WO1999000441A1 - Nouveaux monomeres a cycle dilactonique, et polymeres correspondants - Google Patents
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Classifications
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Definitions
- New monomers with a dilactonic cycle and corresponding polymers.
- the invention relates to new monomers with a dilactonic cycle, as well as the corresponding polymers, their preparation and the materials containing them.
- Biocompatible and / or biodegradable polymers are also of great interest in the production of packaging products for products manufactured in industry, including the food industry, due to the ever increasing constraints linked to the Environmental Protection.
- biodegradable polymers based on non-toxic products it is desirable to use raw materials of agricultural, plant or animal origin, which present in particular the advantage of avoiding complex chemical syntheses, when it is desired obtain products degradable into non-toxic compounds, and in particular degradable into natural products.
- the products of agricultural origin the dares and their derivatives constitute an abundant and relatively inexpensive raw material.
- their use poses several problems, in particular the presence of numerous hydroxyl groups which are all capable of reacting and which therefore make it difficult to obtain defined products.
- R is the residue of an acid R-CHOH-C0 2 H derived from a ose, the functional groups contained in R being optionally substituted, and X represents a group -C (R 1 ) (R2) - or
- the invention also relates to polymers (homopolymers and copolymers) obtained using a monomer of formula III and optionally other comonomers. These polymers are those which contain units of formula I
- the aryl groups including those present in the aralkyl groups, denote in particular optionally substituted phenyl groups, and the alkyl groups denote in particular those having from 1 to 4 carbon atoms.
- the polymers of the invention are in particular linear polymers having average molar masses which can range, for example, from 1000 to 3 million approximately.
- the acids derived from an ose can be chosen, for example, from those derived from an ose having from 3 to 7 carbon atoms, and in particular from 4 to 6 carbon atoms, including glyceraldehyde, erythrosis, threose , lyxose, xylose, arabinose, ribose, glucose, galactose and mannose, in the form of their various isomers, and in particular those of the D series. aldonic, uronic and aldaric acids.
- aldonic acids mention may be made in particular of gluconic, mannonic, galactonic, ribonic, arabinonic, xylonic and erythronic acids.
- uronic acids mention may be made, for example, of glucuronic, galacturonic and mannuronic acids.
- aldaric acids tartronic acid and tartaric, glucaric, galactaric and xylaric acids are particularly mentioned.
- the acid derived from an ose is an aldonic acid, that is to say an acid of formula: H- (CHOH) m -C0 2 H in which m is an integer which can vary in particular from 2 to 6, the monomers of formula III are in particular those for which R represents an H- (CHOH) - t group or a corresponding group in which one or more hydroxyl groups are substituted;
- 0 CH- (CHOH) F-1 - or a corresponding group in which one or more hydroxyl groups are substituted;
- the monomer of formula Illa can also be, as is easily understood, in the form of a derivative comprising the dilactonic ring at each of its ends; in other words, in this case, R can represent a group of formula VI:
- q is an integer which can vary for example from 2 to 5.
- monomers of formula Illa comprising two dilactonic rings, have the advantage of constituting not only polymerization agents, but also, because of their bifunctional nature , crosslinking agents, which can crosslink in particular any polymer capable of reacting with a lactone, that is to say any polymer comprising mobile proton functions such as alcohol, acid functions (carboxylic, hemisulfate, monophosphate, diphosphate, sulfonic ) or primary or secondary amino functions.
- a protected group denotes a group which is reversibly or irreversibly modified, by substitution (in this sense, "protected” and “substituted” are here synonymous), the substituent being able to be a protective group in the usual sense or a group which, in addition to its protective role (temporary or not), is capable of bringing advantageous properties such as a pharmaceutical or cosmetological activity, a coloring power, a fluorescent activity cence, phytosanitary properties, in particular a pesticidal effect (for example insecticide), thermo-reversible properties, thermosensitive or photosensitive activity, etc.
- the expression “protecting group” therefore designates, in general, such substituents. Groups capable of temporarily or not protecting hydroxyl groups are known. We can quote for example:
- - ethers such as methyl, vinyl, benzyl, trityl, tetrahydrofuranyl, p-nitrobenzyl, 3, 4-dethmethoxybenzyl, 2-methoxyethoxymethyl ethers; or alternatively silyl ethers such as trialkylsilyl ethers, alkyldiphenylsilyl ethers, alkylphenylalkoxysilyl ethers, which can be obtained by the action on an alcohol of a corresponding silyl halide,
- esters in particular sulfonates, including alkylsulfonates, phosphates, including dialkylphosphates, borates, acetates, benzoates, pivalates, sulfates, nitrates, etc.,
- - cyclic acetals obtained by the action of a carbonyl compound or one of its derivatives (in particular acetone, benzaldehyde and formaldehyde) on two hydroxyl groups carried by two carbons located one relative to the other in the ⁇ or ⁇ position on the compound carrying the hydroxyls to be protected, which leads to cyclic acetals containing in particular an isopropyl group dene, benzylidene or methylene connecting the two hydroxyls considered; for example, by reaction of gluconic acid with paraformaldehyde, a diacetal is obtained 2.4-3.5 and by reaction with acetone, a diacetal is obtained 3.4-5.6.
- a carbonyl compound or one of its derivatives in particular acetone, benzaldehyde and formaldehyde
- the two hydroxyls in alpha of the carboxylic groups can be temporarily protected by formation of a cyclic acetal, for example with dimethoxytoluene.
- the remaining unprotected hydroxyl can then be protected using 2-methoxyethoxymethyl chloride to form the corresponding ether.
- the two hydroxyls can then be released into alpha by catalytic hydrogenation.
- the compound of formula Illa can be prepared (with R representing a group of formula VI) without having to carry out operations for protecting the hydroxyls.
- the monomers of formula Illa can be homopolymé ⁇ sés or copolymerized according to the usual methods.
- the polymerization reactions are carried out on compounds of formula III in which the hydroxyl groups, and the carboxylic group possibly present, are in protected form.
- the polymerization conditions are, for example, those described below in the particular case of the copolymerization.
- the protected functions can be totally or partially deprotected, then, if desired, functionalized (in particular by esterification, etherification, etc.) so as to introduce into the polymer chemical groups capable of imparting desired properties.
- tees for example biodegradab lite and / or biosorbability properties, or also solubility properties (in water or in other solvents), hydrophilicity or hydrophobicity properties, resistance properties mechanical, gas permeability properties, crosslinking properties, etc.
- the apolar character of the polymers can be increased by functionalizing them with fatty chains, in particular by esterification using anhydrides of acyl succinyl or alkenyl succinic acids, such as octenyl succinic anhydride .
- the solubility characteristics, as well as the glass transition temperature of the polymers of the invention can be modulated by crosslinking them, thanks to the reactivity of the protected hydroxyl groups, or by grafting the polymers onto multifunctional products such as silica or granular starch. It is possible to crosslink in particular using the products of formula Illa derived from an aldaric acid having two lactonic cycles, as mentioned previously.
- the monomers and polymers of the invention can be used in various fields such as agriculture, pharmacy, medicine, surgery, agrochemistry, stationery, packaging, etc. In these fields of application, the polymers of the invention can, depending on the case, be used in particular as rheology agents, bonding agents, suspending agents, binding agents, surfactants, crosslinking agents or packaging agents.
- the polymers of the invention can be used in particular in the field of packaging (in particular in the form of films possibly deposited on metal sheets or sheets of paper), in medicine and in surgery (pieces of osteosyn- these, implants or microspheres for the gradual release of drugs, sutures), the paper industry (paper lamination), agriculture (mulching using films), etc.
- the monomers of formula Illa can be copolymerized with any other monomer containing mobile proton groups, and in particular:
- - acids, and in particular diacids, of non-osidic structure in particular those containing five or more carbon atoms, such as itaconic acid;
- - lactones such as poly-epsilon-caprolactone, lactide or glycolide;
- hydroxy acids HO-L-C0 2 H capable of forming a dilactonic ring are for example the ⁇ -hydroxy acids of formula: HO-C (R 5 ) (R 6 ) -C0 2 H in which R 5 and R 6 independently represent - H, alkyl, aryl
- hydroxy acids are in particular those for which at least one of the substituents R 5 and Rg represents -H, for example glycolic acid or lactic, mandelic and malic acids.
