CN106536475B - 聚乙醛酸酯、其制备和应用 - Google Patents

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Abstract

自解聚聚合物，其响应从聚合物末端裂解稳定的封端，通过端对端解聚机理降解。实例包括适合于各种应用的均聚物、混合聚合物，包括嵌段共聚物。聚乙醛酸酯可以被封端，或者被如在嵌段共聚物用到的连接体封端。

Description

聚乙醛酸酯、其制备和应用
发明领域
本发明涉及聚乙醛酸酯、其合成和应用。
发明背景
随着对化学和聚合物工业导致的环境影响的日益关注，人们对将可生物降解的聚合物材料引入各种应用领域，从农业中肥料和种子的包衣，到可生物降解的医用缝合线和支架，再到用于消费市场的可生物降解的塑料袋，一直保持着稳定增长的兴趣。1，2此外，由于石油原料日益增加的成本和公众对石油原料的担心，替代性化学来源特别是植物来源的材料因工业成本、资源安全和公共关系目的而受到巨大关注。3，4考虑到这些因素，聚乙醛酸酯(一类新型可降解聚合物)具有重大意义。此类材料的性质不仅可以通过控制所得聚合物的分子量来改变，而且可以通过改变酯侧链的特性或者通过将其掺入嵌段共聚物中而改变。5在微量水存在的条件下，可以通过酸或碱催化其母体乙醛酸酯进行聚合而轻松地形成其短的低聚物。这也往往使得它们难以作为底物用于合成方法中，6并且所得聚合物的可逆性和不稳定性也限制了它们在材料科学中的应用。然而，因为它们最终能降解为相应的醇和乙醛酸水合物(乙醛酸循环的中间体)，此类聚合物特别有吸引力，使它们成为生物医学和农业应用中优异的生物相容性候选材料。
聚(乙醛酸甲酯)(PMG)首先由Monsanto公司于1979年制备，并将其用作可生物降解的洗涤助剂和络合剂.8,9,10然而，由于该聚合物具有低的上限温度，其在室温下的降解半衰期很短，大大限制了其潜在应用。然而，当PMG被适当进行封端时，其稳定性可以被大大改善，而且在20年前就充分完成了对PMG的热稳定性和降解动力学研究。12,13Burel研究组在2003年通过阴离子聚合成功合成了聚(乙醛酸乙酯)(PEtG)。14类似于PMG，PEtG易于降解，但乙醇相对于甲醇毒性降低，表明了PEtG在医疗、制药和环境应用中具有相当大的潜力。15,16,17
由于乙醛酸甲酯和乙醛酸乙酯都可以轻松地进行聚合，并且两种聚合物显示出不同的物理性质(在低于25℃温度下前者是玻璃状固体，而后者在室温下是白色粘性橡胶状固体)，因此此类聚合物其他成员的潜在物理性质需要进行研究。但是，由于制备和分离纯度足以用于合成方法的高阶乙醛酸酯非常困难，更不用说用于聚合所需的非常高的纯度，这限制了对它们的研究兴趣及其应用。然而，通用的高转化率和高纯度合成方法应当能够让我们获得多种不同的乙醛酸酯，以及潜在的更广泛的物理性质。
发明概要
发明人制备了一系列乙醛酸酯，发明了制备聚乙醛酸酯的方法，包括可用作制备聚乙醛酸酯的前体的一系列乙醛酸酯。各种实施方案包括适用于各种应用的相应均聚物、混合聚合物，包括嵌段共聚物。本发明的优越性体现在，聚乙醛酸酯链被封端，或者如在嵌段共聚物中用连接体封端。下面进一步描述各个实施方案和每个细节。本文的术语聚乙醛酸酯用于表示一种或多种乙醛酸酯的聚合物。
在具体的实施方案中，所述封端使聚合物得以稳定化并防止降解，但是当触发即暴露于特定刺激时，其可以进行自解聚。这种可触发的自解聚聚合物是一种利用该机理进行降解的重要新型材料。18,19,20不同于在环境中长期保持稳定的传统聚合物材料或更新一些的以相对不受控方式分解的(生物)可降解聚合材料，只要自解聚聚合物的封端保持原状就具有高度稳定性，但是一旦去除保护后此类聚合物就可以通过一个个单体脱落的形式迅速解聚成小分子。与需要多个裂解事件来降解和/或改变该材料特性的其他刺激响应性材料相比，自解聚聚合物仅需要裂解封端来分解整个聚合物链。因此，它们提供了对刺激的放大响应。21,22,23而且，可获得大量潜在的触发条件如pH、水、酶裂解、生理还原或氧化、热和光。18其中光作为模型和实际系统中的刺激尤其具有吸引力，因为可制备封端基团使得聚合物在特定波长的光下降解，并且不需要用于化学反应的特定外部介质。
