JPH02268179A

JPH02268179A - 環状エステルの製造方法

Info

Publication number: JPH02268179A
Application number: JP7027089A
Authority: JP
Inventors: Kumer Batia Kamlesh; カムレシュ・クマー・バテイア
Original assignee: EI Du Pont de Nemours and Co
Current assignee: EIDP Inc
Priority date: 1989-03-22
Filing date: 1989-03-22
Publication date: 1990-11-01

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［技術分！ＦＦ］本発明は対応するα−ヒドロキシ酸またはそのエステル
のポリマーまたは対応するα−ヒドロキシ酸またはその
エステルと熱的に安定なポリエーテルとのブロックコポ
リマーを不活性ガスの存在の下に大気圧下で分解（ｃｒ
ａｃｋｉｎｇ）することによって高純度環状エステルを
製造する改良された方法に関する。この環状エステルは
不活性ガスを存する反応系から溶媒系へ運ばれる〇［発明の背景および概要］一般式（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素または工ないし
約６個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素を示す。）で
示される環状エステルは有益な一群の化合物であって、
重合により傷閉包具、整形外科用移植材料、制御された
放出性を示す・薬の担体のような医療用途に特に有用な
高分子量プラスチック物質を形成する。これらの用途に
適応するためには環状エステルは長鎖ポリマーへ重合で
きるように高純度である必要がある。

過去において、これらの環状エステルはまず、対応α−
ヒドロキシ酸を縮合してα−ヒドロキシ酸の脆い重合体
を形成していた。例えば、目的生成物がグリコリドであ
る場合、グリコール酸は脆い重合体、即ち、ポリグリコ
ール酸を形成するように縮合される。この重合体は次に
微粉末に粉砕され、加熱された減圧容器にゆっくりと加
えられ、そこで解重合されて大規模で高価な精製操作を
必要とする粗物質を形成する。この方法は過剰のタール
を生じ、収量と生産速度を低下させる。このような熱分
解法を改良し、比較的純粋なグリコリドを製造する方法
が米国特許第３，７６３．１９０号に記載されている。

この方法はまずＯ−ハロアセチルグリコール酸の塩を調
製し、ついでこの塩を真空で十分な温度に加熱して、閉
環を実施する。無機塩を分離し、生じたグリコリドを分
離し昇華によって精製する必要がある。

米国特許第４，７２７．１８３号はハロゲン化α−ヒド
ロキシ酸の塩の形成を必要としない熱分解法を開示して
いる。この方法はまずα−ヒドロキシ酸またはそのエス
テルを熱安定ポリエーテルの核に重合させて成るブロッ
クコポリマーを調製する。減圧下で加熱すると、鎖端部
は熱分解して減圧下で凝縮できる環状エステルを形成す
る。凝縮した環状エステルは約１−１２重量％の酸性不
純物を含む粗固形物である。その他の着色性油状または
蝋状の不純物も存在する。このことは、酸性不純物と水
を含有する工業等級のヒドロキシ酢酸を重合して出発物
質を作るときに、特にそうである。残留水分は環状エス
テルと反応してα−ヒドロキシ酸の線状ニ一体を形成す
ると考えられる。粗グリコリドは水を、それが凝縮して
いる容器から再加熱によって除去されねばならぬ。不純
物は適当な溶媒で抽出され、環状エステルは１またはそ
れ以上の再結晶により精製される。この精製工程を通じ
てかなりの収量損が生じる。

本発明の方法は大気圧またはそれ以上で実施される点に
おいて従来法と異なる。この方法はα−ヒドロキシ酸ま
たはそのエステルのポリマーまたはα−ヒドロキシ酸ま
たはそのエステルと熱安定性ポリエーテルとのブロック
コポリマー（このポリマーまたはブロックコポリマーは
プレポリマーと呼ばれる）を不活性ガスと緊密に接触さ
せて分解し環状エステルを生成することを含む。環状エ
ステルの蒸気は不活性ガスによって分解容器から運ばれ
て不純物を環状エステルから優先的に除去する溶媒と緊
密に接触される。生成物は多くの用途において精製を必
要としない程容易に取扱いできる形態で回収される。こ
の方法は連続式または回分式で実施され°てもよい。

