CN114478468B

CN114478468B - 一种精制乙交酯的方法及其所得乙交酯

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Publication number: CN114478468B
Application number: CN202011155982.3A
Authority: CN
Inventors: 熊文韬; 王睿; 周芬; 熊金根
Original assignee: China Petroleum and Chemical Corp; Sinopec Shanghai Research Institute of Petrochemical Technology
Current assignee: China Petroleum and Chemical Corp; Sinopec Shanghai Research Institute of Petrochemical Technology
Priority date: 2020-10-26
Filing date: 2020-10-26
Publication date: 2023-08-08
Anticipated expiration: 2040-10-26
Also published as: US20230416220A1; TW202216675A; EP4234543A4; CN114478468A; JP2023547625A; EP4234543A1; AU2021368925A1; CA3199800A1; KR20230096061A; WO2022089413A1

Abstract

本发明提供一种精制乙交酯的方法及其所得乙交酯。所述方法包括采用溶剂A对粗乙交酯进行杂质萃取，然后采用溶剂B进行重结晶的步骤，其中溶剂A包括至少两种溶剂且各溶剂互溶。本发明的方法中使用两类极性溶剂用于粗乙交酯精制，对乙醇酸低聚体等酸性杂质有很好的萃取效果且溶剂在固液分离及干燥过程中易被充分脱去，解决了精制产品中溶剂残余问题，并取得了产品游离酸含量低的技术效果。本发明的技术方案具有溶剂回收容易、产品游离酸含量低的技术优势。

Description

一种精制乙交酯的方法及其所得乙交酯

技术领域

本发明涉及乙交酯领域，具体地说，是涉及一种精制乙交酯的方法及其所得乙交酯。

背景技术

聚乙醇酸(PGA)是一种具有良好生物降解性和生物相容性的合成高分子材料，与传统的性能稳定的高分子材料，例如塑料、橡胶等不同，聚乙醇酸作为材料在使用到一定时间后逐渐降解，并最终变成对人体、动植物和自然环境无害的水和二氧化碳。聚乙醇酸的应用主要表现在生物医学和生态学两个方面。

乙交酯是乙醇酸的环二聚体，即两分子乙醇酸脱水缩合形成的环状物质。乙交酯的开环聚合是一种制备聚乙醇酸较为成熟的方法，此法可获得较高相对分子质量的聚乙醇酸产品。目前，国内外最成熟和应用最多的乙交酯的合成法主要是以乙醇酸为原料的缩聚-解聚法。

CN105272958A公开了一种乙交酯的制备方法，该方法是一个使用缩聚-解聚法制备粗乙交酯的例子。首先在常压下将乙醇酸逐渐加热至最高200℃进行缩聚反应并脱除反应生成的水，在出水量达到一定程度后再在减压条件下进一步地脱除水分得到分子量更高的缩聚产物，接着在真空度为0.1～1kpa的超高真空下，将乙醇酸预聚物和预聚前加入的酯交换催化剂辛酸亚锡，一同加热至230℃至290℃，收集反应生成乙交酯蒸气，冷却后获得黄色的固体粗产物。

上述解聚反应所得的粗乙交酯中通常包含了水、乙醇酸、乙醇酸低聚物(分子量低于500g/mol)、聚乙醇酸(分子量高于500g/mol)等各种杂质，交酯的开环聚合过程中极少量的活泼氢存在都会对所得聚合物的分子量产生很大影响，而需要满足手术缝合线等用途需求的聚乙醇酸都需要满足特性粘数大于等于1，重均分子量大于十万的要求。因此，需要对粗乙交酯进行精制，尽可能地除去杂质以得到高纯度的乙交酯产品。

此外，值得注意的是，由于粗乙交酯制备精制乙交酯的过程中使用了溶剂，乙交酯产品中不可避免地引入了微量的溶剂分子，并且，溶剂分子很可能也含有活泼氢而对乙交酯的聚合反应产生不利影响。在乙交酯的聚合过程中，微量的溶剂分子部分会残留在PGA中，影响了PGA在人体内的生物医药应用，因此，使用合适的工艺解决精制产品中溶剂残余问题是十分重要的。

