JPH05507076A - 環式エステルの精製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 環式エステルの精製法 発明の分野 本発明は、グリコリド、ラクチド及びこれらの混合物の精製法に関する。更に特 に本発明は、環式エステルをその低揮発性成分から気体流として迅速に分離する ことのできる気体を補助手段とした蒸発法に関する。

更に詳細には本発明は、環式エステルを気体流から回収し且つこれによっていず れかの揮発した不純物の分離を行うための溶媒洗浄工程を含むそのような方法に 関する。更に詳しくは本発明は重合体縁（ｐｏｌｙｍｅｒｇｒａｄｅ）のグリコ リド及びＬ−ラクチドの製造に対する上述したような方法に関する。

背景の技術 環式エステルはα−ヒドロキシカルボン酸の対応するポリエステルに重合しうる 中間体である。グリコリド及び種々の異性体ラクチドの重合体は生体医学に対し て、例えば外科用の縫合糸及びステープルとして特に興味がある。そのような用 途は、環式エステルが高張力フィラメント（又は池の医学的用途に依存する形態 ）に押出すために必要とされる高分子量の重合体まで重合させつるように非常に 純粋であることを要求する。例えば縫合糸縁のグリコリドは、米国特許第４．６ ５０．８５１号を参照すれば、ヘキサフルオルイソプロピルアルコール中、濃度 ０．１ｇ／ｄｉ！及び３０℃で測定して、容易な押出しのために少くとも１．１ 、高々１．６の固有粘度（１，Ｖ、、重合体の分子量の間接的な尺度）の重合体 を与えるのに十分純粋であることが一般に要求される。

環式エステル例えばグリコリド及びラクチドは、対応するα−ヒドロキシカルボ ン酸をオリゴマー、即ち比較的低分子量体に重合させ、次いでこれを熱分解して 粗環式蒸留物にすることによって典型的には製造される。この方法で製造された 粗生成物が溶媒洗浄、活性炭処理及び適当な溶媒を用いる多段用結晶によって分 離できる酸及び他の不純物を多量に含有していることは良く知られている。例え ば粗グリコリドを精製するために、ロウエ（Ｌｏｖｅ）の米国特許第２，６６８ ．１６２号（１９５４）は活性炭処理と化学的に純粋な酢酸エチルを用いる２〜 ３回の再結晶を使用した。ベリス（Ｂｅ１１ｉｓ）の米国特許第４．７２７，１ ６３号は酢酸エチルを用いる２回の再結晶により純度９９＋％のグリコリドを得 た。そのような手段で精製される生成物は重合によりフィルムへ押出す重合体を 生成しうるが、例えば縫合糸に必要とされる高分子量、高張力の重合体を与える ほど十分に純粋ではない。

高純度の環式エステルを得るには、いくつかの方法が開示されているが、それら は完全には満足できない。シュミット（Ｓｃｈｍｉｔｔ）らの米国特許第３．５ ９７．４５０号（１９７１）は、縫合糸綴グリコリドが不純なグリコリドを２回 の連続的な再結晶及び昇華の工程に供することによって得られることを教示して いる。この７５〜１３０℃での昇華工程は、２．５ｍｍＨｇ以下の高減圧を必要 とし、０．Ｏ７ｍｍＨｇ程度の減圧でも非常に遅く、１２〜１７Ｈ時間かかり、 従って大規模な操作に対して非常に実際的でない。ルム（Ｒｈｕｍ）らの米国特 許第４．６５０．８５１号（１９８７）は、すでに数回の再結晶により精製した 市販のグリコリドを更に精製する方法を記述している。この方法は、適当な有機 溶媒例えばＣＨ２Ｃｌ２中の溶液としてのグリコリドを制御された条件下に１〜 ６０分間アルミナで処理し、精製されたグリコリドを溶媒の蒸発によって溶液か ら回収することを含む。ディーター（Ｄｉｅｔｅｒ）及びンユバル（Ｓｃｈｗａ ｌｌ）の独国特許願第３．６３６．１８８号（１９８８）は、強制放出反応器中 、減圧（例えば０１〜５ミリバール）及び昇温グラジェント（例えば１５〜２０ ０℃）下において連続的に蒸留することにより、グリコリドを重合体吸物質に精 製した。

