用2份甲醇洗滤饼，抽干，于80℃干燥，得布帕伐醌(IV)精品3.2Kg，熔点178～184℃(参考文献中布帕伐醌的熔点为180～182℃)，收率20.63％。
实施例2
第一步：缩合反应
抽乙腈50Kg入反应釜，搅拌下投入对叔丁基环己乙酸(II)3.9Kg(20M)，乙氧基萘醌(I)4.1Kg(20M)，硝酸银1.2Kg(7M)，用水浴加热，升温至回流，回流下滴加过硫酸铵水溶液(14.3Kg过硫酸铵/58Kg水)，于70分钟内加完，回流反应8小时，降温至20℃以下。抽入50Kg水，有晶体析出，加三氯甲烷80Kg至晶体完全溶解，过滤，有机相用30Kg水分3次洗涤，减压浓缩三氯甲烷至干，得中间产物A(III)。
第二步：水解反应
降温至40℃以下，抽甲醇入反应釜，使中间产物A溶解，水浴升温至回流，滴加KOH溶液(4Kg KOH/40Kg水)，15分钟滴完，回流反应2小时。反应完毕，降温至室温，滴加浓盐酸调pH至3～4，加入50Kg水，有晶体析出，抽甲苯入反应釜至晶体完全溶解，搅拌半小时，再静置半小时，待分层后，水相用10Kg甲苯萃取，合并有机相，有机相再用20Kg水分3次水洗涤至中性，减压浓缩甲苯至干得布帕伐醌粗品。
第三步：精制
按照1份布帕伐醌粗品加30份乙酸乙酯的比例，将布帕伐醌粗品在回流下溶解，加入1份活性炭，热温过滤，滤液自然冷却析晶4小时，再放入冰柜冷冻析晶2小时，过滤，用2份甲醇洗滤饼，抽干，于100℃干燥，得布帕伐醌(IV)精品1.3Kg，收率20.3％。
实施例3
合成工艺步骤和工艺条件与实施例1相同，不同之处在于加入过硫酸铵水溶液的量为：25.3Kg过硫酸铵/120Kg水，于50分钟加完，最终收率为19.8％。
Claims (4)
1.一种布帕伐醌的合成工艺，其特征在于按如下步骤进行：
(1)缩合反应步骤
将2-乙氧基-1，4-萘醌、对叔丁基环己乙酸和硝酸银按摩尔数之比1∶1∶0.25～0.35溶解到乙腈中，加热，升温至回流，在回流下滴加过硫酸铵水溶液，过硫酸铵用量为2-乙氧基-1，4-萘醌质量的2.5～3.5倍，反应3～8小时后，降温至20℃～50℃以下，加入水水析，用三氯甲烷溶解析出物，然后萃取，收集有机相，浓缩三氯甲烷至干得中间产物A；
(2)水解反应步骤
将中间产物A溶解于甲醇中，升温至回流，回流下滴加碱溶液，在碱性条件下水解反应1～2小时，冷却至室温，用酸调pH至酸性，加入水水析，用甲苯溶解析出物，然后萃取，收集有机相、用水洗涤有机相至中性后，浓缩甲苯至干得布帕伐醌粗品；
(3)精制步骤
将布帕伐醌粗品溶解于乙酸乙酯中，加入活性炭除色，热温过滤，滤液冷却结晶，过滤，用甲醇洗涤滤饼、干燥得布帕伐醌精品。
2.根据权利要求1所述的布帕伐醌的合成工艺，其特征在于：所述制备步骤(2)中，在水解完成后，用浓盐酸调pH至3～4。
3.根据权利要求1所述的布帕伐醌的合成工艺，其特征在于：所述制备(3)中的干燥温度为60～100℃。
4.根据权利要求1所述的布帕伐醌的合成工艺，其特征在于：所述制备(1)中，在滴加过硫酸铵水溶液时，滴加过硫酸铵水溶液所消耗的时间控制在50～70min内。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C56 | Change in the name or address of the patentee | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 401121, Chongqing City, the northern New District avenue of stars on the ground floor, No. 60 Venus technology center, building 17 Patentee after: Chongqing Hallochem Pharma Co.,Ltd. Address before: 401121, Chongqing City, the northern New District avenue of stars on the ground floor, No. 60 Venus technology center, building 17 Patentee before: Chongqing Hallochem Pharma Co., Ltd. |
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Technique for synthesizing buparvaquone Effective date of registration: 20130117 Granted publication date: 20101208 Pledgee: Changshou District of Chongqing Hongchang credit Company limited by guarantee Pledgor: Chongqing Hallochem Pharma Co.,Ltd. Registration number: 2013500000001 |
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| PLDC | Enforcement, change and cancellation of contracts on pledge of patent right or utility model | ||
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20170126 Address after: 401221 Changshou District, Chongqing city in the middle of the road No. 7 Patentee after: Chongqing Kangpu Formosan Union Chemical Corporation Address before: 401121, Chongqing City, the northern New District avenue of stars on the ground floor, No. 60 Venus technology center, building 17 Patentee before: Chongqing Hallochem Pharma Co.,Ltd. |
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| PM01 | Change of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PM01 | Change of the registration of the contract for pledge of patent right |
Change date: 20170328 Registration number: 2013500000001 Pledgee after: Chongqing Hongchang financing Company limited by guarantee Pledgee before: Changshou District of Chongqing Hongchang credit Company limited by guarantee |
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| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Date of cancellation: 20170412 Granted publication date: 20101208 Pledgee: Chongqing Hongchang financing Company limited by guarantee Pledgor: Chongqing Hallochem Pharma Co.,Ltd. Registration number: 2013500000001 |