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"Production semi-continue de polylactides par ouverture de cycle lactides obtenus à partir de dérivés d'acide lactique"
RESUME DE L'INVENTION
La présente invention est relative à un procédé semi-continu de production de polylactides à partir de dérivés d'acide lactique. Plus précisément, les dérivés d'acide lactique sont convertis en lactide en deux étapes, à savoir la condensation de dérivés d'acide lactique sous forme d'oligomères de faible degré de polymérisation (DP 2), suivie par une réaction de cyclisation. Le lactide ainsi obtenu est purifié par distillation fractionnée et/ou précipitation sélective, recristallisé et séché. La polymérisation contrôlée du dimère cyclique est amorcée par des alcoolates métalliques et plus particulièrement par des alcoolates d'aluminium.
Suivant l'invention, une véritable ingénierie macromoléculaire des polylactides est obtenue comme en témoignent le contrôle de la masse moléculaire par le rapport molaire initial monomèreiamorceur, le contrôle de la distribution de masse moléculaire et de la nature des bouts de chaîne par le choix de l'alcoolate métallique et de la température, et le contrôle
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du degré de racémisation de 0 à 100 % par la composition initiale en lactides.
0 DOMAINE DE L'INVENTION
Suite au problème croissant de l'accumulation des déchets plastiques dans les décharges publiques, différentes stratégies d'assainissement des sites ont vu le jour, parmi lesquelles les plus répandues sont encore l'enfouissement des déchets dans le sol, l'incinération et le recyclage partiel. L'aménagement de décharges
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biologiquement actives et le compostage présentent l'avantage d'accélérer le c ID processus de dégradation. Malheureusement, seul un nombre limité de
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thermoplastiques conventionnels possède les critères de dégradabilité satisfaisants à la généralisation de ces techniques.
Cette situation explique l'intérêt porté par le monde scientifique et industriel au développement de polymères intrinsèquement biodégradables tels que les biopolymères à base de cellulose, les polyesters d'origine bactérienne (BIOPOL) ou encore les polyesters aliphatiques de synthèse à savoir : la poly-e-caprolactone (PCL), le polyglycolide (PGA) et les polylactides (PLA) dont les produits d'hydrolyse peuvent être métabolisés.
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Les polymères biodégradables sont susceptibles de se substituer aux plastiques conventionnels dans bon nombre d'applications telles que l'emballage alimentaire et la production d'objets à usage domestique, pour autant qu'il existe une réelle adéquation entre les conditions d'utilisation et la résistance physicochimique de ces matériaux.
En marge de ce marché de grande diffusion, les polyesters aliphatiques de synthèse ont acquis une réelle reconnaissance dans le domaine biomédical, mettant à profit leurs excellentes propriétés mécaniques, leur biodégradabilité et surtout leur biocompatibilité. En chirurgie, la synthèse de ces polyesters a contribué au développement de biomatériaux qui sont utilisés comme éléments de suture ou comme supports destinés à faciliter la régénération cellulaire et osseuse suite à une fracture ou un traumatisme (broches, prothèses,...). En chimiothérapie et formulation galénique, les polyesters de synthèse permettent notamment de réguler finement la vitesse de libération d'un principe actif selon une grande variété de mécanismes.
Ils sont à la base de systèmes à libération contrôlée et prolongée dont les principaux avantages sont d'éliminer les effets indésirables liés à la compliance du patient, de maintenir une concentration optimale de principe actif dans le plasma pendant une durée de temps programmable ou encore, d'éviter le passage dans la circulation générale de médicaments dont le seuil de toxicité est proche du seuil thérapeutique grâce à un ciblage de la libération à proximité des zones lésées (implants, injection de microsphères). De manière générale, pour ces matériaux appelés à remplir des fonctions temporaires, la notion de biodégradation est un atout supplémentaire. Si ces matériaux sont résorbés par l'organisme après guérison du tissu lésé, une seconde intervention chirurgicale est évitée.
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En réponse au besoin de matériaux polymères biodégradables tant au niveau de la grande diffusion que de produits de haute spécialisation, la présente invention est relative à un procédé de production de polylactides au départ d'acide lactique et de dérivés d'acide lactique.
Il est à présent reconnu que la polymérisation par ouverture de cycle des lactones et lactides est la voie de synthèse la plus appropriée en vue de l'obtention des polyesters correspondants. En effet, la méthode traditionnelle de polycondensation d'acide co-hydroxycarboxylique exige des températures élevées et des temps de réaction très longs pour n'obtenir finalement que des produits de faible masse moléculaire. La polymérisation par ouverture de cycle peut, quant à elle, pallier à la majorité de ces inconvénients. Parmi l'ensemble des amorceurs envisagés à ce jour, les dérivés organométalliques des métaux de transition ou des métaux des familles III et IV sont les plus utilisés.
Ainsi, les carboxylates d'étain et plus particulièrement le bis (2-éthylhexanoate) d'étain, également dénommé octoate d'étain (SnOct), sont le plus souvent cités comme catalyseurs de la polymérisation des lactides (MASANOBU A. et al. C\1itsui Toatsu Chemicals, Inc. ) JP 04,331, 256 ; GRUBBER P. R. et al. (Cargill Inc. ) US
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5, 142, 023 ; SINCLAIR (Battelle Mem. Inst.) W09204, 413 ; GRIJPMA D. et al. W09204, 393 ; DAHL1LA. NN J. et al. DD285, 363, y compris références citées dans ces brevets).
Toutefois, il a été récemment démontré que SnOct2 et la plupart des dérivés organométalliques tels que les halogénures (KRICHELDORF H. R. et al., Eur.
Polym. J., 25. 585 (1991)), les oxydes (KRICHELDORF H. R. et al., J.
Macromol. Sc.-Pure Appl. Chem., AU (6, 7), 441 (1993)), les aryles (KOHN F. E. et al., J. Appl. Polym. Sc., 22, 4265 (1987)) et les carboxylates métalliques (ZHANG X. et al., Polym. Bull., 21, 623 (1992)) se comportent comme des catalyseurs tandis que les véritables amorceurs sont des impuretés présentes dans le milieu de polymérisation et porteuses de fonctions hydroxyles telles que l'eau et les dérivés non cycliques issus de l'oligomérisation de l'acide lactique (DAHLMANN J. et al., Acta Polymer, 44, 103 (1993)) (Equ. 1). Par conséquent, les polymérisations sont peu reproductibles et les possibilités de contrôle des paramètres moléculaires très limités.