现有的乙交酯精制技术主要包括重结晶法(降温重结晶和蒸发重结晶)、醇洗法等。其中使用最多的为重结晶的方法，较为常见的是使用乙酸乙酯为代表的有机溶剂对粗乙交酯进行反复重结晶的方法。由于这些有机溶剂是乙交酯的良溶剂，乙交酯与良溶剂在分子层次具有极高的亲和力，使得干燥后精制乙交酯中的溶剂难以充分除去，例如，充分干燥后残留的乙酸乙酯含量可高达500ppm以上，造成了聚合反应后聚合物PGA中仍残留有乙酸乙酯。

除了乙酸乙酯多次重结晶精制乙交酯的方案，现有技术中也存在重结晶-醇洗耦联精制乙交酯的方案，如专利CN107868075A公开了乙交酯的精制方法，通过采用降温重结晶和不良溶剂混合洗涤后过滤、干燥的方案提纯粗乙交酯，由于最终干燥时乙交酯中的残留溶剂变成了被视为乙交酯不良溶剂的醇，这一方案同样可以充分降低溶剂残余，但是不良溶剂混合洗涤过程中主要除去乙交酯晶体颗粒表面吸附的杂质而几乎无法除去晶体内包埋的杂质晶核，造成了混合洗涤对杂质提纯效果不如重结晶，使得最终得到的精制乙交酯产品中的端羧基含量难以降到1.0×10^-5mol/g以下，并且，当粗乙交酯质量不佳时，如粗乙交酯纯度低于85％或端羧基含量大于5.2×10^-4mol/g时，仅使用醇化合物提纯粗乙交酯效果不佳。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是现有粗乙交酯提纯方法得到的精制乙交酯中溶剂残留量较高的问题，并且提供一种与重结晶-洗涤耦联方案不同的精制方案，具有溶剂回收容易、产品游离酸含量低的技术优势。

本发明目的之一为提供一种精制乙交酯的方法，包括采用溶剂A对粗乙交酯进行杂质萃取，然后采用溶剂B进行重结晶的步骤，其中溶剂A包括至少两种溶剂且各溶剂互溶。

优选地，所述精制乙交酯的方法，包括以下步骤：

(1)将粗乙交酯与溶剂A进行混合、搅拌，然后将固液混合物过滤收集滤饼；

(2)将步骤(1)得到的滤饼与溶剂B混合，加热，然后将所得溶液降温析出乙交酯晶体，过滤收集滤饼；

优选地，重复所述步骤(2)至少1次后将得到的滤饼真空干燥，得到精制的乙交酯。

步骤(1)中，混合的温度0～40℃，优选为0～20℃。

步骤(2)中，加热至温度为70～80℃，优选为75～80℃；降温至温度为0～25℃，优选为15～25℃。

根据本发明一个优选的实施方案，所述对粗乙交酯进行精制的方法包括：(1)将粗乙交酯用溶剂A进行混合、搅拌，然后将固液混合物过滤收集滤饼；(2)在70～80℃下的某一恒定温度，将(1)中的滤饼溶于溶剂B，将所得溶液降温至0～25℃，析出乙交酯晶体，过滤收集滤饼；(3)重复步骤(2)至少1次后将滤饼真空干燥，得到精制的乙交酯产物。

上述技术方案中，所述溶剂A为溶剂Ⅰ和溶剂Ⅱ的混合溶剂，溶剂Ⅰ选自在常压下的沸点大于等于180℃的聚醇醚，溶剂II选自在常压下的沸点小于等于120℃的饱和醇类；溶剂Ⅰ优选自聚烷撑二醇醚中的至少一种，溶剂Ⅱ优选自饱和一元醇中的至少一种。

