CN112194581A - 一种氟比洛芬酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氟比洛芬酯的制备方法。其中，氟比洛芬酯的纯化方法包括以下步骤：将氟比洛芬酯粗品经过第一次分子蒸馏，收集重组分样品；将第一次分子蒸馏收集的重组分样品经过第二次分子蒸馏，收集轻组分样品，即得氟比洛芬酯成品；所述的第一次分子蒸馏中，内置冷凝器温度为20～30℃；所述的第一次分子蒸馏中，夹套加热温度为50～60℃；所述的第一次分子蒸馏的真空度为不高于100pa；所述的第二次分子蒸馏中，内置冷凝器温度为50～60℃；所述的第二次分子中，蒸馏夹套加热温度为150～160℃；所述的第二次分子蒸馏的真空度为不高于40pa。采用分子蒸馏技术纯化粗品，成本低廉，纯度高，总杂不超过0.1％，单杂不超过0.05％。
Description
技术领域
本发明涉及一种氟比洛芬酯的制备方法。
背景技术
氟比洛芬酯是一种非甾体类静脉注射靶向镇痛药物,是氟比洛芬的酯类前体药物，1992年在日本上市，2004年在中国上市。相比于氟比洛芬，氟比洛芬酯可通过静脉注射避免了口服引起胃黏膜损伤等不良反应，具有作用持久、选择性强，起效时间短，不影响患者苏醒等优点，广泛应用于临床炎症性疼痛、癌痛及术后疼痛的治疗。目前氟比洛芬酯的合成路线基本是首先合成得到氟比洛芬，再与1-溴乙基乙酸酯或1-氯乙基乙酸酯发生酯化反应。
期刊《齐鲁药事》第2007年第26期第9卷《氟比洛芬酯的合成》中，氟比洛芬与1-溴乙基乙酸酯在碳酸氢钾的存在下，以丙酮为溶剂室温反应5小时生成氟比洛芬酯，加入乙酸乙酯稀释后经碳酸钠洗涤，加入活性炭脱色，减压蒸馏收集173-175℃/0.8mmHg馏分，收率为83.7％。
2011年申请的公开号CN102381970A的专利中，氟比洛芬和1-溴乙基乙酸酯以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂在碳酸钾的作用下生成氟比洛芬酯，乙酸乙酯萃取，以饱和碳酸钠溶液洗涤后，加入硅胶活性炭升温回流吸附杂质，产率可达76％，纯度可达99.0％。
2012年申请的公开号CN103012144A的专利中，氟比洛芬和1-氯乙基乙酸酯以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂在碳酸钾的作用下65～70℃反应生成氟比洛芬酯。通过两次分子蒸馏精制氟比洛芬酯粗产物，产品收率在92％～95％之间，产品纯度在98.5％～99.3％之间。
2013年申请的公开号CN103254075A的专利中，将氟比洛芬和1-溴乙基乙酸酯以丙酮为溶剂在乙酸钠的作用下反应生成氟比洛芬酯粗品，经2％～3％的碳酸钠溶液洗涤，正己烷溶解后无水硫酸镁除水，在氮气或氩气保护下减压蒸馏，收集所需馏分溶于正己烷，活性炭脱色，碳酸钠水溶液洗涤得到氟比洛芬酯，收率65～75％，纯度可达99.0％以上。
2015年申请的公开号CN104649906A的专利中，以2-(4-硝基-3-氟苯基)丙酸为原料，经过缩合、还原、重氮化卤代、Suzuki偶联反应制备氟比洛芬酯粗品，经过减压蒸馏和硅胶柱层析纯化，制备得到氟比洛芬酯，纯度在99.3％以上。
综上所述，目前报道工艺路线基本相似，但反应温度高，时间长，后处理操作复杂。由于氟比洛芬酯室温下为无色油状物，难以通过重结晶的方式纯化，目前报道的纯化方法主要有三种：硅胶柱层析、减压蒸馏和分子蒸馏。其中，柱层析的方式需要消耗大量溶剂，生产成本高，由于产品吸附于硅胶上造成损失，产品收率低，且纯化周期长，不适合工业生产。减压蒸馏法中样品长时间暴露在高温下易造成氟比洛芬酯的分解产生杂质，纯化效果差，产品收率低。分子蒸馏是一种特殊的液-液分离技术，通过不同物质分子运动平均自由程的差别实现分离，其具有蒸馏温度低，传热效率高，物料受热时间短等优势，适用于高沸点、热敏性及易氧化物料的分离纯化。由于分子蒸馏是利用不同物质的平均自由程的不同得以分离，温度与真空度的细微变化会造成物质平均自由程的改变，因而直接影响了分离效果，因此对温度和真空度的精确把控是分子蒸馏的关键。
发明内容
本发明所解决的技术问题是针对现有的氟比洛芬酯的合成及纯化方法做出了优化改进，克服了现有技术中反应温度高，时间长，后处理操作复杂，纯化成本高，收率低等缺陷。本发明提供了一种氟比洛芬酯的制备方法，其反应时间短，条件温和，操作简便，采用分子蒸馏技术纯化粗品，成本低廉。
本发明对现有的氟比洛芬酯合成及纯化工艺进行优化，降低了反应温度，缩短了反应时间，简化了后处理操作，在氟比洛芬酯的纯化过程中，对专利号CN103012144A中的分子蒸馏工艺进行改进，提供了一种产品纯度更高，收率更高，生产周期短，成本低廉，适用于大规模生产的氟比洛芬酯合成工艺。
本发明提供了一种氟比洛芬酯的纯化方法，其包括以下步骤：将氟比洛芬酯粗品经过第一次分子蒸馏，收集重组分样品；将第一次分子蒸馏收集的重组分样品经过第二次分子蒸馏，收集轻组分样品，即得氟比洛芬酯成品；