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Cet 0 (yr li Il 0 MeyC, -o SnO MOyC, O"". k ", 0 0 Me CI% 0 snoct Nie u % \ 0 0 . AO CCH (Me)'0-CH (Me) -OHltlII15nOet 0 A - O"-cAMe il Me ! t tt Il Il avec R=H ou radical alkyle tli
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En revanche, les alcoolates métalliques se sont avérés très efficaces pour amorcer la polymérisation de différentes lactones et lactides selon un mécanisme de"coordination-insertion"au cours duquel la liaison acyle-oxygène du monomère est sélectivement rompue (KRICHELDORF H. R. et al., Macromolecules, 21, 286 (1988)). L'hydrolyse acide de la liaison métal-oxygène conduit à la formation de chaînes polyesters terminées à l'une de leurs
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extrémités, par une fonction hydroxyle, et à l'autre extrémité, par un groupe ester dont le radical-R-provient de l'amorceur (Equ. 2).
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XnM ¯ R' O O 0 Ô J ! t tt / il il Me cl, 0 X, M-OR Me cl, 0 0 0 y ROe-CH (Me)-O- (L-CH (Me)-O-MX, OK-Coordination 'C"Me Insertion Il li O O HO o, 0 ----- ROC-CH (Me) O-C-CH (Me)-OH avec R=radical alkyle [ 2]
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Compte tenu de la fragilité des liens esters aliphatiques, il est nécessaire d'éviter les réactions de transestérification inter-et intramoléculaire pouvant conduire à l'élargissement de la distribution des masses moléculaires et à la formation d'oligomères cycliques et linéaires (Equ. 3). A ce propos, la nature du métal de l'amorceur revêt une importance capitale comme en témoigne la réactivité relative des alcoolates métalliques suivants vis-à-vis des réactions de
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transestérification : Al (OR) 3 < Zn (OR) 2 < Ti (OR) 4 < R2'Sn (OR) 2 < Sn (OR) 4' En ¯ > < Sn (OR) 4.
En accord avec ces observations, l'utilisation d'alcoolates d'aluminium et de zinc a permis de contrôler la polymérisation d'ouverture de cycle en solution (TEYSSIE Ph. et aL, BB8900527 ; BARAKAT 1. et7., Macromolecules, 24, 6542 (1991)).
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Transesténf ! cation intermoiécuiau-e 0 0 0 Il Il Il wocoo ; MXD wocooco + C- '^^"'^"- + 0 Transestérification intramoléculaire 0 - OMX ;, f) ry--- swo-MXn /\ 0==C !" !"OL f) 00
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La présente invention décrit un procédé de production de polylactides en masse, par polymérisation d'ouverture de cycle de lactides amorcée par les alcoolates métalliques de la formule générale : Alkd-p-M[O-R]p dans laquelle M représente un métal choisi dans le groupe comprenant l'aluminium, le zinc, le titane, le zirconium et plus particulièrement l'aluminium et le zinc.
Alk représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, substitué ou non, de 1 à 18 atomes de carbone. 0-R représente une fonction alcoolate et d représente la valence du métal. p d et représente le nombre de fonctions alcoolates liées à M. Suivant un mode de réalisation avantageux de l'invention, l'isopropylate d'aluminium (M = Al ; OR = OiPr ; d = p = 3), composé commercialement disponible à faible coût constitue un amorceur de choix de la polymérisation contrôlée des lactides. Signalons également l'utilisation avantageuse de dialcoolates de zinc ( : \1 = Zn ; d = p = 2) obtenus par réaction du diéthylzinc et de 2 moles d'alcool (ROH) en solution diluée dans le toluène anhydre.
Sur la base de la solubilité des dialcoolates de zinc résultant. 3, le 2- éthylhexanol (-OR=-O-CH2-CH (CH3) - (CHV3-CHa) et le 2-bromoéthanol (-OR = -O-(CH2)2Br) ont été préférentiellement sélectionnés. Les dialcoolates présentent l'avantage d'être composés de zinc, un oligoélément du corps humain.
Il est bien connu qu'il existe deux formes optiquement actives d'acide lactique : acide L-lactique (L-LA) et acide D-lactique (D-LA). Ces deux énantiomères
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peuvent être préparés sélectivement par un processus de fermentation. Les lactides, dimères cycliques de l'acide lactique, se présentent sous trois formes diastéréoisomériques selon qu'ils sont constitués de deux molécules d'acide Dlactique : D-lactide (D-LD), de deux molécules d'acide L-lactique : L-lactide (LLD), ou d'une molécule d'acide L-lactique et une molécule d'acide D-lactique : meso (D, L)-lactide.
Signalons que l'on rencontre fréquemment un mélange racémique de D-et de L-lactides appelé (D, L)-lactide (D, L-LD) et caractérisé par
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une température de fusion (Tf = 126 C) supérieure à celle des isomères L-et DLD purs (Tf = 97 C) (Equ. 4).
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- o-c H,/\, H r 0, H, C/\ CH, . C C.-- -CH (CH3)-C-0-h--- C C H3C \/CH3 \-o'' ) c-/" oe 0/ L-LD PLA semi-cristallia D-LD (T g=55OC, T m= 170oC) 0- HsC/\ H Racémate (D, L)-LD ou PLA amorphe "Q cH (50% L-LD + 50% D-LD) (Tg=60 C) H"\/CH3 Os C O C- méso-LD
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Les lactides sont généralement préparés en deux étapes, à savoir la condensation d'acide lactique sous forme d'oligomères, suivie par une réaction de dépolymérisation. Actuellement, il existe deux grandes méthodes de production de lacticde qui se distinguent essentiellement par le degré de polymérisation moyen (DP) des oligomères d'acide lactique produits lors de l'étape de condensation.
La première technique consiste à extraire l'eau d'une solution aqueuse d'acide lactique jusqu'à obtenir en moyenne des décamères d'acide lactique (DP = 10).