本发明的一个方面是从富马酸或马来酸(RO-(O)CCH＝CHC(O)-OR)的相应二酯合成乙醛酸酯(HC(O)C(O)-OR)的通用方法。此方法可以获得高纯的乙醛酸酯，这对于通过其合成聚合物尤其可取。这些乙醛酸酯的通用阴离子均聚反应通过一些特定实例进行说明，包括甲基、乙基、正丁基和苄基衍生物。
同时还证明了乙醛酸酯单体的共聚物合成。
本文同时提供了封端的乙醛酸酯聚合物的说明性实例，显示这些聚合物的确可以被触发(通过例如UV光)而降解，或者根据对封端的选择来保持在这些条件下的稳定。
进一步，本文描述了在两个嵌段之间设置多官能可触发基团从而制备聚乙醛酸酯与其它聚合物的嵌段共聚物。在一个具体实例中，含有自解聚PEtG的嵌段共聚物被用于制备刺激响应性纳米颗粒。聚乙二醇(PEG)是众所周知的亲水性聚合物，而PEtG是相对疏水的，因此根据嵌段比率这些共聚物可以自组装成胶束、蠕虫状胶束、囊泡和纳米聚集体。这样的自组装体可以用于包载众多不同的疏水性物质如药物、显像剂和农用产品，并且通过使PEtG降解的刺激来触发释放包载的物质。在另一个实例中，合成了聚[(N,N’-二甲基氨基)乙基甲基丙烯酸酯](PDMAEMA)和PEtG的三嵌段共聚物。PDMAEMA是一类对热敏感和pH敏感的亲水性聚合物。因此，基于PEtG和PDMAEMA的两亲性三嵌段共聚物，作为可响应例如光照射以及温度和pH的变化的智能嵌段聚合物极具吸引力。由其形成的纳米颗粒还会以不同方式对不同的刺激响应，包括温度和pH介导的纳米颗粒聚集和光触发的降解。嵌段共聚物还可以包纳可降解聚合物如聚(乳酸)、聚(乙醇酸)和聚(己内酯)。
本文还合成了发明人至今未知的具有功能侧链的乙醛酸酯。这些功能部分的实例包括交联部分如乙烯基，功能柄如溴、叠氮基和炔基，以及化学活性基团如药物活性侧链。还制备了甲硅烷基保护的羟乙基乙醛酸酯，其可以用交联剂如(甲基)丙烯酸酯或其它基团进一步官能化。聚乙醛酸酯的代谢副产物的生物相容性，使其成为生物医学应用的理想的自解聚化聚合物。结合形成囊泡和纳米颗粒的能力并整合适当的亲水性嵌段，以及整合适当的可触发封端或连接体以便在合适的生理位置和时间刺激自解聚，将药效官能团引入乙醛酸酯侧链，提供了制备用于缓释应用的新型前体药物的机会。
另一方面，本发明提供了两亲性嵌段共聚物，其中相对疏水的嵌段是聚(乙醛酸酯)，相对亲水的嵌段是聚(乙醛酸)。优选的共聚物包括这样的封端，当其断裂时可导致聚合物材料的疏水和亲水嵌段同时降解，并进而产生乙醛酸衍生物。因此，该材料将是生物相容的并且在环境上是相对无害的。聚乙醛酸酯嵌段可以通过如下所述合成，而聚(乙醛酸)嵌段可以通过例如聚(乙醛酸甲酯)8,9的水解或如Kimura描述的“从头(de novo)合成法”24来制备。这两个部分可以被封端，并使用例如实施例中描述的铜辅助叠氮炔环加成反应进行连接。
除了它们在水溶液中作为纳米组装体如纳米颗粒和囊泡的用途之外，聚乙醛酸酯在水中的不溶性还使得它们可用作刺激响应性涂层。聚乙醛酸酯的涂层可以被沉积于物体表面上。一旦刺激介导封端裂解时，涂层就会降解。这样的涂层可以用于诸如药物、肥料产品或用于其他商品包装中，并且将能够响应于刺激而选择性地释放有效载荷。
因此，本发明的一个实施方案是封端聚合物，其包含具有与其末端共价连接的封端的聚乙醛酸酯聚合物，其中所述封端经选择使得其在暴露于预选刺激时，所述封端与聚合物的共价连接将会优先于聚合物的聚缩醛主链的键的断裂而裂解。