本発明の方法は従来法よりも多くの利点を有しており、
高真空装置は不要であり、詰まりおよび安全上の問題を
減少させる。本方法においては、真空法での空気もれか
ら生じる爆発性雰囲気の可能性が不活性ガスの存在によ
って減少するため操作が安全である。環状エステルは溶
媒に分散した固形粒子を形成するため、その取り出しは
簡単である。再溶融は必要ない。濾過及び遠心分離のよ
うな機械的分離技術を採用できる。不純物は溶媒に溶け
るため、機械的に分離された環状エステルは乾燥され、
従来のように精製工程を付加することなく多くの用途に
用いられる。生成物は従来のような溶媒による再スラリ
ー化および再結晶化工程を採用することなく純粋白色の
低酸分の結晶物質である。本方法は安価な７０％工業等
級ヒドロキシ酢酸を用いて米国特許第４．７２７，１８
３号の方法を実施して繰り返しの再結晶による精製を用
いることなくグリコリドを製造することができる。また
本方法は米国特許第４，７２７，１６３号の初期コポリ
マーを最初に形成することなく純粋な環状エステルを製
造するのに使用可能である。反応器からの生成物の取り
出しは容易であり、従来法による固形物の取扱および溶
媒再スラリー化工程が必要ないため、高収量が得られる
。また反応器内での大きな接触面積（界面積）が不活性
ガスとの緊密な接触によって促進されるため、分解時間
は反応器寸法が増してもそれほど増大しない。したがっ
て本方法は大規模で実施可能である。本大気圧法は連続
的に実施可能である。

本発明の方法は米国特許第４，７２７．１８３号のブロ
ックコポリマーを原料として用いることができ、またα
−ヒドロキシ酸のポリマーを用いることができる。この
ブロックコポリマーまたはポリマーはα−ヒドロキシ酸
またはそのエステルから作られてもよい。このブロック
コポリマーまたはポリマーは本明細書でプレポリマーと
呼ばれる。α−ヒト０−１−シ酸は、式ＲＩ　Ｒ２Ｃ（
ＯＨ）ＣＯＯＨで示され、ここでＲ１およびＲ２はそれ
ぞれ水素または炭素原子数１−６の脂肪族炭化水素基で
ある。好ましいα−ヒドロキシ酸はグリコール酸および
乳酸である。α−ヒドロキシ酸のエステルは、式％式％Ｒ１およびＲ２は前記α−ヒドロキシ酸の場合と同じで
あり、Ｒ３は炭素原子数１−６の脂肪族炭化水素である
。好ましいエステルはメチルおよびエチルグリコラート
と、メチルおよびエチルラクテートである。出発酸がグ
リコール酸であるか、出発エステルがメチルまたはエチ
ルグリコラートである場合には、生じる環状エステルは
グリコリドである。出発酸が乳酸であるか、または出発
エステルがメチルまたはエチルラクテートである場合に
は、生じる環状エステルはラクチドである。

用いられる反応器とスクラビング装置は公知のガス−液
体接触装置から選ばれる。例えば、反応器は散布撹拌タ
ンク（ｓｐａｒｇｅｄ　５ｔｉｒｒｅｄ　ｔａｎｋ）、
バブル塔、噴霧反応器、またはフィルム反応器である。

散布撹拌タンクまたはバブル塔のような反応器が好まし
い。スクラビング装置は散布撹拌タンク、噴霧塔、バブ
ル塔であってもよい。

第１図は、回分法用の典型的な反応器およびスクラバー
の構成を示している。

当業者は回分法を連続法に容易に変更できる。

第１図に示すように、プレポリマーは十分に撹拌されて
いる反応器（１）に導入されるか、又はこの反応器内で
生成されて、分解のために十分に高い温度まで加熱され
る。第１図において反応器は撹拌器ををしている。反応
器の内容物を十分に混合するための他の手段が採用され
てもよい。反応器内の分解は約常圧またはそれ以上で実
施される。この分解を通じて、不活性ガス、好ましくは
、窒素がプレポリマーとの緊密な接触を確保するために
反応器内に位置しているライン（２）を通じて供給され
る。好ましくは、不活性ガスは反応温度に予熱される。