更に最近公開されたパーチア（Ｂｈａｔｉａ）の米国特許第４．８３５．２９３ 号が、ポリ（α−ヒドロキシカルボン酸）、例えばポリグリコール酸及びポリ乳 酸を高純度状態で対応する環式エステル、即ちグリコリド及びラクチドに解重合 させるための気体を補助手段とした方法を開示していることも特記すべきである 。この開示された方法は、解重合技術におけるかなりの進歩を提示する。例えば それは純度が９９．９％程度の高いグリコリドを直接生成するが、縫合糸縁ポリ グリコール酸エステルへ直接転化するほど十分な純度のグリコリドを必ずしも直 接生成しない。

縫合糸に対しては、グリコリドは一般に純度９９．９％以上、好ましくは９９． ９３％以上であるべきである。

上に指摘したように、従来の精製法は完全には満足されない。それらは１つ又は それ以上の欠点、例えば生成物の損失が高いこと及び／又は多段結晶化、高減圧 下且つすしろ長い滞留時間での蒸留及び昇華を含めて費用のかかる工程を多数必 要とすることが付随する。

本発明の目的は、従来法の実質的にすべての欠点を克服する不純なグリコリド及 びラクチドを精製する新規な方法を提供することである。

他の目的は、環式エステルを、その不純物から気体流の蒸気成分として迅速に分 離し且つ気体流から高純度状態で及び高収率（回収率）で回収することのできる 環式エステルを精製するための気体を補助手段とした蒸発法を提供することであ る。

更なる目的は大気圧で運転しつるそのような蒸発法を提供することである。更に 池の目的は環式エステルを溶媒洗浄によって気体流から回収することである。特 別な目的は、減圧蒸留又は長たらしい昇華工程を必要としないで不純なグリコリ ド及びラクチドを重合体吸物質に精製するための上述した如き方法を提供するこ とである。

簡単な説明 グリコリド、ラクチド及びこれらの混合物からなる群から選択される不純な環式 エステルを精製するに際して、（ｉ）　不純な環式エステルをストリッピング装 置に供給し、（ｆｉ）　環式エステルをストリッピング装置中でその沸点以下の 温度及び圧力において溶融状態に維持し、 （迅）　溶融した環式エステルを、該温度及び圧力において気体であり且つ環式 エステルに対して不活性である物質流と良く接触させ、（ｔｖ）　気体流をスト リッピング装置から流出させ、そして（’Ｖ）　該不純な環式エステルよりも高 純度の環式エステルを気体流から回収する、 ことを含んでなる不純な環式エステルの精製法が発見された。

本発明は、環式エステル例えばグリコリド又はラクチドの、それに含まれる不純 物の分離が、定義したように気体を補助手段とすることにより、特に溶融環式エ ステル及び気体間の界面を大きくし且つ気体の流速及びその環式エステルに対す る相対量が、環式エステルの蒸発が溶融した物質中の比較的不揮発性の不純物か ら迅速にまた実質的に完全に行われるほど十分多い場合に、効果的に、迅速に且 つ実質的に完全に行いつるという発見に基づく。

ストリッピング（Ｓｐｒｉｐｐｉｎｇ）工程は、精製する環式エステルがかなり の量でその重合体に転化され得ないような条件下に行うべきである。

一般にストリッピング速度は高温はど速いが、高温はど重合速度も増大させる。

解重合触媒例えば二酸化アンチモンの添加は、溶融した環式エステルを依然かな り迅速にその重合体へ転化することが発見された。この重合は酸不純物によって 接触されると思われるが、酸を中和する酸化カルシウムのような物質の添加も重 合速度を増加させることが発見された。

