CN113527098B - 一种氟比洛芬酯晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种氟比洛芬酯晶型，使用Cu‑Kα射线测量得到的x‑射线粉末衍射图中特征峰在2θ为：9.7、12.9、13.9、16.0、16.4、17.3、17.4、17.8、18.8、19.4、21.6、22.0、22.3、23.2、23.4、23.7、25.3、26.1、30.6。本发明提供一种稳定性好、纯度高、有利于储存运输的氟比洛芬酯晶型；生产成本低；性质更加稳定；而且相较于液体形式，固体形式的氟比洛芬酯与内包装材料发生相互作用的几率大大减少，更加便于储存及使用，也有效的避免了使用过程中物料贴壁造成的损耗。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，尤其是涉及一种氟比洛芬酯晶型及其制备方法。
背景技术
氟比洛芬酯(Flurbiprofen axetil)是一种新型的非甾体类抗炎镇痛药，是氟比洛芬的前体药物，也是首个非甾体类靶向镇痛药物。氟比洛芬酯具有一定的亲脂性，其靶向作用和脂溶性的特征使其易于跨越细胞，进入人体后可以靶向聚集在手术切口及炎症部位，在羧基酯酶作用下迅速水解生成氟比洛芬，通过在脊髓和外周抑制环氧化酶(COX)减少前列腺素合成，同时减少感觉神经纤维对伤害性刺激的敏感性升高痛阈值从而发挥超前镇痛作用。
研究发现，环氧化酶抑制剂的超前使用可以消除起效前的潜伏期，使之成为超前镇痛的理想药物，氟比洛芬酯还可减少组织中免疫反应介质缓激肽的升高水平。近年来已广泛应用于临床炎症性疼痛、癌痛及术后疼痛的治疗。
氟比洛芬酯是由日本科研制药株式会社和绿十字制药株式会社联合开发的，1992年在日本上市，2004年在中国上市。与氟比洛芬相比，氟比洛芬酯不仅可以避免由口服引起的胃肠道功能紊乱等不良反应，还具有缩短起效时间、增强药效、使药效持续时间更长等优点。
氟比洛芬酯作为注射用的原料药，要求极高的纯度，需要对其提纯精制，减少原料中杂质所带来的不必要的副作用。但常温下氟比洛芬酯作为一种液体油状低原料药，无酸、碱性官能团可以成盐，提纯方式有限，纯化工艺主要有过硅胶柱和减压蒸馏的方法。在工业化生产中，过硅胶柱的方法可以有效的除去各种杂质，但是生产周期长，操作繁琐，需要柱层析硅胶和有机溶剂的用量大，产品的生产成本高，难以进行大规模化生产。减压蒸馏的提纯方式由于加热温度太高，容易造成产品降解。
中国专利CN103254075B，采用用在惰性气保护下减压蒸馏的方式，收集173-175℃/0.8mmHg馏分，再溶于有机溶剂后，洗涤干燥和除去有机溶剂的方式，制备氟比洛芬酯。
中国专利CN102381970B将氟比洛芬酯粗品用有机溶剂溶解后，加入硅胶活性炭吸附的方式除去杂质来精制，但产品纯度在99.5％及以下。
以上发明中提纯后得到氟比洛芬酯仍为油状物，作为一种液体原料药需要合适的包装材料来储存，目前有药用钠钙玻璃瓶、药用硼硅玻璃瓶、药用铝瓶、或者聚乙烯、聚丙烯、环状聚烯烃类的塑料瓶、袋等，以及配套的塞、盖，这样液体氟比洛芬酯不可避免的与内包装材料发生相互作用，存在一定的包装材料迁移到药物中的风险，有引入可引发安全性风险的浸出物。而且也液体油状物的粘度大，无法有效避免其在生产及包装过程中由于较粘稠、易贴壁而造成的难以准确定量和不必要的损耗。
发明内容
本发明的目的是提供一种稳定性好、纯度高、有利于储存运输的氟比洛芬酯晶型；同时，通过该析晶方式对氟比洛芬酯粗品进行提纯，相对于目前氟比洛芬酯的提纯方式如柱层析、分子蒸馏等更加便于操作，也不需要昂贵的设备，同时降低了生产成本；与此同时，晶体形式氟比洛芬酯原料药，其有关物质和含量在稳定性考察中无明显变化，性质更加稳定；而且相较于液体形式，固体形式的氟比洛芬酯与内包装材料发生相互作用的几率大大减少，更加便于储存及使用，也有效的避免了使用过程中物料贴壁造成的损耗。
