JPS60101118A - 生物学的再吸収性ポリエステルおよびポリエステル組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は医学的応用をもつ生物学的再吸収性ポリエステ
ルに関するものである。

多棟のタイプのポリエステルが医用製品の製造を含めて
、広範囲の目的に対して用いられて＠た。

本発明は切断したｆｌｉｔｉ乳動物の神経の再生および
誘導を助けるための縫合糸、結紮糸および微小管導管を
含めた、外科用物品ケつくるのに有用である。この新し
いポリエステルは非毒性、非抗原性。

生物学的分解性、および生物学的再吸収性であり、丁な
わち、それらの分解生成物は現存の代謝系路を経て咄乳
動物体から除かれる。生物学的再吸収性は医学的施用、
特に神経誘導導管において重要である。なぜならば、新
たに再生した神経はポリエステル導管によってとり残さ
れるポリエステル分解生成物に利して極端に敏感である
らしく、このポリエステル導管は再生を促進するそれの
機能を果たしたのちには分解されねばならないものであ
る。この新しいポリエステルの分Ｗ〆は、それらが医薬
関連目的の広範囲にわたって適用できるようそれらの性
質が広範囲で変動し得るようなものである。、ポリエス
テルの分解は例えば各種の内部物理的性質、粘着性、脆
さ、および生体内再吸収速度？もつポリエステルを提供
するように制御することができる。

本発明のＪ　ＩＪエステルはすべて次の出発物質：クレ
ブス・サイクルじＫＣ”）ジカルボン酸、コハク酸、フ
マルば、オキザロ酢酸、Ｌ−リン：！′目り。

天然には生成しない異性体Ｄ−ＩＪンゴ酸、および上記
のものの酸無水物（これらはすべて以後はクレブス・サ
イクル・ジカルボン酸１には［Ｋ　Ｃｈｆｉ　Ｊとよぶ
）；人体に常在するアルファーヒドロキシカルボン酸、
すなわち、グリコール限、Ｌ−乳酸、天然には生成しな
い異性体り一乳咽、およびラセミ体乳酸（これらはすべ
て以後は「アルファー上１ドロキシカルボン酸」とよぶ
）；炭素原子数が２゜４．６捷たけ８個であるすべての
脂肪属ジオール（これらのジオールは以後は「ジオール
」とよぶ）；からつくられる。

一般的にいえば、本発明は、一つの面においては、モノ
マー状副次単位がポリエステル分子中でランダムに配列
している（すなわち、「ランダム」ポリエステル）生物
学的再吸収性ポリエステルを特色とし、このポリエステ
ルはＫＣ酸、アルファーヒドロキシカルボン酸およびジ
オールの縮合反応生成物である、好ましい具体化におい
て、ＫＣ酸はコハクｅであり、アルファーヒドロキシカ
ルボン酸はＬ−乳酸であり、ジオールば２，３−ブタン
ジオールであり；そしてポリエステルはＫＣ［とジオー
ルとを一緒に反応させてＫＣ酸のジオールモノエステル
を形成させ、このジオールモノエステルｋ　精製し、次
いでそれ全アルファーヒト０ロキシカルポ／酸と反応き
せることによってつくられる。

もう一つの面においては、本発明はモノマー状単位がポ
リエステル分子中で非ランダムに配列される（すなわち
、「非ランダム」ポリエステル）生物学的再吸収性ｙｐ
　ＩＪエステル全特色とし、そのポリエステルはまずア
ルファーヒドロキシカルボン酸またはそれの無水物をジ
オールで以て（酸ニジオールのモル比は好捷しくは２：
１である）エステル化してヒドロキシ基端末ジエステル
を形成させ、次いでジエステルを精製し、そしてそれを
ＫＣ酸と反応させて非ランダム・コポリエステルを形成
させる、ことによってつくられる。このコポリエステル
はヒト９０キシ端末捷たはカルボキシ端末のコポリエス
テルであることができる。好ましい具体化において％ジ
オールは２．３−ブタンジオールであり、アルファーヒ
ドロキシカルボン酸はＬ−乳酸であり、ＫＣ限はコノ・
り酸である。

本発明の他の特色と利点はその好捷しい具体化の以下の
記述、並びに相許請求のｌ＋包囲から明らかになる。

構造と製造 以下の説明の中で挙ける出発物質の構造式をまず示して
おく。

クレプス・サイクル・ジカルボン酸およびその異性体コ
ハク酸　Ｃ０ＯＨ Ｈ Ｈδ ００Ｈ し１ＪＵｔ１ 人体に常在するアルファヒドロギンカルボン酸またはそ
の異性体 ＨＯＨ Ｈ３ 上に列記した特定のＫ　Ｇ　ｆ４１２およびアルファー
ヒドロキシカルボン酸は本発明Ｑζよって含まれる最適
の酸である。２，３−ブタンジオール以外の多くのジオ
ールもしかし包含されるが、２．３−ブタンジオールは
、それが補乳動物中で酸化分裂により代謝性であること
が知られているので、まさに最も好ましい特定例である
。２個から８個の炭素原子をもつその他のジオール、例
えば１，４−ブタンジオールと２．３−ブタンジオール
は商業的に入手できるかあるいは通常熟線化学者によっ
て日常的に合成し得るかのいずれかである。

以下の解説において、ジオールと、酸は一般的には次の
通り表わされる： 第一ジオール　Ｄ、またはＨＯ−ＲＤよ−ＯＨここでＲ
Ｄｌは炭素原子数が２．４゜ ６または８１固のアルキル る。

第ニジオール　Ｄ２またはＨＯ−ＲＤ２−ＯＨここでＲ
Ｄ２は炭素原子数が２，４。

６または８個のアルキル基であ り、ＲＤｌとは異なる。

第一ＫＯ版　Ａ１またはＨｏｃ＋ｃ−ｎ□□−ＣＯＯＨ
ここでＲＡｌは２個のカルボキシ ル基を隔てている２−炭素基で ある。

第二ＫＣ酸　ＡまたばＨｏｏＣ−ＲＡ２−０００１−１
ここでＲＡ２は２個のカルボキシ ル基を隔てている２−炭素基で あり、ＲＡｌとは異なる、 第一ヒト９０キシカルボン酸　ＨｌまたけＨＯＯＣ−Ｒ
，１−０）（ここでＲＨ２はＣＨ２またばＣＨＣＨ　３
である。

第二ヒト９０キシカルボン酸　Ｈ２またばＨＯＯＣ−Ｒ
，２−ＯＨここでＲＨ２は０８２寸たけＯＨＣＨ　３で
あり、ＲＨｌとは異なる− 便利でかつ明快であること全目的として、長い化学記号
は、縮合重合反応を表現する際に、それらの反応が周知
の原理に従っておこるとき，すなわち、酸とジオールの
反応性基が結合してポリエステルを形成させる方法が周
知でありかつ多数の教科書および特許に記載されている
ときには，本明細１−においてはしばしば使用しない。

例えば。

ジオールとＨＯ酸との結合は次の通り表現でさる縮合反
応でめる： Ｈｏ−ＲＤ−ＯＨ＋ＨＯＯＣ−ＦＩＡ−ＧＯＯＦ（→＋
ＨＯーＲＤーＯＯＧーＲＡ．ー１−ｎ（１）式（１）は
しかし単純に Ｄ＋Ａ１→（−ＤＡ，　＋１１ｆ２１ としてさらに便利に表現することができる（ｎは重合度
である）。