Ensuite, il convient de dépolymériser ces oligomères à température élevée (T 2300C) en présence d'un catalyseur acide de Lewis sous pression réduite (5 mb)
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(TSUYOSHI E. et al., Mitsui Toatsu Chem., JP05, 105, 745) ou sous un flux d'azote (BHATIA K. K. et al., DuPont de Nemours, W092 06969 ; US 5, 023,349). Ce procédé se réalise dans des conditions drastiques qui, d'une part, s'avèrent
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coûteuses et, d'autre part, influent sur la pureté optique du lactide (pourcentage élevé de méso-LD suite à des réactions de racémisation). L'utilisation d'un réacteur de type couche-mince, particulièrement efficace dans les procédés d'évaporation, n'apporte pas d'amélioration significative (BHATIA K. K. et al., DuPont de Nemours, W09302075).
La seconde méthode utilise un oligomère de DP = 2 qui peut être cyclisé en lactide dans des conditions d'autant plus douces qu'un solvant aromatique est utilisé pour extraire le lactide du milieu réactionnel (T = 200 C, P = 75-100 mb) (SINCLAIR R. G. et al., Battelle Memorial Institute, W09205167). Outre la présence d'un solvant de haut point d'ébullition, le principal inconvénient de ce procédé réside dans la formation d'oligomères trop riche en acide lactique. Ce dernier se retrouve en quantité non négligeable dans le lactide et doit être éliminé afin d'obtenir un lactide susceptible d'être polymérisé par ouverture de cycle.
Compte tenu du mode de préparation des lactides, le produit brut est contaminé par des quantités non négligeables d'eau, d'acide lactique (LA), d'acide lactoyllactique (L2A) (ou d'autres produits de condensation) et de meso lactide généré suite à des réactions de racémisation. Comme cela a été discuté précédemment, ces composés sont susceptibles de perturber la polymérisation du LD. Lorsque des alcoolates métalliques sont utilisés comme amorceurs, les groupes acides carboxyliques et l'eau réagissent avec les fonctions alcoolates métalliques pour donner des sels aluminiques. A l'instar de l'octoate d'étain, ces sels aluminiques peuvent jouer le rôle de catalyseur tandis que les véritables amorceurs sont des composés porteurs du groupe hydroxyle (Equ. 5).
Si maintenant, on suppose un mélange d'alcoolate métallique et de fonctions hydroxyles, ces dernières vont amorcer la polymérisation par ouverture de cycle au même titre que les groupes alcoolates métalliques. Ce comportement résulte d'une réaction d'échange alcool-alcoolate généralement plus rapide que la cinétique de propagation des chaînes polyesters (JACOBS C. et al., : Macromolecules, 24 (11), 3027 (1991)) (Equ. 5). Enfin, si la quantité de contaminants est excessive, aucune polymérisation n'est observée. En conséquence, il est nécessaire de purifier soigneusement le lactide avant toute polymérisation.
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+ R'-COOH +H2U XnM-OOCR'-.------- X. M-OR !--,'X. M-O-MX, () OJR (3)-R-OH (1)-2 R-OH (4) + R'-OH i XnM-OR + R'-OH XnM-OR'+ R-OH (2) avec (1) et (2) = amorceurs 51 (3) et (4) = catalyseurs
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[5] Dans cette perspective, différentes procédures ont été relatées parmis lesquelles la recristallisation répétée du monomère (BELLIS H. E. et al., DuPont de Nemours, W09200292 ; BHATIA K. K. et al., DuPont de Nemours, W09302075), la distillation fractionnée en présence d'un non-solvant aromatique (SINCLAIR R. G. et a7., Batelle Mem. Inst., W09205167) et le traitement par des desséchants basiques (KHODZHEMIROV V. A. et al.. USSR SU1, 625, 876).
La présente invention décrit un procédé de production de lactide au départ d'une solution aqueuse d'acide lactique. Ce procédé consiste à produire un oligomère de DP 2 dans un évaporateur de type"short-path". Par rapport aux évaporateurs conventionnels, l'utilisation de cet appareil permet non seulement de diminuer le temps et la température de réaction, mais aussi d'obtenir un acide lactoyllactique (L2A) pratiquement exempt d'acide lactique (LA). L'étape de cyclisation est réalisée dans un réacteur de type couche mince caractérisé par une surface de chauffe et d'échange maximale. Nous évitons dès lors les inconvénients des deux méthodes décrites dans la littérature.
La cyclisation de l'acide lactoyllactique en lactide, de même que les étapes ultérieures de récupération et de purification, ont été conduites sous pression réduite ou sous flux d'azote. Dans ce dernier cas, l'azote est utilisé comme gaz porteur pour extraire le lactide généré dans le réacteur de type couche mince et pour le transporter dans un solvant choisi qui insolubilise le lactide et solubilise les impuretés (LA, LnA avec n 2 et H20). Le lactide cristallisé est filtré et séché.
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Lors d'un travail sous pression réduite, les vapeurs de lactide sont extraites du réacteur de type couche mince et purifiées successivement par distillation
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fractionnée et condensation sélective.
Ce procédé de purification se distingue des D méthodes traditionnelles par son efficacité à séparer, en continu, tous les composés extraits du réacteur de type couche mince à savoir : - l'acide lactoyllactique (LA), et autres oligomères d'acide lactique (LnA avec n > 2) de haut point d'ébullition par distillation fractionnée à la sortie du réacteur de type couche mince ; - le lactide (LD) par condensation sélective à la sortie de la colonne de distillation ; - l'acide lactique (LA) et l'eau maintenus sous forme vapeur par un choix judicieux de la température du condenseur.
Par rapport au procédé, en deux étapes successives, de condensation (LD et LnA avec n > 2 condensés) et de distillation du lactide (LD) (DRYSDALE N. E.
(Du Pont de Nemours) US 5, 236, 560), la présente invention permet de récupérer un lactide de degré de pureté plus élevé moyennant une seule étape de distillation-condensation sélective en faveur du bilan énergétique.
DESCRIPTION DE L'INVENTION
La présente invention a pour objet la conversion d'acide lactique ou de dérivés d'acide lactique en polylactides, ceux-ci comprenant le poly L-lactide, le poly D-lactide, le poly (D, L)-lactide et les polyesters issus de la copolymérisation de D-, L-et (D, L)-lactides. Le procédé relaté inclut le contrôle des paramètres moléculaires tels que la masse moléculaire et la distribution de masse moléculaire, via la polymérisation contrôlée des lactides amorcée par des alcoolates métalliques. Comme représenté aux figures 1 et 2 schématisant la stratégie du procédé, la présente invention comprend plusieurs étapes successives.
