JPS63165430A - ポリ乳酸及びそのコポリマーの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はポリ乳酸又はポリ乳酸コポリマー、特に乳酸と
グリコール酸とのコポリマーの製造方法に係わる。

ポリ乳酸は乳酸の重縮合によって製造することができ、
比較的低い分子量のポリマーで、水を遊離して得られる
。同様にして、乳酸とグリコール酸との混合物を縮合す
ると低分子量のコポリマーが得られる。これらのポリマ
ーは通常使用範囲が狭く、特に生分解性ポリマーとして
は使用できない。

前記低分子量ポリ乳酸を熱処理によって分解すれば、よ
り大きい分子量のポリ乳酸が実質的に単独で得られる。

この分解処理によって、式（Ｉ）：で示される２つの乳
酸基からなる安定した化合物が得られる。この化合物（
１）はラクチドと称し、これを重合すれば高分子量のポ
リ乳酸を得ることができるが、その場合この出発化合物
は重合の進行を妨害する不純物を含んでいてはならない
。

そこで文献では、この出発物質を少なくとも１回、好ま
しくは数回再結晶処理することが推奨されている。

しかしながら、このような再結晶にかけるとラクチドが
大幅に損失する。ラクチドがＬ−乳酸又はＤ−乳酸の重
縮合によって得たポリ乳酸を熱分解することによって製
造したものである場合には、前記損失は再結晶で生じる
事実上不可避な通常の損失にとどまる。

しかしながら、ラクチドをＤ，Ｌ−乳酸（ラセミ（ｒａ
ｃ）−礼ｉ！ｌりの重縮合によって得たポリ乳酸の熱分
解によって製造した場合には、前記損失が極めて大きく
なる。なぜなら、この熱分解ではＯＬ−ラクチドとＬＬ
−ラクチドとＤＤ−ラクチドとの混合物からなるラクチ
ドが生成するからである。この場合、重合体分子の連鎖
のランダム切断は計算上火々５０％、２５％及び２５％
になる筈であるが、実際には立体効果及び／又はラセミ
化に起因して多少異なる値を示し、通常はＤＬ−ラクチ
ド約４０％、ＬＬ−ラクチド約３０％、ＤＤ−ラクチド
約３０％の割合になる。ＯＬ−ラクチドの溶解度がＬＬ
−ラクチドとＤＤ−ラクチドとの混合物の溶解度より数
倍大きいことは明らかである。　ＯＬ−ラクチドは他の
２つの異性体が存在すると結晶しない、従って、Ｄ、Ｌ
−乳酸からのラクチド（混合物）を再結晶にかけると、
重合に使用し得るラクチドの約半分が失われることにな
る。

本発明者は、重合に使用し得るラクチドの収率、従って
最終ポリマーの収率を大幅に向上せしめ、多くの場合２
倍にもし得るような、高分子ポリ乳酸又はそのコポリマ
ーの製造方法を発見するに至った。

本発明の目的の１つは、Ｌ−乳酸、Ｄ−乳酸又はＤ，Ｌ
−乳酸を重縮合し次いで得られた低分子ポリ乳酸を分解
することによって製造した上記式（１）のラクチドを、
他のポリマー又はモノマーの任意的存在下で重合するこ
とによりポリ乳酸又はポリ乳酸コポリマーを製造する方
法であって、前記未精製ラクチドを、所与条件で液体で
あり且つ水とは混和し得ない有機溶媒中（ニー溶解し、
この溶液を前記有機溶媒に極めて少ししか又は全く溶解
しない塩基性物りτを溶解した水で抽出処理し、その後
ラクチドを前記有機溶媒層から分離して、（所望であれ
ば更に精製した後）高分子ポリ乳酸又はそのコポリマー
を得るための重合又は共重合処理に使用することを特徴
とする方法を提供することにある。

驚くべきことに、本発明に従って前記抽出処理を行うと
、式（りの未精製ラクチド中に生じた不純物、即ち重合
の進行に作用し且つ鎖の長さにも何等かの影響を与える
ことが明らかな不純物が適確に除去され、しかもそれに
伴って、重合に使用し得るラクチドが大幅に損失するこ
ともない。