不活性ガスは反応器内の物質の表面下に注入される。第
１図において、添加点は撹拌器の下に示されている。不
活性ガスの流量は生産速度を制限しないように十分高く
定められている。もし不活性ガス流が低すぎる場合には
、収率は低下し、生産速度は制限されるであろう。なぜ
ならば、不活性ガスは環状エステルを反応器から送り出
すために必要であるからである。不活性ガス流量が多く
なっても反応を妨げないが、より大型の下流装置が必要
となり、コスト高となる。

好ましくは、不活性ガスの流速はプレポリマーの立方フ
ィート当り毎分５ないし３０標章立方フィート（ｓｃｆ
ｍ）、最も好ましくはプレポリマーの立方フィート当り
１０ないし２０ｓｃｆｍである。不活性ガス及び環状エ
ステルの蒸気は加熱されたライン（３）を通って反応器
を出る。不活性ガスおよび環状エステルはよく混合され
たスクラバー（４）内の溶媒の下方に入る。環状エステ
ルは好ましくは蒸気としてスクラバーに入るが、部は液
体であってもよい。第１図のスクラノく−は凝縮器（５
）およびドライアイストラップ（６）を有しており、熱
環状エステルおよび不活性ガスがスクラバーに供給され
たときに蒸発する溶媒を凝縮させる。大規模設備におい
てはドライアイストラップは適当な寸法の凝縮器で置換
されてもよい。スクラバーは溶媒を環状エステルと密接
させるための撹拌器を有している。スクラバー溶液を十
分に混合するためのその他の手段が採用されてもよい。

周期的に、または製造工程の終わりにおいて、スクラバ
ーの内容物はライン（７）を通ってフィルター（８）へ
排出され、そこで環状エステルは濾過ケーキとして集め
られ、不純物含有溶媒は濾液として集められる。

スクラバー（４）は、不純物が操作温度において環状エ
ステルよりも溶け易い（優先的に溶ける）溶媒を含有す
る。適切な溶媒は不純物および環状エステルの溶解度の
知識に基いて当業者が決定可能である。好ましくは、溶
媒は不純物が高度に溶け易く、環状エステルが溶け難い
ようなものである。好ましくは、溶媒は酸不純物を溶解
するために極性基を含有する。好ましくは、溶媒はアル
コール、ケトン、エーテル、およびエステルから成る群
から選ばれ、最も好ましくは、イソプロピルアルコール
である。スクラバーを環状エステルの凝固点より低い温
度、好ましくは室温（２０な〜）し４５℃）で操作する
ことにより、環状エステルは溶媒中に分散した固体粒子
になるであろう。そうであるから、環状エステル生成物
は濾過または遠心分離のような機械的手段によって容品
に分離され得、溶媒は、経済的および環境的考慮に基づ
いて、廃棄物として処理されるか、スクラノ（−に再循
環されるか、または他の方法に用いられてもよい。

かなりの量の環状エステルが不純物と共に溶媒中に維持
されるような環状エステルの溶解度を持つ溶媒を使用す
る場合、環状エステルは分別結晶によって回収できる。

分解工程に適する温度は約２１５ないし２９０℃、好ま
しくは２３０−２６５℃、最も好ましくは２４０−２５
５℃である。理論的には、方法が実施される圧力には上
限がない。実用的には、圧力を最低に保つことが好まし
い。その理由は高い圧力はそれだけ多量の不活性ガスを
必要とし、不活性ガス中の環状エステルの濃度が低下す
るからである。好ましくは、圧力は、約０ないし約１０
ｐｓｉｇ、（ボンド／平方インチゲージ）であろう。最
も好ましくは、圧力は約〇−５ｐｓｉｇであろう。スク
ラバー内の圧力が、スクラバーの操作温度において溶媒
の飽和圧力以上にあるかぎり、僅かな減圧での操作は均
等の範囲にあるであろう。