Les réactifs de départ sont constitués d'une solution d'acide lactique de concentration comprise entre 50 et environ 100 % et, de préférence, une solution aqueuse d'acide lactique 88 %. Une solution alternative consiste à utiliser des esters d'acide lactique tel que le lactate d'éthyle. Les dérivés d'acide lactique sont transférés dans un évaporateur de type"short-path"où ils sont concentrés en
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éliminant l'eau ou l'éthanol jusqu'à atteindre une concentration proche de 110 % et un degré moyen de polymérisation (DP) compris entre 2 et 3. Ces oligomères d'acide lactique de faible viscosité sont alors transférés dans un réacteur de type couche mince.
Dans ce réacteur a lieu l'étape de cyclisation des oligomères de DP 2 en lactide après l'ajout éventuel d'un catalyseur organométallique recommandé pour les réactions de transestérification. Le catalyseur le plus généralement cité est l'octoate d'étain. La réaction de cyclisation peut être réalisée sous pression réduite ou sous flux d'azote.
Lorsque la cyclisation des oligomères d'acide lactique en lactide est menée sous pression réduite, le réacteur de type couche mince est surmonté
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successivement d'une colonne de distillation munie d'un garnissage et d'un Z > CP condenseur. Dans ce procédé, les composés esters de haut point d'ébullition, c'est-à-dire l'acide lactoyllactique (L2A) et les oligomères d'acide lactique (LnA avec n > 2), sont condensés au niveau de la colonne de distillation à une température et une pression telles que seuls l'acide lactique, le lactide et l'eau sont maintenus sous forme vapeur. Consécutivement, le lactide est séparé de l'acide lactique et de l'eau résiduels par condensation sélective.
Lorsque la cyclisation des oligomères d'acide lactique en lactide est menée sous flux d'azote, le réacteur de type couche mince est directement connecté à une réserve de non-solvant du lactide dans laquelle vient barbotter le flux supporté de lactide brut. Le non-solvant du lactide est choisi de sorte que l'acide lactique (LA), l'acide lactoyllactique (L2A), les oligomères d'acide lactique (LnA avec n > 2) et l'eau soient solubles. De préférence, ce solvant est l'isopropyl éther. Consécutivement, le lactide est récupéré par filtration, lavage par de l'isopropyl éther et séché.
Dans les conditions de température, de pression et de débit d'azote qui seront décrites ultérieurement dans les exemples, toute réaction de racémisation de l'acide lactique est évitée. Le rendement de chaque étape du procédé de production de lactide à partir d'acide lactique est optimisé en recyclant l'acide lactique (LA), l'acide lactoyllactique (L2A) et les oligomères d'acide lactique (LnA avec n > 2), comme présenté aux figures 1 et 2.
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Pour certaines applications requérant un degré de pureté accru, les traces d'impuretés protiques présentes dans le lactide, telles que l'eau et l'acide lactique, doivent être éliminées par recristallisation. Parmi les solvants communément utilisés à cet effet (dérivés benzéniques, acétate d'éthyle,...), le toluène solubilise le lactide à 60 C, le cristallise à température ambiante et permet son séchage ultime par distillation de l'azéotrope toluène-eau.
Le lactide purifié est introduit dans un réacteur de type batch ou la polymérisation en masse est amorcée par les alcoolates métalliques de la formule générale :
Alkd. p-M [OR] p dans laquelle M représente un métal choisi dans le groupe comprenant l'aluminium, le zinc, le titane, le zirconium et plus particulièrement l'aluminium et le zinc. Alk représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, substitué ou non, de 1 à 18 atomes de carbone. O-R représente une fonction alcoolate et d représente la valence du métal. p S d et représente le nombre de fonctions alcoolates liées à M.
Suivant un mode de réalisation avantageuse de l'invention, l'isopropylate d'aluminium (M = Al ; 0-R = OiPr ; d = p = 3), composé commercialement disponible à faible coût constitue un amorceur de choix de la polymérisation contrôlée du lactide. Signalons également l'utilisation avantageuse d'alcoolates de zinc (M = Zn, d = p = 2) obtenus par réaction du diéthylzinc et de 2 moles d'alcool (R-OH) en solution diluée dans le toluène anhydre. Sur la base de la solubilité des dialcoolates de zinc résultants, le 2- éthylhexanol et le 2-bromoéthanol ont été préférentiellement sélectionnés. D'autres détails et particularités de l'invention ressortiront de la description donnée ci-après, à titre d'exemples non limitatifs, de quelques formes de réalisation de l'invention.
Mentionnons, plus particulièrement, la possibilité d'additionner à l'amorceur des bases de Lewis comme activateurs de polymérisation, par exemple des dérivés de pyridine, et/ou des alcools aliphatiques comme agents de transfert, par exemple des composés mono-, di-ou multihydroxylés.
Exemple 1 : Concentration et condensation d'acide lactique dans un évaporateur de type'ort pa A"
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Une solution aqueuse d'acide L-lactique 88 % alimente en continu un évaporateur en verre de type"short-path"UIC KD-6 dont les surfaces d'évaporation et de condensation sont de 0,06 m2. Lors d'une première étape de concentration, un acide L-lactique de concentration avoisinant 100 % est récupéré à la sortie d'un premier évaporateur avec un rendement variant de 62 à 95 % en fonction des conditions expérimentales reprises au tableau I. Cette solution d'acide lactique concentrée est directement transférée dans un second évaporateur de mêmes surfaces.
La condensation en oligomères de faible degré de polymérisation (DP 2 : 2) est réalisée aux températures, pression réduite, et débit mentionnés au tableau II, en présence ou non d'un catalyseur d'estérification. Les produits non condensés dans les évaporateurs sont recyclés
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de manière à optimiser le rendement global en lactide.
0 E. ËZSjaZe-J ?.'Cyclisation des oli'o. mères ccide lactique (LnA avec n 22) en lactide (LD) dans un réacteur de type couche mince.
