CN1046159A - 常压下制备纯环酯的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及在常压下在有惰性气体存在时将相应的α-羟基酸或其酯的聚合物或者将α-羟基酸或其酯和热稳定的聚醚的共聚物进行加热，以制备高纯环酯的改进方法。环酯用惰性气体从反应器载送至溶剂系统。

Description

本发明涉及制备高纯环酯的一种改进方法，此方法是将相应的α-羟基酸或其酯的聚合物，或者相应的α-羟基酸或其酯和热稳定的聚醚的嵌段共聚物在常压下，在有惰性气体存在下进行裂解。环酯用惰性气体从反应区载送至溶剂系统。

环酯的通式为：

其中R₁和R₂可以各自是氢，也可以各自是含1～6个碳原子的脂肪烃，这种通式的环酯是一类很有用的化合物，它们能够聚合成高分子量的塑料，这种塑料在医学上特别有用，例如用作伤口贴敷材料、矫形植入物和控制给药载体。这些应用要求环酯有很高的纯度，以便环酯能够聚合成长链的聚合物。

过去，这些环酯的制备首先使相应的α-羟基酸缩合成α-羟基酸的脆性聚合物。例如，若所需要的产品是乙交酯，则将乙醇酸缩合而形成脆性的聚合物-聚乙醇酸。此聚合材料然后磨碎成细粉，慢慢地加入加温的真空容器中。在此容器中，细粉解聚成原料，此原料必须进行彻底的昂贵的纯化处理。这个方法会形成过多的焦油，产率低，生产速度慢。Donald        L.Ross的美国专利3，763，190号描述了为改进热裂解法和制备较纯的乙交酯所作的努力。此法首先需要制备O-卤代乙酰乙醇酸盐然后将此盐在真空的条件下加热到足够高的温度以实现闭环。无机盐必须除去，所得到的乙交酯通过升华进行分离和纯化。

美国专利4，727，163号所提出的最新发展，是一个不包括形成卤代α-羟基酸盐的热裂解法。此法首先制备含有热稳定聚醚芯的嵌段聚合物，而α-羟基酸或它的酯是在聚醚芯上进行聚合的。若在真空条件下加热，链的末端发生热降解，形成了真空下能够缩合的环酯。缩合环酯是含有1～12%（重量）酸性杂质的固体粗品。也含有其它生色的油状或蜡状杂质。从工业纯的羟基乙酸开始，情况尤其如此，这种工业纯的羟基乙酸还含有其它酸性杂质，聚合产生起始聚合物时会析出水。据信任何残留的水都会与环酯发生反应，而形成线性的α-羟基酸的二聚物。乙交酯粗品必须重新加热，才能从其发生冷凝的容器中移出。杂质然后用合适的溶剂进行萃取除去，环酯再通过一次或多次的重结晶进行精制。但在纯化期间产率会大幅度下降。

本发明的方法与先有技术方法的区别在于，本发明方法可以在常压下或在高于大气压的条件下进行。本方法包括在与惰性气体紧密接触条件下使α-羟基酸或其酯的聚合物，或从α-羟基酸或其酯和热稳定的聚醚制成的嵌段共聚物（此聚合物或嵌段共聚物也叫予聚物）进行裂解，此形成环酯。环酯蒸汽用惰性气体从裂解气中载送出，并与易于除去环酯中杂质的溶剂紧密接触，然后产品以易处理的形式进行回收，对于绝大多数应用来说，此种产品无需再进一步纯化。此法既可以连续运行，也可以间歇操作。