所述溶剂B选自在常压下的沸点小于等于120℃的饱和醇类，优选自选自饱和一元醇中的至少一种，所述溶剂B与溶剂II可相同或不相同。

上述技术方案中，所述溶剂Ⅰ、溶剂Ⅱ和溶剂B均为极性溶剂，在与粗乙交酯接触前通过共沸脱水或分子筛吸附脱水等技术使得含水量低于40ppm。

上述技术方案中，所述溶剂A在常温下为均相液体，其中的各组分互溶，并且溶剂A中溶剂Ⅱ的质量分数大于等于50％，且不等于100％；优选为50～80％，即溶剂A中高沸点的溶剂Ⅰ的比例被限制。这既是为了确保溶剂Ⅰ经多次固液分离过程全部进入液相而不残留在乙交酯中，也是为了防止乙交酯随着溶剂Ⅰ的使用量加大而溶解其中造成不可接受的精制收率损失。

上述技术方案中，所述溶剂Ⅰ选自聚烷撑二醇单醚或聚烷撑二醇二醚中的至少一种；从容易获得原料和容易合成的角度考虑，优选聚乙二醇醚；从溶剂Ⅰ在饱和一元醇中的溶解性和自身的流动性考虑，聚乙二醇醚优选聚乙二醇二醚，聚乙二醇二醚中乙二醇的聚合度优选小于等于20，更优选小于等于10；聚乙二醇二醚中两个末端的醚基优选均为甲基或碳原子数2～7的烷基，更优选的是均为甲基。

上述技术方案中，所述聚乙二醇二醚优选例如为戊乙二醇二甲醚、六乙二醇二甲醚、七乙二醇二甲醚、八乙二醇二甲醚、九乙二醇二甲醚等中的至少一种。

上述技术方案中，所述溶剂Ⅱ选自乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、异丁醇中的至少一种。

上述技术方案中，溶剂II对于部分小分子杂质如水、乙醇酸的溶解能力较高，但对于另一部分杂质乙醇酸低聚物(分子量低于500g/mol)、聚乙醇酸(分子量高于500g/mol)的溶解能力有限，为了更好地除去后面两种酸性杂质，溶剂A中增加了溶剂I，因为溶剂I对后面两种杂质有很好的溶解能力。精制步骤(2)中绝大部分乙交酯一直以固体形式存在于固液混合物中，少部分溶解在溶剂中，过滤时随溶解在溶剂中的各类杂质进入滤液，滤饼是经过步骤(1)精制的乙交酯，各类杂质已明显减少，减轻了步骤(2)中降温结晶的压力。

上述技术方案中，所述溶剂B选自乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、异丁醇中的至少一种。

上述技术方案中，所述粗乙交酯通过聚乙醇酸和/或聚乙醇酯的解聚反应得到，例如所述粗乙交酯可以是乙醇酸(酯)通过缩聚-解聚反应得到，或者通过聚乙醇酸(PGA)的废弃制品经解聚反应得到，优选其中的乙交酯纯度为大于等于75％wt且小于95％wt。

上述技术方案中，所述粗乙交酯的纯度由气相色谱(GC)测得，所述粗乙交酯中的杂质主要为水、乙醇酸、乙醇酸低聚物(分子量低于500g/mol)、聚乙醇酸(分子量高于500g/mol)，这些杂质中乙醇酸低聚物与聚乙醇酸易溶于溶剂Ⅰ，这些杂质在步骤(1)中的固液混合物过滤过程中与乙交酯分离；小分子水与乙醇酸与溶剂Ⅱ极性相近而溶解在溶剂A中，且在降温结晶过程中不析出为固体，可由步骤(1)和(2)中过滤操作与乙交酯分离。

上述技术方案中，步骤(1)中所述粗乙交酯与溶剂A在0到40℃的某一恒定温度下进行混合、搅拌，优选的恒定温度范围是0至20℃。若洗涤温度高于40℃，溶解在混合溶剂A中的乙交酯将造成明显的精制收率损失；若洗涤温度过低，溶剂A对杂质的萃取效果不理想。

上述技术方案中，步骤(1)中所述粗乙交酯与溶剂A的质量比为(0.5～5)：1，优选为(0.5～2)：1，若质量比更大，洗涤效果下降，若质量比更小，溶解在溶剂A中的乙交酯可造成不可接受的精制收率损失。