在某些公开的实施方案中，聚合物链的两端都具有封端。特定类型的封端是“连接体”，可用于将另一聚合物链共价连接到聚乙醛酸酯聚合物上。用作聚乙醛酸酯聚合物的末端的封端称为“封端或端帽”。
将封端聚合物暴露于预选的刺激或触发物，以使封端从聚缩醛主链裂解，以允许聚乙醛酸酯聚合物的化学反应特性，例如聚合物的自解聚特性变得明显。封端与聚合物的共价连接的断裂优先于构成聚合物的聚缩醛骨架的键的断裂，使得在封端切割后未封端的聚合物链如果不完整的话则大部分得以保留。因此，聚合物的封端的触发释放导致暴露于适当的降解条件时聚合物自解聚的触发。“自解聚型聚乙醛酸酯”是一旦聚合物末端发生封端的裂解，通过级联反应而从一端到另一端解聚的聚乙醛酸酯。当封端是连接体时，如果其与第一聚合物链的键断裂了，则优选该连接体能够自发地与第二聚合物链分离。在优选的实施方案中，第一聚合物链是从连接体完全释放的聚乙醛酸羟基末端。在一些情况下，剩余的封端连接体将保持连接于第二聚合物链(嵌段)，而在其它情况下，该连接体和第二嵌段将另外从彼此被分离。术语“自裂解型连接体”是指在这种情况下的连接体。
预选的刺激可以是以下一种或多种：水溶液、酶(例如、催化抗体、酯酶和肽酶)、还原剂(例如硫醇、特别是谷胱甘肽)、氧化剂(例如过氧化氢)、热、光和pH的变化。
在一个方面，基于聚苯乙烯标准物，聚乙醛酸酯聚合物具有的平均分子量范围为1000Da至106Da、2000至500,000Da、或3000至100,000Da。
聚乙醛酸酯聚合物可具有1.0至3.0、或1.3至2.6的多分散指数(PDI)。
根据一个方面，所述聚合物具有式(A)的结构：
Figure GDA0002949911380000051
其中n为10至2,000，或10至1500，或10至1000，或20至1000，或30至1000，或40至1000，或50至1000，或100至1000，或100至2,000，或100至900，或100至800，或200至1000，或200至800，或200至700，或300至1500，或300至1000，或300至800，或300至700，或400至600。R可以为任何：
(i)H，
(ii)任选取代的C1-20直链或支链烷基，
(iii)任选取代的C3-20环烷基，
(iv)任选取代的C2-20直链或支链烯基，
(v)任选取代的C5-20环烯基
(vi)任选取代的C2-20直链或支链炔基，
(vii)任选取代的C6-20芳基，
(viii)任选取代的C4-20杂芳基，
(ix)任选取代的C7-20芳烷基，
(x)任选取代的C2-20环杂烷基，
(xi)肉桂酰基，
(xii)丙烯酰基，
(xiii)甲基丙烯酰基，和
(xiv)-CH2CH2OSi(Ri)(Rii)(Riii)其中：
Ri、Rii和Riii中的每一个彼此独立地选自前述基团(i)至(x)，并且Ri、Rii和Riii中的至少一个选自前述基团(ii)至(x)，
和
本发明包括任何前述的盐。
术语“任选取代的”是指使用指定的基团、自由基、或部分，通过替换相应的氢原子数目，进行1、2、3、4或5个独立的取代。本文中的文本、方案、实施例等中具有不饱和化合价的任何原子，被假定具有满足化合价的氢原子。术语“任选取代的”，当没有特别提及的基团、自由基、或部分时，是指最多五个取代基，其独立地选自以下：
C1-20烷氧基，
C2-20烯氧基，
C7-20芳氧基，
C7-20环烷氧基，
卤素(F、Cl、Br、I)，
-OH，
-OC(O)CH＝CH2(丙烯酰基)、-OC(O)CCH3＝CH2(甲基丙烯酰基)，
-NH2，
-N3(叠氮基)，
-C(O)R1、-C(O)OR1、-OC(O)R1、NHR1、NR1R2，其中每个R1和R2独立地选自：