本明細書において記載する反応はすべて添加触媒例工ば
１）−トルエンスルホン酸またはカンフエンスルホン酸
のような酸触媒が全く存在しない状態で実施され、それ
らの触媒はｈ６　リエステル縮合反応においてしばしば
使用されるものである。これ（ｄ、最終的ポリエステル
反応生成物からの触媒の定量的除去全達成することが極
度に困難でかつ非実際的であり、かつ最終生成物中の痕
跡量の触媒の存在でも培養胎児マウス背髄および新生児
マウス脳細胞に対して生成物を毒性のものとするという
ことを我々は発見したからである。

ランダムＯコホリエステル ランダム・コポリエステル、すなわち、成分がポリエス
テル分子中で予めきめられた順序ではなくランダムな順
序で配列されるコポリエステル、は第一ＫＣ酸、この第
一酸と異なりかつ異なるＫＣ酸であり得る第二酸、ある
いは人体に常在するアルファーヒドロキシカルボン酸と
，炭素原子数が２．　４．　６または８個であるジオー
ルとを反尾、させることによってつくられる。

両方の酸がＨＯ酸であるとき、反応は諸成分？次の通り
表現することによって示すことができ。

（ｙ）　Ｄ＋　（ｘ）Ａｓ　＋　（　−ｙ　ｘ　）　Ａ
　２→丑ＤＡ１Ａ，ＤＡ，、ＤＡ２Ａ１１）ＡｌＤ−１
＋８２０　（３＋Ｘとｙはモル数を表わす。ホリマー生
成物は式（３）に示されるランダム構造、あるいはその
他のいずれかのランダム構造をもつことができる。

コホリマー生成物中の副次即位の比はｙとＸとの相対値
によって決定される。もし］　Ａ１：　ｌ　Ａ２の比が
望まれる場合には、例えば、Ｘ　”　Ｙ　＝　’ｙ／２
である。副次単位の配列は一チだ二つのジカルボン酸の
各々と一緒に使用さｈるジオールの反応性によっても影
響される、 ランダム・コポリエステルはジオール、ＫＣ［。

およびアルファーヒドロキシカルボン酸から三成分すべ
てを一時に結合嘔せることによってつくることができる
。しかし、この方法は一般的には望ましくない方法であ
り、なぜならば、所望のランダム・コポリエステルの形
成と平行して、ホモ・ポリエステルおよびコ・ポリエス
テルとの制御不能の場合物が形成されるからである。従
って、ランダム・コポリエステルははるかに好ましくは
。

ＫＣ酸のジオールモノエステルをまずつくり、このモノ
エステルｋ　ｆ＃　Ｍし１次に精製モノエステルをアル
ファーヒドロキシカルボン酸と次の通り反応させること
によってつくられる： Ｄ＋Ａ−＋ＤＡ　、　（４） ＤＡ＋Ｈ→（ＤＡ）ＩＨＨＤＡ）　（５）反応（５）の
コポリマー生成物は副次単位のいずれかのランダム序列
をもつ。コポリマー生成物中のＤＡ　：　Ｈ副次単位モ
ル比はＤＡ：Ｈ出発物質のモル比に依存する。

式（５）の反応と平行におこる二つの付加ホモ重合反応
が存在する。一つはＤＡのそれ自体の縮合である： ＤＡ＋ＤＡ−＋−［ＤＡＤＡ−）　（６）もう一つはＨ
のそれ自体の縮合である：Ｈ＋Ｈ→モＨＨ→　（カ ランダム・コホリマーの性質はこの二つの平行するホモ
重合反応の速度恒数に関係する。重合反応が完了すると
、コポリマー生成物を反応混合物中のホモ重合反応生成
物から分離する。

反応（５）は等モル量または不等モル量のモノエステル
とジオールを使用して実施できる。モル比を変えること
により、ランダム・コポリエステルのアルファーヒドロ
キシカルボン［矛の含量全調節できる。モル比はまたコ
Ｚ　＋）エステル生成物のランダム度にも彩響ケ及ぼし
；モル比が１：１．でないときには最終生成物のランダ
ム度は非等モル量を使用するときよりは小さい。これは
、重合反応の間において、少量で存在する反応剤が他方
の反工６剤よりさきに減少し、その（７においてなおも
存在する反応剤が反応が停止するまでホモ組合反応分本
質的に受けるからである。

例として、ランダム・コポリマーは２．３−ブターンジ
オール（Ｂ）、コノ・り酸無水物（均、グリコール酸（
Ｇｌを用いてつくることができる。まず、ジオールモノ
エステルを形成させる。

Ｂ＋Ｓ→Ｂ　Ｓ　（８） この反応は捷た次の通り表現できる。

ＨｏｏＣ−Ｃ）Ｉ２−ＣＨ２−（ＥＯＯ−ＣＨ（Ｇ帆）
−ＣＨ（ＯＨ３）−ＯＨ（９１モル過剰（すなわち、化
学量論比より多く）のこのモノエステル全欠にグリコー
ル酸と反応させる二ＢＳ　＋　Ｇ−＋−１）ＧＧＢＳＧ
ＢＳＧ−）　（１０）この反応はまた ３ＨＣＯＯ−ＣＨ２−ＯＨ２−Ｃ（ＸＭ３Ｈ（ＣＨ３）
−ＣＨ（ＯＨ３）−Ｑ−１＋ＨωンＣ）Ｉ２−ＯＨ−（
ｎ−１）Ｈ２ｏ＋ＪＣＨＯＯＣ−ＣＨ２−ＯＨ２−ＣＯ
Ｏ−ＣＨ（（Ｅ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−０−）　０ｃ−
ＯＨ２−０−）ｎと書くことができる。上に示す生成物
は任意的なランダム構造をもち、コポリマー生成物はＢ
ＳおよびＬの副次単位のいずれかのランダム序列をもつ
。

ジオール、ＫＯ酸、およびアルファーヒドロキシカルボ
ン酸を含むランダム・コポリエステルは次の一般的方法
によってつくることができる。

ＫＣ酸の酸無水物のモル過剰をジオールと結合させ、混
合物を７５℃から１１０°Ｃの温度へ女から５時間加熱
し、冷却し、塩基と混合して混合物のｐＨを１０−１３
へ上げる。混合物を次に有機溶剤で以て抽出し。抽出液
のｐＨを５−７へ下げる。水性層を次に抽出し、有機溶
剤を除去して、精製モノニスデルを残留させる。

モノエステルのモル過剰を次にアルファーヒドロキシカ
ルボン酸またはその無水物と結合させ、これはゆっくり
と数時間にわたってモノエステルへ添加する。圧力を除
々に減らしながら１４０℃から２００℃の温度において
２−８時間、真空溶融重合を次に実施する。圧力’Ｔｈ
０．０１から１．５トルの範囲へ下げたのち％１５０−
２００℃への加熱に２４−４８時間継続する。

さらに詳細には、ランダム（２，３−ブタンジオ−ルー
３：１−スフシネ−１−／グリコレート）コポリエステ
ルは次のとおりにつくられる。

５０、Ｏｇ（０，５０Ｍ）の無水コハク酸と４９．５ｇ
（０，５５Ｍ、］、Ｏ％モル過剰）の無水２．３−ブタ
ンジオールとの混合物を迅速に撹拌しなから８０−１−
００°■温度範囲において２時間から３時間加熱する。