上述技术方案中，步骤(1)中固液混合物过滤得到的滤饼应具有尽可能低的含湿率以使得残留在滤饼中的高沸点溶剂Ⅰ尽可能少，优选的含湿率小于等于百分之十，更优选的是小于等于百分之五。

步骤(1)中过滤操作可在氮气压滤装置、板框压滤装置和离心压滤装置中进行，优选在板框压滤装置和离心压滤装置中进行，更优选在板框压滤装置中进行。

上述技术方案中，步骤(1)中固液混合物过滤得到的滤液中的溶剂易于回收，考虑到溶剂Ⅰ和溶剂Ⅱ在沸点上的较大差异，可通过分馏将溶剂Ⅰ和溶剂Ⅱ高效分离；溶剂Ⅱ为分馏中的轻组分，被首先蒸出收集，经过可选择的精馏和必要的脱水后可回用于精制的任何步骤中，优选步骤(1)中，分馏中轻组分蒸出后余下的重组分均一透明、流动性好，置于4℃下无固体析出，表明溶剂Ⅰ对酸性杂质有很高的溶解能力；上述重组分可使用环己烷等有机溶剂将溶剂Ⅰ萃取至液相，再经过固液分离和分馏后可回用于步骤(1)中。

上述技术方案中，步骤(2)中所述某一恒定温度不超过溶剂B的沸点，优选至少低于沸点3℃，应确保步骤(1)滤饼中的乙交酯成分完全溶解。所述加热温度至优选为70～80℃，更优选为75～80℃。

上述技术方案中，步骤(2)中，滤饼与溶剂B的质量比为(0.05～5)：1，优选为(0.1～1):1。

上述技术方案中，步骤(2)中降温结晶的温度终点为0～25℃，优选的是15～25℃，在优选温度范围内，乙交酯在溶剂B中的溶解度已较低，绝大部分乙交酯在这一温度范围内已结晶析出。在优选温度范围之下进一步降低降温结晶温度终点会增大低温水的使用负荷，增加工艺的能源消耗，但并不能明显提高乙交酯的结晶收率。

上述技术方案中，步骤(2)中降温结晶后乙交酯晶体进行过滤收集时，滤网的孔径应小于等于200微米以减少晶体在过滤中的损失，滤网的孔径应大于等于50微米以利于其它颗粒状杂质通过滤网与乙交酯分离。

步骤(2)中过滤得到的滤饼应具有尽可能低的含湿率，优选的含湿率小于等于百分之十，更优选的是小于等于百分之五；过滤操作可在氮气压滤装置、板框压滤装置和离心压滤装置中进行，优选在板框压滤装置和离心压滤装置中进行，更优选在板框压滤装置中进行。

上述技术方案中，步骤(2)中降温结晶过程中乙交酯晶核形成后降温速率为5～10℃/小时，晶核形成后搅拌方式为间歇搅拌，且转速不超过20rpm，较低的降温速率是为了晶体充分且均匀地生长，采用小转速和间歇搅拌是为了保证物料降温过程中传热均匀。

上述技术方案中，真空下干燥温度不超过40℃，优选的干燥温度是20～30℃，在优选干燥温度范围内，乙交酯晶体优选在真空干燥中处在流动状态，因此，真空干燥优选在双锥回转真空干燥机中进行。

本发明目的之二为提供所述方法得到的精制的乙交酯。

本发明得到的精制的乙交酯的端羧基含量范围1～10μmol/g，优选范围2～5μmol/g。

本发明的技术方案将聚烷撑二醇醚引入到粗乙交酯的饱和一元醇洗涤中，使得粗乙交酯中的酸性杂质(分子量500g/mol左右)被洗涤溶剂充分萃取，减轻了后续重结晶步骤的精制压力，得到的精制乙交酯与现有技术相比具有端羧基含量低的特点。本发明的技术方案使用的聚烷撑二醇醚可以在一定比例下与饱和一元醇互溶，在溶剂与乙交酯的固液分离过程中可与乙交酯轻易分离，不残留在最终的精制产品中。本发明的技术方案通过干燥将饱和一元醇与乙交酯分离得到精制乙交酯产品，饱和一元醇易被充分脱去，解决了精制产品中溶剂残余问题。

