CN107868075B - 乙交酯的精制方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种乙交酯的精制方法，主要解决乙交酯提纯方法中乙醇酸以及乙醇酸二聚体杂质含量高、乙交酯精制收率和纯度不能同时提高的问题。通过采用包括以下步骤：1)在室温下向粗乙交酯中加入重结晶溶剂；2)在惰性气体的保护下将粗乙交酯和重结晶溶剂的混合物加热溶解，热过滤后将滤液降至25℃以下，使乙交酯结晶析出，过滤除去液相，将得到的固体干燥，得到重结晶乙交酯；3)将上一步骤中得到的重结晶乙交酯用干燥的不良溶剂混合后在室温下搅拌，然后过滤；4)重复步骤3)至少两遍后，将得到的固体真空干燥，得到精制的乙交酯的技术方案，较好地解决了该问题，可以用于以较高的收率得到满足制备手术线要求的乙交酯的工业生产中。

Description

乙交酯的精制方法

技术领域

本发明涉及一种重结晶与醇洗耦合的方法来提纯乙交酯。

背景技术

聚乙醇酸及其共聚物具有生物可降解性，可以最终降解得到二氧化碳和水，且气体阻隔性能与机械强度优异，在手术缝合线、人工组织、药物控制释放体系等生物医用材料领域得到了广泛应用。聚乙醇酸的制备有两种方法，一种是利用乙醇酸直接脱水缩聚获得。此种方法所得聚乙醇酸的分子量不高，难以用于加工；另一种方法是将乙醇酸缩聚聚合物加热分解得到环状乙交酯，利用乙交酯开环聚合可以获得分子量为几万至几十万的聚乙醇酸，可以满足制备加工需求。以下列举一种由乙醇酸制备乙交酯的方法：

(1)首先在常压下将乙醇酸逐渐加热至180℃进行缩聚反应并脱除反应生成的水，在出水量达到一定程度后再在减压条件下进一步地脱除水分得到分子量更高的缩聚产物。

(2)在真空度为3kpa条件下，将乙醇酸预聚物和催化剂辛酸亚锡，一同加热至230℃至280℃，收集反应生成乙交酯蒸气，冷却后获得黄色的固体粗产物，本专利称之为粗乙交酯。

上述反应所得的粗乙交酯中通常包含了水、乙醇酸、乙醇酸低聚物等各种杂质，交酯的开环聚合过程中极少量的活泼氢存在都会对所得聚合物的分子量产生很大影响，而需要满足手术缝合线等用途需求的聚乙醇酸都需要满足特性粘数大于等于1，质均分子量大于十万的要求。因此，如何除去这些杂质成为乙交酯精制工艺中的重要问题。

目前专利报道的乙交酯的提纯方法包括了重结晶法、溶剂萃取法、气助蒸发法、精馏法、熔融结晶法等。其中使用较多的为重结晶的方法，较为常见方法的是使用乙酸乙酯等有机溶剂对粗乙交酯进行反复重结晶。如专利US5223630、CN100999516、CN101054371等都对乙交酯的重结晶提纯方法进行了报道。

重结晶的方法虽然具有精制纯度高的优点，但是结晶过程的收率并不高。利用乙酸乙酯提纯乙交酯往往需要反复重结晶3-4次，最后收率通常只有60-70％。

为此，我们设计了一种将重结晶和醇洗耦合的方法，可以使乙交酯提纯后中乙醇酸以及乙醇酸二聚体杂质含量低、乙交酯精制收率和纯度都较高。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是现有技术中乙交酯提纯方法中乙交酯中乙醇酸以及乙醇酸二聚体杂质含量高、乙交酯精制收率和纯度不能同时提高的问题，提供一种重结晶醇洗耦合法精制乙交酯的方法，该方法具有乙交酯提纯后中乙醇酸以及乙醇酸二聚体杂质含量低、乙交酯精制收率和纯度都较高的优点。