C1-20直链或支链烷基、C3-20环烷基、C2-20直链烯基、C4-20支链烯基、C5-20环烯基、C2-20直链炔基、C5-20支链炔基、C6-20芳基、C7-20烷基取代的芳基、C7-20芳基取代的烷基、环氧基、巯基(-SH)、NHR3、NR3R4，其中每个R3和R4独立地选自：C1-20直链烷基、C1-20支链烷基、C3-20环烷基、C2-20直链烯基、C4-20支链烯基、C5-20环烯基、C2-20直链炔基、C5-20支链炔基、C6-20芳基、C7-20烷基取代的芳基、C7-20芳基取代的烷基；
-C(O)OR5，其中每个R5独立地选自：
C1-20直链烷基，C1-20支链烷基，C3-20环烷基，C2-20直链烯基，C4-20支链烯基，C5-20环烯基，C2-20直链炔基，C5-20支链炔基，C6-20芳基，C7-20烷基取代的芳基，C7-20芳基取代的烷基和环氧基。
术语“烷基”表示当从烃中除去一个氢原子时获得的自由基。烷基可以含有1至20个碳原子(C1-20)，并且除非指定为直链的，可以是直链或支链的。烷基还可以含有1至20、1至18、1至16、1至14、1至12、1至10、1至8、1至6、1至4、1至3、或1、或2个碳原子。实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基和异己基。
术语“环烷基”表示具有3至20个碳、3至10、3至8、或3至6个碳原子的饱和环烷基，并且包括稠合双环。实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
术语“烯基”是指具有2-30个碳原子的单-、二-、三-、四-、或五-不饱和的烃自由基，其可以是支链或非支链的。烯基还可以含有2至20、2至18、2至16、2至14、2至12、2至10、2至8、2至6、2至5、2至4、或2至3个碳原子。实例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基。环烯基是含有1、2、3、4或5个碳-碳双键(C＝C)的环烷基。
术语“炔基”表示包含1至5个碳-碳三键(C≡C)和2至30个碳原子的烃自由基，并且该基团可以是支链或非支链(线性)。炔基还可以含有2至20、2至18、2至16、2至14、2至12、2至10、2至8、2至6、2至5、2至4、或2至3个碳原子。实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基。
术语“芳基(aromatic/aryl)”是指具有6至20个碳原子、或6至14、6至12、6至10个碳原子的芳族碳环自由基。包括具有至少一个芳环的稠合碳环，例如苯基、萘基、茚基和茚满基。
术语“杂芳基”表示含有1至6个杂原子(O、S和/或N)和1至20个碳原子的杂环芳环的基团。可以有1至12、1至10、1至8、1至6、或1至5个碳原子和1至5、或1至4、或1至3个杂原子。包括具有1至4个杂原子，并具有至少一个芳族环的稠合双环。实例是吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、四唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、恶唑基、异恶唑基、噻吩基、吡嗪基、异噻唑基、苯并咪唑基和苯并呋喃基。
“烷氧基”基团是式-OR的基团，其中R是C1-10烷基。实例是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基、异戊氧基、己氧基、正庚氧基、正辛氧基、正壬氧基和正癸氧基。“烯氧基”基团是式OR的基团，其中R是C2-10烯基。“芳氧基”是式-OR的自由基，其中R是C5-10芳基。实例是苯氧基(C6H5O-)。
“环杂烷基”是环烷基自由基，其中1-5个碳原子和根据需要的任何相关氢原子独立地被相同或不同的杂原子替代。一个环包含3至14个原子。实例是环氧化物(环氧基)和通过从咪唑烷、吗啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷和奎宁环移除氢原子形成的基团。