方法を連続的に実施するために、反応器は周期的または
連続的に清浄化されてタールを除去し、新しいプレポリ
マーが加えられる。除去物は、経済的および環境的考慮
に基づいて、廃棄物として処理されてもよいし、再循環
または他の用途に用いられてもよい。溶媒内に集められ
た固形物は、定期的または連続的に排出され、溶媒は補
充される。

実施例本発明の思想を更によく理解するために、以下の実施例
を示す。しかし実施例は例示のためであって、限定のた
めではない。

実施例　１熱安定性ポリエーテル核上のヒドロキシ酢酸（グリコー
ル酸）のプレポリマーが、７０％工業等級ヒドロキシ酢
酸を用いて米国特許第４．７２７゜１６３号技術により
調製された。３９０ｇ　（ダラム）の７０％工業等級ヒ
ドロキシ酢酸、３９０ｇのテレサン（Ｔｃｒｃｔｈａｎ
ｃ　）　２０００　（商標）７．４ｇの酸化カルシウム
および２ｇの酸化アンチモン（Ｓｂ２０３　）触媒が、
呼称１リツトルの撹拌された反応器（円筒形反応フラス
コ）に入れられた。この反応器は撹拌器の位置より下方
に窒素を供給できるように位置しているスパージャ−を
具備している。反応器は最初に大気圧で加熱されて大部
分の水が除去され、ついで水の凝縮が見られなくなって
プレポリマー重合が完了したことが指示されるまで１０
ｍｍＨｇで加熱された・。

の重合を通じて温度は１９５℃まで上昇し、プレポリマ
ー化が完了するまでその温度で制御された。

プレポリマー化が完了した後、撹拌器を具備しかつ６０
０ｃｃのイソプロピルアルコールを含有する溶媒スクラ
バーは第１図に示すように反応器に接続された。イソプ
ロピルアルコールの温度は操作のはじめにおいて、室温
であった。操作を通じて温度制御は実施されなかった。

反応器への乾燥窒素（Ｎ２）の流れは毎分約０．３５標
準立方フイート（ｓｃｆｍ）の割合で開始され、そして
反応器湿度は徐々に約２５５℃まで上昇した。ガラス製
熱交換器がスクラバーへのライン内のグリコリドの凝固
を防止するために用いられた。反応器温度は操作を通じ
て約２５０−２６０℃であった。グリコリドは溶媒スク
ラバー中でスラリーとして回収された。

グリコリドはまだ生成していたが、反応は３時間事後に
停止した。窒素の流れおよび溶媒スクラバー撹拌器を停
止すると、白色結晶グリコリド粒子がスクラバー内で急
速に沈澱した。黄色の不純物で僅かに変色した溶媒層を
デカント除去した。

生成物は新しいイソプロピルアルコール２００ｃｃと混
ぜられて、スラリーとしてフィルターへ排出された。空
気中の水分との接触を最小にするために窒素がこの濾過
ケーキの上に吹き付けられた。イソプロピルアルコール
の小滴の前記濾過ケーキからの滴下が減圧下で観察され
なくなるまで濾過を続けた。湿った濾過ケーキ（イソプ
ロピルアルコールを１０−１５重量％含む）は１１０ｇ
であった。濾過生成物中の酸性不純物（ヒドロキシ酢酸
としての遊離酸）の重量％は濾過生成物の１ｇをメタノ
ールとアセトンの１：１混合物の１００ｃｃに溶解し、
そしてこの溶液を自動滴定器を用い標準ナトリウムメト
キシド溶液で滴定することによって測定された。酸不純
物の重量％は０．０３％であった。一部の濾過ケーキは
単にＮ２を室温で１時間半通すことによって乾燥された
。この乾燥生成物の一部をガスクロマトグラフ分析する
ことにより、イソブロビルアルコ−ル（ＩＰＡ）含量は
約０．０６％であることが判明した。乾燥生成物は示差
走査熱分析（Ｄ　Ｓ　Ｃ）および核磁気共鳴分光法（Ｎ
ＭＲ）によって決定された。このＤＳＣは８５．３℃に
ピークを有するシャープな溶融曲線を示すとともに、８
２．２℃の融点を示し、高純度であることが指示された
。プロトンＮＭＲは残留ＩＰＡを除いて、生成物が９９
．８％を越えるグリコリドであることを示している。