本发明的方法具有许多超过先有技术的优点。它不需要高真空设备，因而避免了维修人员的堵洞和安全问题。本发明操作较安全，因为惰性气体存在消除了爆炸气出现的可能性，这种爆炸气可能是由于真空操作过程中空气的洩入产生的。由于环酯形成分散在溶剂中的固体颗粒，所以产品的排卸也简单了。不需要再熔化。可以使用象过滤和离心分离这样的机械分离技术。又因为杂质溶解在溶剂中，因而机械分离出的环酯对于绝大多数应用都是干燥的，可以直接使用，也无需象先有技术那样的附加的纯化步骤。即使去掉先有技术的再制成溶剂淤浆和重结晶步骤，所得到的产品也仍是纯白的酸、含量低的结晶产品。本方法可以使用便宜的70%工业纯的羟基乙酸来实施美国专利4，727，163号的方法来生产乙交酯，而不需要进行反复的重结晶纯化。本法也可以用于生产纯的环酯，而不需要进行反复的重结晶纯化。本方法也可以用于生产纯的环酯，而不需要先形成美国专利4，727，163号的原始共聚物。由于产品从反应器向外排卸较容易，也不需要先有技术方法的固体处理和再制成溶剂淤浆步骤，因此能获得较高的产率。另外由于反应器中予聚物与惰性气体的紧密接触，从而大大增加了惰性气体与液体予聚物之间的接触界面，予计裂解的时间不会随反应器尺寸增加而增加。因此在过去就有可能大规模地实施本方法。在常压下本法的连续操作也是可能的。

本发明的方法可以使用美国专利4，727，163号的嵌段共聚物作为原料，或者使用α-羟基酸的聚合物作为原料。这种嵌段共聚物或聚合物既可以由α-羟基酸制备，也可以由α-羟基酸的酯制备。这种嵌段共聚物或聚合物在这里又叫做予聚物。α-羟基酸具有R₁R₂C（OH）COOH的结构，其中R₁和R₂可以分别是氢，也可以是具有1～6个碳原子的酯肪烃基。较好的α-羟基酸是乙醇酸和乳酸。α-羟基酸的酯具有R₁R₂C（OH）COOR₃的结构，其中R₁和R₂定义与α-羟基酸的定义相同，R₃是具有1～6个碳原子的脂肪烃基。较好的酯是乙醇酸甲酯、乙醇酸乙酯、乳酸甲酯和乳酸乙酯。当原始酸是乙醇酸，原始酯是乙醇酸甲酯或乙醇酸乙酯的时候，所得到的环酯是乙交酯。当原始酸是乳酸，原始酯是乳酸甲酯或乙酯的时候，所得到的环酯则是丙交酯。

所应用的反应器和洗涤设备都可以从本工艺中熟知的任何合适的气-液接触装置中选取。例如，反应器可以是喷射搅拌釜、泡窧塔、喷雾反应器或膜式反应器。象喷射搅拌釜和泡窧塔这样的反应器是较好的。洗涤设备可以是喷射搅拌釜、喷雾塔或泡窧塔。

图1示出了间歇操作使用的反应器和洗涤装置。

本领域的技术人员可以很容易地将间歇操作改变成连续操作。

参照图1，予聚物引入混合充分的反应器（1）中，或者就在此反应器中直接形成，然后予聚物加热到足够高的温度以使其发生裂解。图1中反应器装设了搅拌器。可以使用其它的方法来保证反应器内的物料得到充分的混合。反应器内的裂解是在常压下或高于大气压的条件下进行的。在裂解期间，通过安装在反应器内部的管线（2）将惰性气体，最好是氮气送入反应器中，以保证惰性气体与予聚物有紧密的接触。惰性气体最好予热到反应器的温度。惰性气体在反应器中物料表面的下方喷入。在图1中，表示了加入惰性气体的位置是在搅拌器的下方。惰性气体的流速要足够高，以使生产速度不受限制。由于需要惰性气体将环酯蒸汽从反应器中载送出去，如果惰性气体的流速太低，产率将会受到不利的影响，生产速度也将受到限制。较高的惰性气体的流速将不会阻碍反应的进行，但是将需要较大的后部设备，最终将提高费用。惰性气体的流速较好是每立方英尺予聚物为5～30标立方英尺/分（Scfm），更好的流速是10～20Scfm/立方英尺予聚物。惰性气体和环酯蒸汽通过加热管线（3）从反应器排出。惰性气体和环酯蒸汽在洗涤器中溶剂的下方送入混合充分的洗涤器（4）中。环酯最好以蒸汽的形式进入洗涤器，但也可以部分以液体的形式进入洗涤器。图1中的洗涤器装有冷凝器（5）和干冰冷阱（6），以使热的环酯和惰性气体送入洗涤器时被蒸发的溶剂得到冷凝。在较大规模生产的情况下，干冰冷阱可以用合适尺寸的冷凝器来代替。洗涤器装有搅拌器，以保证溶剂与与进入的环酯能够充分的接触。也可以使用其它的方法来保证洗涤器溶液充分的混合。洗涤器内的物料可以定期地或者在生产过程结束时通过管线（7）排入过滤器（8）中，在此过滤器中，环酯以滤饼的形式被收集，含有杂质的溶剂以滤液的形式排出。