“盐”是指本文所述的化合物的盐，例如式(A)的化合物，特别是含有易于离子化的基团如羧酸酯基或氨基的那些。可以衍生自多种有机和无机抗衡离子的盐是本领域公知的，并且包括例如钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵、盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。示例性盐包括但不限于：硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、苯磺酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。合适的碱包括但不限于：碱金属如钠、钾和锂的氢氧化物；碱土金属如钙和镁的氢氧化物；其它金属如铝和锌的氢氧化物；氨和有机胺，如未取代的或羟基取代的单-、二-或三-烷基胺；二环己胺等。
优选的封端-聚缩醛连接是碳酸酯连接：-OC(O)O-RC，其中R的特性在确定所述连接对各种刺激的敏感性中起作用。聚乙醛酸酯的封端，通常可以如本文所示通过使新产生的聚合物与相应的氯甲酸酯(-XC(O)O-RC)反应而方便地实现，式(A)的“封端(cap)”在此表示为：
Figure GDA0002949911380000081
-封端代表“封端/端帽”，其中RC是响应于刺激如光、酶、热、pH或氧化还原电位的变化而断裂的基团。
-封端的实例是：
Figure GDA0002949911380000082
Figure GDA0002949911380000091
(对温和氧化条件如H2O2敏感)；
Figure GDA0002949911380000092
(对还原条件或酶偶氮还原酶敏感)；和
Figure GDA0002949911380000093
(对还原条件敏感)，
其中R6是任选取代的C1-20直链或支链烷基，任选取代的C6-20芳基，
Figure GDA0002949911380000101
(对弱酸敏感，即pH 4至6.5)，
其中环A、B和C中的每一个独立于另一个环，在一个或多个(包括所有的)对位和邻位上任选被取代为供电子基团。优选的给电子基团是C1-C20烷氧基，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基，以及二烷基氨基，其中两个氨基是相同或不同的并且是直链或支链的C1-C20烷基，
Figure GDA0002949911380000102
(对肽酶如亮氨酸氨基肽酶敏感)，
Figure GDA0002949911380000103
(对青霉素-G酰胺酶敏感)
Figure GDA0002949911380000104
(对氟离子敏感)。
在实施方案中，聚乙醛酸酯聚合物是第一聚乙醛酸酯聚合物，而封端是共价连接到第二聚乙醛酸酯聚合物的连接体。
在一些方面，连接体具有下式：
Figure GDA0002949911380000111
并且L是响应于诸如光、酶、热、pH或氧化还原电位的变化的刺激而裂解的基团。
此类连接体的实例是：
Figure GDA0002949911380000112
(对非常弱的酸性pH(例如，pH 6)敏感；
Figure GDA0002949911380000113
本发明包括嵌段共聚物，如具有第一和第二嵌段的嵌段共聚物，第一嵌段是聚乙醛酸酯聚合物，其中：所述嵌段通过共价连接到第一和第二嵌段的连接体彼此连接，并且当暴露于预选的刺激时，连接体与第一嵌段的共价连接优先于第一嵌段的聚合物的聚缩醛主链的键的断裂而裂解。
两个嵌段的连接体的实例是：
Figure GDA0002949911380000121