本発明の別の目的は、し−乳酸、Ｄ−乳酸又は０．Ｌ−
乳酸を重縮合し次いで得られた低分子ポリ乳酸を分解す
ることによって式（１）のラクチドを製造する方法であ
って、得られた未精製ラクチドを水と全く又は殆ど混和
し得ない有機溶媒中に溶解し、この溶液を、前記有機溶
解に少ししか又は全く溶解しない塩基性物質を溶解した
水で抽出処理し、その後ラクチドを前記有機溶液層から
分離することを特徴とする方法を提供することにある。

原則としては、水と混和し得す且つ式（１）の未精製ラ
クチドが溶解し得るような液相を所与の反応条件下で形
成できる総ての有機化合物を有機溶媒として使用できる
が、好ましくは、水を全く又は極めて少ししか溶解しな
いような有機溶媒を選択する。

有機溶媒はまた、操作上の理由から、大気圧下で約３５
℃〜１５０℃の沸点を有し、且つ密度差に基づく良好な
相分離が可能であるように、水相とは異なる密度を有す
るようなものを使用するのが好ましい。

本発明で使用し得る好ましい有機溶媒としては、ジクロ
ロメタン；トリクロロメタン；酢酸エチル、酢酸プロピ
ル、酢酸ｎ−ブチルのごとき酢酸アルキル；ジエチルエ
ーテルのごときエーテル；メチルエチルケトン及びメチ
ルイソブチルケトンのごときケトン；トルエン及び０−
キシレン、ｍ−キシレン又はｐ−キシレンのごとき芳香
族炭化水素が挙げられる。

特に適切な有機溶媒はジクロロメタン及び酢酸エチルで
ある。

水相に溶解すべき塩基性物質としては、原則的には、前
述の有機溶媒中に全く又は極めて少ししか溶解しない任
意の塩基を使用できるが、通常はアルカリ金属及びアル
カリ土類金属の水溶性水酸化物、炭酸塩及び炭酸水素塩
、例えば水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素
すｌ・リウム、水酸化バリウム及び水酸化カルシウムを
使用するのが好ましい。

例えば炭酸水素ナトリウム又はリン酸水素二すｌ・リウ
ムの弱塩基性緩衝液も適切な物質として使用できる。

水相中の前記塩基性物質の量は臨界的ではないが、水相
中の塩基当量数を、後述の「滴定」の項で詳述する方法
に従って色が変化するまで塩基性すｌ・リウムイソプロ
パル−ト（ｂａｓｅ　５ｏｄｉｕ畑１ｓｏｐｒｏｐａｎ
ｏｌａＬｅ）　（すｌ・リウムイソプロパル−トの゛イ
ソプロパツール中０．１モル溶液）で同量の未精製ラク
チドを滴定するのに必要な塩基量の約２から約６倍にす
ると極めて良い結果が得られる。

本発明の抽出処理を行う時の温度も臨界的ではないが、
この温度は勿論有機溶媒中に溶解した未精製ラクチドが
分解（又は加水分解）するほど高くしてはならない、室
温にすると極めて良い結果が得られるが、それより低い
温度又は高い温度にすることもできる。

ラクチドの純度は、不活性塩、例えば塩化すトリウ１１
又は硫酸すｌ・リウムを高濃度で水相中に溶解すること
によって更に増加させることもできる。

最初にラクチド溶液をほぼ飽和状態の塩水溶液と共に振
盪するか又は撹拌し、これを塩基性物質（又はその溶液
）添加後に繰り返すと好結果が得られる。

本発明の抽出法によって精製したラクチドは次いで所以
の高分子ポリ乳酸又はポリ乳酸コポリマーを生成させる
べく、通常の方法で（必要であれば池のモノマー又はポ
リマーの存在下で）ｆｆｉ台にかける。

特に、ＤＤ−ラクチドとＬＬ−ラクチドとかなりの割合
のＯＬ−ラクチドとの混合物からなるラクチドから得た
高分子ポリ乳酸及びこれとグリコール酸とのコポリマー
は、未精製ラクチド混合物を再結晶処理することによっ
て得た高分子ポリ乳酸又はコポリマーとは明らかに異な
る構造を有する。この構造上の違いは、ＬＤ又はＤＬ配
列を有する２つの連続した乳酸単位からなる対の数が比
例的に多くなるという理由による。これらの構造的差異
は例えば”ＣＮＭＨのような簡単な物理化学的方法によ
って検出できる。