それを周辺温度へ冷却させたのち、得られた麦わら色の
油を飽和炭酸ナトリウム水溶液３００ｍ１の中へ撹拌し
て入れ、炭酸ナトリウムの追加量で以て混合物のｐＨ’
ｔｌｌから１２の範囲とする。エチルエーテルまたはエ
チルアセテートのような有機溶剤の５０ｍ１ＶＣよる２
回の抽出に続いて、水性相のｐＨｋ稀塩酸の添加によっ
て５．５から６．５の範囲へ低下させる。水性相を次に
エチルエーテルまたはエチルアセテートで以て徹底的に
抽出し、この抽出液合液からまず大気圧下でそして次い
で真空下において有機溶剤および他の揮発性物質を除く
。純度を増すために、得られた麦わら色粘稠油残渣を任
意的には炭酸ナトリウム水溶液中に再溶解し、再度酸性
化し、上述のとおりに、抽出液合液から回収することが
できる。理論値の５０％から６０％の収率で以て得られ
た生成物は、ＩＲ分分光光床法１分子量測定および滴定
によって測定される中和当量によって証明される通り、
コハク酸２．３−ジタンジオール・、モノエステル。

Ｈ（ＸＸＥ−ＣＨ２−ＧＨ，、−ＣＯＯ−ＣＨ（ＣＨ３
）−ＣＨ（０Ｈ３）−ＯＨｆ　、Ｓ　ル。

重合反応容器中で１５０℃から１７０℃へ加熱したコハ
ク酸２．３−ブタンジオールモノエステルの５７．０９
　（０，３Ｍ）へ、合計で７．６ｇ（０，１Ｍ）の無水
のグリコール酸あるいは５．８　ｇ（０，０５Ｍ　）の
グリコール酸無水物を少量づつ２から３時間にわたって
添加する。次に反応混合物をコｓ？ｖ＜２．３−ブタン
ジオール−（］：１）スクシネート／フマレート）の製
造について以下に述べるのと同じ方式で真空溶融重合に
かりる。得られた粗製コポリエステルは水またはエーテ
ルのいずれか全沈澱用溶憧ｊとして１史用してテトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）中に溶解することによって二度梢
製する。少量、すなわち０．４から０．６ｇ程度の粗コ
ポリエステルがヘキサフルオロイソプロノミノール中に
おいてのみ可溶である。このことは、この副生成物がそ
れ１ＴＨＦ中で不溶にするグリコレート含量を含むコホ
リマーであるか、あるいはへキサフルオロイソプロパツ
ール中でのみ可溶であることが知られているホリグリコ
ール酸である。かのいずれかであることを示している。

上述したランダム・コポリエステルの種類はすべて主と
してカルボキシ端末であるがあるいはヒドロキシ端末で
あるかのいずれかであることができる。カルボキシ端末
分子が優勢である状態は、コア１５：リマーの合成にお
いて、ジカルボン酸のモル過剰を用いることによって達
成され、一方、ヒドロキシ端末分子が優勢である姿はジ
オールのモル過３１！ＩＩヲ用いることによって達成さ
れる。

非ランダム・コポリエステル 非ランダム・コア［？ジエステル、すなわち成分がホリ
エステル分子中しておいて予めきめた一本調子の順序で
配列袋れるコポリエステル、の−っの種類はジオール％
Ｋ　Ｇ　を俊、およびアルファーヒドロキシカルボン竣
からつくられる。その第一工程はアルファーヒドロキシ
カルボ／酸またはその酸無水物を次の通り ２　Ｈ＋　Ｄ−＋ＨＤ　Ｈ＋　８２０　（１２）ジオー
ルで以てエステル化してジエステルを形成させることで
ある。ジエステル生成物は、これは本質的にはその官能
性に関してジオールであるが。

次に精製しくいくらかのポＩＪ　ｌ（が形成存在する）
、次いでＫＯ酸あるいは好ましくはそれの酸無水物と次
の通り反応させる： ＨＤＨ＋　Ａ　−＋　（”ＡＨＤＨＡＨＤＨ→＋Ｈ２０
（１３）非ランダム・コポリエステル生成物はモル過剰
のＨ’Ｄ　Ｈヲ使用するかＡをイ吏用するかのいずれか
に応じて、ヒドロキシ端末であるかカルボキシ端末であ
ることができる。

式（１２＋はまた （ｙ）　ＨＯ−ＲＤ−ＯＨ−２（ｙ）ＨＯＯＣ−ＲＨ−
ＯＨ→（２ｙ）Ｈ２Ｏ−（ｙ）ＨＯ−ＲＨ−ＣＯＯ−Ｈ
Ｄ−０００−Ｒ，−ＯＨ（１４１と書くことができる。

式（１３）は次に （ｙｌ　ＨＯＯＧ−ＦＡ−ＣＯＯＨ＋　（ｙ）ＨＯ−Ｒ
Ｈ−０００−ＨＤ−０００−）（Ｈ−ＯＨ→（ｎ−１）
Ｅ（２ｏ＋Ｈ００Ｃｉモｎ、−ｃｏｏ−ＲＨ−ｃｏｏ−
ＲＤ−ｏｏｃ−ＲＨ−００Ｃ丸Ｒ，，，，，，，ＯＨ（
１５）と表現することができる。式α９の非ランダム・
コポリエステル生成物は＋ＲＡ−Ｇｏｏ−ＲＨ−Ｃ○〇
一部−０００−ＲＨ−００Ｇ−）、、　ｉ・ρ繰返し単
位をもち、式中、ＲＡはＫＯ酸のカルボキシル基を隔て
る２−炭素基でおり、ＲＨはＣＨ２”！たはＣＨＣＨ３
であり、都は炭素原子数が２．４．６　ｔたは８個の炭
素原子をもクアルキル基である。

ジオール％ＫＯ［、およびアルファーヒドロキシカルボ
ン岐ヲ含む非ランダム・コポリエステルは次の一般的方
法によってつくることができる。

無水のアルファーヒト９０キシカルボン酸のモル過剰を
ジオールと加熱し、このエステル化反応において理論的
に形成される水の大部分を除去する。

エステル生成物のｐＨ’ｆｉ＝１．０−１３へ上げ、エ
ステル生成物を次に有機溶剤で以て抽出して未反応酸並
びにモノエステル分隊く。残留物を分溜し、：）エステ
ルに相当する部分を捕集する。このジエステルをＫＣ酸
または酸無水物と、ランダム・コポリエステルの製造に
ついて前述した真空溶融重合過程を１更用して反応させ
る。

例として、非ランダム・コポリエステルば１，４−ブタ
ンジオール（Ｂ）、コノ・り酸（Ｓ）およびＬ−乳酸（
Ｌ）’Ｔｈ使用してつくることができる。まず、モル過
剰のし一乳酸（またはその酸無水物）をジオールで以て
エステル化する： ２　Ｌ　十Ｂ−，−＋Ｌ　Ｂ　Ｌ　＋　２８２０　０６
）この反応はまた ２ＣＨ３−ＣＨ（ＣＨ）−ＣＯＯＨ＋ＨＯ−（ＣＨ２）
４−ＣＨ→２Ｈ２０＋ＨＯ−ＣＩ（（ＣＥ（３）−００
０−（Ｃ）（２）４−０００−ＣＩ（（ＣＨ３）−０８
（１７） と書くことができる。、：）エステル生成物全単離し、
高真空脇部によつ゛Ｃ精製し１次いでコ／・り酸無水物
と反応させる： ＬＢＬ　＋ｂ−＋Ｆ　ＬＢＬＳＬＢＬＳ−）＋　Ｈ２Ｃ
（１８）この反応はまた 一ｅ　（ｎ−１）Ｈ２０＋ＨＯ［ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ０
Ｏ−（ＯＨ２）　４−０００−ＧＨ（ＣＨ３）−００Ｃ
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯ九Ｈと１′くことができる。