それ故に、ストリッピングはそのような物質の添加なしに行うべきであり、また 供給物の環式エステル中の酸不純物を少くしなければならない。更にストリッピ ングは、環式エステルを長時間ストリッピング温度に維持しないように迅速な速 度で行うべきである。しかしながら重合体に転化されるようになる環式エステル 部分が収率の低下とならないことは特記すべきである。その理由は重合体は解重 合触媒の存在下において高解重合温度で解重合してその解式エステルへ戻りつる からである。

本発明の種々の具体例は、環式エステルを間断的に供給してこれをストリッピン グ温度に維持し：精製工程を連続的に行い；そして環式エステルを熱的に安定な 高沸点液体媒体中において溶融状態に保ちつつこれを分離することを含む。

環式エステルに対する気体ストリッピング剤の使用が精製すべき環式エステルの 温度をその通常の沸点まで上昇させることを必要としないということは、同業者 が理解しよう。また環式エステルの蒸発を促進するために圧力を減することも必 要としない。温度だけは環式エステルが実際の運転に対して十分な蒸気圧を示す ということを必要とする。斯くして精製工程は常圧で及び環式エステルの沸点に 比して低い温度で運転することができる。結果として収率を低下させる副反応、 例えば環式エステルの分解、ラセミ化及び特に重合を接触しうる不純物の存在下 における環式エステルの熱誘導による開環重合を最小にすることができる。

本発明は過去の技術よりも多くの他の利点を提供する。それは環式エステルをそ の不純物から分離するために必要とされる時間を実質的に減少させる。それは環 式エステルをその不純物から実質的に完全に分離することもできる。本発明の蒸 発技術は高減圧を含む蒸留よりも優れている。また大気圧又は大気圧付近で運転 しうることは、減圧下での昇華及び蒸留に用いる高価な装置の必要性を排除して 装置費及び運転費を減少させる。事実、本発明の精製法は、最初に環式エステル を大気圧法で製造するために用いたものと同一の装置中で行うことができる。パ ーチアの米国特許第４，８３５，２９３号。更に精製中並びに最初の環式エステ ル製造中の生成物回収に対して同一の溶媒を用いることにより、精製工程からの 濾液を続く環式エステルの製造に使用しうるから収率の損失が最小となる。また 大気圧及び高圧でのストリッピング気体は不活性な雰囲気を提供し、そして減圧 下における潜在的な空気のもれに基づく生成物の劣化を排除する。更にグリコリ ド及びラクチドは減圧又は昇華の後処理を行わずに重合体級純度で直接得ること ができる。

本明細書に用いる如きラクチドとは、Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、ラセミ体り 、Ｌ−ラクチド及びメソ−ラクチドを含み、これらは単独で或いはそれらの１つ 又はそれ以上の混合物として使用される。

重合体級グリコリドとは、前述したようにヘキサフルオルイソプロピルアルコー ルで測定して少くとも１．１の固有粘度を有する重合体を与えるグリコリドを意 味する。

重合体級ラクチドとは、医用級重合体を製造するために工業に受け入れられるそ のような物質を意味する。

詳細な説明 一般に本方法は、定義した如き環式エステルが溶融してかなりの蒸気圧を示すが 、その通常の沸点以下である温度に維持されたストリッピング装置中に該環式エ ステルを供給し、そしてこれを気体ストリッピング剤（以下気体）流と良く接触 させ、蒸発した環式エステルの飽和した気体流を生成せしめることによって行わ れる。得られる環式エステル蒸気を含む気体流をストリッピング装置から取り出 し、より低い揮発性の不純物を後に残す。