为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：一种乙交酯的精制方法：包括以下步骤：

(1)在室温下向粗乙交酯中加入重结晶溶剂；

(2)在惰性气体的保护下将粗乙交酯和重结晶溶剂的混合物加热溶解，热过滤后将滤液在搅拌转速为10-200rpm的条件下降温，降温速率控制在0.1-1℃/min之间；降至25℃以下，使乙交酯结晶析出，过滤除去液相，将得到的固体干燥，得到重结晶乙交酯；

(3)将上一步骤中得到的重结晶乙交酯用干燥的不良溶剂混合后在室温下搅拌，然后过滤；

(4)重复步骤(3)至少两遍后，将得到的固体真空干燥，得到精制的乙交酯。

上述技术方案中，所述重结晶溶剂优选为乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇中的至少一种或两种以上的混合溶剂；所述重结晶溶剂进一步优选为乙醇与正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇中的至少一种的混合溶剂，以混合溶剂总的体积百分数计，乙醇的体积分数不超过50％；或者，所述重结晶溶剂进一步优选为正戊醇和/或者异戊醇与乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇中的至少一种的混合溶剂，以混合溶剂总的体积百分数计，正戊醇和/或者异戊醇的体积分数不超过50％。

上述技术方案中，所述重结晶溶剂的用量优选为粗乙交酯质量的0.5-3倍。

上述技术方案中，所述步骤(2)中，优选加热至乙交酯溶解的温度在75-90℃之间，在该温度下的恒温时间在20分钟以内。

上述技术方案中，所述不良溶剂优选为乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇中的一种或两种以上；所述不良溶剂进一步优选为乙醇与正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇中的至少一种的混合溶剂，以混合溶剂总的体积百分数计，乙醇的体积分数不超过50％；或者，所述不良溶剂进一步为正戊醇和/或者异戊醇与乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇中的至少一种的混合溶剂，以混合溶剂总的体积百分数计，正戊醇和/或者异戊醇的体积分数不超过50％。

上述技术方案中，所述不良溶剂的用量优选为重结晶乙交酯质量的0.5-3倍。

上述技术方案中，所述步骤(3)中重结晶乙交酯与不良溶剂的混合搅拌时间优选为0.5-3h；搅拌过程优选有惰性气体保护，所述惰性气体可以是本领域常用的各类惰性气体，例如氮气。

上述技术方案中，所述步骤(4)中真空干燥的时间优选不少于4h。

本发明方法中，首先利用重结晶将乙交酯进行初步提纯，这一步骤可以除去粗乙交酯中的绝大部分杂质；将重结晶得到的初步精制后的乙交酯与不良溶剂如乙醇共混后在室温下洗涤可以进一步降低小分子杂质的含量，同时乙交酯的损失也较小；本发明所使用的方法，相较于传统的多次重结晶法，收率更高，得到乙交酯的纯度满足后续聚合要求。

采用本发明的技术方案，精制后乙交酯的总计收率可达79％，精制后乙交酯中的端羧基含量可达9.8×10^-6mol.g-1，利用DSC测得其纯度可达99.8％，取得了较好地技术效果。

具体实施方式

本发明采用了以下几种方法对精制前后乙交酯的纯度进行表征。

利用酸碱滴定的方法可以测定精制前后的乙交酯中端羧基的含量。其操作描述如下。将乙交酯样品溶解于20mL左右的干燥二甲基亚砜中，待其溶解后向其中滴入数滴溴酚蓝指示剂溶液，溶液呈黄色。利用标准浓度的氢氧化钠的苯甲醇溶液对其进行滴定，溶液颜色由黄色变为绿色时为终点。通过计算到达滴定终点时所用的氢氧化钠溶液的体积计算乙交酯中的端羧基含量。

利用凝胶渗透色谱(GPC)对缩聚得到的聚乙醇酸的分子量及分子量分布系数进行测定。所使用仪器的型号为PL-50，使用的流动相为三氟乙酸钠浓度为5mg/L的六氟异丙醇容易让，流动相的流动速率为1mL/min，使用聚甲基丙烯酸甲酯标准样作为基准物进行测定。

利用差示扫描量热法(DSC)分析对提纯后的乙交酯晶体的纯度，所使用的仪器型号为TA Discovery，控制升温速率为0.5℃/min的条件下将乙交酯从65℃升温到95℃，利用仪器自带软件分析乙交酯的纯度。