高分子ポリ乳酸、特に乳酸とグリコール酸とのコポリマ
ーは生分解ポリマーとして製薬及び医学分野で使用する
のが好ましい０例えば、ポリ乳酸又はそのコポリマーの
糸は手術用の縫合糸として使用される。製薬分野では、
ポリ乳酸及び乳酸とグリコール酸とのコポリマーは特に
薬剤の調節放出に係わるキャリヤーとして使用されてい
る。これらの用途については、例えば米国特許明細占第
３．７７３，９１９号（Ｂｏｓｕ＋ｅ　ｌ　ｌ　）を参
照されたい。

汲Ｌ １〜３ｇのラクチドを０．０１ｇまで精秤しくａｃｃｕ
ｒａ−ＬＣｌｙ　ｗｅｉｇｌ＋ｅｄ　ｏｕｔ　Ｌｏ　０
．０１ｇ）に計り分け、分子篩上で乾燥しなアセトン２
５〜５０ｍ　ｌ中に溶解する。プロ′モチモールブルー
のアセトン溶液（２０ｍｌ中６０ｍｇ）を数滴加えた後
、色が青に変わり且つ少なくとも３０秒間青色又は青緑
色を維持するようになるまで、イソプロパツール中ナト
リウムイソプロパル−１−０，１Ｍ溶液で滴定を行う、
ラクチド１ｋｇ当たりのインプロパル−ト消費１１（ｍ
ａ＋ｏｌ）を以後「塩基消費量（ｂａｓｅ　ｃｏｎｓｕ
ｍｐｔｉｏｎ）　」と称し、ラクチドｌｋ’ｇ当たりの
ミリ当量（ｍｉｌｌｉｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）で表す。

このように決定される「塩基消１ｎ量」は、本発明の抽
出法を用いる場合に水相中で使用される塩基性物質の量
の尺度として使用される。

９０％ラセミ乳酸３　、２９５ｇと亜鉛粉末１６．４．
どの混合物を撹拌しながら且つ水を留去しながら約２０
０℃に加熱した０次いで、加熱を続けながら、圧力を約
５ミリバールまで漸減させた。最初に先頭フラクション
を回収した後、ラクチド１．６２１ｇを主フラクション
として回収した。前述のように滴定した結果、このよう
にして製造したラクチドの塩基消費量はラクチド１ｋｇ
当たり３８０ミリ当量であつた。

２．２ノ」Ｌ上ｆｌ滅工 前記ラクチドをガスクロマトグラフィーによって分析し
た。この分析には長さ１．７ｍの充ｆ！塔を使用した。

充填物はＣｈｒｏｍｏｓｏｒｂ　Ｈ−＾Ｗ−ＤＭＣＳ、
８０−１００メツシュ上の４％ＯＶ　２２５からなり、
塔温度は１４０℃にしな、ラセミ乳酸から製造した未精
製ラクチドのクロマトダラムには２つの主ピークが見ら
れた。

保持時間は夫々２５５秒及び３６２秒であった。特に質
量分析の結果に基づいて考察すると、第１ピークはｔｒ
ａｎｓ−ラクチド（ＤＬ−ラクチド）を表し、第２ピー
クはｃｉｓ−ラクチド（ＤＤ及び／又はＬＬ）を表すと
推定される。統合信号（ｉｎｔｅｇｒａ（ｅｄ　ｓｉｇ
ｎａｌｓ）の相互比は必ず約４０：６０になる。この比
は重量比も表すと考えられる。というのも、これら２つ
の化合物は互いに極めて類似しているため、炎イオン化
検出器で重旦単位当たりほぼ同一の信号を与えると考え
られるからである。　ｔｒａｎｓ−ラクチドの量は、例
えばラクチド１ｇ／酢酸エチル１ｍｌの比で、酢酸エチ
ルから一度再結晶した後で既に数％に減少している。

３、旭ｌ− ジクロロメタン１００…Ｉに未精製ラクチド３１．３ｇ
を溶解した溶液を、水１５０ｍ１に塩化ナトリウ１１４
０ｇを溶解した溶液と共に２２℃で１分間振盪した。