- the units of formula II formed with these ⁇ -hydroxy acids are therefore units:
- the carboxylic groups optionally present in R 5 and / or Rg can be in free or protected form.
- the carboxylic groups can be protected in particular in the form of esters.
- the hydroxy acids HO-L-C0 2 H capable of forming a monolactone are in particular hydroxy carboxylic acids having a hydroxy group in the ⁇ , ⁇ or ⁇ position relative to the carboxyl. Mention will in particular be made of hydroxy acids capable of giving a mono- lactone forming a ring having at least 6 links.
- the hydroxy acids of formula HO-L-C0 2 H capable of giving a ring-forming lactone having at least six links can be chosen in particular from aldonic acids, such as those mentioned above, having at least 5 carbon atoms, of which the hydroxyl groups not involved in the formation of the lactone can be in free or protected form.
- hydroxy acids capable of forming a lactonic ring having at least 6 members mention may also be made of 5-hydroxypentanoic, 2, 3, 4-trimethoxy 5-hydroxypentanoic, 6-hydroxy hexanoic acids, etc.
- the subject of the invention is in particular a copolymer containing: from 1 to 99%, in number of units relative to the total number of units, of units of formula I:
- R is the residue of an acid R-CHOH-C0 2 H derived from a ose, the functional groups contained in R being optionally substituted
- X represents a group -C (R 1 ) (R 2 ) - or -C ( R ⁇ ) (R 2 ) -C (R 3 ) (R 4 ) - in which R ] _, R 2 , 3 and R 4 independently represent -H or an alkyl, allyl, aryl or aralkyl group, and at least 1 %, in number of units relative to the total number of units, of units of formula II:
- L is the remainder of a HO-L-C0 2 H hydroxy acid chosen from hydroxy acids capable of forming a dilactonic ring or a monolactone.
- a HO-L-C0 2 H hydroxy acid chosen from hydroxy acids capable of forming a dilactonic ring or a monolactone.
- homopolymers and copolymers of the invention can be used in particular in the form of various materials or of finished articles such as powders, microspheres, films, parts molded parts, extruded parts, etc., which can be prepared according to the usual techniques.
- the invention also relates to a process for preparing a monomer or a polymer as defined above, in which:
- R ' is the remainder of an acid derived from a ose, the hydroxyl groups possibly contained in R' being protected, with an acid chloride of formula:
- the said compound of formula III is polymerized, by homopolymerization or by copolymerization with a comonomer,
- the copolymer obtained is put in the form of a powder, of microspheres of a film, of a molded part or of an extruded part.
- the invention relates in particular to a process for the preparation of a copolymer or of a finished material or article as defined above.
- the invention relates in particular to a process in which: a) reacting, under conditions allowing the copolymerization: at least one monomer of formula III: in which :
- R ' is the remainder of an acid R'-CHOH-C0 H derived from an ose, whose hydroxyl groups possibly contained in R' are protected, and X, R ⁇ , R 2 , R 3 and R 4 are defined as before, and at least one monomer chosen from dilactones and monolactones deriving from a hydroxy acid H0-L-C0 2 H as defined above, b) if desired, at least part of the hydroxyl groups are deprotected and / or functionalized of R ', c) and, if desired, the copolymer obtained is put in the form of a powder, microspheres, a film, a molded part or an extruded part.
- the copolymerization process of the invention therefore consists in reacting a compound of formula III as defined above: a) with a compound of formula IV such as for example glycolide or D-, L- or DL -lactide and / or b) with a monolactone, and in particular a monolactone forming a ring having at least 6 links, in particular a lactone of an aldonic acid having 5 or 6 carbon atoms (for example ⁇ -gluconolactone), the ⁇ -valero-lactone or 1 ⁇ -caprolactone.
- a compound of formula IV such as for example glycolide or D-, L- or DL -lactide and / or b
- a monolactone and in particular a monolactone forming a ring having at least 6 links, in particular a lactone of an aldonic acid having 5 or 6 carbon atoms (for example ⁇ -gluconolactone), the ⁇ -valero-lactone or 1 ⁇ -caprol
- copolymerization of the compounds of formula III with the compounds of formula IV or the monolactones can be carried out either in bulk or in solution in a solvent, generally in the presence of a suitable catalyst or initiator.
- the temperature and the duration of the reaction depend in particular on the reagents used and on the average molecular weight desired for the copolymer prepared. These parameters can be easily determined by simple routine experiments. Generally, the operation is carried out at a temperature of 20 to 200 ° C. under an inert atmosphere or in a sealed reactor, for a time which can range, for example, from a few minutes to 30 days.
- the initiators or catalysts used in the reaction of copolymerization are of a type known for this kind of reaction; there may be mentioned in particular tin octanoate, tetraphenyl tin, powdered metallic zinc, zinc lactate, alkoxyaluminum, lanthanide or yttrium derivatives.
- the polymer obtained can be purified according to the usual methods.
- Functionalization makes it possible to provide the copolymers with specific properties, in particular pharmaceutical properties (using a substituent derived from a drug), physical properties (for example thermal properties, solubility), physicochemical properties (for example hydrophilic or hydrophobic properties), or a particular chemical reactivity, including biodegradability and / or bioresorbability properties.
- Functionalization using bi-functional reagents also makes it possible to crosslink.
- dicarboxylic derivatives such as itaconic acid make it possible to carry out crosslinking by reaction with hydroxyl groups of the polymer
- polyols for example oses or polyethylene glycols
- the starting product of formula III can be prepared by reaction of an acid R '-CHOH-C0 H, as defined above with an acid chloride of formula: YX-CO-Z, in which X is defined as above ,
- Y is a halogen, and in particular chlorine or, preferably bromine,
- Z is a halogen, and in particular bromine or, preferably, chlorine.
- a product of formula V is thus obtained: YX-CO-0-CH (R ') -C0 2 H (V) which is transformed into compound of formula III by intra-molecular cyclization, with elimination of hydrohalic acid YH.
- the copolymers of the invention may be random copolymers or block copolymers of type AB, ABA or BAB, A being for example a polymerization product composed of units of formula I and B a polymerization product composed of units derived from the comonomer used , for example units of formula II.
- block polymers can be obtained in particular when the polymerization of the compound of formula III is started before adding the comonomer, for example monolactone or dilactone.
- the properties of the copolymer can be modulated.
- the glass transition temperature of the copolymer increases, compared to the glass transition temperature of poly (lactic acid), when the proportion of units derived from compound III increases (see the experimental part below).
- Tf melting temperature
- PLA50 poly (D, L-lactide) ⁇ -gluconolactone: ⁇ -D-gluconolactone gluconic acid: D-gluconic acid EXAMPLE 1 Preparation of DIPAGYL (monomer derived from gluconic acid)
- the solvents are evaporated off under reduced pressure at 30 ° C.
- the residue is dissolved in ether and washed with water.
- the organic phase is dried over magnesium sulfate, then the solvent is evaporated.
- the product obtained is in the form of a colorless viscous oil, insoluble in water and in hexane and soluble in organic solvents such as ether, toluene, tetrahydrofuran, chloroform, acetone, dioxane and DMF.
- [ ⁇ ] D -1.8 ° cm 2 g _1 (589 nm, dioxane).
- a white powder is obtained, soluble in organic solvents such as ether, toluene, tetrahydrofuran, chloroform, acetone, dioxane and DMF, and soluble in water at basic pH. The product reprecipitates at acid pH. It is insoluble in hydrocarbon solvents.
- organic solvents such as ether, toluene, tetrahydrofuran, chloroform, acetone, dioxane and DMF
- the product reprecipitates at acid pH. It is insoluble in hydrocarbon solvents.