其中L是响应于刺激如光、酶、热、pH或氧化还原电位的变化而裂解的基团。
连接体的更具体的实例是：
Figure GDA0002949911380000122
(对还原条件敏感)；
Figure GDA0002949911380000123
(对还原条件敏感)；
Figure GDA0002949911380000124
其中R6是任选取代的C1-20直链或支链烷基、任选取代的C6-20芳基；和
Figure GDA0002949911380000131
(对光敏感)。
Figure GDA0002949911380000132
(对氧化剂如H2O2敏感)
Figure GDA0002949911380000133
(对还原剂如硫醇敏感)
Figure GDA0002949911380000134
(对氟离子敏感)
Figure GDA0002949911380000141
(对弱酸敏感)
其中环D、E和F中的每一个独立于另一个环，任选地在一个或多个，包括所有的对位和邻位被取代为供电子基团。优选的给电子基团是C1-C20烷氧基，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基，以及二烷基氨基，其中两个氨基相同或不同，为直链或支链的C1-C20烷基。
嵌段共聚物可以具有多于两个嵌段，例如三个嵌段。
嵌段可以通过三价基团连接，例如：
Figure GDA0002949911380000142
连接体的具体实例是：
Figure GDA0002949911380000151
(对非常温和的酸敏感)。
嵌段不限于聚乙醛酸酯，并且可以是例如PEG、PDMAEMA、聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚(乳酸-乙醇酸共聚物)、聚己内酯和/或聚(乙醛酸)。
在另一方面，本发明是制备聚合物的方法，所述方法包括：
(1)氧化富马酸、马来酸或其组合的酯的2,3-双键，以形成相应的氧代乙酸酯；和
(2)使氧代乙酸酯聚合，以形成具有聚缩醛主链的聚合物。
步骤(1)可以包括使酯进行臭氧分解，并且还可以包括在用二甲基硫醚淬灭臭氧分解期间形成的臭氧化物。步骤(2)可以包括聚合第一和第二氧代乙酸酯，以形成具有混合亚单元的聚合物。
在优选的实施方案中，该方法包括将封端共价连接到步骤(2)中形成的聚合物的末端的步骤。
所述酯优选为二酯，其实例具有式RO-(O)CH＝CH(O)-OR。
本发明还包括制备下式的氧代乙酸酯的方法：
Figure GDA0002949911380000152
其中R如权利要求10中所定义，所述方法包括：
(i)使富马酸、马来酸或其组合的二酯经臭氧分解；和
(ii)用二甲基硫醚淬灭臭氧分解期间形成的臭氧化物。
本发明包括下式的氧代乙酸酯：
Figure GDA0002949911380000161
其中R是任选取代的C3-20直链或支链烷基，或如上文所述的段落(iii)至(xiii)中任一段落所定义。
附图说明
图1显示了(a)不同封端的PEtG 1-4的TGA结果。这表明封端的聚乙醛酸酯比未封端的聚合物更加具有热稳定性；(b)由NVOC-Cl封端的不同聚乙醛酸酯的TGA结果，显示它们是热稳定的，因此其被良好地封端；和(c)嵌段聚合物的TGA结果，其显示由两个嵌段组成的所述聚合物的两阶段分解特征；
图2显示在用UV光照射不同时期后聚合物4的UV-可见光谱，证明在341nm处的峰的吸光度降低。这说明用紫外光成功地除去封端；
图3显示以下的1H NMR谱：(a)UV照射后的聚合物4；(b)没有UV照射的聚合物4，随后在9:1乙腈-d3:D2O中孵育不同时间段。这表明在照射时选择性地发生降解；
图4显示了UV照射并在9:1乙腈-d3:D2O中孵育不同时间段后，聚合物3的1H NMR谱。没有观察到变化，表明所述聚合物在这些条件下是稳定的；