所述的第一次分子蒸馏中，内置冷凝器温度为20～30℃；
所述的第一次分子蒸馏中，夹套加热温度为50～60℃；
所述的第一次分子蒸馏的真空度为不高于100pa；
所述的第二次分子蒸馏中，内置冷凝器温度为50～60℃；
所述的第二次分子蒸馏中，夹套加热温度为150～160℃；
所述的第二次分子蒸馏的真空度为不高于40pa。
本发明中，较佳地，所述的第一次分子蒸馏的真空度为70～100pa，例如80～100pa或70～80pa。
本发明中，所述的第一次分子蒸馏中，刮膜器转速可为本领域常规转速，优选为150～200rpm，更优选为200rpm。
本发明中，所述的第二次分子蒸馏中，刮膜器转速可为本领域常规转速，优选为150～200rpm，更优选为200rpm。
本发明中，较佳地，所述第二次分子蒸馏的真空度为10～40pa；例如10～20pa或30～40pa。
本发明中，所述纯化方法在分子蒸馏器中进行，所述的第一次分子蒸馏结束后用乙醇清洗分子蒸馏器。
本发明中，所述氟比洛芬酯粗品中氟比洛芬酯HPLC的纯度小于99.24％，优选地，所述氟比洛芬酯粗品中氟比洛芬酯HPLC的纯度为99.00～99.24％。
在本发明的优选方案中，所述的氟比洛芬酯的纯化方法包括以下步骤：将氟比洛芬酯粗品经过第一次分子蒸馏，控制内置冷凝器温度为20～30℃，夹套加热温度为50～60℃，刮膜器转速调整至150～200rpm，收集重组分样品，保持收集期间真空度不高于100pa；将第一次分子蒸馏收集的重组分样品经过第二次分子蒸馏，控制夹套加热温度为150～160℃，控制内置冷凝器温度为50～60℃，收集轻组分样品，保持收集期间真空度不高于40pa，即得氟比洛芬酯成品。
本发明中，所述的氟比洛芬酯粗品可通过以下步骤制备：
溶剂中，在碱存在下，将氟比洛芬与1-溴乙基乙酸酯进行酯化反应，得所述氟比洛芬酯粗品。
本发明中，所述的酯化反应温度为10～60℃；例如55～60℃、20～25℃或10～15℃；优选为10～50℃；更优选为20～25℃。
本发明中，所述的溶剂可为本领域常规，优选为丙酮、乙腈或“丙酮与N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂”；更优选为丙酮与N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂。
本发明中，所述的“丙酮与N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂”中丙酮与N,N-二甲基甲酰胺的体积比为(5～12)：1；优选为(5～8)：1；更优选为8：1或5：1。
本发明中，所述的溶剂的用量可为本领域常规；所述的溶剂与氟比洛芬的质量比优选为(4.5～10.2)：1；更优选为7.8：1、9.7：1或9：1。
本发明中，所述的碱可为本领域常规，所述的碱优选为选自碳酸钾、碳酸钠和碳酸氢钠中的一种或多种，更优选为碳酸钾或碳酸钠。
本发明中，所述碱的用量可为本领域常规；所述碱与氟比洛芬的摩尔比优选为(0.6～2.2)：1；更优选为0.78：1、1.56：1或1.2：1。
本发明中，所述的1-溴乙基乙酸酯的用量可为本领域常规；所述的1-溴乙基乙酸酯与氟比洛芬摩尔比为(1～2)：1；优选为(1～1.5)：1；更优选为1.5：1、1.1：1或1.2：1。
本发明中，所述的酯化反应进程的监测方法可采用本领域常规的监测方法(例如HPLC或TLC)进行监测，一般以氟比洛芬和1-溴乙基乙酸酯不再反应或者反应完全为止。例如，所述的酯化反应的反应时间为2.5～10小时；优选为4～5.5小时、2～3.5小时或8～9.5小时。
本发明中，较佳地，所述的酯化反应包括以下步骤：(1)所述的溶剂中，所述的氟比洛芬与所述的碱混合；(2)将步骤(1)得到的混合物与所述1-溴乙基乙酸酯进行所述酯化反应。
步骤(1)中，较佳地，所述的混合温度为20～25℃。
步骤(1)中，较佳地，所述的氟比洛芬与所述碱的混合时间为0.5小时～1小时。
步骤(2)中，较佳地，将所述的1-溴乙基乙酸酯滴加至步骤(1)得到的混合物中，更佳地，所述的1-溴乙基乙酸酯的滴加速度为0.41～0.1kg/min。
步骤(2)中，较佳地，所述的酯化反应时间为2～8小时；优选为2小时、3小时、4小时或8小时。
步骤(2)中，较佳地，所述的酯化反应温度为10～60℃(例如55～60℃、20～25℃或10～15℃)；优选为10～50℃；更优选为20～25℃。
本发明中，所述酯化反应结束后还包括以下后处理步骤：将反应液除去溶剂，经乙酸乙酯和水萃取，有机相经水洗，干燥，浓缩，得到所述氟比洛芬酯粗品。
所述的后处理步骤中，所述的乙酸乙酯和水的质量比可为本领域常规；优选为(0.7～1)：1；更优选为0.7：1、0.9：1或1：1。
所述的后处理步骤中，所述的干燥的操作和条件可为本领域常规；优选为使用干燥剂进行干燥，较佳地，所述干燥剂优选为无水硫酸钠和/或无水硫酸镁；进一步优选为无水硫酸镁，干燥时间为2～12小时，优选为12小时。