次いで、水７０醜１に炭酸水素ナトリウム４．７４ｇを
溶解した溶解を加え（以後記号ｆで表すラクチド１に、
当たりの塩基及び塩基消費量のミリ当量数の比は４．７
）、この混合物を更に２分間振盪した。ジクロロメタン
層を分離し、濾紙で濾過した。このジクロロメタンを減
圧下で、＞ｆｆｌ終圧方圧力５ミリバールとして、留去
した。混合物の温度は約２５℃以下であった。残留物の
重量は２６．８ｇであった。約５ミリバールの圧力で昇
華処理すると、前記残留物から２３．８ｇの精製ラクチ
ドが得られた（初期重量の７６％）、このようにして精
製したラクチドを確認滴定（ｃｂｅｃｋ　Ｌｉｂｒａｔ
ｉｏｎ）にかけた結果、塩基消費量はラクチド１ｋｇ当
たり３．２ミリ当量に過ぎなかった。

４．１１ オクタン酸第−スズ４．０ｍｇのトルエン中５％溶液を
加えた後、得られたラクチド２０ｇをガラス管に入れ約
１ミリバールの圧力でシールして、強制空気循環炉で１
７時間１６０°Ｃに加熱した。最初の２０分間は前記管
を長手方向軸線と直角な軸を中心にゆっくり回転させる
こと（′二よって前記混合物を撹拌した。このようにし
て得たポリマーの相対粘度、即ち該ポリマーをクロロポ
ルム中に０．５００ｇ　７１００ｍ１の濃度で溶解した
溶液め流出（ｏｕｔｆ　ｆｏｕＩ）時間（温度３０℃）
と、クロロポルムのみの流出時間（温度３０℃）との比
は１．７８であった。流出時間の測定には、直径０．４
６ｍ＋ａの００毛管を用いるＫＰＧ　Ｕｂｂｅｌｏｌ＋
ｄｅ粘度計を使用した。

５、九１１ 前記と同じラクチド１２．０６ｇとグリコリド７．９４
ｇとの混合物（モル比５５／４５）を前項４で説明した
方法で重合した。得られたコポリマーの相対粘度は１．
６６であった。

犬１１」工 実施例１で得た未精製ラクチド３．３１ｇを、炭酸水素
ナトリウムの代わりに炭酸ナトリウム１８０ｍｇの溶液
（ｆ＝２．７）を用いて実施例１第３項の方法により抽
出処理した。残留物２．９１ｇ（初期重量の８８％）を
昇華処理した後の塩基消費量はラクチド１ｋｇ当たり僅
か３．０ミリ当量であった。

ラクチド３．３３ｇと炭酸ナトリウム１８０ｍｇとを用
いて同様のテストを繰り返すと、２．９７ｇ　（８９％
）の残留物が得られた。昇華後の塩基消費量は３．４ミ
リ当量／ｋｇであった。

大」ｌ阻」一 実施例１で得た未精製ラクチド（３，３２ｇ＞を、炭酸
水素ナトリウムの代わりに水酸化ナトリウム１４４　ｍ
　Ｈの溶液（ｆ＝２．８）を用いて、実施例１に記載の
ように抽出処理した。蒸発残留物は２．５８ｇ（初期重
量の７８％）であり、昇華ラクチドの石基消費量は僅か
８．４ミリ当ｆｆｌ　／ｋｇであった。

実」Ｕ阻」工 実施例１で得た未精製ラクチドを、ジクロロメタンでは
なく酢酸エチル１０ｍ１中にラクチド２．５４ｇを溶解
した溶液から出発して、実施例１に記載のように抽出処
理した（ｆ　＝２．９＞　、酢酸エチル蒸発後の残留物
は２．０５ｇ　（８１％）であり、昇華ラクチドの塩基
消費量は僅か３．１ミリ当Ｅｋ　１ｋｇであった。

及１匠１ 実施例１の方法でｆｊ）た未精製ラクチドＧＯ，９［３
ｇをジクロロメタン２００ｍ１中に溶解した溶液を塩化
ナトリウム溶液と共に撹拌した０次いで、炭酸水素ナト
リウム１１．７２ｇの水溶液（ｆ＝６．０）を撹拌下３
０秒で加え、更に２分間撹拌を続けた。

約０．８５バールの圧力で注怠深く加熱しながらジクロ
ロメタンを留去し、次いで、約５ミリバールの圧力で蒸
留処理すると３１．２７ｇのラクチドが得られた（初期
重量の５１．３％）、この場合の塩基消費量はラクチド
１ｋｇ当たり仁か５．７ミリ当量であった。