Une solution d'oligomères d'acide L-lactique (LnA ou n 2 : 2) de concentration comprise entre 105 et 115 % est transférée en continu du second évaporateur de type"short-path"dans un réacteur en verre de type couche mince Normschliff de surface d'évaporation égale à 0,02 m2. Dans les conditions expérimentales de cyclisation reprises au tableau III, en présence ou non de catalyseur d'estérification, la phase vapeur collectée à la sortie du réacteur est condensée en vue de déterminer sa composition par chromatographie d'exclusion de volume et titrage non-aqueux. Les oligomères d'acide lactique de haut point d'ébullition n'ayant pas été volatilisés avec les vapeurs de L-lactide sont recyclés pour
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optimiser le rendement global en lactide.
CD E. rymple. ? clisation des oligomères oc/cde lactique en lactide et distillation fractionnée du lactide Une solution d'oligomères d'acide L-lactique (LnA avec n 2 : 2) de 111 % est transférée en continu du second évaporateur de type"short-path"dans un réacteur en verre de type couche mince sous un débit de 20 g/h. Après cyclisation à 190 C sous une pression comprise entre 1 et 10 mb, les oligomères de haut point d'ébullition sont directement séparés du lactide par distillation fractionnée.
La colonne de distillation connectée à la sortie du réacteur est maintenue à une température comprise entre 110 et 132 C (Tableau IV).
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Exemple 4: Cyclisation des oligomères d'acide lactique en lactide, distillation fractionnée et condensation sélective du lactide
Une solution d'oligomères d'acide L-lactique (LnA avec n 2) de 111 % est transférée en continu du second évaporateur de type"short-path"dans un
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réacteur en verre de type couche mince sous un débit de 20 g/h.
Après cyclisation à 190 C sous une pression réduite comprise entre 5 et 10 mb, les oligomères de haut point d'ébullition sont directement séparés du mélange lactide, acide lactique, eau par distillation fractionnée à 120 C, tandis que le lactide est séparé de l'eau et l'acide lactique par condensation sélective à une température comprise entre 80 et 100 C (Tableau V).
Exelnple 5 : Cyclisation des oligomères d'acide lactique en lactide et cristallisation sélective du lactide sous flux dzote
Une solution d'oligomères d'acide L-lactique (LnA avec n 2) de 111 % est transférée en continu du second évaporateur de type"short-path"dans un réacteur de type couche mince sous un débit de 20 g/h. Après cyclisation à. 220 C sous flux d'azote (120 Nl/h), la phase vapeur entraînée par le flux d'azote vient barbotter dans 1000 ml d'isopropyl éther. Le L-lactide est récupéré par filtration et séchage avec un rendement de 48 % et une pureté de 98,9 % et 99,4 % déterminés respectivement par HPLC et GPC. L'acidité résiduelle est de 4,1 m
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éq/mole. éq/mole.
E. vemi2k 6 : Recristallisation du lactide dans le toluène anhydre
Au départ du L-lactide préparé suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 5, une recristallisation dans du toluène préalablement séché sur tamis moléculaire 4 À conduit à un L-lactide de pureté supérieure à 99,99 % comme déterminé par chromatographie gazeuse capillaire contenant moins de 1,8 m éq d'eau/mole (titrage Karl-Fischer) et 10-2 m éq d'acidité résiduelle/mole (titrage non-aqueux). Conditions de recristallisation : 200 g de L-lacticle sont solubilisés à 60 C dans 1 l de toluène anhydre et recristallisés à 4 C. Le lactide est récupéré par filtration et séché sous pression réduite.
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E EyMle 7 : Homopolymérisation du L-LD amorcée par le -éthyl he. ranola te) de zinc h eya n ola te) de zin c
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7. a. Préparation de l'amorceur
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Dans un ballon à 2 tubulures, préalablement séché, on prépare, sous atmosphère inerte (N2), une solution 10-2 M de 2-éthylhexanol (préalablement séché sur Cash2 et distillé) dans 100 ml de toluène anhydre. Après avoir muni le ballon d'une soupape à huile, on introduit 0, 5 équivalent de diéthyl zinc dans le toluène anhydre. On laisse dégager l'éthane formé pendant une nuit à température ambiante.
7. Homopolymérisation de L-LD
Dans un réacteur de type"batch"de 300 ml, on introduit successivement 100 g de L-lactide et 33,4 ml de l'amorceur préparé en 7a. Après évaporation sous pression réduite du solvant, la polymérisation est réalisée à 125 C sous atmosphère inerte (N2)'La cinétique de polymérisation est représentée à la figure 3.
EMI14.2
e 8 : Homopolyméri'sation de L-LD amorcée par lïsopropylate d'aluminium 8. a. Préparation de l'amorceur
La solution d'isopropylate d'aluminium 10-1 M est préparée par dissolution dans 100 ml de toluène anhydre de 2,04 g d'isopropylate d'aluminium fraîchement sublimé. Le titre exact de la solution est déterminé par titrage complexométrique en retour.
EMI14.3
8. b. Homopolymérisation de L-LD Dans un réacteur de type"batch"de 300 ml, on introduit successivement 100 g de L-lactide et 3,34 ml de l'amorceur préparé en 8a. Après évaporation sous pression réduite du solvant, la polymérisation est réalisée à 110 ou 1250C sous atmosphère inerte (N2). Les cinétiques de polymérisation sont représentées à la figure 4.
8.c. Effet du rapport monomère/amorceur initial
<Desc/Clms Page number 15>
L'isopropylate d'aluminium du L-LD par ouverture de cycle au niveau de la liaison acyle-oxygène suivant le mécanisme dit de"coordination-insertion" (Equ. 2). Il en découle des chaînes a-isopropyl ester, co-hydroxyle dont la masse moléculaire est automatiquement déterminée par le rapport molaire monomère/amorceur initial (Figure 5) :
elle augmente proportionnellement avec ce rapport molaire en obéissant à l'équation caractéristique des polymérisations vivantes (Equ. 6).
EMI15.1
où Mn = masse moléculaire moyenne en nombre de polylactide [LD] o = concentration molaire en lactide [Al (OiPr) 3] = concentration molaire en isopropylate d'aluminium (MM) = masse moléculaire du lactide x = taux de conversion du lactide en polylactide (%)
EMI15.2
[6] Quel que soit le rapport molaire monomère/amorceur initial, la polymolécularité des poly L-lactides est comprise entre 1, 2 et 1, 4.