在本发明的优选方案中，所述的氟比洛芬酯的纯化方法包括以下步骤：氟比洛芬和所述的溶剂混合，所述的溶剂为丙酮、乙腈或“丙酮与N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂”，在20～25℃下搅拌溶清，加入所述的碱，所述的碱为碳酸钾或碳酸钠，在20～25℃下搅拌0.5小时～1小时后，滴加1-溴代乙基乙酸酯，在10～60℃下反应2～8小时；反应液减压浓缩除去溶剂，向反应液中加入乙酸乙酯和水萃取，有机相用水洗涤后，加入干燥剂干燥，过滤，浓缩得所述氟比洛芬酯粗品；将所述氟比洛芬酯粗品进行第一次分子蒸馏，控制内置冷凝器温度为20～30℃，夹套加热温度为50～60℃，刮膜器转速调整至150～200rpm，收集重组分样品，保持收集期间真空度不高于100pa；将第一次分子蒸馏收集的重组分样品经过第二次分子蒸馏，控制夹套加热温度为150～160℃，控制内置冷凝器温度为50～60℃，收集轻组分样品，保持收集期间真空度不高于40pa，即得氟比洛芬酯成品。
在本发明的优选方案中，所述的氟比洛芬酯的纯化方法包括以下步骤：氟比洛芬和“丙酮与N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂”(例如，丙酮与N,N-二甲基甲酰胺的体积比为8：1)混合，在20～25℃下搅拌溶清，加入所述的碱，在20～25℃下搅拌0.5小时～1小时，滴加1-溴代乙基乙酸酯，在10～60℃下反应2～8小时；反应液减压浓缩除去溶剂，向反应液中加入乙酸乙酯和水萃取，有机相用水洗涤后，加入干燥剂干燥，过滤，浓缩得所述氟比洛芬酯粗品；将所述氟比洛芬酯粗品进行第一次分子蒸馏，控制内置冷凝器温度为20～30℃，夹套加热温度为50～60℃，刮膜器转速调整至150～200rpm，收集重组分样品，保持收集期间真空度为70～80pa；将第一次分子蒸馏收集的重组分样品经过第二次分子蒸馏，控制夹套加热温度为155±5℃，控制内置冷凝器温度为50～60℃，收集轻组分样品，保持收集期间真空度10～20pa，即得氟比洛芬酯成品。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实施例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明提供了一种氟比洛芬酯的纯化方法，采用分子蒸馏技术纯化粗品，成本低廉，纯度高(99.91％～99.96％，总杂不超过0.1％，单杂不超过0.05％)。本发明氟比洛芬酯的制备方法反应时间短，条件温和，操作简便，由本发明方法制备的氟比洛芬酯成品收率可达77.0％～86.6％。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本发明实施例提及的纯度为HPLC的纯度。
实施例1
在装有温度计和恒压滴液漏斗的50L反应釜中加入氟比洛芬2.0kg和丙酮15.6kg，室温(20～25℃)搅拌，反应液溶清，加入无水碳酸钾1.36kg，搅拌0.5小时～1小时，滴加1-溴代乙基乙酸酯1.64kg，5～15min滴加完毕。升温至内温55～60℃，保温反应3小时。
反应液减压浓缩，当真空度达到0.09Mpa以上，无液滴滴出时视为浓缩终点，向反应液中加入18kg乙酸乙酯和纯化水20kg，搅拌30min后静置15min，分去下层水相，有机相用纯化水(10kg×3)洗涤，加入无水硫酸镁4kg干燥2小时，过滤，浓缩得到无色油状物氟比洛芬酯粗品2.52kg(理论产量2.70kg)。收率93.3％，粗品纯度为99.12％。
氟比洛芬酯粗品倒入分子蒸馏器加料罐中，控制内置冷凝器温度为20～30℃，夹套加热温度为50～60℃，刮膜器转速调整至200rpm，经分子蒸馏，收集重组分，调节液滴流速，保持收集期间真空度不高于100pa(蒸馏开始即开始收集)，收集结束后用乙醇清洗分子蒸馏器，将第一次分子蒸馏得到的重组分倒入分子蒸馏器加料罐中，控制夹套加热温度为155±5℃，控制内置冷凝器温度为50～60℃，收集轻组分，调节液滴流速，保持收集期间真空度10～20pa(蒸馏开始即开始收集)，得氟比洛芬酯成品无色澄清油状物2.20kg，收率87.3％。成品纯度为99.94％，最大单杂为0.04％。
实施例2
在装有温度计和恒压滴液漏斗的50L反应釜中加入氟比洛芬2.0kg，加入丙酮15.6kg和N,N-二甲基甲酰胺2.35kg的混合溶剂，室温(20～25℃)下搅拌溶清，加入无水碳酸钾1.36kg，搅拌0.5小时～1小时，滴加1-溴代乙基乙酸酯1.64kg，5～15min滴加完毕。20～25℃反应4小时。
反应液减压浓缩，当真空度达到0.09Mpa以上，无液滴滴出时视为浓缩终点，向反应液中加入18kg乙酸乙酯和纯化水20kg，搅拌30min后静置15min，分去下层水相，有机相用纯化水(10kg×3)洗涤，加入无水硫酸镁4kg干燥12小时，过滤，浓缩得到无色油状物氟比洛芬酯粗品2.61kg(理论产量2.70kg)。收率96.6％，粗品纯度为99.24％。