现有的精制乙交酯通常为粗乙交酯在一种良溶剂如乙酸乙酯中经多次重结晶后过滤、干燥制得，由于乙交酯与良溶剂在分子层次具有极高的亲和力，使得干燥后精制乙交酯中的溶剂难以充分除去，造成了开环聚合反应后聚合物PGA中仍残留有提纯溶剂，影响了PGA在人体内的生物医药应用。本发明的技术方案中使用两类极性溶剂用于粗乙交酯精制，对乙醇酸低聚体等酸性杂质有很好的萃取效果且溶剂在固液分离及干燥过程中易被充分脱去，解决了精制产品中溶剂残余问题，并取得了产品游离酸含量低的技术效果。本发明的技术方案具有溶剂回收容易、产品游离酸含量低的技术优势。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明的进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域技术人员根据本发明内容对本发明做出的一些非本质的改进和调整仍属本发明的保护范围。

本发明具体实施方式中所用原料为市售所得。

本发明中粗乙交酯和乙交酯的游离酸浓度测定方法如下：

利用酸碱滴定方法测定粗乙交酯中的游离酸浓度。具体操作如下：将粗乙交酯样品溶解于30mL左右的干燥二甲基亚砜中，待其溶解后向其中滴入数滴溴酚蓝指示剂溶液，溶液呈黄色。利用浓度已知的氢氧化钠的苯甲醇稀溶液对其进行滴定，溶液颜色由黄色变为绿色时为终点。通过计算到达滴定终点时所用的氢氧化钠溶液的体积计算乙交酯中的端羧基含量(单位μmol)，除以粗乙交酯样品的质量即得到粗乙交酯的游离酸浓度(单位μmol/g)。

本发明中粗乙交酯的纯度测定方法如下：

粗乙交酯纯度通过气体色谱法(GC)进行测定。将200mg乙交酯待测样品和作为内部标准物质的40mg对氯二苯甲酮溶解于10ml的丙酮中，将2μl溶解液注入气相色谱仪，进行乙交酯量的测定；使用预先用乙交酯标样(160～200mg之间至少5个点)和内部标准物质(40mg)即对氯二苯甲酮而制成的标准检量线求得乙交酯纯度。测定装置为安捷伦7890B，色谱柱为毛细柱HP-5(30m×0.32mm，0.25μm)，色谱柱温度280℃，进样口温度150℃，检测器为FID。

本发明中精制乙交酯的纯度测定方法如下：

利用差示扫描量热法(DSC)分析对提纯后的乙交酯晶体的纯度，所使用的仪器型号为TA Discovery，控制升温速率为0.5℃/min的条件下将乙交酯从65℃升温到95℃，利用仪器自带软件分析乙交酯的纯度。

本发明中精制乙交酯中残留溶剂含量由高效液相色谱法测定。

下面通过实施例对本发明作进一步阐述。

【实施例1】

粗乙交酯的缩聚-解聚制备：向反应器中加入600g乙醇酸晶体和6g辛酸亚锡催化剂后，温度从室温升至90℃，待固体完全溶解后，升温至120℃开始常压预聚，预聚2h后升温至210℃，待无水蒸出后，体系保持温度并开始抽真空，此过程真空度控制在3kPa，待无水蒸出后，得到乙醇酸低聚物482g。

将低聚物提供给解聚反应器，解聚体系在反应温度290℃，真空度3kPa，搅速100转/分下，进行反应制备粗乙交酯，反应2小时后停止反应，得批次1粗乙交酯397g，酸含量452μmol/g，乙交酯纯度89.60％。