Eyemple 9 : Homopolymérisation de L. LD amorcée par h'sopropylate d'luminium actiaé par la présence d'une base de Lewis
Suivant le mode opératoire décrit dans les exemples Sa et Sb, l'homo polymérisation du L-LD est amorcée par un mélange équimolaire d'isopropylate d'aluminium et de 4-picoline (préalablement séchée sur BaO et
EMI15.3
distillée). La cinétique de polymérisation à 110 C est représentée à la figure 6.
'. Ye/n/7/e .'. . mo'oTTnarj'. s'o. n < e L-L-D a-morcee par l'isopropylate d'aluminium en présence d'un solvant inerte
Suivant le mode opératoire décrit dans les exemples 8a et Sb, l'homopolymérisation du L-LD est amorcée par l'isopropylate d'aluminium en présence de 10 % en poids d'o-xylène (préalablement séché sur CaH2 et distillé).
La cinétique de polymérisation à 1250C est représentée à la figure 7.
<Desc/Clms Page number 16>
Exemple 11 : Homopolymérisa tion de L. LD amorcée par un mélange d'isopropylated'aluminiumetd'uncomposéhydroxylé
Suivant le mode opératoire décrit dans les exemples 8a et 8b, l'homo polymérisation du L-LD est amorcée par un mélange d'isopropylate d'aluminium et d'isopropanol (102 [iPrOH]/ [Al (OiPr) 3] 103). Sur base des résultats présentés au tableau VI, la masse moléculaire des polylactides décroît proportionnellement avec la quantité relative d'isopropanol. Le nombre de sites actifs amorçant la polymérisation est égal au nombre total de groupements isopropoxydes, soit n iPrOH + 3 n Al (OiPr) 3.
La polymolécularité des
EMI16.1
polylactides est remarquablement étroite (Mw/Mn - 1, 1).
Eyelnple 12 : Copolymérisation de L-LD et (D, L) -LD amorcée par l'isopropylate d'aluminium Suivant le mode opératoire décrit dans les exemples 8a et 8b, un mélange de 0 L-LD et (D, L). LD (50 : 50) est amorcé à 1320C par l'isopropylate d'aluminium pour deux rapports molaires monomère/amorceur initiaux de 2600 et 12. 30. Les
EMI16.2
cinétiques de polymérisation sont représentées à la figure 8.
0
<Desc/Clms Page number 17>
Tableau 1 : Concentration de l'acide lactique LA 88 % en LA 100 % dans un évaporateur type "short-path" VIC (0. 06 m2)
EMI17.1
<tb>
<tb> LA <SEP> Température <SEP> (OC) <SEP> Pression <SEP> Débit <SEP> Rendement <SEP> Acidité <SEP> Tot.
<tb>
(1) <SEP> (2) <SEP> (mb) <SEP> (g/h) <SEP> (%) <SEP> (%) <SEP> (3)
<tb> 88% <SEP> 125 <SEP> 18 <SEP> 130 <SEP> 325 <SEP> 62 <SEP> 97
<tb> 88% <SEP> 100 <SEP> 18 <SEP> 80 <SEP> 600 <SEP> 81 <SEP> 104
<tb> 88% <SEP> 100 <SEP> 18 <SEP> 50 <SEP> 720 <SEP> 80 <SEP> 104
<tb> 88% <SEP> 100 <SEP> 18 <SEP> 50 <SEP> 950 <SEP> 83 <SEP> 101.9
<tb> 88% <SEP> 100 <SEP> 10 <SEP> 50 <SEP> 1314 <SEP> 82.5 <SEP> 100.2
<tb> 88% <SEP> (4) <SEP> 100 <SEP> 10 <SEP> 50 <SEP> 1150 <SEP> 95 <SEP> 105. <SEP> 7
<tb>
(1) Température du film (2) Température du condenseur (3) Déterminé par titrage après réaction de saponification (4) LA 88 % + 0. 25 % (wt/wt) Sn (Oct) 2
<Desc/Clms Page number 18>
EMI18.1
T-a. l) leati Ta b ! eau 2 :
Oligomérisation (LnA, n 2) de l'acide lactique LA 102 % dans un évaporateur type "short-pa th" VIC (0. 06 m2)
EMI18.2
<tb>
<tb> LA <SEP> Sn(Oct)2 <SEP> Temp. <SEP> ( C) <SEP> Pression <SEP> Débit <SEP> Rendement <SEP> Acidité <SEP> Tot. <SEP> % <SEP> n-Mère <SEP> (4)
<tb> (wt <SEP> %) <SEP> (1) <SEP> (2) <SEP> (mb) <SEP> (g/h) <SEP> (%) <SEP> (%) <SEP> (3) <SEP> Mono- <SEP> Di- <SEP> Tri- <SEP> Tétra- <SEP> Penta-
<tb> @
<tb> 102% <SEP> 0 <SEP> 140 <SEP> 18 <SEP> 20 <SEP> 725 <SEP> 18 <SEP> 111.2 <SEP> 1.7 <SEP> 45.3 <SEP> 40.7 <SEP> 12.3 <SEP> 0
<tb> 102% <SEP> 0 <SEP> 140 <SEP> 18 <SEP> 40 <SEP> 725 <SEP> 47 <SEP> 108.5 <SEP> 17.4 <SEP> 52.3 <SEP> 21.
<SEP> 7 <SEP> 8.5 <SEP> 0
<tb> 102% <SEP> 0 <SEP> 140 <SEP> 18 <SEP> 60 <SEP> 725 <SEP> 58.2 <SEP> 107.8 <SEP> 31.7 <SEP> 47.9 <SEP> 16.1 <SEP> 4.3 <SEP> 0
<tb> 102% <SEP> 0 <SEP> 150 <SEP> 18 <SEP> 40 <SEP> 730 <SEP> 36.3 <SEP> 109.3 <SEP> 7.1 <SEP> 62.8 <SEP> 21.9 <SEP> 6.1 <SEP> 2.4
<tb> 102% <SEP> 0 <SEP> 160 <SEP> 18 <SEP> 40 <SEP> 740 <SEP> 34 <SEP> 112.1 <SEP> 3.1 <SEP> 57 <SEP> 28.5 <SEP> 8.8 <SEP> 2.6
<tb> 102% <SEP> 0 <SEP> 160 <SEP> 18 <SEP> 40 <SEP> 510 <SEP> 18.2 <SEP> 111.9 <SEP> 2.9 <SEP> 50.4 <SEP> 33.1 <SEP> 10. <SEP> 7 <SEP> 2.9
<tb> 102% <SEP> 0 <SEP> 160 <SEP> 18 <SEP> 40 <SEP> 870 <SEP> 26.4 <SEP> 109.7 <SEP> 3.4 <SEP> 60.9 <SEP> 27 <SEP> 8.6 <SEP> 0
<tb> 102% <SEP> 0.31 <SEP> 160 <SEP> 18 <SEP> 40 <SEP> 940 <SEP> 37.8 <SEP> 108.7 <SEP> 6.6 <SEP> 63.8 <SEP> 22.4 <SEP> 7.1 <SEP> 0
<tb> 102% <SEP> 0.31 <SEP> 160 <SEP> 10 <SEP> 40 <SEP> 620 <SEP> 47.