氟比洛芬酯粗品倒入分子蒸馏器加料罐中，控制内置冷凝器温度为20～30℃，夹套加热温度为50～60℃，刮膜器转速调整至150rpm，经分子蒸馏，收集重组分，调节液滴流速，保持收集期间真空度为70～80pa(蒸馏开始即开始收集)，收集结束后用乙醇清洗分子蒸馏器，将第一次分子蒸馏得到的重组分倒入分子蒸馏器加料罐中，控制夹套加热温度为155±5℃，控制内置冷凝器温度为50～60℃，收集轻组分，调节液滴流速，保持收集期间真空度为10～20pa(蒸馏开始即开始收集)，得氟比洛芬酯成品无色澄清油状物2.34kg，收率89.6％。成品纯度为99.96％，最大单杂为0.02％。
实施例3
在装有温度计和恒压滴液漏斗的50L反应釜中加入氟比洛芬2.0kg，加入丙酮15.6kg和N,N-二甲基甲酰胺3.76kg的混合溶剂，室温(20～25℃)下搅拌溶清，加入无水碳酸钠1.36kg，搅拌0.5小时～1小时，降温至10℃，滴加1-溴代乙基乙酸酯2.05kg，5～15min滴加完毕。保持10～15℃反应8小时。
反应液减压浓缩，当真空度达到0.09Mpa以上，无液滴滴出时视为浓缩终点，向反应液中加入20kg乙酸乙酯和纯化水20kg，搅拌30min后静置15min，分去下层水相，有机相用纯化水(10kg×3)洗涤，加入无水硫酸钠4kg干燥12小时，过滤，浓缩至干，得到无色油状物氟比洛芬酯粗品2.48kg(理论产量2.70kg)。收率91.9％，粗品纯度为99.05％。
氟比洛芬酯粗品倒入分子蒸馏器加料罐中，控制内置冷凝器温度为20～30℃，夹套加热温度为50～60℃，刮膜器转速调整至200rpm，经分子蒸馏，收集重组分，调节液滴流速，保持收集期间真空度为70～80pa(蒸馏开始即开始收集)，收集结束后用乙醇清洗分子蒸馏器，将第一次分子蒸馏得到的重组分倒入分子蒸馏器加料罐中，控制夹套加热温度为155±5℃，控制内置冷凝器温度为50～60℃，收集轻组分，调节液滴流速，保持收集期间真空度15～40pa(蒸馏开始即开始收集)，得氟比洛芬酯成品无色澄清油状物2.19kg，收率88.2％。成品纯度为99.92％，最大单杂为0.02％。
实施例4
在装有温度计和恒压滴液漏斗的50L反应釜中加入氟比洛芬2.0kg，加入乙腈9.3kg，室温(20～25℃)下搅拌溶清，加入无水碳酸钠0.68kg，搅拌0.5小时～1小时，滴加1-溴代乙基乙酸酯2.05kg，5～15min滴加完毕。20～25℃反应2小时。
反应液减压浓缩，当真空度达到0.09Mpa以上，无液滴滴出时视为浓缩终点，向反应液中加14kg乙酸乙酯和纯化水20kg，搅拌30min后静置15min，分去下层水相，有机相用纯化水(10kg×3)洗涤，加入无水硫酸镁4kg干燥2小时，过滤，浓缩至干，得到无色油状物氟比洛芬酯粗品2.55kg(理论产量2.70kg)。收率94.4％，粗品纯度为99.02％。
氟比洛芬酯粗品倒入分子蒸馏器加料罐中，控制内置冷凝器温度为20～30℃，夹套加热温度为50～60℃，刮膜器转速调整至200rpm，经分子蒸馏，收集重组分，调节液滴流速，保持收集期间真空度70～80pa(蒸馏开始即开始收集)，收集结束后用乙醇清洗分子蒸馏器，将第一次分子蒸馏得到的重组分倒入分子蒸馏器加料罐中，控制夹套加热温度为155±5℃，控制内置冷凝器温度为50～60℃，收集轻组分，调节液滴流速，保持收集期间真空度30～40pa(蒸馏开始即开始收集)，得氟比洛芬酯成品无色澄清油状物2.23kg，收率87.6％。成品纯度为99.92％，最大单杂为0.03％。
实施例5
在装有温度计和恒压滴液漏斗的50L反应釜中加入氟比洛芬2.0kg，加入乙腈9.3kg，室温(20～25℃)下搅拌溶清，加入无水碳酸钠1.36kg，搅拌0.5小时～1小时，滴加1-溴代乙基乙酸酯1.50kg，5～15min滴加完毕。20～25℃反应3小时。
反应液减压浓缩，当真空度达到0.09Mpa以上，无液滴滴出时视为浓缩终点，向反应液中加入14kg乙酸乙酯和纯化水20kg，搅拌30min后静置15min，分去下层水相，有机相用纯化水(10kg×3)洗涤，加入无水硫酸镁4kg干燥过夜，过滤，浓缩至干，得到无色油状物氟比洛芬酯粗品2.59kg(理论产量2.70kg)。收率95.9％，粗品纯度为99.18％。
氟比洛芬酯粗品倒入分子蒸馏器加料罐中，控制内置冷凝器温度为20～30℃，夹套加热温度为50～60℃，刮膜器转速调整至200rpm，经分子蒸馏，收集重组分，调节液滴流速，保持收集期间真空度80～100pa(蒸馏开始即开始收集)，收集结束后用乙醇清洗分子蒸馏器，将第一次分子蒸馏得到的重组分倒入分子蒸馏器加料罐中，控制夹套加热温度为155±5℃，控制内置冷凝器温度为50～60℃，收集轻组分，调节液滴流速，保持收集期间真空度10～20pa(蒸馏开始即开始收集)，得氟比洛芬酯成品无色澄清油状物2.30kg，收率88.8％。成品纯度为99.95％，最大单杂为0.02％。