でらに詳細にｉ、ｌ：、非ランダム・コポリエステル生
成物は次の辿りにつくられる。

脇部用側管と本体相および蒸気相の温度を各々測定する
温反削を備えた三つロフラスコの中で。

２９７ｇ（３，３Ｍ、１（）チモル過剰）の無水のり、
Ｌ−（＋）−乳酸を１３５ｇ（１゜５Ｍ）の無水の１，
４−ブタンジオールと一緒に、蒸気相温度を１００℃か
ら１１５°Ｇの範囲に保つよう加熱する。このエステル
化反応において理論的Ｖζ形成されかつそれから除かれ
るべきである水の量の９５係以上會捕集したのち、得ら
れたシロップケ迅速に炭酸ナトリウム飽和水溶液４００
ｄの中へ室温で撹拌して入れこむ。この水性懸濁ｇ！ｉ
を１１から１２のｐＨ軛囲に保ちながら、エチルエーテ
ル１ｆＡはエチルアセテートあるいは水と非混合性の溶
剤で以て徹底的に抽出して、未反応乳酸のすべて、潜在
的に形成される乳酸オリゴマーおよび乳酸１，４−ブタ
ンジオールモノエステルのナトリウム塩を水性相中に残
留させる。抽出液合液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後
、有機抽出溶剤を大気圧下で除き、残留物を高真空下で
分溜にかけた。ジエステル溜分ｅ１５５℃から１７５℃
において０．０５）ルから０．１トルの圧力下で捕集す
る。

ジエステルを次にコノ・りぽ無水物と反応させて非ラン
ダム・コポリエステル生成物全形成させ、生成物を次い
で精製する。これらの各過程はコポリ（２，３−ブタン
ジオール−１：１−スクシネート／フマレート）の製造
および精製について以下に述べた真空溶融重合反応およ
び沈降ｆｎ製と同じ方式で実施される。

天然産り一乳酸の代りに、Ｄ−乳酸またはＬ−およびＤ
−乳酸のラセミ体混合物を使用することができる一使用
する形態はｆＶ、終のコポリエステル生成物の性質、特
に生体内再吸収速度に影響する。

３’ｌ［およびリンゴ酸のＬ−およびＤ−異性体の間の
再吸収速度の相違は１＋１１えは神経誘導導管のような
移植可能デバイスの再吸収速度を操作する手段として利
用できる。適切な異性体はデバイスの再吸収速度がその
機能に適するように選ばれる。

神経誘導導管は例えば神経が再生された後においてのみ
吸収されねばならないが、しかし、再生を可能にするの
に十分な長時間にわたって機械的一体性全保持していな
ければ々らない。

非ランダム・コポリエステル生成物が主としてヒドロキ
シ端末であるかカルボキシ端末であるかを決定する能力
は生成物の性質を調節するも一つ別の手段を提供するも
のであり、々ぜならば、同じコポリエステルのヒドロキ
シおよびカルボキシ端末異性体は異なる内部物理的性質
１表面性質、従って生物学的性質を保有するからである
。

非ランダム・コポリエステルのもう一つの種類は一つの
ジオールと二つの異なるＫＯ酸とからつくられる。その
第一工程はモル犬過剰のジオール全第−ＫＧ酸と反応さ
せて次の通り ３Ｄ＋Ａ１→ＤＡ１Ｄ＋Ｈ２０＋Ｄ（２０）ジエステル
の形成を保証することである。ジエステルＤＡ、Ｄを次
に高真空脇部によって反応混合物から単離する。このジ
エステルは、それは本質的にはその官能性に関して一つ
のジオールであるが、縮合反応 ＤＡ１Ｄ＋Ａ２→トＤＡ１ＤＡ２ＤＡ１１）Ａ２−）　
（２１）においで第二ＫＯ酸と次に結合できる。生成物
はカルボキシ端末であるかまたはヒドロキシ端末である
ことができる。

式（２０）は甘だ ３（ｙ）ＨＯＲＤＯＨ＋（ｙ）ＨＯＯＣＲＡＩ　Ｃ０Ｏ
Ｈ→（２ｙ）Ｈ３Ｏ＋（ｖ）ＨＯ−ＲＤ−０００−ＲＡ
ｌ−ＣＯＯ−ＲＤ−ＯＨ…ｙｌ−１０−Ｒ，−０Ｈ（過
剰ジオール）　（２２＋ と書くことができる。

式（２１）は次に （ｙ）ＨＯ−ＲＤ−０００−ＲＡ□−ｃｏｏ−〜−〇Ｈ
＋（ｙ）ＨＯ（ｘ；−ＲＡ２−ＣＯＯＨ−＋　（ｎ−１
）Ｈ３Ｏ＋（ｙ／ｎ）ＨＯ−ＲＤＪｃＯＯＣ−ＲＡｌ−
ＧＯＯ−ＲＤ−ＯＯＣ−ＲＡ２−ＣＯＯ−ＨＤ−）ｎ０
０Ｇ−）ＩＡ、　（２３）店表現することができる。

式（２１）の非ランダム生成物は−ＩＥ−Ｃｏｏ−ＲＡ
ｌ−Ｃｏ０−Ｅ（。

−○ＱＣ−ＲＡ２−Ｃｏｏ−ＲＤ−）の繰返し単位をも
ち、式中、ＲＡｌとＲＡ２は相互に異なりかつ各々、Ｋ
Ｏ［のカルボキシル基？隔てる２−炭素基であり、ＲＤ
は炭素原子数が２．４．６または８個であるアルキル基
である。

反応（ＦＤは、いずれかのＫＯ酸を使用して実施できる
けれども、ジカルボン酸がそれの相当する酸無水物へ転
化し得るものであるときに」最も容易にかつ最低の競合
副反応で以て進行する。最も好寸しくけ、その酸無水物
は環状の酸無水物である。

コハク酸ばこのような環状酸無水物を形成する唯一のク
レプス・サイクル・ジカルボン酸であるので、コハク酸
無水物は最も好ましい酸無水物である。ヒドロキシ端末
ジエステル中間体をつくるためのジオールとコハク酸無
水物との間の反応は次の通りＶＣ表現できる： ＨＯ−ＦｔＤ−０００−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｏｏ−ＨＤ
−ＯＨ（２（イ）酸無水物ではな（ＫＯ酸を使用して反
応（２０）を実施するときは、ジエステルは酸とジオー
ルを反応させ１次いで１モル当量の水がジエステル生成
物を残留させたのちにおいて反応を停市させることによ
って、形成される。

一つのジオールと二つの異々るＫＯ酸とを含む非ランダ
ム・コポリエステルは次の一般的方法によってつくるこ
とができる６：）オールのモル過ｐＨｋ１１０−１５０
℃へ加熱し、ＫＯ酸の一つの酸無水物をゆっくりと１．
−２時間にわたって添加する。

混合物を次に１４０−２００℃へ４−１．０時間加熱し
。

水と過剰ジオールを縮合反応生成物から追い出す。

ｐＨｒｌｏ−１３へ上げ、生成物を有機溶剤で以て抽出
し、未反応ＫＯ酸とモノエステルを水性相中に残留させ
る。、有機溶剤を次に除去し、残留生成物を分溜し、ジ
エステルに相当する部分全集めた。

ジエステルヲ第二ＫＧ酸と、ランダムＯコポリエステル
製造について前述したとおりに真空溶融過程を用いて反
応さぜる。

上記の′Ａｇｉ類の非ランダム・コポリエステルの例は
コポリ（２，３−ブタンジオール−１：１−スクシネー
ト／フマレート）である。このポリエステルは一般的に
上述した二段法に従ってつくられる。