洗涤器（4）内所用的溶剂，是在操作温度下，杂质较环酯要易于溶解的溶剂。本领域的技术人员可以根据环酯和杂质的溶解度知识，来确定合适的溶剂。较好的溶剂应该是杂质溶解度大，而环酯溶解度明显少的一种溶剂。较好的溶剂含有能溶解酸性杂质的极性基团。较好的情况是，溶剂应选自包括醇、酮、醚和酯的一组溶剂，最好的溶剂应该是异丙醇。洗涤器在低于环酯凝固点的温度下，最好是在室温的条件下（20～45℃）操作，环酯将成为分散在溶剂中的固体颗粒。因此，环酯产物使用过滤和离心这样的机械方法很容易被分离，溶剂可以当作废物处理、再循环到洗涤器或者在另一个过程中使用，这取决于经济和环境的考虑。

如果使用一种溶剂环酯在其中的溶解度使得大量的环酯与杂质一道留在该溶剂中，则环酯可以用分步结晶法进行回收。

裂解步骤的合适温度范围约为215～290℃，较好的温度范围约为230～265℃，最好的范围是240～255℃。过程运行的压力理论上没有上限。可是实际的考虑使压力保持在最低值较好，因为较高的压力需要较大比例的惰性气体，这将导致惰性气体中环酯的浓度较低。较好是压力约为0～10磅/英寸²的表压（Psig）。更好是，压力约为0～5Psig，只要在洗涤器操作温度条件下，洗涤器中的压力高于溶剂的饱和蒸汽压力，可以予计低真空的操作也是等效的。

为了使过程连续地运行，反应器将定期地或连续地进行清洗，以除去焦油，和加入新鲜的予聚物。清洗物既可当作废物处理，进行再循环，也可另作别用，这取决于经济效益和环境条件的考虑。收集在溶剂中的固体将定期地或连续地排放，溶剂将重新补充。

实例

为了更充分地理解本发明的构思，提供了下列几个实例。这些实例只用于例示说明，而不应看作是对本发明的限制。

例1

采用美国专利4，727，163号的方法，用70%工业纯羟基乙酸制备在稳定的聚醚芯体上的羟基乙酸（乙醇酸）的予聚物。将390克的70%工业纯的羟基乙酸、390克的Terethane 2000

7.4克氧化钙和2克三氧化二锑（Sb₂O₃）的催化剂放入标称体积1升的搅拌反应器内（园柱形反应烧并），反应器装有位置固定的喷射分配器，使氮气流在搅拌器的下方加入。反应器首先在大气压下加热，以除去大部分的水，然后在10毫米汞柱的压力下加热，直到看不见有水冷凝出来为止，这表明予聚合完成了。聚合期间的温度上升到195℃，然后控制在这个温度下，直到予聚合完成为止。

在予聚合完成后，装有搅拌器和含有600毫升异丙醇的溶剂洗涤器如图1所示与反应器相连。过程开始时的异丙醇温度是室温。在过程运行期间，不必控制温度。打开通往反应器的干燥氮气流，气流速度为0.35标准英尺³/分（Scfm），反应器的温度逐渐增加到255℃。使用玻璃热交换器来防止乙交酯在通向洗涤器的管线中凝固。在运行期间的反应器温度约在250～260℃的范围内。以浆料的形式回收溶剂洗涤器中的乙交酯。