本发明的技术方案是：
一种氟比洛芬酯晶型，使用Cu-Kα射线测量得到的x-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为：9.7、12.9、13.9、16.0、16.4、17.3、17.4、17.8、18.8、19.4、21.6、22.0、22.3、23.2、23.4、23.7、25.3、26.1、30.6。
一种氟比洛芬酯晶体的制备方法，包括如下步骤：
1)将氟比洛芬酯溶于有机溶剂中，摇匀，使其充分溶解，得到氟比洛芬酯溶液，有机溶剂所用体积为氟比洛芬酯质量的2～50倍；
2)将氟比洛芬酯溶液放置在-40～5℃环境下搅拌或静置0.5～72h，至结晶析出；
3)过滤，滤饼分别用有机溶剂洗涤，干燥，得到氟比洛芬酯晶体。
所述有机溶剂为正己烷、乙酸乙酯、异丙醚、乙腈、丙酮、甲苯中的一种或任意几种的组合。
所述步骤1)中，将氟比洛芬酯溶于有机溶剂中，摇匀，使其充分溶解，得到氟比洛芬酯溶液，有机溶剂所用体积为氟比洛芬酯质量的5～30倍。
所述步骤3)中的有机溶剂为正己烷、乙酸乙酯、丙酮、甲苯、异丙醚中的一种或任意几种的组合。
一种化合物晶型，包含权利要求1所述的氟比洛芬酯晶型。
本发明具有的优点和积极效果是：
经过该析晶方式对氟比洛芬酯粗品进行提纯，相对于目前氟比洛芬酯的提纯方式柱层析、减压蒸馏、分子蒸馏等更加便于操作，能有效地去除粗品中的杂质，而且成本低、操作简便，适合工业化生产。
本发明的氟比洛芬酯形式为固态晶体，相对于液体油状物形式，与药物内包装材料相互作用的几率更小，引入浸出物的风险更小，从而更加安全。
本发明的氟比洛芬酯在长期和加速稳定性研究中，未发现明显的降解产物，有关物质增长更加缓慢，含量变化相对较小，总体性质较稳定，符合药物稳定性的要求。
本发明的氟比洛芬酯固体晶型形式，更便于称量、包转与运输，适合于工业化生产。
附图说明
图1是本发明实施例1中氟比洛芬酯晶型的x-射线粉末衍射图；
图2是本发明实施例1中氟比洛芬酯晶型的x-射线粉末衍射图；
图3是本发明实施例4中氟比洛芬酯晶型的x-射线粉末衍射图；
图4是本发明实施例4中氟比洛芬酯晶型的x-射线粉末衍射图；
图5是本发明实施例5中的氟比洛芬酯粗品高效液相色谱图；
图6是本发明实施例5中的氟比洛芬酯一次析晶高效液相色谱图；
图7是本发明实施例5中的氟比洛芬酯二次析晶高效液相色谱图；
图8是本发明实施例5中的氟比洛芬酯三次析晶高效液相色谱图；
图9是本发明实施例5中的氟比洛芬酯三次析晶提纯色谱图叠图；
具体实施方式
实施例1：氟比洛芬酯晶型I的制备：
将10g氟比洛芬酯溶解于300ml正己烷中，摇匀，使其充分溶解，将氟比洛芬酯溶液放置于-20℃冰柜中静置36h；析出晶体，抽滤，滤饼用正己烷洗涤，干燥、得到氟比洛芬酯晶体7.80g，收率为78.0％；mp：41.7～42.8℃；
实施例2：氟比洛芬酯晶型I的制备：
将10g氟比洛芬酯溶解于80ml一定比例的正己烷与乙酸乙酯的混合溶液(体积比：正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)中，摇匀，使其充分溶解，将氟比洛芬酯溶液放置于-30℃冷阱中静置72h；析出晶体，抽滤，滤饼用丙酮洗涤，干燥、得到氟比洛芬酯晶体8.34g，收率为83.40％；mp：40.2～42.3℃；
实施例3：氟比洛芬酯晶型I的制备：