- Mp 154 ° C.
- [ ⁇ ] D -1, 6 ° cm 2 g _1 (589 nm, dioxane).
- a product is obtained in the form of an oil soluble in ether, toluene, tetrahydrofuran, chloroform, acetone, dioxane and DMF and methanol insoluble in water and partially soluble in hexane and in cyclohexane (hot).
- the product which is sensitive to hydrolysis, is stored in the freezer.
- the product is soluble in ether, toluene, tetrahydrofuran, chloroform, acetone, dioxane, DMF, methanol, as well as in cyclohexane (hot).
- EXAMPLE 2 Preparation of 3- (1, 2-dioxoethyl-isopropylidene) - dioxane-2, 5-dione.
- a) An aqueous solution containing erythronic acid in equilibrium with erythronolactone is used as the starting product. This aqueous solution contains 29.4% by weight of erythonic acid and 30.4% by weight of erytronolactone. 20 grams of this solution are evaporated under reduced pressure at 60 ° C. A white powder is obtained which is redissolved in methanol and precipitated with ether. The precipitate is filtered and dried under reduced pressure.
- the 3- (1,2-dioxoethyl-isopropylidene) - dioxane -2,5-dione obtained is a solid melting at 92 ° C. It can be purified by sublimation at 80 ° C. under reduced pressure (10 " mm of mercury, ie 0.13 Pa). The IR and 1 H NMR spectra are in agreement with the structure indicated.
- step c) By replacing, in step c) above, the bromine chloride acetyl with 2-bromopropionyl chloride, a compound of formula III derived from erythronic acid is obtained, in which X represents -CH (CHj) -.
- the products obtained at the end of the polymerization reaction come in different aspects.
- sample 1 was purified by dissolution in dioxane and precipitation in ethanol.
- Table 2 Molar masses of the products obtained by polymerization of DIPAGYL, after purification.
- DIPAGYL and D, L-lactide are placed in a flask and subjected to degassing by performing 3 cycles including evacuation (10 -3 mbar) at 90 ° C, then passing a current of cold argon . Then the initiator (tin octanoate) is added. The initiator / comonomer molar ratio is 1/600.
- the flask is sealed under reduced pressure and placed in an oil bath. The flask is rotated about an inclined axis during the copolymerization reaction. The copolymerization reaction is carried out for 5 days under vacuum at a temperature of 120 ° C. At the end of the reaction, the reaction mixture is allowed to cool and the ambient pressure is restored.
- the copolymerization yields are close to 90%.
- Poly (DIPAGYL-co-D, L-lactide) are film-forming and moldable polymers. Films can be obtained in particular by evaporation of a solution of the copolymer in a solvent such as acetone or dioxane.
- Molded parts can be obtained for example under the following molding conditions:
- the poly (DIPAGYL-co-D, L-lactide) obtained in Example 4 contain alcohol functions protected by acetal protecting groups. By elimination of the protective groups in an acid medium, the corresponding polyhydroxylated polymers can be obtained.
- the mass-average molar mass of the partially deprotected copolymer represents approximately 75% of that of the starting copolymer.
- Dimethoxytoluene and methanol are made to act on xylaric acid in the presence of p-tolene sulfonic acid. After three days of stirring at room temperature, the solvents are evaporated in the cold under reduced pressure. After purification, methyl 2,4-benzylidene xylarate is obtained.
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Abstract
Monomères à cycle dilactonique, ainsi que polymères correspondants, leur préparation, et les matériaux contenant ces polymères. Les monomères répondent à la formule (IIIa) dans laquelle R est le reste d'un acide dérivé d'un ose tel qu'un acide aldonique uronique ou aldarique et X représente notamment un groupement méthylène ou éthylène éventuellement substitué par au moins un alkyle, allyle, aryle ou aralkyle. Les polymères correspondants sont dégradables en produits non toxiques. Ils sont utilisables par exemple dans le domaine de l'emballage (films) et de la médecine (implants).
Description
Nouveaux monomères à cycle dilactonique, et polymères correspondants.
L'invention concerne de nouveaux monomères à cycle dilacto- nique, ainsi que les polymères correspondants, leur préparation et les matériaux les contenant.
On sait que dans le domaine médical et chirurgical, on utilise actuellement, et on recherche aussi, des polymères biocompatibles et biorésorbables pour réaliser par exemple des pièces d'ostéo- synthèse, des implants capables de libérer progressivement des médicaments, des fils de suture, etc.
Les polymères biocompatibles et/ou biodégradables présentent également un grand intérêt dans la réalisation de produits d'emballage pour les produits fabriqués dans l'industrie, y compris 1 ' in- dustrie agro-alimentaire, en raison des contraintes sans cesse croissantes liées à la protection de l'environnement.
Il est donc important de pouvoir disposer d'une gamme de polymères qui soient dégradables en produits non toxiques et qui présentent des propriétés (notamment des propriétés mécaniques, thermo- mécaniques, physico-chimiques, etc.) variées.
On a maintenant découvert de nouveaux monomères conduisant à des polymères qui présentent un grand intérêt dans les domaines qui viennent d'être évoqués.
Pour réaliser des polymères biodégradables à base de pro- duits non toxiques, il est souhaitable d'utiliser des matières premières d'origine agricole, végétales ou animales, qui présentent notamment l'intérêt d'éviter des synthèses chimiques complexes, lorsqu'on souhaite obtenir des produits dégradables en composés non toxiques, et en particulier dégradables en produits naturels. Parmi les produits d'origine agricole, les oses et leurs dérivés constituent une matière première abondante et relativement bon marché. Toutefois, leur utilisation pose plusieurs problèmes, en particulier la présence de nombreux groupes hydroxyle qui sont tous susceptibles de réagir et qui rendent donc difficile l'obtention de produits définis.
Ces problèmes peuvent parfois être résolus en protégeant sélectivement certains hydroxyles, temporairement ou définitivement, à
l'aide de groupements protecteurs appropries, de façon connue. Cependant, l'utilisation de groupements protecteurs ne suffit pas à résoudre tous les problèmes rencontres. Ainsi, lors de leurs recherches, les auteurs de la présente invention ont constate que, bien que les δ-lactones soient réputées polymérisables, la δ-gluconolactone, dont les groupements hydroxyle non impliqués dans la formation du cycle lactonique sont protèges, ne forme au mieux que des oligomères de faible masse moléculaire.
On a maintenant découvert un nouveau type de monomères qui possèdent un cycle dilactonique et qui permettent notamment d'obtenir des polymères ayant des degrés de polymérisation qui, si on le désire, peuvent être suffisamment élevés. On peut ainsi disposer par exemple de toute une gamme de copolymères dont on peut facilement ajuster les propriétés en agissant notamment sur les proportions respectives des comonomères. Le composé à cycle dilactonique constituant le monomère de l'invention répond à la formule Illa :
R dans laquelle : R est le reste d'un acide R-CHOH-C02H dérivé d'un ose, les groupes fonctionnels contenus dans R étant éventuellement substitués, et X représente un groupe -C(R1) (R2)- ou
-C(R1) (R2)-C(R3) (R4)- dans lequel Rχ, R2, R3 et R représentent îndé- pendamment -H ou un groupement alkyle, allyle, aryle ou aralkyle.
L'invention concerne également des polymères (homopolymères et copolymères) obtenus à l'aide d'un monomère de formule III et éventuellement d'autres comonomères. Ces polymères sont ceux qui contiennent des motifs de formule I
—FÔ-CH (R) -CO-0-X-CO~ - : D dans laquelle R et X sont définis comme précédemment.
Dans la présente demande, les groupements aryle, y compris ceux présents dans les groupes aralkyle, désignent notamment des
groupements phényle éventuellement substitués, et les groupements alkyle désignent notamment ceux ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
Les polymères de 1 ' invention sont notamment des polymères linéaires ayant des masses molaires moyennes pouvant aller par exem- pie de 1000 à 3 millions environ.