虽然乙交酯仍不断地送过来，但三个半小时后反应就停止了。氮气流和溶剂洗涤搅拌器一停，白色结晶状的乙交酯颗粒就迅速地沉降在洗涤器中。被黄色杂质轻微沾污的溶剂层慢慢地倾出。产品与200毫升新鲜的异丙醇混合，以浆料的形式排入过滤器中。在滤饼上方吹氮气，来尽量减少大气水分的接触。过滤继续进行，直到在真空的条件下观察不到有异丙醇液滴从滤饼流出来为止。潮湿的滤饼（含10～15%（重量）的异丙醇）重110克。测量过滤产品中的酸性杂质（游离酸是羟基乙酸）的重量百分数，测量的步骤是，将1克的过滤产品溶解在100毫升1∶1的甲醇和丙酮的混合物中，借助自动滴定仪，用甲醇钠标准溶液滴定上述的混合溶液。测定出酸性杂质的重量百分比含量是0.03%。一部分滤饼被干燥，干燥的方法就是在室温下让氮气通过滤饼达1.5小时。一部分溶解在丙酮中的干产品的气相色谱分析表明，在此干产品中含有0.06%的异丙醇（IPA）。干产品用扫描色差法（Differential        Scanning        Colorimetry-DSC）和核磁共振光谱法（NMR）来表征。DSC给出鲜明的熔化曲线，峰值在85.3℃，和熔点为82.2℃，结果表明纯度高。质子核磁共振光谱予示出，干产品除了有残留的异丙醇外，99.8%以上都是乙交酯。

例2

本实例中的予聚物是由乙醇酸甲酯和热稳定的聚醚制备的。1000克的乙醇酸甲酯、520克的Terethane 2000 、14.8克氧化钙和4.9克Sb₂O₃催化剂在另一烧瓶中（图1未示出）在大气压下加热除去甲醇。借助-分馏柱除去甲醇，从而使乙醇酸甲酯留在反应物料中。反应温度维持在185℃。聚合反应继续进行，直到看不到再有甲醇出来为止。然后利用真空装置在195℃的温度下除去未反应的乙醇酸甲酯。根据回收的甲醇所作的计算表明，乙醇酸甲酯原料按重量计有47%已转化为予聚合物。

予聚合物然后送入标称体积1升的反应器中，在此反应器中，如例1所示，予聚合物在与氮气紧密接触的条件下，进行加热。氮气流速控制在0.35-0.4Scfm的范围内。温度控制在250～265℃之间。4小时后反应停止。洗涤器中的原始异丙醇（如例1所述）是前一次试验的滤液。如例1那样它的起始温度是室温，反应进行期间不必控制其温度。反应操作结束时，滤波并不倾出。如例1所述，产品浆料在氮气保护气氛下进行过滤。滤饼重236克。过滤得到的产品是纯白色的结晶。在室温下贮存几天后，产品用异丙醇洗涤，以除去贮存期间被吸收的表面水分，然后产品进行过滤。发现滤饼不含有可检测出的酸性杂质。

例3-12

例3-11是根据例1的程序操作的，开始在标称体积1升的搅拌反应器中有500克70%（重量）工业纯的羟基乙酸、500克Terethane 2000 、9.5克氧化钙和2.56克三氧化二锑催化剂。裂解期间氮气的流速是0.35Scfm。

例12是根据例1的程序操作的，一开始在标称体为12升的搅拌反应器（球形反应瓶）中有5000克70%（重量）的工业纯的羟基乙酸、5000克Terethane 2000

95克氧化钙和25.6克三氧化二锑催化剂。本例中所有的搅拌器与标称体1升的实例中所用的搅拌器相同。因此，惰性气体的接触效果不及使用大型搅拌器所得到的效果好。异丙醇冷凝器也与标称体积1升的试验所使用的冷凝器相同，这种冷凝器不可能处理比予计的流速约大10倍的气体。实验期间由于冷凝器出现液泛，裂解必须中断几次。也不得不限制氮气的流速在2.5～3.0Scfm的范围内。若使用合适的冷凝器，予计生产速度会增加。