実施例　２この実施例のプレポリマーはメチルグリコラートおよび
熱安定性ポリエーテルから作られた。

１０００ｇのメチルグリコラート、５２０ｇのテレサン
２０００．１４．８ｇの酸化カルシウムおよび４．９ｇ
の５ｂ２０３触媒がメタノールを除去するために別のフ
ラスコ（第１図に示さない）内において常圧で加熱され
た。反応系内にメチルグリコラートを維持するためにメ
タノールが精留塔を用いて除去された。反応温度が１８
５℃に維持された。この重合反応はメタノールの発生が
観察されなくなるまで持続された。次に未反応のメチル
グリコラートが１９５℃の温度で真空を適用することに
よって除去された。回収されたメタノールに基いて計算
すると出発メチルグリコラートの４７重量％がプレポリ
マーに変換された。

プレポリマーはついで呼称１リットル反応器に移され、
そこで実施例１で述べたようにＮ２と緊密に接触した状
態で加熱された。窒素の流量れは０．３５−０．４ｓｃ
ｆｍに制御された。温度は２５０−２６５℃に制御され
た。反応は４時間後に停止した。スクラバー内の出発イ
ソプロピルアルコールは（実施例１でのべたように）前
の実験からの濾液であった。その出発温度は室温であり
、実施例１と同様に操作を通じて温度は制御されなかっ
た。イソプロパツールは、実施例１におけるように操作
の終わりでデカントされながった。生成物のスラリーは
実施例１と同様に窒素導入下で濾過された。濾過ケーキ
は２３６ｇであった。濾過生成物は純粋白色の結晶であ
った。室温で数日間貯蔵した後、生成物をイソプロピル
アルコールで洗浄して貯蔵中に付着したかもしれない表
面水分を除去し、濾過された。酸性不純物は濾過ケーキ
中に検出されなかった。

実施例　３−１２５００ｇの７０重量％工業等級ヒドロキシ酢酸、５００
ｇのテレサン２０００．９．５ｇの酸化カルシウムおよ
び２．５６ｇの酸化アンチモンを呼称１リツトルの撹拌
された反応器に入れて、実施例３−１１を実施例１の方
法に従って実施した。窒素の流量は分解工程を通じて約
０．３５ｓｃｆｍであった。

５０００ｇの７０！ＩＩ量％工業等級ヒドロキシ酢酸、
５０００ｇのテレサン２０００．９５ｇの酸化カルシウ
ムおよび２５．６ｇの酸化アンチモンを呼称１２リツト
ルの撹拌された反応器（円筒形反応フラスコ）に入れて
、実施例１２を実施例１の方法に従って実施した。この
実施例で用いた撹拌器は前記各実施例で用いたものと同
じであった。

したがって、不活性ガス接触はより大きな撹拌器を用い
た場合に得られる程有効ではなかった。イソプロピルア
ルコール凝縮器は又前記１リツトルでの実施例で用いた
ものと同じであり、予定する約１０倍大きいガス流量を
取り扱うことができなかった。凝縮器があふれてしまう
ため、実験中に分解を数回中断しなければならなかった
。窒素流量は２．５　３．Ｏｓｃｆｍに制限しなければ
ならなかった。適切な寸法の凝縮器を用いることによっ
て、製造速度の向上が期待できるであろう。

各実施例で得られた濾過ケーキの遊離酸含有量が実施例
１のように測定され、表１に示されている。また各実験
における濾過ケーキの重量および分解時間も示されてい
る。

実施例　１３実施例３−１２のそ机ぞれからの濾過ケーキは、乾燥窒
素でパージされた栓付きガラス瓶に入れられ、数日間冷
蔵庫に貯蔵された。イソプロピルアルコールで湿潤した
実施例３からの濾過ケーキの一部（５０ｇ）とイソプロ
ピルアルコールで湿潤した実施例４−１２からの濾過ケ
ーキの全てが合併された。この合併された濾過ケーキの
合計重量は小量の試料採取の後、１９９５ｇであった０
均質な複合スラリーを確保するための混合を促進し、貯
蔵および取り扱い中に付着する表面水分を除去するため
に、はぼ等しいｆｆ１ｆｉｔのイソプロピルアルコール
が添加され、得られた混合物は撹拌された。