将10g氟比洛芬酯溶解于200ml一定比例的正己烷与乙酸乙酯的混合溶液(体积比：正己烷∶乙酸乙酯＝15∶1)中，摇匀，使其充分溶解，将氟比洛芬酯溶液放置于-30℃冷阱中静置48h；析出晶体，抽滤，滤饼用正己烷与乙酸乙酯的混合溶液(体积比：正己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)洗涤，干燥、得到氟比洛芬酯晶体8.67g，收率为86.70％；mp：40.7～42.9℃；
实施例4：氟比洛芬酯晶型I的制备：
将10g氟比洛芬酯溶解于60ml一定比例的正己烷与异丙醚的混合溶液(体积比：正己烷∶异丙醚＝7∶1)中，摇匀，使其充分溶解，将氟比洛芬酯溶液放置于-25℃冷阱中搅拌2.5h；析出晶体，抽滤，滤饼用正己烷与甲苯的混合溶液(体积比：正己烷∶甲苯＝20∶1)洗涤，干燥、得到氟比洛芬酯晶体7.68g，收率为76.80％；mp：40.7～42.5℃；
实施例5：氟比洛芬酯晶型I的制备(粗品的提纯)：
将100g氟比洛芬酯粗品溶解于500ml一定比例的正己烷与异丙醚的混合溶液(体积比：正己烷∶异丙醚＝5∶1)中，摇匀，使其充分溶解，将氟比洛芬酯溶液放置于-35℃冷阱中搅拌4.0h；析出晶体，抽滤，滤饼用正己烷洗涤，干燥、得到氟比洛芬酯晶体53.8g，收率为53.8％；
再将一次析晶得到固体50.0g溶解于250ml一定比例的正己烷与异丙醚的混合溶液(体积比：正己烷∶异丙醚＝5∶1)中，摇匀，使其充分溶解，将氟比洛芬酯溶液放置于-35℃冷阱中搅拌4.0h；析出晶体，抽滤，滤饼用正己烷洗涤，干燥、得到氟比洛芬酯晶体46.8g，收率为93.6％；
再将二次析晶得到固体40.0g溶解于200ml一定比例的正己烷与异丙醚的混合溶液(体积比：正己烷∶异丙醚＝5∶1)中，摇匀，使其充分溶解，将氟比洛芬酯溶液放置于-35℃冷阱中搅拌4.0h；析出晶体，抽滤，滤饼用正己烷洗涤，干燥、得到氟比洛芬酯晶体37.8g，收率为94.5％；mp：40.1～41.6℃。
氟比洛芬酯析晶提纯数据：
由上表看出，氟比洛芬酯粗品在经过三次提纯后，单个杂质和氟比洛芬的含量都小于0.1％，有效避免柱层析、减压蒸馏等提纯方式的使用，缩短工艺周期、简化操作，同时降低了生产成本。
实施例样品稳定性数据：
由上表可以看出，本发明氟比洛芬酯固体原料药在加速、长期试验3个月后，有关物质增长更加缓慢，含量变化相对较小，总体性质较稳定。
以上对本发明的实施例进行了详细说明，但所述内容仅为本发明的较佳实施例，不能被认为用于限定本发明的实施范围。凡依本发明申请范围所作的均等变化与改进等，均应仍归属于本发明的专利涵盖范围之内。
Claims (1)
1.一种氟比洛芬酯晶型的制备方法，包括如下步骤：
1)将10g氟比洛芬酯溶解于80ml正己烷与乙酸乙酯的混合溶液中，摇匀，使其充分溶解，得到氟比洛芬酯溶液；
2)将氟比洛芬酯溶液放置在-30℃冷阱中静置0.5～72h，至结晶析出；
3)低于25℃条件下抽滤，滤饼用丙酮洗涤，真空干燥，得到氟比洛芬酯晶体，30℃以下保存；
所述步骤1)中正己烷与乙酸乙酯的混合溶液中正己烷与乙酸乙酯体积比为10:1；
所获得的氟比洛芬酯晶体mp：40.2～42.3℃，使用Cu-Kα射线测量得到的x-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为：9.7、12.9、13.9、16.0、16.4、17.3、17.4、17.8、18.8、19.4、21.6、22.0、22.3、23.2、23.4、23.7、25.3、26.1、30.6。
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