实施例6
在装有温度计和恒压滴液漏斗的50L反应釜中加入氟比洛芬2.0kg和N,N-二甲基甲酰胺18.9kg，室温(20～25℃)搅拌，反应液溶清，加入无水碳酸钾1.36kg，搅拌0.5小时～1小时，滴加1-溴代乙基乙酸酯1.64kg，5～15min滴加完毕。室温(20～25℃)反应2小时。
反应液减压浓缩，当真空度达到0.09Mpa以上，无液滴滴出时视为浓缩终点，向反应液中加18kg乙酸乙酯和纯化水20kg，搅拌30min后静置15min，分去下层水相，有机相用纯化水(10kg×3)洗涤，加入无水硫酸镁4kg干燥2小时，过滤，浓缩得到深棕色油状物氟比洛芬酯粗品2.43kg(理论产量2.70kg)。收率90.1％，粗品纯度为99.01％。
氟比洛芬酯粗品倒入分子蒸馏器加料罐中，控制内置冷凝器温度为20～30℃，夹套加热温度为50～60℃，刮膜器转速调整至200rpm，经分子蒸馏，收集重组分，调节液滴流速，保持收集期间真空度80～100pa(蒸馏开始即开始收集)，收集结束后用乙醇清洗分子蒸馏器，将第一次分子蒸馏得到的重组分倒入分子蒸馏器加料罐中，控制夹套加热温度为155±5℃，控制内置冷凝器温度为50～60℃，收集轻组分，调节液滴流速，保持收集期间真空度10～20pa(蒸馏开始即开始收集)，得氟比洛芬酯成品棕黄色油状物2.11kg，收率87.0％。成品纯度为99.91％，最大单杂为0.05％。
对比例1
在装有温度计和恒压滴液漏斗的50L反应釜中加入氟比洛芬2.0kg，加入丙酮15.6kg和N,N-二甲基甲酰胺2.35kg的混合溶剂，室温(20～25℃)下搅拌溶清，加入无水碳酸钾1.36kg，搅拌0.5小时～1小时，滴加1-溴代乙基乙酸酯1.64kg，5～15min滴加完毕。20～25℃反应3小时。
反应液减压浓缩，当真空度达到0.09Mpa以上，无液滴滴出时视为浓缩终点，向反应液中加入18kg乙酸乙酯和纯化水20kg，搅拌30min后静置15min，分去下层水相，有机相用纯化水(10kg×3)洗涤，加入无水硫酸镁4kg干燥12小时，过滤，浓缩得到无色油状物氟比洛芬酯粗品2.60kg(理论产量2.70kg)。收率96.3％，粗品纯度为99.19％。
氟比洛芬酯粗品倒入分子蒸馏器加料罐中，控制内置冷凝器温度为20～30℃，夹套加热温度为50～60℃，刮膜器转速调整至150rpm，经分子蒸馏，收集重组分，调节液滴流速，保持收集期间真空度70～80pa(蒸馏开始即开始收集)，收集结束后用乙醇清洗分子蒸馏器，将第一次分子蒸馏得到的重组分倒入分子蒸馏器加料罐中，控制夹套加热温度为155±5℃，控制内置冷凝器温度为20～30℃，收集轻组分，调节液滴流速，保持收集期间真空度10～20pa(蒸馏开始即开始收集)，得氟比洛芬酯成品无色澄清油状物2.34kg，收率90.0％。成品纯度为99.74％，最大单杂为0.17％。
对比例2
在装有温度计和恒压滴液漏斗的50L反应釜中加入氟比洛芬2.0kg，加入丙酮15.6kg和N,N-二甲基甲酰胺2.35kg的混合溶剂，室温(20～25℃)下搅拌溶清，加入无水碳酸钾1.36kg，搅拌0.5小时～1小时，滴加1-溴代乙基乙酸酯1.64kg，5～15min滴加完毕。20～25℃反应3小时。
反应液减压浓缩，当真空度达到0.09Mpa以上，无液滴滴出时视为浓缩终点，向反应液中加入18kg乙酸乙酯和纯化水20kg，搅拌30min后静置15min，分去下层水相，有机相用纯化水(10kg×3)洗涤，加入无水硫酸镁4kg干燥12小时，过滤，浓缩得到无色油状物氟比洛芬酯粗品2.60kg(理论产量2.70kg)。收率96.3％，粗品纯度为99.21％。
氟比洛芬酯粗品倒入分子蒸馏器加料罐中，控制内置冷凝器温度为20～30℃，夹套加热温度为50～60℃，刮膜器转速调整至150rpm，经分子蒸馏，收集重组分，调节液滴流速，保持收集期间真空度70～80pa(蒸馏开始即开始收集)，收集结束后用乙醇清洗分子蒸馏器，将第一次分子蒸馏得到的重组分倒入分子蒸馏器加料罐中，控制夹套加热温度为155±5℃，控制内置冷凝器温度为60～70℃，收集轻组分，调节液滴流速，保持收集期间真空度为10～20pa(蒸馏开始即开始收集)，得氟比洛芬酯成品无色澄清油状物2.18kg，收率83.8％。成品纯度为99.95％，最大单杂为0.02％。
对比例3
在装有温度计和恒压滴液漏斗的50L反应釜中加入氟比洛芬2.0kg和丙酮15.6kg，室温(20～25℃)下搅拌溶清，加入无水碳酸钾1.36kg，搅拌0.5小时～1小时，滴加1-溴代乙基乙酸酯1.64kg，5～15min滴加完毕。20～25℃反应4小时。
反应液减压浓缩，当真空度达到0.09Mpa以上，无液滴滴出时视为浓缩终点，向反应液中加入18kg乙酸乙酯和纯化水20kg，搅拌30min后静置15min，分去下层水相，有机相用纯化水(10kg×3)洗涤，加入无水硫酸镁4kg干燥12小时，过滤，浓缩得到无色油状物氟比洛芬酯粗品2.53kg(理论产量2.70kg)。收率93.7％，粗品纯度为99.24％。