按例1所测量的方法测定各个实例中的滤饼的游离酸含量，表1列出了游离酸含量的实测结果。表1也列出了每个实验的滤饼的重量和每个实验的裂解时间。

例13

例3-12的每个实例的滤饼都贮存在加盖的玻璃瓶中，玻璃瓶事前用干燥氮气清扫过，装有滤饼的玻璃瓶在电冰箱中存放几天。一部分实例3的被异丙醇润湿过的滤饼（50克）和实例4-12的所有被异丙醇润湿过的滤饼相合并。合并的滤饼的总重量在某些取样损耗后是1，995克。为了促进混合以便保证有均匀混合的浆料和洗掉贮存和处理过程中所吸收的表面水分，加入大致等重量的异丙醇，所得到混合物进行搅拌。所得的浆料分两批过滤，以除去异丙醇。这两批滤饼的酸性物质的含量是0.01～0.03%（重量）。滤饼然后分四批干燥，在旋转式真空干燥器中，每批都是在50°和5毫米汞柱的压力下干燥3小时。干燥批料的酸性物含量是0.03、0.13、0.02和0.016%（重量）。干燥过的产品不含有气相色谱可检出的异丙醇。干燥产品的扫描差色（DSC）分析给出了明显的熔化曲线，在83.2℃时曲线有一个峰值，和熔点是82.6℃。乙交酯的纯度是99.92%（摩尔）。

表1

实验        反应器标称体积        滤饼重量        游离酸        裂解

（升）        （克）        （%重量）        时间

（小时）

3        1        141        0.02        4

4        1        140        0.12，0.03        3.5

5        1        145        0.063        3.25

6        1        135        0.065        3.5

7        1        142        0.035        3.25

8        1        141        0.061        3.25

9        1        135        0.037        3.5

10        1        147        0.039        3.25

11        1        165        0.044        3.5

12        12        825        0.039，0.056        4

Claims (19)

1、制备如下式所示的高纯环酯的改进方法，

其中R₁和R₂可以分别是氢，也可以是含有1～6个碳原子的脂肪烃基，此方法是将包括α-羟基酸或其酯的聚合物，或α-羟基酸或其酯与热稳定的聚醚的嵌段共聚物的予聚物进行裂解，其中改进之处包括：在合适的温度下，在等于或高于在大气压力下和保持足够大的惰性气体流速的条件下，使予聚物裂解，惰性气体与液体予聚物紧密接触，从而大大增加了在予聚物和惰性气体之间的接触界面，以便放出环酯的蒸汽。

2、根据权利要求1的方法，其特征在于此方法还包括用溶剂洗涤环酯蒸汽和惰性气体的步骤。

3、根据权利要求1的方法，其特征在于温度约为215～290℃，压力约为0～10磅/英寸²表压。

4、根据权利要求1的方法，其特征在于环酯是乙交酯或者丙交酯。

5、根据权利要求3的方法，其特征在于温度约为230～260℃，压力约为0～5磅/英寸²表压。

6、根据权利要求4的方法，其特征在于温度约为240～255℃，压力约为0～10磅/英寸²表压。

7、根据权利要求1的方法，其特征在于惰性气体的流量是5～30，标准立方英尺/分·立方英尺予聚物。

8、根据权利要求4的方法，其特征在于惰性气体的流量是10～20标准立方英尺/分·立方英尺予聚物。

9、根据权利要求7的方法，其特征在于惰性气体是氮气。

10、根据权利要求8的方法，其特征在于惰性气体是氮气。

11、根据权利要求2的方法，其特征在于此方法还包括环酯与溶剂分离的步骤。

12、根所权利要求2的方法，其特征在于该溶剂是一种杂质在其中比环酯更易溶解的极性溶剂。

13、根据权利要求11的方法，其特征在于溶剂是一种杂质在其中比环酯更易溶解的极性溶剂。

14、根据权利要求12的方法，其特征在于环酯在溶剂中基本上是不溶的。

15、根据权利要求12的方法，其特征在于溶剂是异丙醇。

16、根据权利要求13的方法，其特征在于溶剂的温度低于环酯的凝固点。

17、根据权利要求16的方法，其特征在于溶剂的温度介于20～45℃之间。

18、根据权利要求17的方法，其特征在于使用机械方法将环酯与溶剂分离。

19、根据权利要求18的方法，其特征在于机械的分离方法是过滤或离心分离。

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