第一工程において、２．３−ブタンジオールのモル過剰
をコハク酸無水物と反応させる： →Ｉ（２０＋ＨＯ−ｆＪ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＯＨ３）−
〇ｏｃ−ｃＨ２−ｃＨ２−ＣＯＯ−Ｃ）１（Ｃ）１　）
−ＯＨ（ＣＨ）−ＯＨ（２５１３３ ジエステルを次に第二ＫＧ酸、フマル酸、と反応させて
非ランダム・コポリエステル生成物全形成させる： ＨＯ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＩ（（ＣＨ３）−０００−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ２−Ｃｏｏ−ＣＨ（Ｃ１（）−ＣＨ（ＣＨ３
）−０Ｈ＋ＨＯＯＣ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ○○Ｈ−）（ｎ−
１）Ｈ２０＋ＨＯ−Ｅ−ＯＨ（（ＥＨ３）−ＣＨ（ＣＨ
８）−〇〇〇−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ０○−ＣＨ（ＣＨ３
）−０００−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯ，−１，ｎ（２６１さ
らに詳細にいえば、非ランダム・コポリエステルは次の
通りつくられる。適当な容器中で１３０から１４０“′
Ｃの温度ｊ１厄囲で連続的撹拌下に保った５４．１９　
（０，６Ｍ、５０チモル過剰）の無水２．３−ブタンジ
オールへ、２０．１！Ｉ（０，２１ｖｉ）のコハク酸無
水物を少し・づつ６０から９０分にわたって添加する。

１６０から１８０℃へ６から８時間の量温度を上けたの
ち、混合物から真空度を上げて、縮合反応中に形成され
た水と過剰ジオールの大部分を追い出す。得られる粘稠
残留物を急速撹拌下で室温において２５０ｒｎｌＶの炭
酸ナトリウム飽和水溶液の中へ分散させ、そして必要な
らば、少量の炭酸ナトリウムを添加して懸濁液のＴ）Ｈ
全１１から１２の範囲に保つ。アルカリ性水性懸濁液を
３回または４回、エチルエーテルｔｉはエチルアセテー
トで以て抽出して、未反応コハク酸のすべてとコハク酸
２，３−ブタンジオールモノエステル、ＨＯＯＣ−ＣＨ
２−ＣＨ２−ＣＯＯ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｊ３Ｈ（ＣＨ３
）−０８のナトリウム塩を水性相中に残留させる。無水
の硫酸ナトリウム塩で抽出成金′ｔＬを乾燥後、有機溶
剤を大気圧下で除いてシロップ残留物を残留させ、これ
を高真空下で分溜にかける。２４０から２６０℃におい
て０．０５から０．１トルで捕集した部分は、真空分溜
の効率に応じて４０％から７５％の範囲の総体的収率で
以て得た。コハク酸の２．３−ブタンジオールジエステ
ル。

ＨＯ−ＯＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（（Ｊ３）−０００−（Ｅ
Ｈ〆Ｈ２−Ｃｏｏ−ＯＨ（ＯＨ３）−ＯＨ（ＯＨ３）−
ＯＨ１ｆ　ｌ＞　ル。上述のとおりＶｃ得た部分の分子
量測定とＩＲスペクトルはこのコノ・り酸２，３−ブタ
ンジオールジエステルの構造を確証している。

側管を備えかつ本体相と蒸気相の温度と各々測定する温
度計を備えた適当な重合反応管の中で、２８．８ｇ（０
，１１Ｍ、１０チモル過剰）のコノ〜り酸２，３−ブタ
ンジオールジエステルを１５０℃から１８０’Ｃにおい
て７．０　ｙ　＜　ｏ、ｏ６ｔａ　）のフマル酸と一緒
に、縮合反応において除かれる水の蒸気の形成によって
観察される通り、酸のこの量が反応してしまうまで加熱
する。４．６．９　（０，０４Ｍ　）のフマル酸追加量
全重合反応混合物中に導入したのち１６０から１８０℃
における加熱を、混合物の真空度を上げながら３時間か
ら６時間継続する。０．０１から１．０）ルの範囲の減
圧において、１６０から２００℃の範囲の加熱を２４か
ら４８時間継続する。得られた物質をアセトンまたはテ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ　）のような適切な溶剤から
の再沈によって２回精製して、非ランダム・コポリマー
ｅ！沈精製において用いる条件に応じて６０チから８５
係の範囲の収率で以て得る。無水ＴＨＦ中でのゲル透過
（筐たは高圧液体）クロマトグラフィによって測定する
とき、この方法で以て得られるコポリマーの平均分子量
ｉｄ　］、　５，０００　カら２２．−０００ダルドア
　ノｔｉｉｊ５囲にある。

この非ランダム・コポリマーの　ＨＮＭＲスはクトルは
コハク酸とフマル酸°の成分の】：１の比率全確証して
おり、同時に、フマル酸成分を通じて導入された二重結
合の少くとも９９，５％がトランスイＩＮ造であり、コ
Ｊ　ＩＪママ−立体特異性を確認することを示した。

非ランダム・コポリエステルのもう一つの種類は一つの
ＫＣ酸と二つの異なるジオールとからつくられる。その
第一工程ｕｒ−ジオール全欠の２Ａ　＋Ｄ　→ＡＤ１Ａ
　Ｃ２７） １ の逆υ、ＫＱ［のモル過剰と反応させてジエステルを形
成させることである。好ましくは酸無水物を使用し、コ
ハク酸無水物が最も好ましい。

カルボキシ端末ジエステルを形成させるためのジオール
とモル過剰のコノ・り酸無水物との間の反応は次の通り
に 表現できる。

酸無水物ではなくＫＯ酸を使Ｇｌｉして反応（２１−実
施するときには、ジエステルを識とジオールを反応させ
ることによって形成させ、次いで反応を水の１モル当−
址がジエステル生成物を残留させてしまったのちに停止
させ八〇 その機能に関しては、反応（２７）のジエステル生成物
は本情的には第ニジオールとの縮合反応全受は得るジカ
ルボン酸である。反応（２７）において生成するジエス
テルは溶解性を基にして反応混合物から分離し１次いで
第ニジオールと反応させる：ＡＤ１Ａ＋Ｄ２→−Ｅ−Ａ
Ｄ１八Ｄ２ＡＤ１八Ｄ２−１　八代２ＡＤ１八Ｄ２ （ｙ）ＨｏｏＣ−ＲＡ−０００−ＦＩＤｌ−００Ｃ−Ｈ
，−ＣＯＯＨ＋（ｙｌＨＯ−ＲＤ２−ＯＨ−＞　（ｎ−
１）Ｈ２Ｏ２−（ｙ／ｒｌ）Ｉ（００Ｃ丑Ｒ，ＣＣ０−
Ｒｏ、−００（：、−Ｒ，、」０ＣＣ−Ｒ，−と書くこ
ともできる。

式（至）の非ランダム生成物は〔頬−０００−ＲＤｌ−
０００−ＲＤ２〕の繰返し単位をも、ち、この式の中で
、ＲＡＨＫＣ酸のカルボキシル おり−　ＲｐｉとＲＤ２１−ｉ互に異なリカｚつ各々は
１欠累原子数が２．　４，　６　ｔ　＊は８個であるア
ルキルノＮである。

コポリマー分子は両端がヒト９０キシまたはプｊ）レボ
キシ端末のいずれかであること力（でき、ヒト９０キシ
端対カルボキシ端の］＝ＩＳは出発作勿グーカニ弐〇句
に示すと２９１−１のモル比で提９（さ）２るときには
１：１である。−力または／ｌｌ方力端末基力；優多夕
である状態はコアビリマーの合”Ｋ　Ｓ−７いてｌｒ気
キ１Ｊなｄ４発物質のべ）−やモル過靜ｊを用いること
（（、よって達［茂できるｐ ポリエステルは式 （） に従ってジオールとフマル酸と反応させることによって
つくることができる。