下面通过实施例对本发明作进一步阐述。

【实施例1】

向三口烧瓶中加入1200g乙醇酸晶体，常压下加热至90℃使反应物完全熔融，之后在2h内将体系从90℃升温至200℃，并在该温度下反应2h，在此期间蒸馏除去反应中生成的水。随后抽真空降低体系压力至5kPa，继续反应2h得到聚乙醇酸。利用凝胶渗透色谱(GPC)测得聚乙醇酸的质均分子量为8600，分子量分布系数为1.91。

向低聚物中加入2.0g辛酸亚锡，升温至260℃，提高真空度至1.5kpa。随着反应进行，不断有浅黄色液体被蒸出，冷却后得到黄色固体，即产物粗乙交酯。3h后停止反应，收集粗产物，计算得产率为85％。利用酸碱滴定测得粗乙交酯中的端羧基含量为7.90×10^{- 4}mol.g^-1。

将200g产物粗乙交酯与300g正丙醇混合加热至80℃至形成均一溶液。热过滤后将滤液转移至三口瓶中，在转速为100rpm的条件下，以0.5℃/min的速率冷却至室温。乙交酯从体系中析出，将过滤后得到的乙交酯晶体在70℃下真空干燥5h后得到固体157g，收率79％。

将乙交酯晶体与120g含水量不高于30ppm的正丙醇混合后，将固液混合物在室温下搅拌30min后，停止搅拌进行抽滤，抽滤后得到乙交酯晶体149g。将得到的乙交酯晶体用120g的正丙醇混合后重复上述的搅拌-过滤操作3遍后，将过滤得到的乙交酯固体在真空烘箱中60℃下干燥10h后，得到乙交酯晶体的质量为145g。精制的总计收率为72.5％。

利用酸碱滴定测得精制后乙交酯中的端羧基含量为1.05×10^-5mol.g^-1，利用DSC测得其纯度为99.7％。

【实施例2】

粗乙交酯的制备同实施例1。

将200g产物粗乙交酯与40g乙醇和120g正丙醇的混合溶剂(两种溶剂均用4A分子筛干燥，水含量不高于40ppm)加热至80℃至形成均一溶液。热过滤后将滤液转移至三口瓶中，在转速为100rpm的条件下，以0.5℃/min的速率冷却至室温。乙交酯从体系中析出，将过滤后得到的乙交酯晶体在70℃下真空干燥5h后得到固体154g，收率77％。

将乙交酯晶体与120g含水量不高于30ppm的乙醇混合后，将固液混合物在室温下搅拌30min后，停止搅拌进行抽滤，抽滤后得到乙交酯晶体148g。将得到的乙交酯晶体用120g的乙醇混合后重复上述的搅拌-过滤操作3遍后，将过滤得到的乙交酯固体在真空烘箱中60℃下干燥10h后，得到乙交酯晶体的质量为143g。精制的总计收率为71.5％。

利用酸碱滴定测得精制后乙交酯中的端羧基含量为1.12×10^-5mol.g^-1，利用DSC测得其纯度为99.7％。

【实施例3】

粗乙交酯的制备同实施例1。

将200g产物粗乙交酯与40g乙醇和120g异丙醇的混合溶剂(两种溶剂均用4A分子筛干燥，水含量不高于40ppm)加热至80℃至形成均一溶液。热过滤后将滤液转移至三口瓶中，在转速为100rpm的条件下，以0.5℃/min的速率冷却至室温。乙交酯从体系中析出，将过滤后得到的乙交酯晶体在70℃下真空干燥5h后得到固体158g，收率79％。

将乙交酯晶体与120g含水量不高于30ppm的异丙醇混合后，将固液混合物在室温下搅拌30min后，停止搅拌进行抽滤，抽滤后得到乙交酯晶体149g。将得到的乙交酯晶体用120g的异丙醇混合后重复上述的搅拌-过滤操作3遍后，将过滤得到的乙交酯固体在真空烘箱中60℃下干燥10h后，得到乙交酯晶体的质量为144g。精制的总计收率为72％。