【实施例2】

将实施例1所得的粗乙交酯50g与40g的正丁醇(含水量不高于30ppm)以及10克戊乙二醇二甲醚混合后，将固液混合物在室温下搅拌1h后，停止搅拌进行抽滤，抽滤后得到滤饼46g。滤饼与92g正丁醇混合加热至80℃至形成均一溶液。转速为100rpm的条件下，以10℃/h的速率冷却至室温，乙交酯从体系中析出，进行抽滤，将滤饼重复上述的降温重结晶-过滤操作1次，过滤得到的固体在30℃下真空干燥8h，得到白色晶体37.4g，合计收率74.8％。DSC测得精制后乙交酯纯度为99.73％，利用酸碱滴定测得精制后乙交酯中的端羧基含量为3.2μmol/g，使用液相色谱测得乙交酯中正丁醇及戊乙二醇二甲醚残余量为0.025％。

【实施例3】

将实施例1所得的粗乙交酯50g与40g的正丁醇(含水量不高于30ppm)以及10克九乙二醇二甲醚混合后，将固液混合物在室温下搅拌1h后，停止搅拌进行抽滤，抽滤后得到滤饼45g。滤饼与94g正丁醇混合加热至80℃至形成均一溶液。转速为100rpm的条件下，以10℃/h的速率冷却至室温，乙交酯从体系中析出，进行抽滤，将滤饼重复上述的降温重结晶-过滤操作1次，过滤得到的固体在30℃下真空干燥8h，得到白色晶体36.9g，合计收率73.8％。DSC测得精制后乙交酯纯度为99.82％，利用酸碱滴定测得精制后乙交酯中的端羧基含量为1.8μmol/g，使用液相色谱测得乙交酯中正丁醇及九乙二醇二甲醚残余量为0.015％。

【实施例4】

将实施例1所得的粗乙交酯50g与40g的异丙醇(含水量不高于30ppm)以及10克戊乙二醇二甲醚混合后，将固液混合物在室温下搅拌1h后，停止搅拌进行抽滤，抽滤后得到滤饼44g。滤饼与88g异丙醇混合加热78℃至形成均一溶液。转速为100rpm的条件下，以10℃/h的速率冷却至室温，乙交酯从体系中析出，进行抽滤，将滤饼重复上述的降温重结晶-过滤操作1次，过滤得到的固体在30℃下真空干燥8h，得到白色晶体35.8g，合计收率71.6％。DSC测得精制后乙交酯纯度为99.83％，利用酸碱滴定测得精制后乙交酯中的端羧基含量为2.6μmol/g，使用液相色谱测得乙交酯中异丙醇及戊乙二醇二甲醚残余量为0.030％。

【实施例5】

将实施例1所得的粗乙交酯50g与40g的异丙醇(含水量不高于30ppm)以及10克九乙二醇二甲醚混合后，将固液混合物在室温下搅拌1h后，停止搅拌进行抽滤，抽滤后得到滤饼44g。滤饼与88g异丙醇混合加热至78℃至形成均一溶液。转速为100rpm的条件下，以10℃/h的速率冷却至室温，乙交酯从体系中析出，进行抽滤，将滤饼重复上述的降温重结晶-过滤操作1次，过滤得到的固体在30℃下真空干燥8h，得到白色晶体35.2g，合计收率70.4％。DCS测得精制后乙交酯纯度为99.74％，利用酸碱滴定测得精制后乙交酯中的端羧基含量为2.8μmol/g，使用液相色谱测得乙交酯中异丙醇及九乙二醇二甲醚残余量为0.035％。

【实施例6】

将实施例1相同制备方法所得的酸含量661μmol/g、乙交酯纯度83.70％的粗乙交酯50g与30g的异丙醇(含水量不高于30ppm)以及20克七乙二醇二甲醚混合后，将固液混合物在室温下搅拌30min后，停止搅拌进行抽滤，抽滤后得到滤饼42g。滤饼与210g异丙醇混合加热至78℃至形成均一溶液。转速为100rpm的条件下，以10℃/h的速率冷却至室温，乙交酯从体系中析出，进行抽滤，将滤饼重复上述的降温重结晶-过滤操作1次，过滤得到的固体在30℃下真空干燥8h，得到白色晶体34.2g，合计收率68.4％。DCS测得精制后乙交酯纯度为99.78％，利用酸碱滴定测得精制后乙交酯中的端羧基含量为3.1μmol/g，使用液相色谱测得乙交酯中异丙醇及七乙二醇二甲醚残余量为0.033％。