氟比洛芬酯粗品倒入分子蒸馏器加料罐中，控制内置冷凝器温度为20～30℃，夹套加热温度为70～75℃，刮膜器转速调整至150rpm，经分子蒸馏，收集重组分，调节液滴流速，保持收集期间真空度为70～80pa(蒸馏开始即开始收集)，收集结束后用乙醇清洗分子蒸馏器，将第一次分子蒸馏得到的重组分倒入分子蒸馏器加料罐中，控制夹套加热温度为155±5℃，控制内置冷凝器温度为50～60℃，收集轻组分，调节液滴流速，保持收集期间真空度为10～20pa(蒸馏开始即开始收集)，得氟比洛芬酯成品无色澄清油状物2.12kg，收率83.8％。成品纯度为99.94％，最大单杂为0.03％。
对比例4
在装有温度计和恒压滴液漏斗的50L反应釜中加入氟比洛芬2.0kg，加入丙酮15.6kg和N,N-二甲基甲酰胺2.35kg的混合溶剂，室温(20～25℃)下搅拌溶清，加入无水碳酸钾1.36kg，搅拌0.5小时～1小时，滴加1-溴代乙基乙酸酯1.64kg，5～15min滴加完毕。20～25℃反应4小时。
反应液减压浓缩，当真空度达到0.09Mpa以上，无液滴滴出时视为浓缩终点，向反应液中加入18kg乙酸乙酯和纯化水20kg，搅拌30min后静置15min，分去下层水相，有机相用纯化水(10kg×3)洗涤，加入无水硫酸镁4kg干燥12小时，过滤，浓缩得到无色油状物氟比洛芬酯粗品2.61kg(理论产量2.70kg)。收率96.6％，粗品纯度为99.24％。
氟比洛芬酯粗品倒入分子蒸馏器加料罐中，控制内置冷凝器温度为20～30℃，夹套加热温度为50～60℃，刮膜器转速至150rpm，经分子蒸馏，收集重组分，调节液滴流速，保持收集期间真空度70～80pa(蒸馏开始即开始收集)，收集结束后用乙醇清洗分子蒸馏器，将第一次分子蒸馏得到的重组分倒入分子蒸馏器加料罐中，控制夹套加热温度为135±5℃，控制内置冷凝器温度为50～60℃，收集轻组分，调节液滴流速，保持收集期间真空度10～20pa(蒸馏开始即开始收集)，得氟比洛芬酯成品无色澄清油状物2.10kg，收率80.5％。成品纯度为99.95％，最大单杂为0.01％。
对比例5
在装有温度计和恒压滴液漏斗的50L反应釜中加入氟比洛芬2.0kg，加入丙酮15.6kg和N,N-二甲基甲酰胺2.35kg的混合溶剂，室温(20～25℃)下搅拌溶清，加入无水碳酸钾1.36kg，搅拌0.5小时～1小时，滴加1-溴代乙基乙酸酯1.64kg，5～15min滴加完毕。20～25℃反应4小时。
反应液减压浓缩，当真空度达到0.09Mpa以上，无液滴滴出时视为浓缩终点，向反应液中加入18kg乙酸乙酯和纯化水20kg，搅拌30min后静置15min，分去下层水相，有机相用纯化水(10kg×3)洗涤，加入无水硫酸镁4kg干燥12小时，过滤，浓缩得到无色油状物氟比洛芬酯粗品2.61kg(理论产量2.70kg)。收率96.6％，粗品纯度为99.23％。
氟比洛芬酯粗品倒入分子蒸馏器加料罐中，控制内置冷凝器温度为20～30℃，夹套加热温度为50～60℃，刮膜器转速调整至150rpm，经分子蒸馏，收集重组分，调节液滴流速，保持收集期间真空度70～80pa(蒸馏开始即开始收集)，收集结束后用乙醇清洗分子蒸馏器，将第一次分子蒸馏得到的重组分倒入分子蒸馏器加料罐中，控制夹套加热温度为175±5℃，控制内置冷凝器温度为50～60℃，收集轻组分，调节液滴流速，保持收集期间真空度10～20pa(蒸馏开始即开始收集)，得氟比洛芬酯成品无色澄清油状物2.35kg，收率90.0％。成品纯度为99.61％，最大单杂为0.21％。
对比例6
在装有温度计和恒压滴液漏斗的50L反应釜中加入氟比洛芬2.0kg，加入乙腈9.3kg，室温(20～25℃)下搅拌溶清，加入无水碳酸钠1.36kg，搅拌0.5小时～1小时，滴加1-溴代乙基乙酸酯1.50kg，5～15min滴加完毕。20～25℃反应4小时。
反应液减压浓缩，当真空度达到0.09Mpa以上，无液滴滴出时视为浓缩终点，向反应液中加入14kg乙酸乙酯和纯化水20kg，搅拌30min后静置15min，分去下层水相，有机相用纯化水(10kg×3)洗涤，加入无水硫酸镁4kg干燥过夜，过滤，浓缩至干，得到无色油状物氟比洛芬酯粗品2.59kg(理论产量2.70kg)。收率95.9％，粗品纯度为99.16％。
氟比洛芬酯粗品倒入分子蒸馏器加料罐中，控制内置冷凝器温度为20～30℃，夹套加热温度为50～60℃，刮膜器转速调整至200rpm，经分子蒸馏，收集重组分，调节液滴流速，保持收集期间真空度为105～115pa(蒸馏开始即开始收集)，收集结束后用乙醇清洗分子蒸馏器，将第一次分子蒸馏得到的重组分倒入分子蒸馏器加料罐中，控制夹套加热温度为155±5℃，控制内置冷凝器温度为50～60℃，收集轻组分，调节液滴流速，保持收集期间真空度10～20pa(蒸馏开始即开始收集)，得氟比洛芬酯成品无色澄清油状物2.32kg，收率89.6％。成品纯度为99.68％，最大单杂为0.16％。