Les acides dérivés d'un ose peuvent être choisis par exemple parmi ceux dérivés d'un ose ayant de 3 à 7 atomes de carbone, et en particulier de 4 à 6 atomes de carbone, y compris le glycéraldéhyde, l'érythrose, le thréose, le lyxose, le xylose, l'arabinose, le ri- bose, le glucose, le galactose et le mannose, sous la forme de leurs divers isomères, et en particulier ceux de la série D. Les acides dérivés d'osés sont notamment les acides aldoniques, uroniques et aldariques .
Parmi les acides aldoniques, on citera en particulier les acides gluconiques, mannoniques, galactoniques , riboniques, arabino- niques, xyloniques et érythroniques .
Parmi les acides uroniques, on citera par exemple les acides glucuroniques, galacturoniques et mannuroniques .
Parmi les acides aldariques, on citera notamment l'acide tartronique et les • acides tartriques, glucariques, galactariques et xylariques .
Il résulte de ce qui précède que :
- lorsque l'acide dérivé d'un ose est un acide aldonique, c'est-à-dire un acide de formule : H-(CHOH)m-C02H dans laquelle m est un nombre entier pouvant varier notamment de 2 à 6, les monomères de formule III sont notamment ceux pour lesquels R représente un groupement H-(CHOH)— t ou un groupement correspondant dans lequel un ou plusieurs groupes hydroxyles sont substitués ;
- lorsque l'acide dérivé d'un ose est un acide uronique, c'est-à-dire un acide de formule : 0=CH-(CHOH)p-C02H dans laquelle p est un nombre entier pouvant varier notamment de 1 à 5,
les monomères de formule Illa sont notamment ceux pour lesquels R représente un groupement
0=CH- (CHOH)F-1- ou un groupement correspondant dans lequel un ou plusieurs groupes hydroxyle sont substitués ;
- lorsque l'acide dérivé d'un ose est un acide aldarique, c'est-à-dire un acide de formule
H0C- (CHOH)q-C02H dans laquelle q est un nombre entier pouvant varier notam- ment de 1 à 5, les monomères de formule Illa sont notamment ceux pour lesquels R représente un groupement de formule
H02C-(CHOH)q-1- ou un groupement correspondant dans lequel un ou plusieurs groupes hydroxyles sont substitués et/ou dans lequel le groupement carboxylique est modifié, par exemple salifié ou estérifié ; en outre, lorsque q représente un nombre au moins égal à 2, le monomère de formule Illa peut également se présenter, comme on le comprend aisément, sous la forme d'un dérivé comprenant le cycle dilactonique à chacune de ses extrémités ; autrement dit, dans ce cas, R peut représenter un groupement de formule VI :
Les procédés d'obtention de groupes hydroxyles protégés ou
plus généralement substitues sont connus.
La protection, et la déprotection éventuelle, des groupes hydroxyles sont connues et ne seront donc pas décrites en détail ici ; on peut citer par exemple T. .GREEN, Protective groups m Or- ganic Synthesis, PGM Wuts, Wiley-Interscience Publication, USA
(1991) .
De façon plus générale, dans la présente demande, un groupement (ou une fonction) protégé désigne un groupement modifié de façon réversible ou irréversible, par substitution (dans ce sens, "protégé" et "substitué" sont ici synonymes) , le substituant pouvant être un groupe protecteur au sens usuel ou un groupe qui, en plus de son rôle protecteur (temporaire ou non), est susceptible d'apporter des propriétés intéressantes telles qu'une activité pharmaceutique ou cosmétologique, un pouvoir colorant, une activité de fluores- cence, des propriétés phytosanitaires, notamment un effet pesticide, (par exemple insecticide), des propriétés thermo-réversibles, une activité thermosensible ou photosensible, etc. Dans la présente demande, l'expression "groupe protecteur" désigne donc, de façon générale, de tels substituants. Les groupements capables de protéger, temporairement ou non les groupes hydroxyles sont connus. On peut citer par exemple :
- des éthers tels que les éthers de méthyle, de vinyle, de benzyle, de trityle, de tétrahydrofuranyle, de p-nitrobenzyle, de 3, 4-dιméthoxybenzyle, de 2-méthoxyéthoxyméthyle ; ou encore des éthers silylés tels que les éthers de trialkylsilyle, les éthers d' alkyldiphénylsilyle, les éthers d' alkylphénylalcoxysilyle, qui peuvent être obtenus par l'action sur un alcool d'un halogénure de silyle correspondant,
- des esters, notamment les sulfonates, y compris les al- kylsulfonates, les phosphates, y compris les dialkylphosphates, borates, acétates, benzoates, pivalates, sulfates, nitrates, etc.,
- des acétals cycliques obtenus par l'action d'un composé carbonylé ou d'un de ses dérivés (notamment l'acétone, le benzaldé- hyde et le formaldéhyde) sur deux groupements hydroxyles portés par deux carbones situés l'un par rapport à l'autre en position α ou β sur le composé portant les hydroxyles à protéger, ce qui conduit a des acétals cycliques contenant notamment un groupement isopropyli-
dène, benzylidène ou méthylène reliant les deux hydroxyles considérés ; par exemple, par réaction de l'acide gluconique avec le para- formaldéhyde, on obtient un diacetal 2,4-3,5 et par réaction avec l'acétone, on obtient un diacetal 3,4-5,6. Pour protéger temporairement l' hydroxyle en alpha du car- boxyle de l'acide dérivé d'osé utilise comme produit de départ, protection qui peut s'avérer nécessaire avant de mettre en œuvre les étapes de protection des autres groupes hydroxyle, on peut procéder par formation d'un complexe métallique. On sait en effet que les acides aldoniques et aldariques forment des complexes avec divers métaux (notamment cuivre, fer, étain, baryum) .
A titre d'exemple, dans le cas de l'acide xylarique, les deux hydroxyles en alpha des groupes carboxyliques peuvent être protégés temporairement par formation d'un acetal cyclique, par exemple avec le diméthoxytoluene . On peut alors protéger 1 'hydroxyle non protégé restant à l'aide du chlorure de 2-méthoxyéthoxyméthyle pour former l'éther correspondant. On peut ensuite libérer les deux hydroxyles en alpha par hydrogénation catalytique.
On remarquera que dans le cas de l'acide tartrique, on peut préparer le composé de formule Illa (avec R représentant un groupe de formule VI) sans avoir a effectuer des opérations de protection des hydroxyles.
Comme indiqué précédemment, les groupes fonctionnels contenus dans le reste R des motifs de formule I sont éventuellement substitués, par exemple par des groupes protecteurs tels que définis ci-dessus .
Les monomères de formule Illa peuvent être homopolyméπsés ou copolymérisés selon les méthodes usuelles. De préférence, les réactions de polymérisation sont effectuées sur des composés de for- mule III dont les groupes hydroxyles, et le groupe carboxylique éventuellement présent, sont sous forme protégée. Les conditions de polymérisation sont par exemple celles décrites ci-après dans le cas particulier de la copolymérisation. Après polymérisation, les fonctions protégées peuvent être totalement ou partiellement déproté- gées, puis, si désiré, fonctionnalisées (notamment par estérifica- tion, éthérification, etc. ) de façon à introduire dans le polymère des groupes chimiques capables de conférer des propriétés souhai-
tees, par exemple des propriétés de biodegradab lite et/ou de biore- sorbabilite, ou encore des propriétés de solubilité (dans l'eau ou dans d'autres solvents), des propriétés d' hydrophilie ou d' hydrophobie, des propriétés de résistance mécanique, des propriétés de per- meabilite au gaz, des propriétés d'aptitude à la reticulation, etc.
A titre d'exemple, on peut augmenter le caractère apolaire des polymères en les fonctionnalisant par des chaînes grasses, en particulier par estérification à l'aide d'anhydrides d'acides acyl- succinyles ou alcénylsuccmyles, tels que l'anhydride octenylsucci- nique.