このポリエステル生成物は両端が主としてヒドロキシま
たはカルボキシ端末である分子を含むことができ，所望
の比率はジオールまたはフマル酸のモル過剰を用いるこ
とによって達成される、フマル酸はトランス構造にある
不飽和ジカルボン酸である。この構造はジオールと結合
するとき縮合反応のほかに二重結合に伴なう副反応を受
ける。これらの副反応は恐らくは遊離基誘導付加重合反
応であり，反応混合物中の帯赤橙変色によって容易に検
出できることを我々は見出した。

弐０１）の生成物は、一つの実験において、最終精製生
成物中で帯赤橙変色ケおこす条件の下で生成させた。こ
の生成物のＮＭＲスペクトルはフマル酸副次単位のトラ
ンス二重結合以外に二重結合の存在を示した。セル培養
評価において，この物質は細胞毒性であることが見出さ
れた。

対照的に，式０１）のポリエステル生成物は、第二の実
験において、変色がおこらない条件の下で生成させた。

この生成物はフマル酸のトランス二重結合に帰せられる
二重結合のみを含むことが判明し、セル培養において軸
索の成育と神経細胞の付着を促がすものであることがわ
かった。

複合ポリエステル 複合ポリエステルは共通溶剤中で二つの異なるポリエス
テルを一緒に混合し次いで溶剤を除いて複合生成物を固
化させることによって形成される。

この第一ポリエステルは式ｆｌ）　−　Ｃ３１）の反応
のいずれか一つに従ってつくられるコポリエステルで，
りる。

第二ポリエステルは（ａ）式ｍ　−　０１）の反応のい
ずれか一つに従ってつくられるコポリエステルであって
かつ第一ポリエステルと異なるコポリエステルであるか
、あるいは（ｂ）人体に常在するアルファーヒドロキシ
カルボン酸のポリマー、あるいはジオールト（Ｃ）人体
に常在する１個のアルファーヒト９０キシカルボン酸と
の反応によって生成されるポリエステル−１：　ｒ（Ｕ
（ｄｌ　２　（ＩＡＩのアルファーヒドロキシヵルホ：
／　ｅ　トｃＤ　反応Ｖ？−よって生成されるポリエス
テル、である。

コポリエステル類（α）はすでに記述した。ポリ酸（Ａ
）は単純にアルファーヒドロキシ酸分子相互の縮合生成
物である。反応は形式的には次の通り表現される： ＨｏｏＧ−ＲＨｌ、ＯＨ＋ＨＯＯＣ−ＲＨ２−ＯＨ−＊
Ｈ２０＋ＨＯＣＣ−（ＲＨｌ−ＯＣＣ−Ｒ，、−０００
−Ｒ，、−００ＣＥ−Ｒ，、−）、Ｏ）［３２反応（３
カにおいて、各ＲＨ１およびＲＨ２はＣＨ２またはＣＨ
（ＣＨ３）　であることができ；すなわち各々の酸はグ
リコール酸または乳酸であり；生成物は寸さにポリ乳酸
またはポリグリコール酸であって尤ぐ；すなわち、ＲＨ
ｌはＲＨ２と同じであることができる。

反応生成物はカルボキシ端末とヒドロキシ端末をもつ、 縮合反応Ｃ３っは、ポリ酸形成を描く便利な方式ではあ
るけれども、望捷しく高い分子量の生成物を得る好まし
い方式を示していない。実際には、高分子ｔｒｆり酸は
アルファーヒドロキシ咳ヲそれの酸無水物へまず転化し
次いでこの酸無水物を、例えば文献として本明細書に組
入れられている米国特許Ａ２，６６８Ｊ６２　に記載の
とおりの開環熱重合反応にかけることによってのみ形成
される。

複合体はポリエステル生成物の性質５例えば内部物理性
質を操作するもう一つの機会を提供する。

例えば、いくつかのポリエステルは個別に、所望の生物
学的性質をもち、すなわち、それらは細胞成長を促すが
しかし有用な物理特性に欠ける。このようなポリエステ
ルは所望の物理性質を提供する異なるポリエステルと複
合体として組合わせることができる。−例はポリグリコ
ール酸であり、それはそれ自体はある医用には、その硬
さと脱芒のために、培養哺乳動物細胞と相容性であるに
もかかわらず不適である。ポリ（２，３−ブチレンスク
シネート）もまた好適な生物学的特性を示すが。

しかし、室温訃よび体温において、高分子量の場合にお
いてすら大部分の医学的応用にとって粘着性がありすぎ
る。この二つのポリエステルの三つの複合体（重量で、
３：１％１：１．１：３）は両者の好ましくない物理性
質を改善して、比率に応じて各種の程度の脆さ全示した
。これらの複合体がそれらのｓ、ＯＩＪエステル単独の
いずれとも異なる生物学的分解速度を示すことも発見さ
れた。上記複合体は両ポリエステルを共通溶剤、ヘキサ
フルオロイソプロパツール（ポリグリコール酸を溶解し
得る唯一の溶剤）の中に溶解し１次いで溶剤を除いて複
合体を固化させることによってつくった。

神経誘導導管 神経誘導導管における用途にポリエステル生成物を選ぶ
際には多数の要因を考慮せねばならない。

最良の材料、すなわち、神経細胞付着および細胞成長の
望ましい程度を誘導する桐料は％表面濡れ性分布から測
定するときの分散力が支配的であり。

かつ極性力が表面自由工坏ルギーの小部分しか表わさな
い表面力場（ｓｕｒｆａｃｅ　ｆｏｒｃｅ　ｆｉｅｌｄ
）’Ｔｈ示す材料である。最も好ましいのは、極性力対
分散力の比が０．３０以下である。この低比を示すポリ
エステル生成物は軸索成育コーン（ａｘｏｎａｌ　ｇｒ
ｏｗｔｈ　ｃｏｎｅ）の外側表面との最適の接着的相互
反応を誘起する揚力（ｆｏｒｃｅ　ｆｉｅｌｄ）をひき
おこす。これらの規準および生体内テストに基づいて現
在神経成長導管にとって好ましいコポリエステルはラン
ダム・コポリ（２，３−ブタンジオール−１：１スクシ
イ・−ト／フマレート）であり、これはマウスの神経再
生を誘導する神経導管をつくるのに使用され、毒性効果
を示さず、生物学的再吸収性であった。神経誘導導管に
現在好ましい複合体ポリエステル生成物は１：１ポリグ
リコ一ル版／ボＩＪ　（２，３−ブチレンスクシネート
）である。

神経誘導導管は所望直径（２４μｍ−２５０μｍ）のマ
ンドレルをポリエステル捷たはポリエステル混合物の溶
液の中へ浸漬し、ポリエステルを乾燥によって固化させ
、次いでマンドレルヶ冷却して中空ポリエステル導管が
とり外せるように収縮きせ手続補正書 昭和５９年／／月２２日 特許庁長官　志賀　学　殿 ２発明の名称 ６、補正をする者 事件との関係　特許出願人 住所 ４代理人 （別紙） 特許請求の範囲を次の通り訂正する。

「１　モノマー副次単位がポリエステル分子中でランダ
ムに配列した生化学的再吸収性ポリエステルで野丘； 該ポリエステルが、 コハク酸、２マル酸、オキザロ酉酸、Ｌ−リンゴ酸、お
よびＤ−リンゴ酸から成る群から選ばれたクレプス・サ
イクルジカルボン酸またはその異性体または酸無水物、 炭素原子数が２．４．６または８個であるジオール、お
よび、 グリコール酸、Ｌ−乳酸およびＤ−乳酸から成る群から
選ばれたアルファーヒドロキンカルボン酸、 の縮合反応化成物であることを特徴とする　、ｐ’　Ｉ
）ニス　チル。