【实施例7】

将实施例1所得的粗乙交酯50g与10g的异丙醇(含水量不高于30ppm)以及2.5克九乙二醇二甲醚混合后，将固液混合物在室温下搅拌1h后，停止搅拌进行抽滤，抽滤后得到滤饼46g。滤饼与92g异丙醇混合加热至78℃至形成均一溶液。转速为100rpm的条件下，以10℃/h的速率冷却至室温，乙交酯从体系中析出，进行抽滤，将滤饼重复上述的降温重结晶-过滤操作1次，过滤得到的固体在30℃下真空干燥8h，得到白色晶体35.4g，合计收率70.8％。DCS测得精制后乙交酯纯度为99.58％，利用酸碱滴定测得精制后乙交酯中的端羧基含量为5.8μmol/g，使用液相色谱测得乙交酯中异丙醇及九乙二醇二甲醚残余量为0.015％。

【对比例1】

将实施例1所得的粗乙交酯50g用50mL乙酸乙酯(含水量不高于30ppm)进行重结晶，加热至70℃得到溶液后热过滤，将得到的滤液静置冷却至室温。将析出晶体的固液混合物过滤、干燥后重复重结晶过程一遍。将得到的固体在30℃下真空干燥8h，得到白色晶体30.4g，合计收率60.8％。DSC测得精制后乙交酯纯度为99.20％，利用酸碱滴定测得精制后乙交酯中的端羧基含量为10.1μmol/g，使用液相色谱测得乙交酯中乙酸乙酯残余量为0.090％。

【对比例2】

将对比例1所得的精制乙交酯30.4g用50mL乙酸乙酯重复重结晶过程一遍，将得到的固体在30℃下真空干燥8h，得到白色晶体26.5g。DSC测得精制后乙交酯纯度为99.7％，利用酸碱滴定测得精制后乙交酯中的端羧基含量为2.3μmol/g，使用液相色谱测得乙交酯中乙酸乙酯残余量为0.080％。

【对比例3】

将实施例1所得的粗乙交酯50g与50克戊乙二醇二甲醚混合后，将固液混合物在室温下搅拌1h后，停止搅拌进行抽滤，抽滤后得到滤饼38g。滤饼与76g戊乙二醇二甲醚混合加热至80℃至形成均一溶液。转速为100rpm的条件下，以10℃/h的速率冷却至室温，乙交酯从体系中析出，进行抽滤，将滤饼重复上述的降温重结晶-过滤操作1次，过滤得到的固体在30℃下真空干燥8h，得到白色晶体27.2g，合计收率54.4％。DSC测得精制后乙交酯纯度为99.21％，利用酸碱滴定测得精制后乙交酯中的端羧基含量为8.5μmol/g，使用液相色谱测得乙交酯中戊乙二醇二甲醚残余量为0.86％。

【对比例4】

将实施例1所得的粗乙交酯50g与50g的正丁醇(含水量不高于30ppm)混合后，将固液混合物在室温下搅拌1h后，停止搅拌进行抽滤，抽滤后得到滤饼40g。滤饼与80g正丁醇混合加热至80℃至形成均一溶液。转速为100rpm的条件下，以10℃/h的速率冷却至室温，乙交酯从体系中析出，进行抽滤，将滤饼重复上述的降温重结晶-过滤操作1次，过滤得到的固体在30℃下真空干燥8h，得到白色晶体28.3g，合计收率56.6％。DSC测得精制后乙交酯纯度为99.33％，利用酸碱滴定测得精制后乙交酯中的端羧基含量为9.6μmol/g，使用液相色谱测得乙交酯中正丁醇残余量为200ppm。