对比例7
在装有温度计和恒压滴液漏斗的50L反应釜中加入氟比洛芬2.0kg，加入乙腈9.3kg，室温(20～25℃)下搅拌溶清，加入无水碳酸钠1.36kg，搅拌0.5小时～1小时，滴加1-溴代乙基乙酸酯1.50kg，5～15min滴加完毕。升温至80～85℃反应2小时。
反应液减压浓缩，当真空度达到0.09Mpa以上，无液滴滴出时视为浓缩终点，向反应液中加入14kg乙酸乙酯和纯化水20kg，搅拌30min后静置15min，分去下层水相，有机相用纯化水(10kg×3)洗涤，加入无水硫酸镁4kg干燥过夜，过滤，浓缩至干，得到无色油状物氟比洛芬酯粗品2.49kg(理论产量2.70kg)。收率92.2％，粗品纯度为98.94％。
氟比洛芬酯粗品倒入分子蒸馏器加料罐中，控制内置冷凝器温度为20～30℃，夹套加热温度为50～60℃，刮膜器转速调整至200rpm，经分子蒸馏，收集重组分，调节液滴流速，保持收集期间真空度70～80pa(蒸馏开始即开始收集)，收集结束后用乙醇清洗分子蒸馏器，将第一次分子蒸馏得到的重组分倒入分子蒸馏器加料罐中，控制夹套加热温度为155±5℃，控制内置冷凝器温度为50～60℃，收集轻组分，调节液滴流速，保持收集期间真空度45～55pa(蒸馏开始即开始收集)，得氟比洛芬酯成品无色澄清油状物1.95kg，收率78.3％。成品纯度为99.82％，最大单杂为0.09％。
氟比洛芬酯结构确证：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.57–7.43(m,5H)，7.42–7.35(m，1H)，7.28–7.17(m，2H)，6.79(dq，J＝8.3，5.5Hz，1H)，3.92(q,J＝7.1Hz,1H),2.00(d,J＝34.3Hz,3H),1.43(d,J＝6.4Hz,3H),1.39(dd,J＝21.0,5.4Hz,3H)。
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ171.62,168.40,158.90,141.82,134.78,130.75,128.71,128.58,127.81,126.90,124.00,115.10,88.31,43.73,20.35,19.13,18.20。
Claims (10)
1.一种氟比洛芬酯的纯化方法，其特征在于，其包括以下步骤：将氟比洛芬酯粗品经过第一次分子蒸馏，收集重组分样品；将第一次分子蒸馏收集的重组分样品经过第二次分子蒸馏，收集轻组分样品，即得氟比洛芬酯成品；
所述的第一次分子蒸馏中，内置冷凝器温度为20～30℃；
所述的第一次分子蒸馏中，夹套加热温度为50～60℃；
所述的第一次分子蒸馏的真空度为不高于100pa；
所述的第二次分子蒸馏中，内置冷凝器温度为50～60℃；
所述的第二次分子蒸馏中，夹套加热温度为150～160℃；
所述的第二次分子蒸馏的真空度为不高于40pa。
2.如权利要求1所述的氟比洛芬酯的纯化方法，其特征在于，所述的第一次分子蒸馏的真空度为70～100pa，例如80～100pa或70～80pa；
和/或，所述的第一次分子蒸馏中，刮膜器转速为150～200rpm，优选为200rpm；
和/或，所述的第二次分子蒸馏中，刮膜器转速为150～200rpm，优选为200rpm；
和/或，所述第二次分子蒸馏的真空度为10～40pa；例如10～20pa或30～40pa；
和/或，所述纯化方法在分子蒸馏器中进行，所述的第一次分子蒸馏结束后用乙醇清洗分子蒸馏器；
和/或，所述氟比洛芬酯粗品中氟比洛芬酯HPLC的纯度小于99.24％，优选地，所述氟比洛芬酯粗品中氟比洛芬酯HPLC的纯度为99.00～99.24％。
3.如权利要求2所述的氟比洛芬酯的纯化方法，其特征在于，所述的氟比洛芬酯的纯化方法包括以下步骤：将氟比洛芬酯粗品经过第一次分子蒸馏，控制内置冷凝器温度为20～30℃，夹套加热温度为50～60℃，刮膜器转速调整至150～200rpm，收集重组分样品，保持收集期间真空度不高于100pa；将第一次分子蒸馏收集的重组分样品经过第二次分子蒸馏，控制夹套加热温度为150～160℃，控制内置冷凝器温度为50～60℃，收集轻组分样品，保持收集期间真空度不高于40pa，即得氟比洛芬酯成品。
4.如权利要求1所述的氟比洛芬酯的纯化方法，其特征在于，所述的氟比洛芬酯粗品通过以下步骤制备：
溶剂中，在碱存在下，将氟比洛芬与1-溴乙基乙酸酯进行酯化反应，得所述氟比洛芬酯粗品。
5.如权利要求4所述的氟比洛芬酯的纯化方法，其特征在于，所述的酯化反应温度为10～60℃；例如55～60℃、20～25℃或10～15℃；优选为10～50℃；更优选为20～25℃；