２　上記ポリエステルが、 上記ケルプス・サイクルジカルボン酸と上記ジオールと
を一緒に反応させて上記ケルノス・サイクル・ジカルボ
ン酸のジオールモノエステルを形成させ、該ジオールモ
ノエステルを精製し、そして、上記精製ジオールモノエ
ステルを上記アルファーヒドロキシカルボン酸と反応さ
せて上記ランダム・ポリエステルを形成させることによ
ってつくられる、特許請求の範囲第１項に記載のポリニ
ス　チル。

６、上記ジオールが２，６−ブタンジオールであり、上
記クレプスのサイクルのジカルボン酸がコハク酸であり
、上記アルファーヒドロキシカルボン酸がＬ−乳酸であ
る、特許請求の範囲第１項または第２項に１尼載のポリ
エステル。

４　上記ポリエステルが式 ％式％ の繰返し副次単位を含み、この式において、ＲＡがコハ
ク酸、フマル酸、オキザロ酢酸、Ｌ−リンコ゛酸、およ
びＤ−リンゴ酸から成る群から選ばれたジカルボン酸の
カルボキシル基を隔てる２−炭素基であり、 Ｒ１，がＣＨ２またはＣＨＣＨ３であり、ぞして、Ｒ９
が炭素原子数が２．４．６または８個であるアルキル基
である、 ことを特徴とする、非ランダム・生化学的再吸収性ポリ
エステル。

５　上記ポリエステルが、 グリコール酸、ＬＩＬ酸、およびＤ−乳酸から成る群か
ら選ばれたアルファーヒｌ−’ロキンカルボ／酸、Ｈｌ コハク酸、フマル酸、オキザｃ７Ｍ＋酸、Ｌ−リンゴ酸
、およびｌ）　ＩＪンゴ酸から成る群から選ばれたクレ
プス・サイクル・ジカルボン酸、Ａまたはその異性体ま
たは酸無水物、および ２、４．６　ｔたは８個の炭素原子をもつジオール、１ からつくられたものであり； 記ジオールで、 反応　Ｈ＋Ｄ−＋ＨＤＨ十８２０ に従ってジエステルを形成するエステル化工程、上記ジ
エステルを精製する工程、及び 上記精製ジエステルを上記クレブス・サイクル・ジカル
ボン酸またはその異性体または酸無水物と 反応　ＨＤＨ＋Ａ→ＣＡＨＤＨＡＨＤＨ］に従って上記
の非ランダム・ポリエステルを形成させるべく反応させ
る工程の各工程によってつくられたものである： 特５／［請求の範囲第４項に記載の生化学的再吸収性７
１ぞジエステル。

６　上記ポリエステルが式 ＲＡＩとＲＡ２は相互に異なりかつ各々、コハク酸、フ
マル酸、オキザロ酢酸、Ｌ−リンゴ酸、およびＤ−リン
ゴ酸から成る群から選ばれたジカルボン酸のカルボキシ
ル基を隔てる２−炭素基であり、 Ｒｏが２．４，６または８個の炭素原子をもつアルキル
基である、 ことを特徴とする、非ランダム・生化学的再吸収性の７
Ｆリエステル。

７、　上記ポリエステルが、 相互に異なりかつコハク酸、フマル酸、オキザロ西′］
酸、Ｌ−リンゴ酸、およびＤ−リンコ゛酸から成る群か
ら選ばれた二つのクレブス・サイクル・ジカルボン酸ま
たはその異′姓体または酸力１（水物、および、 炭素原子数が２．４．６または８個でおるジオール、か
らつ（られたものであり； 上記非ランダム・ポリエステルが、 上記ジオールのモル過剰を上記のクレブス・サイクル・
ジカルボン酸またはその異性体またはカー（水物の一つ
と反応 Ｄ＋Ａ　−＋ＤＡ、Ｄ＋８２０ 工 に従って反応させてジエステルを形成さぜる反１＋ａ、
工Ｆｉｌと、 上記ジエステルを精製する工程と、そして、上記精製ジ
エステルを上記の残りのクレブス・サイクル・ジカルボ
ン酸またはその異性体または酸無水物と反応 ＤＡ１Ｄ＋Ａ、、→〔ＤＡ１ＤＡ２ＤＡ１ＤＡ２　〕に
従って反応させて上記の非ランダムポリエステルを形成
さぜるための反応工程の 各工程によってつくられたものである；特許請求の範囲
第６項に記載の生化学的再吸収性ポリエステル。

８、上記ポリエステル分子が主としてヒドロキシ端末で
ある、特許請求の範囲第７項に記載の非ランダム・ポリ
エステル。

９　上記ポリエステル分子が主としてカルボキン端末で
ある、特許請求の範囲第７項に記載の非ランダム・ポリ
エステル。

和　上記Ｈソリエステルが式 ％式％） の繰返し副次単位を含み、式中、 Ｒ２ｌがコハク酸、フマル酸、オキザロ酢酸、Ｌ〜リン
コ゛酸、およびＤ−リンゴ酸がら成るｔｒ’ｔｒがら選
ばれたジカルボン酸のカルボキシル ２−炭素基であり、そして、 ＲＤ□とＲＤ２が相互に異なりかつ各々が２．　４，　
６または８個の炭素原子をもつアルキル基である、こと
を特徴とする、非ランダム・生物学的再吸収性のポリエ
ステル。

１１　上記ポリエステルが、 コハク酸、フマル酸、オキザロ酢酸、Ｌ−リンゴ酸、お
よびＤ−リンコ゛酸から成るｎＹかも選ばれたクレブス
・サイクル・ジカルボン酸またはその異性体または酸無
水物、と 相互に異なりかつ各々が２．　４．　６または８個の炭
素原子をもつ二つのジオール、と からつくられたものであり；そして 上記間ぞジエステルが、 上記ジオールの一つる上記クレブス・サイクル・ジカル
ボン酸またはその異性体または酸無水物のモル過剰と反
応 Ａ　＋　Ｄ　−＋’　Ａ　Ｄ　Ｉ　Ａ に従って反応させてジエステルを形成させる工程、上記
ジエステルを精製する工程、及び 上記精製ジエステルを上記のもう一つのジオールと反応 ＡＤ１Ａ＋Ｄ２→［：ＡＤ１ＡＤ２ＡＤ１ＡＤ２］に従
って反応させて上記の非ランダム・ポリエステルを形成
させる工程の 各工程からつくられたものである： 特許請求の範囲第１０項に記載の生物学的再吸収性ポリ
エステル。

１２　モノマー副次単位がポリエステル分子中で非ラン
ダムに配列した生物学的再吸収性ポリエステルであって
； 上記ポリエステルがフマル酸と炭素原子数が２゜４．６
または８個であるジオールとの縮合反応生成物であり、
かつ式 の繰返し副次単位をもち、式中、Ｒ９が炭素原子数が２
．４．６または８であるものである、ことを特徴とする
、生物学的再吸収性ｐ＋）エステル。