利用酸碱滴定测得精制后乙交酯中的端羧基含量为9.8×10^-6mol.g^-1，利用DSC测得其纯度为99.8％。

【实施例4】

粗乙交酯的制备同实施例1。

将200g产物粗乙交酯与40g异戊醇和120g正丙醇的混合溶剂(两种溶剂均用4A分子筛干燥，水含量不高于40ppm)加热至80℃至形成均一溶液。热过滤后将滤液转移至三口瓶中，在转速为100rpm的条件下，以0.5℃/min的速率冷却至室温。乙交酯从体系中析出，将过滤后得到的乙交酯晶体在70℃下真空干燥5h后得到固体152g，收率76％。

将乙交酯晶体与120g含水量不高于30ppm的异丙醇混合后，将固液混合物在室温下搅拌30min后，停止搅拌进行抽滤，抽滤后得到乙交酯晶体147g。将得到的乙交酯晶体用120g的异丙醇混合后重复上述的搅拌-过滤操作3遍后，将过滤得到的乙交酯固体在真空烘箱中60℃下干燥10h后，得到乙交酯晶体的质量为142g。精制的总计收率为71％。

利用酸碱滴定测得精制后乙交酯中的端羧基含量为1.18×10^-5mol.g^-1，利用DSC测得其纯度为99.8％。

【比较例1】

粗乙交酯的制备同实施例1。

将所得的粗乙交酯200g用100mL乙酸乙酯进行重结晶，加热至70℃得到澄清溶液后热过滤，将得到的滤液静置冷却至室温。将析出晶体的固液混合物过滤、干燥后重复重结晶过程三遍。将得到的固体在60℃下真空干燥10h，得到白色晶体122.4g，合计收率61.2％。利用酸碱滴定测得精制后乙交酯中的端羧基含量为1.36×10^-5mol.g^-1。，利用DSC测得其纯度为99.7％。

【比较例2】

粗乙交酯的制备同实施例1。

将200g所得的粗乙交酯用研钵研磨成细粉后，与200g异丙醇混合后装入1000mL三口瓶中，用在室温下混合搅拌1小时后过滤。过滤后将得到的固体与200g异丙醇混合，重复上述搅拌过滤操作3遍后将得到的固体在60℃下真空干燥10h，得到白色晶体156g，合计收率为78％。利用酸碱滴定测得精制后乙交酯中的端羧基含量为5.52×10^-5mol.g^-1。，利用DSC测得其纯度为99.5％。

Claims (4)

1.一种乙交酯的精制方法：包括以下步骤：

(1)在室温下向粗乙交酯中加入重结晶溶剂；

(2)在惰性气体的保护下将粗乙交酯和重结晶溶剂的混合物加热溶解，热过滤后将滤液在搅拌转速为10-200rpm的条件下降温，降温速率控制在0.1-1℃/min之间；降至25℃以下，使乙交酯结晶析出，过滤除去液相，将得到的固体干燥，得到重结晶乙交酯；

(3)将上一步骤中得到的重结晶乙交酯用干燥的不良溶剂混合后在室温下搅拌，然后过滤；

(4)重复步骤(3)至少两遍后，将得到的固体真空干燥，得到精制的乙交酯；

所述重结晶溶剂为乙醇与异丙醇的混合溶剂，以混合溶剂总的体积百分数计，乙醇的体积分数为25-50％；

所述不良溶剂为异丙醇；所述不良溶剂的用量为重结晶乙交酯质量的0.5-3倍；

所述步骤(2)中，加热至乙交酯溶解的温度在75-90℃之间，在该温度下的恒温时间在20分钟以内。

2.如权利要求1 所述的乙交酯的精制方法，其特征在于所述重结晶溶剂的用量为粗乙交酯质量的0.5-3倍。

3.如权利要求1 所述的乙交酯的精制方法，其特征在于所述步骤(3)中重结晶乙交酯与不良溶剂的混合搅拌时间为0.5-3h；搅拌过程有惰性气体保护。

4.如权利要求1 所述的乙交酯的精制方法，其特征在于所述步骤(4)中真空干燥的时间不少于4h。