このように精製した環式エステルは技術的に公知のいずれかの手段によって気体 流から回収することができる。例えばそれは固体グリコリド又はラクチドへの凝 縮により直接回収しつる。他に環式エステルは溶媒洗浄によって気体流から回収 できる。１つのそのような溶媒洗浄法及びこれに有用な溶媒は本明細書に参考文 献として引用されるパーチアの米国特許第４．８３５．２９３号に開示されてい る。好適な洗浄溶媒は水及びヒドロキシカルボン酸のような極性物質に対して高 い溶解力を有し、一方グリコリド及びラクチドに対して低い溶解力を有する極性 液体である。そのような溶媒の代表はイソプロピルアルコールである。酢酸エチ ル又はアセトンのような他の溶媒も使用しつる。例えばグリコリドのイソプロピ ルアルコールへの溶解度は大気温度で約１重量％である。斯くして気体流のイソ プロピルアルコールでの洗浄は、環式エステルに随伴したいずれかの水又はカル ボン酸を効果的に除去し、更に高純度の環式エステル生成物をもたらす。例えば グリコリド及びＬ−ラクチドは大気温度で通常固体の結晶性物質であり、濾過の ような通常の手段によって洗浄液体から容易に分離される。溶解した生成物を含 む濾液は続く環式エステルの製造に対する洗浄溶媒として循環させることができ る。

環式エステルに対して、より高い溶解力を有する酢酸エチル及びアセトンのよう な溶媒も使用でき、純粋な環式エステルは再結晶によって回収される。

所望により環式エステルの蒸気の気体洗浄は、高沸点の熱的に安定で不活性な溶 媒又は希釈剤、例えば高分子量のポリ（テトラアルキレンエーテルグリコール） 又は高沸点の熱伝導媒体の存在下に行って、ストリッピング工程中の局所的過熱 及び環式エステルの重合の可能性を最小にする助けとしてもよい。環式エステル は回分式、間断式又は連続式でストリッピング域に供給しつる。しかしながら気 体物質は、蒸発した環式エステルが溶融物から除去しつる速度を最大にするため に、迅速間断的及びパルス的供給を含めて実質的に連続式でストリッピング装置 に通常供給されよう。

環式エステルをストリッピング装置から除去／運搬する気体剤は、気体であり且 つ運転温度及び圧力下に安定であり、そして環式エステルに対して不活性である いずれかの物質であってよい。これは通常気体例えば窒素、アルゴン、二酸化炭 素、−酸化炭素又は低分子量炭化水素であってよい。更にそれは通常では気体で ないが、反応温度及び圧力下に気体であってもよい。不活性で容易に入手しつる 点でＮ、は好適である。

好ましくは気体は運転温度まで又は適当にその付近まで予熱され、ストリッピン グ域の溶融は物質の表面下に注入されよう。例えばそれは撹拌タンク反応器の撹 拌機の下へ導入され或いは流下する環式エステルと向流的に接触しうるように垂 直に配置された反応器の底部に供給される。

気体の流速は環式エステルの生産速度を制限しないように十分速くすべきである 。流速が低すぎるならば、気体が環式エステルを反応器から運び出す重要な役割 りを果すから環式エステルの収量は悪影響を受ける。

本技術は短い滞留時間での工程を可能にし、従って分解及び重合反応による生成 物の損失を最小にする。

気体の環式エステルに対する流速は、特別な環式エステル及びストリッピング温 度に依存しよう。同業者は所望のストリッピング速度を達成するために、環式エ ステルのストリッピング温度における萎気圧から気体の流速を決定することがで きる。ここに環式エステルを、重合させるほど長期間ストリッピング温度に保持 しないように、分離を十分迅速に行うべきであるということを理解しなければな らない。

環式エステルを、その非揮発性及び比較的非揮発性の不純物から取り出す温度は 、広く変化させうるが、通常処理する環式エステルに依存して約１４０〜約２１ ５℃の範囲にあるであろう。例えばグリコリドの最適温度は好ましくは約１５０ 〜１９０℃である。一般に温度が高ければ、精製される環式エステルの回収速度 は速くなるが、重合副生物の生成速度も増大する。

圧力は準大気圧〜大気圧及び超大気圧で変化させつる。好ましくはそれは下流の 装置によって気体流にかかる小さい背圧をかけた大気圧である。ここに装置は背 圧を実際的に低く、例えば５　ｐｓｔ以下に保つように設計すべきである。