On peut moduler les caractères de solubilité, ainsi que la température de transition vitreuse des polymères de l'invention en les reticulant, grâce à la reactivite des groupes hydroxyles depro- teges, ou encore en greffant les polymères sur des produits multi- fonctionnels tels que de la silice ou un amidon granulaire. On peut reticuler notamment à l'aide des produits de formule Illa dérivés d'un acide aldarique possédant deux cycles lactoniques, comme mentionné précédemment. Les monomères et polymères de l'invention sont utilisables dans des domaines varies tels que l'agriculture, la pharmacie, la médecine, la chirurgie, 1 ' agrochimie, la papeterie, l'emballage, etc. Dans ces domaines d'application, les polymères de l'invention peuvent, selon les cas, être utilises notamment comme agents de rhéologie, agents de collage, agents de suspension, agents liants, agents tensioactifs, agents de reticulation ou agents d'emballage.
Les polymères de l'invention peuvent être utilisés notamment dans le domaine de l'emballage (en particulier sous forme de films éventuellement déposés sur des feuilles métalliques ou des feuilles de papier), de la médecine et de la chirurgie (pièces d'ostéosyn- these, implants ou microsphères pour la libération progressive de médicaments, fils de suture), de l'industrie papetière (pelliculage du papier), de l'agriculture (paillage à l'aide de films), etc.
Les monomères de formule Illa peuvent être copolymérisés avec tout autre monomère contenant des groupements à proton mobile, et notamment :
- des oses ou dérives d'osés, en particulier des dérives de
pentoses et d'hexoses ;
- des acides, et notamment des diacides, de structure non osidique, en particulier ceux comportant cinq atomes de carbone ou davantage, comme l'acide itaconique ; - des lactones tels que la poly-epsilon-caprolactone, le lactide ou le glycolide ;
- des polymères tels que ceux décrits dans le brevet européen EP 735104, par exemple les amidons et leurs dérivés, les celluloses et leurs dérivés, les protéines et leurs dérivés, les polymè- res vinyliques ou acryliques, etc. ;
- les hydroxyacides H0-L-C02H capables de former un cycle dilactonique ou une monolactone.
Les hydroxyacides HO-L-C02H capables de former un cycle dilactonique sont par exemple les α-hydroxyacides de formule : HO-C(R5) (R6)-C02H dans laquelle R5 et R6 représentent indépendamment -H, alkyle, aryle
(notamment phényle) ou carboxyalkyle (notamment carboxyméthyle) , qui sont capables de former des dilactones de formule IV :
-£CH C(R (R,)-CO 3-
Les groupements carboxyliques éventuellement présents dans R5 et/ou Rg peuvent être sous forme libre ou protégée. Les groupements carboxyliques peuvent être protégés notamment sous forme d'esters . Les hydroxyacides HO-L-C02H capables de former une monolactone sont en particulier des hydroxyacides carboxyliques possédant un groupement hydroxy en position γ, δ ou ε par rapport au carboxyle . On citera notamment les hydroxyacides capables de donner une mono-
lactone formant un cycle ayant au moins 6 chaînons.
Les hydroxyacides de formule HO-L-C02H capables de donner une lactone formant un cycle ayant au moins six chaînons peuvent être choisis notamment parmi les acides aldoniques, tels que ceux mentionnés ci-dessus, ayant au moins 5 atomes de carbone, dont les groupes hydroxyles non impliqués dans la formation de la lactone peuvent être sous forme libre ou protégée.
Parmi les hydroxyacides capables de former un cycle lactonique ayant au moins 6 chaînons, on peut citer également les acides 5-hydroxypentanoïque, 2, 3, 4-triméthoxy 5-hydroxypentanoïque, 6-hydroxy hexanoïque, etc.
L'invention a notamment pour objet un copolymère contenant : de 1 à 99 S, en nombre de motifs par rapport au nombre total de motifs, de motifs de formule I :
R est le reste d'un acide R-CHOH-C02H dérivé d'un ose, les groupes fonctionnels contenus dans R étant éventuellement substitués, X représente un groupe -C(R1)(R2)- ou -C (Rχ) (R2 ) -C (R3) (R4 ) - dans lequel R]_, R2, 3 et R4 représentent indépendamment -H ou un groupement alkyle, allyle, aryle ou aralkyle, et au moins 1 % , en nombre de motifs par rapport au nombre total de motifs, de motifs de formule II :
L est le reste d'un hydroxyacide HO-L-C02H choisi parmi les hydroxyacides capables de former un cycle dilactonique ou une mono- lactone. Parmi les copolymères de l'invention, on citera en particulier ceux qui contiennent au moins 5 % de motifs de formule II, et notamment ceux qui contiennent de 5 à 95 % de motifs de formule II.
Les homopolymères et copolymères de l'invention peuvent être mis notamment sous la forme de matériaux divers ou d'articles finis tels que des poudres, des microsphères, des films, des pièces
moulées, des pièces extrudées, etc., qui peuvent être préparés selon les techniques usuelles.
L'invention concerne également un procédé de préparation d'un monomère ou d'un polymère tel que défini précédemment, dans le- quel :
- on fait réagir un acide
R'-CHOH-C02H dans lequel R' est le reste d'un acide dérivé d'un ose, les groupements hydroxyles éventuellement contenus dans R' étant proté- gés, avec un chlorure d'acide de formule :
Y-X-CO-Z, dans laquelle X est défini comme la revendication 1, et Y et Z représentent indépendamment un halogène, pour obtenir un produit de formule V :
Y-X-CO-0-CH(R' ) -C02H (V) que l'on transforme en composé de formule III :
- si désiré, on déprotège et/ou fonctionnalise au moins une partie des groupes hydroxyles de R',
- et, si désiré, on met le copolymere obtenu sous la forme d'une poudre, de microsphères d'un film, d'une pièce moulée ou d'une pièce extrudée.
L'invention concerne notamment un procédé de préparation d'un copolymere ou d'un matériau ou article fini tel que défini précédemment. L'invention concerne notamment un procédé dans lequel : a) on fait réagir, dans des conditions permettant la copolymérisation : au moins un monomère de formule III :
dans laquelle :
R' est le reste d'un acide R'-CHOH-C0 H dérivé d'un ose, dont les groupements hydroxyles éventuellement contenus dans R' sont protégés, et X, R^, R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment, et au moins un monomère choisi parmi les dilactones et les monolactones dérivant d'un hydroxyacide H0-L-C02H tel que défini précédemment, b) si désiré, on déprotège et/ou fonctionnalise au moins une partie des groupes hydroxyles de R', c) et, si désiré, on met le copolymere obtenu sous la forme d'une poudre, de microsphères, d'un film, d'une pièce moulée ou d'une pièce extrudée. Le procédé de copolymérisation de l'invention consiste donc à faire réagir un composé de formule III tel que défini ci-dessus : a) avec un composé de formule IV tel que par exemple le glycolide ou le D-, le L- ou le DL-lactide et/ou b) avec une monolactone, et en particulier une monolactone formant un cycle ayant au moins 6 chaînons, notamment une lactone d'un acide aldonique ayant 5 ou 6 atomes de carbone (par exemple la δ-gluconolactone) , la δ-valéro- lactone ou encore 1 'ε-caprolactone .
La copolymérisation des composés de formule III avec les composés de formule IV ou les monolactones peut être effectuée soit en masse, soit en solution dans un solvant, généralement en présence d'un catalyseur ou d'un amorceur approprié.
La température et la durée de la réaction dépendent notamment des réactifs employés et de la masse moléculaire moyenne souhaitée pour le copolymere préparé. Ces paramètres peuvent être aisé- ment déterminés par de simples expériences de routine. Généralement, on opère à une température de 20 à 200 °C sous atmosphère inerte ou dans un réacteur scellé, pendant un temps pouvant aller par exemple de quelques minutes à 30 jours.
Les amorceurs ou catalyseurs utilisés dans la réaction de
copolymérisation sont de type connu pour ce genre de réaction ; on peut citer notamment l'octanoate d'étain, le tétraphényl étain, le zinc métallique en poudre, le lactate de zinc, les alcoxyaluminium, les dérivés de lanthanides ou d'yttrium. Le polymère obtenu peut être purifié selon les méthodes usuelles .