夾［ ９０％Ｌ−乳酸５００．２ｇと亜鉛粉末２．５０ｇとを
用いて実施例１の操作を行うと、未精製ラクチドが２９
３．２ｇ得られた。塩基消費量はラクチド１ｋｇ当たり
５４８ミリ当量であった。ガスクロマトグラフィーにか
けた結果、ｔｒａｎｓ−ラクチド及びｃｉｓ−ラクチド
の割合は夫々７．４％及び９２．６％であった。

１匪４１ 実施例１の方法により、前記未精製ラクチド３、ＯＯｇ
のジクロロメタン溶液を炭酸水素ナトリウム４０５ｍｇ
の水溶液（ｆ＝２．９）で抽出処理した。残留物は２．
４６ｇ、即ち初期ｆｆｌ量の８２％であった。昇華処理
にかけると２．３２ｇのラクチド（７７％）が得られ昌
念梵磨鐙テｈめ坩柑仕吻ｌ÷上り群？　１６２で水っか
−た。塩基消費量はラクチド１ｋｇ当たり３．０ミリ当
量に減少していた。

因ＩＬＬ 実施例６の方法で得た未精製ラクチド６０．００ｇのジ
クロロメタン溶液を炭酸水素ナトリウム８．０９ｇの溶
液（［＝２．９）で抽出処理した。得られた生成物を約
５ミリバールの圧力で蒸留処理した。沸点は約１１５℃
であった。留出物は４５，７９ｇ、即ち初期重量の７６
．３％であった。塩基消費量は２．３ミリ当ｍ　／ｋｇ
という極めて小さい値に低下していた。ガスクロマトグ
ラフィー分析の結果、ｔｒａｎｓ−ラクチド及びｃｉｓ
−ラクチドの割合は夫々８．５％及び９１．５％であっ
た。

１九

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）Ｌ−乳酸、Ｄ−乳酸又はＤ，Ｌ−乳酸を重縮合し
   次いで得られた低分子ポリ乳酸を分解することによって
   生成した式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） のラクチドを、他のポリマー又はモノマーの任意的存在
   下で重合することによりポリ乳酸又はポリ乳酸コポリマ
   ーを製造する方法であって、前記未精製ラクチド（ I
   ）を、所与の条件で液体であり且つ水とは混和し得ない
   有機溶媒中に溶解し、この溶液を、前記有機溶媒に少し
   しか又は全く溶解しない塩基性物質を溶解した水で抽出
   処理し、その後ラクチドを前記有機溶媒層から分離して
   、（所望であれば更に精製した後）高分子ポリ乳酸又は
   そのコポリマーを得るための重合又は共重合処理に使用
   することを特徴とする方法。
2. （２）Ｌ−乳酸、Ｄ−乳酸又はＤ，Ｌ−乳酸を重縮合し
   次いで得られた低分子ポリ乳酸を式（ I ）の未精製ラ
   クチドに分解することからなる式（ I ）のラクチドの
   製造方法であって、得られた未精製ラクチドを水と混和
   し得ない有機溶媒中に溶解し、この溶液を、前記有機溶
   媒に少ししか又は全く溶解しない塩基性物質を溶解した
   水で抽出処理し、その後ラクチドを前記有機溶媒層から
   分離することを特徴とする方法。
3. （３）本明細書に記載の方法でナトリウムイソプロパノ
   レートにより同等量の未精製ラクチドを滴定するのに必
   要とされる当量で表した塩基量の約２倍から約６倍に相
   当する量の塩基性物質を溶解した水を用いて、前記抽出
   処理を実施することを特徴とする特許請求の範囲第１項
   又は第２項に記載の方法。
4. （４）未精製ラクチドをジクロロメタン又は酢酸エチル
   に溶解することを特徴とする特許請求の範囲第１項又は
   第２項に記載の方法。
5. （５）水相中に不活性塩を高濃度で溶解することを特徴
   とする特許請求の範囲第１項から第４項のいずれかに記
   載の方法。
6. （６）前記不活性塩として塩化ナトリウム又は硫酸ナト
   リウムを使用することを特徴とする特許請求の範囲第５
   項に記載の方法。