ストリッピング装置は気−液の良好な接触を行うために技術的に知られた形のい ずれであってもよい。それは好ましくは気体を撹拌機下に直接導入させうる気体 導入手段を備えた撹拌タンクであってよい。また反応器は、シーブ（ｓｉｅｖｅ ）棚段塔、又は溶融した物質を小滴としてストリッピング域に噴霧するのに遺り こもの、又は溶融した環式エステルを下降するフィルム又は多層フィルムとして 供給するのに適したものであってよい。

本発明の方法に従って環式エステルをその不純物から分離するための１つの適当 な反応器の形は、液化した環式エステルを塔頂又はその付近に供給するための手 段、残存液体物質を塔底から取り出す手段、気体ストリッピング剤が塔中の下降 する環式エステル組成物中を上方へ通流するようにそれを塔底へ又はその付近へ 供給するための手段、環式エステルを含む気体流を取り出すための塔頂における 出口手段、及び塔の内容物を所望の運転温度に維持するための加熱手段を備えた 垂直配置のシーブ棚段塔を含んでなる。

上述したもののような連続供給によりストリッピング装置へ供給する環式エステ ルは、一般に予熱され、溶融状態でストリッピング装置に供給される。他にそれ は適当な、即ち不活性で妨害しない溶媒例えばアセトン中の溶液として又はスラ リーとして供給してもよい。好ましくは環式エステルを運転温度まで予熱して塔 への熱負荷を減少させる。回分式又は間断式法では、環式エステルを固体として 供給し、ストリッピング装置中においてストリッピング温度まで加熱することが できる。

次の実施例は本発明を例示するが、ここに記述するいずれか特別な具体例に本発 明を限定するものではない。用いた装置はすべて本質的にはパーチアの米国特許 第４．８３５．２９３号に記述されている如き撹拌式タンク反応器と試薬級イソ プロピルアルコールを洗浄溶媒として用いる溶媒洗浄系とを組合せたものであっ た。

実施例１ 上述の特許において反応器として使用され且つ１２４℃まで、即ちグリコリドの 融点以上に予熱された撹拌器に、テレタン（Ｔｅｒｅｔｈａｎｅ＠　）２０００ ポリ（テトラメチレンエーテルグリコール）約５００ｇを入れた。この容器に、 乾燥固体グリコリド［パーチアの米国特許第４．８３５．２９３号の方法に従っ て製造、純度は示差掃査型熱量計（ＤＳＣ）で決定して９９．７〜９９．８％で あったが、縫合糸綴ポリグリコール酸を製造するのには適当でなかった］を撹拌 しながら仕込んだ。グリコリドは数分で溶融し、次いで容器の温度を１４８℃に 上昇させながら乾燥窒素（Ｎ２）流を０．１標準ｆｔ’／分（ｓｃｆｍ）の速度 で混合物中に通過させた。グリコリドが回収室に入ってきた時、Ｎ、の流速を０ ．３５〜０゜４　ｓｃｆ＋＋＋に上昇させた。分離されたグリコリドをイソプロ ノくノールでの洗浄によりＮ２流から回収した。この期間中、ストリッピング容 器の上部の接合部のもれを誘発した導管のグリコリド閉塞物を除去するために運 転を２回中断した。最初のグリコリド仕込み物の供給から１時間後、反応域にグ リコリドの２回目の仕込み物５０ｇを添加し、運転を１５５〜１５７℃及びＮ２ 流速０．４６ｓｃｆｉで更に２５分間続けた。洗浄器中のイソプロピルアルコー ル−グリコリドのスラリーから、精製されたグリコリド３５．４ｇを濾過及び減 圧下での乾燥により得た。

生成物は滴定により検知しつる酸不純物を含有しないことがわかった。

生成物はＤＳＣによると純度９９．９７モル％であり、融点が８５．３℃であっ た。更にＩＲ及びＮＭＲ分析によると検出しつる不純物は見出されなかった。重 金属に対する分析は検出量以下であり、斯くして合計で５　ｐｐｍ以下であった 。この生成物の試料を標準条件下に重合させた。