生じたスラリーはイソプロピルアルコールを除去するた
めに２つのバッチに濾別された。これらのバッチからの
濾過ケーキの酸度は０．０１および０．０３１１％であ
った。濾過ケーキは４つのバッチに分けられ、それぞれ
は回転真空乾燥器内で５０℃、５ｍｍＨｇで３時間乾燥
された。乾燥された各バッチの酸度は０．０３．０．０
１３．０．０２および０．０１６ｆｆｉ量％であった。

乾燥生成物中にはガスクロマトグラフ分析でイソプロピ
ルアルコールを検出できなかった。乾燥生成物のＤＳＣ
分析によって８３．２℃にピークを有するシャープな溶
融曲線と８２．６℃の融点が示された。グリコリドの純
度は９９．９２モル％であった。

＝

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明の一実施例の回分法の実施に用いる反応
装置の説明図である。１・・・反応器、４・・・スクラバー　５・・・凝縮器
、８・・・フィルター

Claims

【特許請求の範囲】

（１）α−ヒドロキシ酸もしくはそのエステルのポリマ
ーまたは熱安定性ポリエーテル上のα−ヒドロキシ酸も
しくはそのエステルのブロックコポリマーを含むプレポ
リマーを分解することによって一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素または１個ない
し約６個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素を示す。）
で示される高純度環状エステルを製造する方法であって
、不活性ガスの充分に大きな流量を維持しながら適切な
温度および大気圧またはそれ以上の圧力で前記プレポリ
マーを分解し、前記不活性ガスを、前記プレポリマーと
前記不活性ガスとの間に大きな界面積を生じさせるよう
に該液状プレポリマーと緊密に接触させて前記環状エス
テルの蒸気を放出させることを特徴とする方法。
（２）前記環状エステルの蒸気および不活性ガスを溶媒
中でスクラビングする工程を更に含む請求項１記載の方
法。
（３）前記温度は約２１５ないし２９０℃であり、前記
圧力は約０ないし約１０ｐｓｉｇである請求項１記載の
方法。
（４）前記環状エステルはグリコリドまたはラクチドで
ある請求項１記載の方法。
（５）前記温度は約２３０ないし２６０℃であり、前記
圧力は約０ないし約５ｐｓｉｇである請求項３記載の方
法。
（６）前記温度は約２４０ないし２５５℃であり、前記
圧力は約０ないし約１０ｐｓｉｇである請求項４記載の
方法。
（７）前記不活性ガス流量はプレポリマーの立方フィー
トあたり５ないし３０ｓｃｆｍである請求項１記載の方
法。
（８）前記不活性ガス流量はプレポリマーの立方フィー
トあたり１０ないし２０ｓｃｆｍである請求項４記載の
方法。
（９）前記不活性ガスは窒素である請求項７記載の方法
。
（１０）前記不活性ガスは窒素である請求項８記載の方
法。
（１１）前記環状エステルを前記溶媒から分離する工程
を更に含む請求項２記載の方法。
（１２）前記溶媒は、不純物が前記環状エステルよりも
溶け易い極性溶媒である請求項２記載の方法。
（１３）前記溶媒は、不純物が前記環状エステルよりも
溶け易い極性溶媒である請求項１１記載の方法。
（１４）前記環状エステルは前記溶媒に実質的に溶けな
い請求項１２記載の方法。
（１５）前記溶媒はイソプロピルアルコールである請求
項１２記載の方法。
（１６）前記溶媒の温度は前記環状エステルの凝固点よ
り低い請求項１３記載の方法。
（１７）前記溶媒の温度は約２０ないし４５℃である請
求項１６記載の方法。
（１８）前記環状エステルは前記溶媒から機械的手段で
分離される請求項１７記載の方法。
（１９）前記機械的手段は濾過または遠心分離である請
求項１８記載の方法。