和/或，所述的溶剂为丙酮、乙腈或“丙酮与N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂”；优选为丙酮与N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂；
和/或，所述的“丙酮与N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂”中丙酮与N,N-二甲基甲酰胺的体积比为(5～12)：1；优选为(5～8)：1；更优选为8：1或5：1；
和/或，所述的溶剂与氟比洛芬的质量比为(4.5～10.2)：1；优选为7.8：1、9.7：1或9：1；
和/或，所述的碱为选自碳酸钾、碳酸钠和碳酸氢钠中的一种或多种，优选为碳酸钾或碳酸钠；
和/或，所述碱与氟比洛芬的摩尔比为(0.6～2.2)：1；优选为0.78：1、1.56：1或1.2：1；
和/或，所述的1-溴乙基乙酸酯与氟比洛芬摩尔比为(1～2)：1；优选为(1～1.5)：1；更优选为1.5：1、1.1：1或1.2：1；
和/或，所述的酯化反应的反应时间为2.5～10小时；优选为4～5.5小时、2～3.5小时或8～9.5小时。
6.如权利要求4所述的氟比洛芬酯的纯化方法，其特征在于，所述的酯化反应包括以下步骤：(1)所述的溶剂中，所述的氟比洛芬与所述的碱混合；(2)将步骤(1)得到的混合物与所述1-溴乙基乙酸酯进行所述酯化反应。
7.如权利要求6所述的氟比洛芬酯的纯化方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的混合温度为20～25℃；
和/或，步骤(1)中，所述的氟比洛芬与所述碱的混合时间为0.5小时～1小时；
和/或，步骤(2)中，将所述的1-溴乙基乙酸酯滴加至步骤(1)得到的混合物中，较佳地，所述的1-溴乙基乙酸酯的滴加速度为0.41～0.1kg/min；
和/或，步骤(2)中，所述的酯化反应时间为2～8小时；优选为2小时、3小时、4小时或8小时；
和/或，步骤(2)中，所述的酯化反应温度为10～60℃，例如55～60℃、20～25℃或10～15℃；优选为10～50℃；更优选为20～25℃。
8.如权利要求4所述的氟比洛芬酯的纯化方法，其特征在于，所述酯化反应结束后还包括以下后处理步骤：将反应液除去溶剂，经乙酸乙酯和水萃取，有机相经水洗，干燥，浓缩，得到所述氟比洛芬酯粗品。
9.如权利要求8所述的氟比洛芬酯的纯化方法，其特征在于，所述的后处理步骤中，所述的乙酸乙酯和水的质量比为(0.7～1)：1；优选为0.7：1、0.9：1或1：1；
和/或，所述的后处理步骤中，使用干燥剂进行干燥；所述干燥剂优选为无水硫酸钠和/或无水硫酸镁；更优选为无水硫酸镁；
和/或，所述的干燥的时间为2～12小时，优选为12小时。
10.如权利要求4～9中任一项所述的氟比洛芬酯的纯化方法，其特征在于，所述纯化方法选自方案一或方案二：
方案一：
所述的氟比洛芬酯的纯化方法包括以下步骤：氟比洛芬和所述的溶剂混合，所述的溶剂为丙酮、乙腈或“丙酮与N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂”，在20～25℃下搅拌溶清，加入所述的碱，所述的碱为碳酸钾或碳酸钠，在20～25℃下搅拌0.5小时～1小时后，滴加1-溴代乙基乙酸酯，在10～60℃下反应2～8小时；反应液减压浓缩除去溶剂，向反应液中加入乙酸乙酯和水萃取，有机相用水洗涤后，加入干燥剂干燥，过滤，浓缩得所述氟比洛芬酯粗品；将所述氟比洛芬酯粗品进行第一次分子蒸馏，控制内置冷凝器温度为20～30℃，夹套加热温度为50～60℃，刮膜器转速调整至150～200rpm，收集重组分样品，保持收集期间真空度不高于100pa；将第一次分子蒸馏收集的重组分样品经过第二次分子蒸馏，控制夹套加热温度为150～160℃，控制内置冷凝器温度为50～60℃，收集轻组分样品，保持收集期间真空度不高于40pa，即得氟比洛芬酯成品；
方案二：
所述的氟比洛芬酯的纯化方法包括以下步骤：氟比洛芬和“丙酮与N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂”混合，在20～25℃下搅拌溶清，加入所述的碱，在20～25℃下搅拌0.5小时～1小时，滴加1-溴代乙基乙酸酯，在10～60℃下反应2～8小时；反应液减压浓缩除去溶剂，向反应液中加入乙酸乙酯和水萃取，有机相用水洗涤后，加入干燥剂干燥，过滤，浓缩得所述氟比洛芬酯粗品；将所述氟比洛芬酯粗品进行第一次分子蒸馏，控制内置冷凝器温度为20～30℃，夹套加热温度为50～60℃，刮膜器转速调整至150～200rpm，收集重组分样品，保持收集期间真空度为70～80pa；将第一次分子蒸馏收集的重组分样品经过第二次分子蒸馏，控制夹套加热温度为150～160℃，控制内置冷凝器温度为50～60℃，收集轻组分样品，保持收集期间真空度10～20pa，即得氟比洛芬酯成品。
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