Il est possible de déprotéger, totalement ou partiellement, les groupements protégés du copolymere obtenu, et/ou de fonctionnaliser les groupements déprotégés on non protégés. La fonctionnalisa- tion consiste en particulier à substituer lesdits groupements déprotégés ou non protégés à l'aide d'autres groupements protecteurs tels que définis ci-dessus.
La fonctionnalisation permet d'apporter aux copolymères des propriétés particulières, notamment des propriétés pharmaceutiques (à l'aide d'un substituant dérivé d'un médicament), des propriétés physiques (par exemple propriétés thermiques, solubilité), des propriétés physico-chimiques (par exemple des propriétés d' hydrophilie ou d ' hydrophobie ) , ou une réactivité chimique particulière, y compris des propriétés de biodégradabilité et/ou de biorésorbabilité. La fonctionnalisation à l'aide de réactifs bi-fonctionnels permet également d'effectuer des réticulations . Par exemple des dérivés di- carboxyliques comme l'acide itaconique, permettent d'effectuer une reticulation par réaction avec des groupements hydroxyles du polymère, et des polyols (par exemple des oses ou des polyéthylènegly- cols) permettent d'effectuer une reticulation par réaction avec des groupements carboxyliques, préalablement activés du polymère.
Le produit de départ de formule III peut être préparé par réaction d'un acide R' -CH0H-C0 H, tel que défini précédemment avec un chlorure d'acide de formule : Y-X-CO-Z, dans laquelle X est défini comme précédemment,
Y est un halogène, et en particulier le chlore ou, de préférence le brome,
Z est un halogène, et en particulier le brome ou, de préférence, le chlore.
On obtient ainsi un produit de formule V: Y-X-CO-0-CH(R' ) -C02H (V)
qui est transformé en composé de formule III par cyclisation intra- moléculaire, avec élimination d'acide halohydrique YH.
Les copolymères de l'invention peuvent être des copolymères statistiques ou des copolymères séquences de type A-B, A-B-A ou B-A-B, A étant par exemple un produit de polymérisation composé de motifs de formule I et B un produit de polymérisation composé de motifs dérivant du comonomère utilisé, par exemple des motifs de formule II. Comme on le comprend aisément, on peut obtenir des polymères séquences notamment dans le cas où l'on commence la polymérisation du composé de formule III avant d'ajouter le comonomère, par exemple la monolactone ou dilactone.
En faisant varier les proportions respectives des motifs dérivés de III et des motifs dérivés du comonomère, notamment des motifs dérivés de IV (ou des motifs dérivés de la monolactone) , on peut moduler les propriétés du copolymere. Par exemple, lorsque le composé III est un dérivé d'acide gluconique et le composé IV est le lactide, on a constaté que la température de transition vitreuse du copolymere augmente, par rapport à la température de transition vitreuse du poly (acide lactique), lorsque la proportion des motifs dé- rivés du composé III augmente (voir la partie expérimentale ci- après) .
Les exemples suivants illustrent l'invention.
EXEMPLES
Dans la partie expérimentale ci-après on utilise les abréviations et sigles suivants : Tf : température de fusion
Tv : température de transition vitreuse
DMF : diméthylformamide
Ether : éther éthylique
PLA50 : poly(D,L-lactide) δ-gluconolactone : δ-D-gluconolactone acide gluconique : acide D-gluconique
EXEMPLE 1 : Préparation du DIPAGYL (monomère dérivé de l'acide gluconique)
A. Préparation du 3, 4-5, 6-diisopropylidène-gluconate de méthyle (MPIPAG)
On mélange 20 g de δ-gluconolactone, 34 cm3 de
2, 2-diméthoxypropane, 20 cm3 d'acétone, 6 cm3 de méthanol et 0,24 g d'acide p-toluène sulfonique. Le mélange hétérogène obtenu est agité à température ambiante pendant 48 h et devient homogène au cours de la réaction.
On évapore les solvants sous pression réduite à 30°C. On dissout le résidu dans l'éther et on lave à l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, puis on évapore le solvant.
Le produit obtenu se présente sous la forme d'une huile visqueuse incolore, insoluble dans l'eau et dans l'hexane et soluble dans les solvants organiques tels que l'éther, le toluène, le tétra- hydrofurane, le chloroforme, l'acétone, le dioxane et le DMF. [α]D = -l,8°cm2g_1 (589 nm, dioxane).
Les spectres IR et RMN ^H et 13C sont en accord avec la structure indiquée.
B. Préparation du 3, 4-5, 6-diisopropylidène-acide gluconique (DIPAG)
On dissout 29,3 g de MDIPAG dans 80 cm3 d'une solution aqueuse 1M de NaOH. On chauffe la solution à 80°C, en agitant, pendant 10 min. On refroidit ensuite à 0°C et ajuste le pH à 2 en ajou- tant unes solution aqueuse 2M d'acide chlorhydrique refroidi à 0°C. On extrait par le dichlorométhane. La phase organique obtenue est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée sous pression réduite.
On obtient une poudre blanche, soluble dans les solvants or- ganiques tels que l'éther, le toluène, le tétrahydrofurane, le chloroforme, l'acétone, le dioxane et le DMF, et soluble dans l'eau à pH basique. Le produit reprécipite à pH acide. Il est insoluble dans
les solvants hydrocarbonés . Tf = 154°C. [α]D = -1, 6° cm2g_1 (589 nm, dioxane).
C. Préparation du 2-bromoacétyl-3, 4-5, 6-diisopropylidène- acide gluconique (BDIPAG)
On dissout 25,1 g de DIPAG dans 300 cm3 d'éther éthylique sous atmosphère d'azote. On ajoute 8 cm3 de chlorure de bromoacétyle en agitant, à température ambiante, pendant 30 min. Après 15 min de réaction, on refroidit la solution entre 0 et 5°C et on ajoute 15 cm3 de triéthylamine, sans que la température ne dépasse 5°C. On laisse sous agitation pendant 4 heures à 5°C. On ajoute ensuite 450 cm3 d'éther. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique, séchée sur sulfate de magnésium et filtrée, puis on évapore le solvant.
On obtient un produit se présentant sous la forme d'une huile soluble dans l'éther, le toluène, le tétrahydrofurane, le chloroforme, l'acétone, le dioxane et le DMF et le méthanol insolu- ble dans l'eau et partiellement soluble dans l'hexane et dans le cy- clohexane (à chaud). Le produit, qui est sensible à l'hydrolyse, est conservé au congélateur.
[α]D = +14, l0cm2g_1 (589 nm, dioxane).
Les spectres IR et RMN 1H et 13C sont en accord avec la structure indiquée.
D. Préparation de la 3- (1, 2-3, 4-tétraoxobutyl- diisopropylidène) -1, 4-dioxane-2, 5-dione (DIPAGYL)
On dissout 31,8 g de BDIPAG dans 100 cm3 de DMF. On ajoute la solution obtenue pendant 5 heures, sous forte agitation à 40°C, à un mélange comprenant 11,4 g de NaHC03 et 1,1 litre de DMF, puis on poursuit l'agitation pendant 4 heures après la fin de l'addition. On évapore le solvant sous pression réduite et on extrait le résidu à l'éther. On lave l'extrait à l'eau et le sèche sur sulfate de magnésium, puis on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie
le résidu par chromatographie sur colonne de silice, en éluant avec un mélange dichlorométhane/heptane 4:1 (v:v).
On rassemble les fractions contenant le produit attendu, et on évapore les solvants. Le résidu est recristallisé dans un mélange cyclohexane/heptane 3:1 (v:v) .
Le produit peut être purifié par sublimation à 85 °C sous pression réduite (0,1 Pa) . On obtient des cristaux blancs (Tf = 87°C), que l'on conserve sous atmosphère inerte (argon).