得られた重合体は１．１４の固有粘度を有した。

イソプロピルアルコール濾液の一部分を減圧下に蒸発させることにより、濾液は グリコリド４．９ｇを含有することがわかった。この濾液は続く環式エステルの 製造に使用しつるから、このグリコリドは損失とはならない。

実施例２ 本実施例は大規模で製造した、ＤＳＣによる純度９９．６５％のグリコリドの精 製を例示する。この生成物はいくらかのアセトン不純物を含有し、標準の条件下 に決定して０．５６にすぎない固有粘度のポリグリコール酸に重合された。この グリコリド２５ｇを、実施例１に記述したものと同様の、但し撹拌を有さない小 さなストリッピング容器に仕込んだ。これを溶融させ、次いでＮ２０．２４　ｓ ｃｆｍの流速で約１時間１４４〜１５０℃下に分離を行った。アルコール洗浄媒 体からは精製された重合体縁グリコリド１２．４ｇを回収した。実施例１におけ るように、生成物は高純度であることがわかった。それはＤＳＣによる純度９９ ゜９５％であり、アセトン不純物を含有せず、従って高分子量の縫合糸綴重合体 に重合させるのに適当であった。

フラスコ中に残るグリコリドを冷却させ、翌日に１７２〜１８３℃で約３０分間 、即ちフラスコに１ｇだけが残るようになるまで再び分離を行った。この結果イ ソプロピルアルコール洗浄媒体がら精製されたグリコリドを更に５ｇ得た。また 装置壁上にグリコリドが更に約３．８ｇ存在した。イソプロピルアルコール濾液 は、８７ｇであり、これを減圧下に蒸発させることによりグリコリドを更に１， １ｇ含有することがわかった。

要約書 本発明は、環式エステル例えばグリコリド、ラクチド及びこれらの混合物を気体 流の蒸気成分としてその不純物から分離せしめて該環式エステルを精製するため の、気体を補助手段とした方法に関する。本方法は気体流から環式エステルを回 収するための溶媒洗浄工程を含む。

国際調査報告

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. １．グリコリド、ラクチド及びこれらの混合物からなる群から選択される不純な 環式エステルを精製するに際して、（ｉ）不純な環式エステルをストリッピング 装置に供給し、（ｉｉ）環式エステルをストリッピング装置中でその沸点以下の 温度及び圧力において溶融状態に維持し、 （ｉｉｉ）溶融した環式エステルを、該湿度及び圧力において気体であり且つ環 式エステルに対して不活性である物質流と良く接触させ、（ｉｖ）気体流をスト リッピング装置から流出させ、そして（ｖ）該不純な環式エステルよりも高糖度 の環式エステルを気体流から回収する、 ことを含んでなる不純な環式エステルの精製法。
2. ２．圧力が少くとも凡そ大気圧である請求の範囲１の方法。
3. ３．環式エステル及び気体物質を案質的に連続的にストリッピング装置へ供給し 、そして気体流を実質的に連続的にそこから取り出す請求の範囲２の方法。
4. ４．環式エステルを約１４０〜２１５℃の範囲の温度でストリッピングする請求 の範囲１の方法。
5. ５．環式エステルがグリコリドであり、そして該温度が１５０〜１９０℃の範囲 である請求の範囲４の方法。
6. ６．環式エステルを溶媒洗浄により気体流から回収する請求の範囲１の方法。
7. ７．洗浄溶媒が、環式エステルよりも不純物のより良く溶解する極性溶媒である 請求の範囲６の方法。
8. ８．環式エステルが溶媒に実質的に不溶である請求の範囲７の方法。
9. ９．溶媒がイソプロピルアルコールである請求の範囲８の方法。
10. １０．環式エステルがグリコリドである請求の範囲６の方法。
11. １１．環式エステルがラクチドである請求の範囲６の方法。
12. １２．ラクチドがＬ−ラクチドである請求の範囲６の方法。