<SEP> 6 <SEP> 109.7 <SEP> 8.5 <SEP> 55. <SEP> 8 <SEP> 27.3 <SEP> 8.5 <SEP> 0
<tb> 102% <SEP> 0.31 <SEP> 160 <SEP> 10 <SEP> 30 <SEP> 960 <SEP> 19.2 <SEP> 112.2 <SEP> 2.7 <SEP> 51.1 <SEP> 33.5 <SEP> 9.9 <SEP> 2.7
<tb> 102% <SEP> 0.31 <SEP> 160 <SEP> 10 <SEP> 35 <SEP> 1220 <SEP> 33 <SEP> 108.4 <SEP> 8.5 <SEP> 56.6 <SEP> 25.5 <SEP> 7.1 <SEP> 2.4
<tb> 102% <SEP> 0. <SEP> 31 <SEP> 160 <SEP> 10 <SEP> 30 <SEP> 1220 <SEP> 25.5 <SEP> 114 <SEP> 8. <SEP> 7 <SEP> 56 <SEP> 25. <SEP> 6 <SEP> 7.2 <SEP> 2.
<SEP> 4
<tb> 102% <SEP> 0.31 <SEP> 170 <SEP> 10 <SEP> 40 <SEP> 980 <SEP> 22 <SEP> 115.8 <SEP> 2.8 <SEP> 47.6 <SEP> 34.8 <SEP> 11.2 <SEP> @,6
<tb>
(1) Température du film (2) Température du condenseur (3) Déterminé par titrage après réaction de saponification (4) Déterminé par chromatographie d'exclusion de volume (CPC)
<Desc/Clms Page number 19>
Tableau 3 :
Cyclisation de l'oligomère (LnA, n # 2) en lactide (LD) dans un réacteur type couche mince Normashliff (0.02 m2)
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<tb>
<tb> LA <SEP> Sn <SEP> (Oct) <SEP> 2 <SEP> Temp. <SEP> Pression <SEP> Débit <SEP> Rendement <SEP> Composition <SEP> LD(3)
<tb> Composition <SEP> (3) <SEP> (%)
<tb> (wt%) <SEP> ( C) <SEP> (mb) <SEP> (g/h) <SEP> (1) <SEP> (%) <SEP> LA-LD <SEP> L2A <SEP> L3A <SEP> L4A <SEP> (%)
<tb> 110. <SEP> 90% <SEP> 0 <SEP> 190 <SEP> 15 <SEP> 34.2 <SEP> 40. <SEP> 6 <SEP> 46 <SEP> 50.5 <SEP> 2 <SEP> 1.5 <SEP> 34
<tb> 110. <SEP> 90% <SEP> 0 <SEP> 190 <SEP> 20 <SEP> 30.8 <SEP> 17.3 <SEP> 61. <SEP> 8 <SEP> 32.7 <SEP> 3 <SEP> 2.5 <SEP> 51.2
<tb> 110. <SEP> 90% <SEP> 0 <SEP> 190 <SEP> 30 <SEP> 40. <SEP> 3 <SEP> 8.6 <SEP> 81.1 <SEP> 18.2 <SEP> 0.7 <SEP> 0 <SEP> 57
<tb> 109.
<SEP> 00% <SEP> 0.2 <SEP> 190 <SEP> 15 <SEP> 34.1 <SEP> 43.6 <SEP> 40.4 <SEP> 54.3 <SEP> 3.2 <SEP> 2.1 <SEP> 30
<tb> 110. <SEP> 90% <SEP> 0.5 <SEP> 190 <SEP> 15 <SEP> 35 <SEP> 42.5 <SEP> 36.8 <SEP> 59.5 <SEP> 2.5 <SEP> 1.2 <SEP> 26.3
<tb> 109. <SEP> 00% <SEP> 1 <SEP> 190 <SEP> 15 <SEP> 35.6 <SEP> 50 <SEP> 46.4 <SEP> 49.3 <SEP> 2.9 <SEP> 1.4 <SEP> 34
<tb> 114. <SEP> 60% <SEP> 1 <SEP> 190 <SEP> 10 <SEP> 29.1 <SEP> 66.4 <SEP> 91.4 <SEP> 5.7 <SEP> 1.4 <SEP> 1.4 <SEP> 57
<tb> 114. <SEP> 60% <SEP> 1 <SEP> 180 <SEP> 10 <SEP> 29.2 <SEP> 57.3 <SEP> 85.4 <SEP> 11.6 <SEP> 0.1 <SEP> 0.2 <SEP> 58
<tb> 114. <SEP> 60% <SEP> 1 <SEP> 180 <SEP> 1 <SEP> 35.1 <SEP> 82.1 <SEP> 19.9 <SEP> 55 <SEP> 23.3 <SEP> 1.8 <SEP> 7
<tb> 114. <SEP> 60% <SEP> 1 <SEP> 170 <SEP> 1 <SEP> 23.