Les spectres IR et RM :H sont en accord avec la structure indiquée.
Le produit est soluble dans l'éther, le toluène, le tétrahy- drofurane, le chloroforme, l'acétone, le dioxane, le DMF, le méthanol, ainsi que dans le cyclohexane (à chaud) .
[α]D = -29,2°cm2g_1 (589 nm, dioxane). De façon analogue, en remplaçant, à l'étape C) ci-dessus, le chlorure de bromoacetyle par le chlorure de 2-bromopropionyle, on obtient un composé de formule III, dérivé de l'acide gluconique, dans lequel X représente -CH(CH3)-
EXEMPLE 2 : Préparation de la 3- (1, 2-dioxoéthyl-isopropylidène) - dioxane-2, 5-dione. a) On utilise, comme produit de départ une solution aqueuse contenant de l'acide érythronique en équilibre avec l' érythronolac- tone. Cette solution aqueuse contient 29,4% en poids d'acide éry- thronique et 30,4% en poids d' érytronolactone. 20 grammes de cette solution sont évaporés sous pression réduite à 60° C. On obtient une poudre blanche que l'on redissout dans le méthanol et précipite à l'éther. Le précipité est filtré et séché sous pression réduite. On obtient 9,5 g d' érythronolactone que l'on solubilise dans 50 cm3 de méthanol additionné de 50 mg d'acide p-toluène sulfonique. On chauffe au reflux pendant trois heures. On peut suivre l'ouverture du cycle lactonique et la formation de l'ester méthylique par spec- trométrie infra-rouge. Après trois heures de réaction, aucune évolution n'est observée. On refroidit le milieu réactionnel et on ajoute 30 ml de 2, 2-diméthoxypropane. On agite pendant 24 heures à 20°C. On ajoute ensuite 1,5 g de résine échangeuse d'ions OIT . Après deux minutes de réaction, on filtre et évapore le solvant. On obtient le
3, -isopropylidène érythronate de méthyle. b) On dissout 8,7 g de ce produit dans 45 cm3 d'une solution d'hydroxyde de sodium 1,2M. Après dix minutes d'agitation, on refroidit la solution à 0°C et on ajoute une solution aqueuse IM d'acide chlorhydrique, refroidie à 0°C, jusqu'à obtention d'un pH 7. La solution est concentrée par evaporation jusqu'à un volume de 20 cm3 et est refroidie à 0°C. On ajoute une quantité suffisante de chlorure de sodium pour obtenir une solution saturée... Le pH de la solution est ajusté à 2 par addition d'une solution IM d'acide chlorhydrique refroidie à 0°C, et on procède à une extraction avec un litre de dichloromethane refroidi à 0°C. La phase organique est séchée, filtrée et évaporée. On obtient ainsi l'acide 3,4- isopropylidène érythronique. Le spectre infra-rouge est en accord avec la structure indiquée. c) On dissout 3,2 g d'acide 3, 4-isopropylidène érythronique dans 60 cm3 de dichloromethane. On ajoute 1, 9 cm de chlorure de bromoacetyle en agitant, sous atmosphère d'azote. On refroidit à 0°C et on ajoute goutte à goutte 4,2 cm3 de triéthylamine, sans que la température dépasse 5°C. On laisse sous agitation pendant trois heures, puis on extrait au dichloromethane. On lave l'extrait à l'eau et on le sèche avec du sulfate de magnésium. On filtre et évapore le solvant. On obtient le 2-bromoacétate de l'acide 3, 4-isopropylidène érythronique . d)On dissout 4,2 g de ce produit dans du diméthylformamide . On ajoute cette solution, en agitant, à un mélange de 1,9 g de NaHC03 et de 100 cm3 de diméthylformamide, puis on poursuit l'agitation pendant 4 heures. On évapore le solvant, extrait le résidu à l'éther et le lave à l'eau. On évapore l'éther. On purifie le produit obtenu par chromatographie sur colonne de silice, en éluant avec un mélange dichlorométhane/heptane 9:1 (v:v) . On rassemble les fractions contenant le produit attendu et on évapore les solvants. Le résidu est recristallisé dans le cyclohexane. La 3- (1, 2-dioxoéthyl- isopropylidène) - dioxane -2,5-dione obtenue est un solide fondant à 92 °C. Il peut être purifié par sublimation à 80°C sous pression ré- duite (10 " mm de mercure, soit 0,13 Pa) . Les spectres IR et RMN1?! sont en accord avec la structure indiquée.
En remplaçant, à l'étape c) ci-dessus, le chlorure de bromo-
acétyle par le chlorure de 2-bromopropionyle, on obtient un composé de formule III dérivé de l'acide érythronique, dans lequel X représente -CH(CHj)-.
EXEMPLE 3 : Homopolymérisation de la 3- (1,2-3, 4 -tétraoxobutyl- diisopropylidène) -1,4 -dioxane-2, 5-dione (DIPAGYL)
1 g de DIPAGYL est introduit dans un tube à sceller. Le monomère est amené à l'état fondu et dégazé par des cycles successifs vide-azote. L'amorceur est ensuite introduit sous atmosphère d'azote. Le tube est scellé sous vide pour les essais de polymérisation en masse. Les tubes sont placés à 110° C pendant 7 jours sous agitation. Les conditions expérimentales sont rassemblées dans le tableau 1.
Tableau 1 Conditions de polymérisation du 3- (1,2-3, 4)- tétraoxo- butyl-diisopropylidène) -1, 4-dioxane-2, 5-dione.
* [A/M] = rapport molaire Amorceur/Monomère (DIPAGYL)
Les produits obtenus à la fin de la réaction de polymérisation se présentent sous différents aspects.
Afin de déterminer la masse molaire des produits obtenus, des analyses ont été effectuées par chromatographie d'exclusion de taille (SEC), en milieu organique dans le dioxane.
Afin d'isoler les fractions ayant des masses molaires différentes, l'échantillon 1 a été purifié par dissolution dans le dioxane et précipitation dans l'éthanol.
Les résultats de l'analyse des masses molaires par SEC après
purification sont regroupés dans le tableau 2.
Tableau 2 : Masses molaires des produits obtenus par polymérisation du DIPAGYL, après purification.
EXEMPLE 4 : Copolyméri sa ti on de la 3- (1 , 2-3 , 4 -tétraoxobutyl - di i sopropylidène ) -1 , 4 -di oxane-2 , 5-di one (DIPAGYL) avec le D, L -lactide
La copolymérisation du DIPAGYL avec le D,L-lactide permet d'aboutir à une famille de copolymères du type polyester dont les propriétés physico-chimiques et mécaniques peuvent être ajustées par la proportion des comonomères de départ.
Le DIPAGYL et le D,L-lactide sont placés dans un ballon et soumis à un dégazage en effectuant 3 cycles comprenant une mise sous vide (10-3 mbar) à 90°C, puis on fait passer un courant d'argon à froid. On ajoute ensuite l'amorceur (octanoate d'étain). Le rapport molaire amorceur/comonomeres est de 1/600. On scelle le ballon sous pression réduite et on le place dans un bain d'huile. Le ballon est soumis à une rotation autour d'un axe incliné pendant la réaction de copolymérisation. La réaction de copolymérisation est effectuée pendant 5 jours sous vide à la température de 120°C. A la fin de la réaction, on laisse refroidir le mélange réactionnel et on rétablit la pression ambiante. Le mélange réactionnel est dissous dans l'acétone. On filtre pour éliminer la fraction insoluble, et on reprécipite le copolymere dans le méthanol. On obtient un copolymere brut qui peut être purifié par chromatographie d'exclusion de taille. Trois copolymères ont été synthétisés au départ d'un mélange de monomères contenant, en mole, 50 %, 30 % et 15 % de DIPAGYL, respectivement. Les résultats sont résumés dans le tableau suivant :
(1) % en mole évalué par RJMN
(2) masse molaire moyenne en masse
(produit obtenu avant précipitation dans le méthanol)
(3) indice de polymolécularité
Les rendements de la copolymérisation sont voisins de 90 %.