１０上記のポリエステル分子が主としてカルボキン端末
である、特許請求の範囲第１２項に記載のポリエステル
。」 以　上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、モノマー副次単位がポリエステル分子中でランダム
   に配列した生化学的再吸収性ポリエステルであって； 該ポリエステルが、 コハク酸、フマル酸、オキザロ酢酸、Ｌ−リンゴ酸、お
   よび］）　９ンゴ酸から成る群から選ばれたクレブス・
   サイクルジカルボン酸またはその異性体または酸無水物
   、 炭素原子数が２．４．６または８個であるジオール、お
   よび。 グリコールぼ、Ｌ−乳酸およびＤ−乳酸から成る群から
   選ばれたアルファーヒドロキシカルボ／酸、 の縮合反応生成物であることに％徴とする、ポリエステ
   ル。 ２、上記ポリエステルが、 上記ケルプス・サイクルジカルボン酸と上記ジオールと
   を一緒に反応させて土肥ケルブス・サイクル・ジカルボ
   ン酸のジオールモノエステルを形成させ、該ジオールモ
   ジエステル全精製し、そして、上記精製ジオールモノエ
   ステルｋ　上記アルファーヒト９０キシカルボン酸と反
   応ブせて上記ランダム・ポリエステルを形成させること
   によってつくられる、特許請求の範囲第１項に記載のポ
   リエステル。 ３、上記ジオールが２，３−ズタンジオールであり、上
   記クレブス・サイクルのジカルボン酸カコハク酸であり
   、上記アルファーヒト９０キシカルボン酸がＬ−乳酸で
   ある、特許請求の範囲第１項捷たけ第２項に記載のポリ
   エステル。 ４、上記ポリエステルが式 ％式％（） の繰返し副次単位を含み、この式において、ＲＡがコハ
   ク酸、フマル酸、オキザロ酢酸、Ｌ−リンゴ酸、および
   Ｄ−リンゴ酸から成る押から選ばれたジカルボン酸のカ
   ルボキシル基を隔てる２−炭素基であり、 ＲＨがＣＨ２またはＣＨＧＨ３であり、そして、ＲＤが
   炭素原子数が２．４．６または８個であるアルキル基で
   ある、 ことを特徴とする、非ランダム・生化学的再吸収性ポリ
   エステル。 ５、上記ポリエステルが、 グリコール酸、Ｌ−乳酸、およびＤ−乳酸から成る群か
   ら遠ばれたアルファーヒドロキシカルボン酸、Ｈ。 コハク酸、フマル酸、オキザロ酢Ｍ、Ｌ−！Ｊンゴ酸、
   およびＤ−リンゴ酸から成る群から選ばれたクレブス・
   サイクル・ジカルボン版、Ａｔたはその異性体または酸
   無水物、および ２、４．６または８個の炭素原子をもつジオール、１ からつくられたものであり； 上記ポリエステルがモル過剰の上記アルファーヒドロキ
   シカルボン酸またはその酸無水物？、上記ジオールで、 反応　Ｈ＋　Ｄ−＋ＨＤ　Ｈ＋　８２０に従ってジエス
   テルを形成するエステル化工程、上記ジエステルに’ｌ
   ｌｔ製する工程、及び上九占々４ｆｉ　）エステルを上
   記クレブス・サイクル・ジカルボン酸−またはその異性
   体または酸無水物と 反応　Ｉ（ＤＨ＋Ａ→［ＡＨＤＨＡＨＤＨ］に従って上
   記の非ランダム・ホ＋）エステルを形成させるべく反応
   させる工程の各工程によってつくられたものである； 特許請求の範囲第４項に記載の生化学的再吸収性ポリエ
   ステル。 ６、上記ポリエステルが式 ％式％ の繰返し副次単位を含み、この式中、 ＲＡｌと”Ａ２は相互に異なりかつ各々、コノ・り酸、
   フマル酸、オキザロ酢［、Ｌ−ＩＪンゴ酸、およびｐ−
   リンゴ酸から成る群から選ばれたジカルボン酸のカルボ
   キシル基を隔てる２−炭素基であり、ＲＤが２．４．６
   または８個の炭素原子をもつアルキル基である。 ことを％徴とする、非ランダム・生化学的再吸収性のポ
   リエステル。 ７、上記ポリエステルが、 相互に異なりかつコハク酸、フマル酸、オキザロ酢酸、
   Ｌ−リンゴ酸、およびＤ−リンゴ酸から成る群から選ば
   れた二つのクレブス・サイクル・ジカルボン酸−よたは
   その異性体または酸無水物、および。 炭素原子数が２．４．６または８個であるジオール。 からつくられたものであり； 上記非ランダム・ｄ？リエステルカ。 上記ジオールのモル過剰を上記のクレブス・サイクル・
   ジカルボン酸゛またはその異性体または無水物の一つと
   反応 Ｄ＋Ａ１→ＤＡＩＤ＋Ｈ２０ に従って反応させてジエステルを形成芒せる反応工程と
   、 上記ジエステルを精製する工程と、そして、上記精製ジ
   エステルを上記の残りのクレブス・サイクル・ジカルボ
   ン酸またはその異性体または酸無水物と反応 ＤＡ１Ｄ＋Ａ２→［ＤＡ１ＤＡ２ＤＡ１ＤＡ２］に従っ
   て反応させて上記の非ランダムＪ　ＩＪエステルを形成
   させるための反応工程の 各工程によってつくられたものである；特許請求の範囲
   第６項に記載の生化学的再吸収性ポリエステル。 ８、上記ポリエステル分子が主としてヒドロキシ端末で
   ある、特許請求の範囲第７項に記載の非ランダム６ｙＵ
   ）エステル。 ９、上記ポリエステル分子が主としてカルボキシ端末で
   ある、特許請求の範囲第７項に記載の非ランダム・ポリ
   エステル。 １０、上記ポリエステルが式 ％式％ の繰返し副次単位を含み１式中、 ＲＡカコハク酸、フマル酸、オキザロ酢ハ、Ｌ−リンゴ
   酸、およびＤ−リンゴばから成る群から選ばれたジカル
   ボン酸のカルボキシル基を隔てる２−炭素基であり、そ
   して、 ＲＤ□とＲＤ２が相互に異なりかつ各々が２．４．６ま
   たは８個の炭素原子をもつアルキル基である。 ことを特徴とする。非ランダム・生物学的再吸収性のポ
   リエステル。 １１、上記ポリエステルが、 コハク酸、フマル酸、オキザロ酢酸、Ｌ−リンゴ酸、お
   よびＩ）　＋）ンゴ酸から成る群から選ばれたクレブス
   ・サイクル・ジカルボン酸またはその異性体または酸無
   水物、と 相互に異なりかつ各々が２．４．６または８個の炭素原
   子をもつ二つのジオール、と からつくられたものであり；そして 上記ポリエステルが。 上記ジオールの一つを上記クレブス・サイクル・ジカル
   ポ／酸−１：たはその異性体−ｉたは酸無水物のモル過
   剰と反応 Ａ＋Ｄ１→ＡＤ１Ａ に従って反応させてジエステルを形成させる工程、上記
   ジエステル全精製する工程、及び 上記精製ジエステルを上記のもう一つのジオールと反応 ＡＤ１Ａ＋Ｄ２→［ＡＤ１ＡＤ２ＡＤ、　ＡＤ２］に従
   って反応させて上記の非ランダム・ポリエステルを形成
   させる工程の 各工程からつくられたものである； 特許請求の範囲第１０項に記載の生物学的再吸収性ポリ
   エステル。 １２、モノマー副次単位がポリエステル分子中で非ラン
   ダムに配列した生物学的再吸収性ポリエステルであって
   ； 上１ｅｙｌ”Ｊエステルがフマル酸と炭素原子数が２゜
   ４．６または８個であるジオールとの縮合反応生成物で
   あり、かつ式 の繰返し副次単位をもち１式中、ＲＤが炭素原子数が２
   ．４．６または８であるものである、ことを特徴とする
   、生物学的再吸収性ポリエステル。 １３、上記のポリエステル分子が主としてカルボキシ端
   末である、特許請求の範囲第１２項に記載の７１２リエ
   スデル。