<SEP> 6 <SEP> 75.6 <SEP> 22 <SEP> 59 <SEP> 17.7 <SEP> 1.3 <SEP> 9
<tb>
(1) Rendement en condensat = g condensat/g LnA x 0.89 x 100 (2) Déterminée par chromatographie d'exclusion de volume (GPC) (3) Déterminée par GPC et titrage en milieux non aqueux
<Desc/Clms Page number 20>
Tableau 4 :
Cyclisation de l'oligomère (LnA, n # 2) en lactide (LD) dans un réacteur type couche mince Normashliff (0.02 m2) (1) et distillation fractionnée du LD
EMI20.1
<tb>
<tb> Distillat
<tb> LnA <SEP> (2) <SEP> Pression <SEP> T <SEP> distillation <SEP> Rendement <SEP> (3) <SEP> LD(4)
<tb> (mb) <SEP> ( C) <SEP> (%) <SEP> (%)
<tb> 111 <SEP> % <SEP> 1 <SEP> 110 <SEP> 50.3 <SEP> 59
<tb> 111 <SEP> % <SEP> 5 <SEP> 115 <SEP> 31.4 <SEP> 75
<tb> 111 <SEP> % <SEP> 5 <SEP> 120 <SEP> 49.1 <SEP> 73
<tb> 111 <SEP> % <SEP> 7 <SEP> 120 <SEP> 41.3 <SEP> 70
<tb> 111 <SEP> % <SEP> 10 <SEP> 122 <SEP> 26.9 <SEP> 76
<tb> 111 <SEP> % <SEP> 10 <SEP> 132 <SEP> 51.3 <SEP> 76
<tb>
(1) Conditions de cyclisation : T = 190 C ;
D = 20 glh (2) En présence de 1 (wt%) Sn (Oct) 2 (3) Rendement du distillat - g distillag/g LnA x 0.89 x 100 (4) Déterminé par GPC et titrage en milieu non aqueux
<Desc/Clms Page number 21>
Tableau 5 : Cyclisation de l'oligomère (LnA, n # 2) en lactide (LD) dans un réacteur de type couche mince Normashliff (0.02 m2) (1), distillation fractionnée (2) et condensation sélective du LD
EMI21.1
<tb>
<tb> LnA <SEP> (3) <SEP> Pression <SEP> r <SEP> condensation <SEP> Rendement <SEP> (4) <SEP> LD <SEP> Acidité
<tb> (mb) <SEP> (OC) <SEP> (%) <SEP> GPC <SEP> (%) <SEP> HPLC <SEP> (%) <SEP> résiduelle <SEP> (m <SEP> éq/mol)
<tb> 111% <SEP> 5 <SEP> 80 <SEP> 33 <SEP> 99.5 <SEP> 99.5 <SEP> 5
<tb> 111% <SEP> 5 <SEP> 90 <SEP> 29 <SEP> 99.8 <SEP> 99.8 <SEP> 3
<tb> 111% <SEP> 10 <SEP> 90 <SEP> 38 <SEP> 98.5 <SEP> 98.2 <SEP> 10
<tb> 111% <SEP> 10 <SEP> 100 <SEP> 34 <SEP> 99.8 <SEP> 99. <SEP> 8 <SEP> 1
<tb> 111% <SEP> 10 <SEP> 110 <SEP> 31 <SEP> 99. <SEP> 9 <SEP> 99. <SEP> 9 <SEP> < <SEP> 1
<tb>
EMI21.2
1) < Jondthon de cychsation : T = 190 C ; U = zu. u giti (2) T distillation : 1200C (3) en présence de 1 (wt) % Sn (Oct) 2 (4) Rendement du condensat = g/condensat/gLnA x 0.89 x 100
<Desc/Clms Page number 22>
EMI22.1
Tableau 6 :
Effet de l'isopropanol sur la polymérisation du L-LA amorcée par AI (OiPrh et AI (OiPrhA-picoline à 1100C en a l'absence de solvant
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<tb>
<tb> Mn <SEP> exp
<tb> Système <SEP> amorceur <SEP> n <SEP> L-LA <SEP> niPrOH <SEP> n.Al(OiPr)3 <SEP> Mnth(a) <SEP> Conversion <SEP> x <SEP> Mnthx <SEP> (SEC) <SEP> (RMN) <SEP> Mw/Mn
<tb> (mole) <SEP> (mote) <SEP> (%) <SEP> (RMN) <SEP> x/100
<tb> Al(OiPr)3.n <SEP> iPrOH <SEP> 4,48 <SEP> 10-2 <SEP> 6,72 <SEP> 10-5 <SEP> 6,72 <SEP> 10-7 <SEP> 1,0 <SEP> 105 <SEP> 50 <SEP> 5,0 <SEP> 104 <SEP> 4,0 <SEP> 104 <SEP> 4,7 <SEP> 104 <SEP> 1,1
<tb> Al(OiPr)3.n <SEP> iPrOH <SEP> 3,78 <SEP> 10-2 <SEP> 1,06 <SEP> 10-6 <SEP> 1,06 <SEP> 10-6 <SEP> 5,0 <SEP> 104 <SEP> 60 <SEP> 3,0 <SEP> 104 <SEP> 2,4 <SEP> 104 <SEP> 2,0 <SEP> 104 <SEP> 1,1
<tb> Al(OiPr)3.n <SEP> iPrOH <SEP> 3,36 <SEP> 10-2 <SEP> 1,04 <SEP> 10-4 <SEP> 1,04 <SEP> 10-7 <SEP> 5,
0 <SEP> 104 <SEP> 38 <SEP> 7,6 <SEP> 103 <SEP> 1,5 <SEP> 104 <SEP> 1,2 <SEP> 104 <SEP> 1,1
<tb> Al(OiPr)3.n <SEP> iPrOH <SEP> 2,29 <SEP> 10-2 <SEP> 2,08 <SEP> 10-4 <SEP> 2,08 <SEP> 10-7 <SEP> 2,0 <SEP> 104 <SEP> 53 <SEP> 1,1 <SEP> 104 <SEP> 7,3 <SEP> 103 <SEP> 7,7 <SEP> 103 <SEP> 1,1
<tb> Al(OiPr)3.4-picoline.n <SEP> iPrOH <SEP> 3,36 <SEP> 10-2 <SEP> 2,58 <SEP> 10-4 <SEP> 2,58 <SEP> 10-7 <SEP> 2,0 <SEP> 104 <SEP> 57 <SEP> 1,2 <SEP> 104 <SEP> 1,1 <SEP> 104 <SEP> 9,2 <SEP> 103 <SEP> 1,1
<tb> t(h) <SEP> = <SEP> 210 <SEP> h <SEP> T=110 C
<tb>
EMI22.3
a) n L-LA x 144 Mnth =-------------niPrOII+3xnAI (OiPr) 3