Les spectres de RMN ^-H et 13C sont en accord avec la structure indiquée. Les copolymères obtenus sont amorphes. L'incorporation des motifs DIPAGYL dans le PLA fait considérablement varier la température de transition vitreuse, qui augmente avec la proportion de DIPAGYL dans les copolymères, comme le montre le tableau suivant :
Les poly (DIPAGYL-co-D, L-lactide) sont des polymères filmogè- nes et moulables . Des films peuvent être obtenus notamment par evaporation d'une solution du copolymere dans un solvant tel que l'acétone ou le dioxane.
Des pièces moulées peuvent être obtenues par exemple dans les conditions de moulage suivantes :
• préchauffage du moule à 150°C pendant 30 mm,
• dépôt du polymère sous forme de poudre,
• chauffage pendant 3 mm sans appliquer de pression,
• moulage avec augmentation de la pression (5 MPa/min) usqu'à 20 MPa,
• arrêt de la compression et refroidissement à température
ambiante .
Exemple 5 : Déprotection des fonctions al cool
Les poly (DIPAGYL-co-D, L-lactide ) obtenus à l'exemple 4 contiennent des fonctions alcool protégées par des groupes protecteurs acétal. Par élimination des groupes protecteurs en milieu acide, on peut obtenir les polymères polyhydroxylés correspondants .
Par exemple, on dissout 1 g du copolymere 3 , obtenu à l'exemple 4, dans 10 cm3 de dichloromethane. On ajoute 1,5 cm3 d'eau et 10 cm3 d'acide trifluoroacétique à 5°C. On agite le mélange pendant 5 min. puis ajoute 100 cm3 d'éther. Le polymère polyhydroxylé précipite. On le sépare par décantation et le sèche sous pression réduite. Le taux de déprotection des fonctions alcool, déterminé par
RMN 1H, est de l'ordre de 50 %.
La masse molaire moyenne en masse du copolymere partiellement déprotégé représente environ 75 % de celle du copolymere de départ.
EXEMPLE 6 : Préparation d'un composé de formule III, dérivé de l'acide xylarique.
On fait agir le diméthoxytoluène et le méthanol sur l'acide xylarique en présence d'acide p-tolène sulfonique. Après trois jours d'agitation à température ambiante, on évapore les solvants à froid sous pression réduite. Après purification, on obtient le 2,4- benzylidène xylarate de méthyle.
On dissout le produit obtenu dans le chloroforme et ajoute 2,4 équivalents de diisopropyléthylamine, à 0°C, sous atmosphère d'azote. Après dix minutes de réaction, on ajoute, dans les mêmes conditions, du chlorure de méthoxyéthoxyméthyle . On porte à 60°C pendant quatorze heures. On refroidit à température ambiante et extrait au dichloromethane. L'extrait est lavé avec une solution aqueuse très diluée d'acide chlorhydrique, puis à l'eau. La phase organique est séchée et le solvant est évaporé. On obtient le 3 mé- thoxyéthoxyméthyl 2, 4-benzylidène xylarate de méthyle.
En procédant de façon analogue à celle décrite à l'étape B de l'exemple 1, on hydrolyse le diester éthylique en diacide car-" boxylique correspondant.
Le groupe 2, 4-benzylidène est ensuite éliminé par hydrogéna- tion en présence de palladium déposé sur charbon actif. On obtient le 3-méthoxyéthoxyméthyl éther de l'acide xylarique.
En opérant de façon analogue à celle décrite aux étapes C et D de l'exemple 1, on obtient le dérivé d'acide xylarique correspondant, contenant à chaque extrémité le cycle représenté à la formule III (avec X représentant -CH2-), ces deux cycles étant reliés par le groupement
-CH(0-CH2-0-C2H4-OCH3)-.
Claims
1. Monomères de formule :
R dans laquelle :
R est le reste d'un acide R-CHOH-C02H dérivé d'un ose, les groupes fonctionnels contenus dans R étant éventuellement substitués,
X représente un groupe -C(R1) (R2)_ ou -C (Rχ) (R2) -C(R3) (R ) - dans lequel R2, R2, R3 et R4 représentent indépendamment -H ou un groupement alkyle, allyle, aryle ou aralkyle ; et polymères obtenus au départ d'au moins un desdits monomères, comprenant des motifs de formule I :
—Fθ-CH(R)-CO-0-X-Cθ"4— (I) dans laquelle R et X sont définis comme ci-dessus.
2. Monomère ou polymère selon la revendication 1, dans lequel ledit ose contient de 3 à 7 atomes de carbone.
3. Monomère ou polymère selon la revendication 1 ou 2, dans lequel ledit acide dérivé d'un ose est choisi parmi les acides aldoniques, uroniques et aldariques.
4. Monomère ou polymère selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel ledit acide dérivé d'un ose est un acide aldonique.
5. Polymère résultant de la polymérisation d'au moins un monomère tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à
4.
6. Copolymere résultant de la polymérisation d'au moins un monomère tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 4, et d'au moins un comonomère.
7. Copolymere selon la revendication 6 dans lequel ledit comonomère contient des groupements à proton mobile.
8. Copolymere selon la revendication 7, contenant des motifs de formule II :
dans laquelle :
L est le reste d'un hydroxyacide H0-L-C02H choisi parmi les hydroxyacides capables de former un cycle dilactonique ou une monolactone.
9. Copolymères selon la revendication 8 contenant de 1 à
99 %, en nombre de motifs par rapport au nombre total de motifs, de motifs de formule I, et au moins 1 %, en nombre de motifs par rapport au nombre total de motifs, de motifs de formule II.
10. Copolymere selon la revendication 9, contenant au moins 5 % de motifs de formule II.
11. Copolymere selon l'une quelconque des revendications 8 à 10, dans lequel ledit motif de formule II est un motif :
dans lequel R5 et R6 représentent indépendamment -H ou un groupement alkyle, aryle ou carboxyalkyle.
12. Copolymere selon la revendication 11, dans lequel ledit motif de formule II. dérive d'un acide HO-L-C02H capable de former une monolactone dont le cycle lactonique possède au moins 6 chaînons.
13. Copolymere selon la revendication précédente, dans lequel ledit motif de formule II dérive d'un acide HO-L-C02H choisi parmi les acides aldoniques, 5-hydroxy pentanoique et 6-hydroxy hexanoique .
14. Matériau ou article fini contenant un homopolymère ou un copolymere tel que défini dans l'une quelconque des revendications précédentes, ledit matériau se présentant sous la forme d'une poudre, de microsphères, d'un film ou d'une pièce moulée ou extru- dée.
15. Procédé de préparation d'un monomère ou d'un polymère tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 13, dans lequel :
- on fait réagir un acide
R'-CHOH-C02H dans lequel R' est le reste d'un acide dérivé d'un ose, les groupements hydroxyles éventuellement contenus dans R' étant
protégés, avec un chlorure d'acide de formule :
Y-X-CO-Z, dans laquelle X est défini comme la revendication 1, et Y et Z représentent indépendamment un halogène, pour obtenir un pro- duit de formule V :
Y-X-CO-0-CH(R' )-C02H (V) que l'on transforme en composé de formule III :
III, par homopolymérisation ou par copolymérisation avec un comonomère,
- si désiré, on déprotège et/ou fonctionnalise au moins une partie des groupes hydroxyles de R', - et, si désiré, on met le copolymere obtenu sous la forme d'une poudre, de microsphères d'un film, d'une pièce moulée ou d'une pièce extrudée.
16. Procédé selon la revendication 15, dans lequel le comonomère est choisi parmi les dilactones et les monolactones dérivant d'un hydroxyacide tel que défini dans l'une quelconque des revendications 8 et 11 à 13.
17. Procédé selon la revendication 16, dans laquelle ladite dilactone répond à la formule :
18. Procédé selon la revendication 17, dans lequel ladite dilactone est choisie parmi le glycolide et le D-, le L- ou le
DL-lactide.
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