【对比例5】

将实施例1所得的粗乙交酯50g与10g的正丁醇(含水量不高于30ppm)以及40克九乙二醇二甲醚混合后，将固液混合物在室温下搅拌1h后，停止搅拌进行抽滤，抽滤后得到滤饼37g。滤饼与74g正丁醇混合加热至80℃至形成均一溶液。转速为100rpm的条件下，以10℃/h的速率冷却至室温，乙交酯从体系中析出，进行抽滤，将滤饼重复上述的降温重结晶-过滤操作1次，过滤得到的固体在30℃下真空干燥8h，得到白色晶体27.0g，合计收率54.0％。DSC测得精制后乙交酯纯度为99.25％，利用酸碱滴定测得精制后乙交酯中的端羧基含量为9.1μmol/g，使用液相色谱测得乙交酯中正丁醇和九乙二醇二甲醚残余量为0.98％。

Claims

1. 一种精制乙交酯的方法，包括采用溶剂A对粗乙交酯进行杂质萃取，然后采用溶剂B进行重结晶的步骤，其中溶剂A包括至少两种溶剂且各溶剂互溶；所述溶剂A为溶剂Ⅰ 和溶剂Ⅱ 的混合溶剂，溶剂II选自在常压下的沸点小于等于120℃的饱和醇类，溶剂Ⅰ 选自聚乙二醇二醚，所述聚乙二醇二醚中乙二醇的聚合度小于等于20，所述溶剂A中溶剂Ⅱ 的质量分数大于等于50%，且不等于100%；所述溶剂B选自在常压下的沸点小于等于120℃的饱和醇类。

2.根据权利要求1所述的精制乙交酯的方法，其特征在于包括以下步骤：

（1）将粗乙交酯与溶剂A进行混合、搅拌，然后将固液混合物过滤收集滤饼；

（2）将步骤（1）得到的滤饼与溶剂B混合，加热，然后将所得溶液降温析出乙交酯晶体，过滤收集滤饼。

3.根据权利要求2所述的精制乙交酯的方法，其特征在于：

重复所述步骤（2）至少1次后将得到的滤饼真空干燥。

4.根据权利要求2所述的精制乙交酯的方法，其特征在于：

步骤（1）中，粗乙交酯与溶剂A的质量比为（0.5~5）：1；和/或，

步骤（2）中，滤饼与溶剂B的质量比为（0.05~5）：1。

5.根据权利要求4所述的精制乙交酯的方法，其特征在于：

粗乙交酯与溶剂A的质量比为（0.5~2）：1；和/或，

滤饼与溶剂B的质量比为（0.1~1）:1。

6.根据权利要求1~5之任一项所述的精制乙交酯的方法，其特征在于：

所述溶剂Ⅱ选自饱和一元醇中的至少一种；所述溶剂B选自饱和一元醇中的至少一种；所述溶剂B与溶剂II，相同或不同。

7.根据权利要求1所述的精制乙交酯的方法，其特征在于：

所述溶剂A中溶剂Ⅱ 的质量分数为50~80%。

8.根据权利要求6所述的精制乙交酯的方法，其特征在于：

所述溶剂Ⅱ 选自乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、异丁醇中的至少一种；和/或，

所述溶剂B选自乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、异丁醇中的至少一种。

9.根据权利要求1所述的精制乙交酯的方法，其特征在于：

所述聚乙二醇二醚中乙二醇的聚合度小于等于10。

10.根据权利要求2所述的精制乙交酯的方法，其特征在于：

步骤（1）中，混合的温度为0~40℃；和/或，

步骤（2）中，加热至温度为70~80℃；降温至温度为0~25℃。

11.根据权利要求10所述的精制乙交酯的方法，其特征在于：

混合的温度为0~20℃；和/或，

加热至温度为75~80℃；降温至温度为15~25℃。

12.根据权利要求1或2所述的精制乙交酯的方法，其特征在于：

所述粗乙交酯通过聚乙醇酸和/或聚乙醇酯的解聚反应得到。

13.根据权利要求12所述的精制乙交酯的方法，其特征在于：

乙交酯纯度为大于等于75wt%且小于95wt%。