图5显示以下的1H NMR谱：(a)UV照射后的聚合物14；(b)没有UV照射的聚合物14，随后在9:1乙腈-d 3:D 2O中孵育不同时间段。这表明对无规共聚物在照射时也选择性地发生降解；
图6显示不同NVOC封端的聚合物和共聚物的降解特性。这表明所有聚合物在用UV光照射时解聚；
图7显示了在有和没有UV照射下，PEtG 3和PEtG 4的膜的质量损失速率。这表明聚合物膜在用UV光照射后降解，比对照快得多；
图8显示在有和没有UV照射之后，在水性缓冲液(pH＝7.4)中孵育的膜中聚合物4的Mn变化；
图9显示了在用UV光照射并在具有不同pH的缓冲液中孵育后，聚合物4的膜的质量损失速率；
图10显示在用UV光照射并于pH 7在不同温度下孵育后，聚合物4的膜的质量损失速率；
图11显示a)由聚合物21a形成的胶束悬浮液的动态光散射(DLS)迹线，和b)相同胶束的透射电子显微镜(TEM)图像；
图12显示a)由聚合物21b形成的胶束悬浮液的DLS迹线，和b)相同胶束的TEM图像；
图13显示a)由聚合物21c形成的胶束悬浮液的DLS迹线和b)相同胶束的TEM图像；
图14显示a)由聚合物21a形成的囊泡悬浮液的DLS迹线，和b)相同囊泡的TEM图像；
图15显示作为由聚合物21c形成的胶束的时间和pH函数的DLS计数率(CR)的降低。降低的CR与胶束的破坏一致；
图16显示在用UV光照射后，由聚合物21b形成的胶束的1H NMR谱。在UV照射之前，对应于形成核心的聚乙醛酸酯嵌段的峰的缺失与胶束的形成一致。在照射后出现尖锐的峰与聚乙醛酸酯嵌段降解成单体一致；
图17显示由未用UV光照射的聚合物21b形成的胶束的1H NMR谱。在UV照射之前，对应于形成核心的聚乙醛酸酯嵌段的峰的缺乏与胶束的形成一致。没有出现对应于单体的尖锐峰，支持在没有刺激的情况下胶束在24小时内的稳定性；
图18显示了在有或没有UV照射下，在不同时间点的％聚乙醛酸酯剩余的比较；
图19显示于pH7.4或pH5.0在有或没有UV照射下，在不同时间点的％聚乙醛酸酯剩余的比较。这表明在中性pH下降解更快；
图20显示由a)聚合物21b和b)聚合物21c形成的胶束的荧光强度，随不同UV照射时间的变化；c)在乙醇中的尼罗红显示其光稳定性；d)这些系统随时间的初始荧光百分比的比较；
图21显示了在a)pH 7.4和b)pH 5.0下，胶束经不同照射时间后包载的尼罗红荧光强度的变化；
图22显示了在有或没有UV照射下，由聚合物21b形成的胶束的多柔比星释放速率的差异。这表明可以使用光作为刺激来选择性地触发药物释放；
图23显示了聚合物48-50的热降解；
图24显示溶解在a)加入或b)不加入H2O2的情况下，溶于9:1CD3CN:D2O中的聚合物48的1H NMR光谱。这表明在H2O2存在下聚合物选择性降解；
图25显示添加H2O2的情况下，聚合物3溶解在9:1CD3CN:D2O中的1H NMR谱。没有观察到变化，表明聚合物在这些条件下是稳定的，且H2O2不裂解聚合物主链；
图26显示溶解在a)加入或b)没加入二硫苏糖醇(DTT)的情况下，溶于9:1CD3CN:D2O中的聚合物49的1H NMR谱。这表明在DTT存在下聚合物选择性降解；
图27显示加入DTT时，溶于9:1CD3CN:D2O的聚合物3的1H NMR谱。仅观察到非常缓慢的变化，表明聚合物在这些条件下相当稳定，并且DTT不显著切割聚合物主链；和
图28显示在a)加入和b)没有加入DTT的情况下，溶解在9:1CD3CN:D2O中的聚合物50的1H NMR谱。这表明在DTT存在下聚合物选择性降解。在不存在DTT的情况下发生的小程度
Figure GDA0002949911380000181
解聚，可以归因于图23中的TGA结果所揭示的一部分未封端的聚合物。
发明详述
一般程序和材料
乙醛酸乙酯在甲苯溶液(50％w/w)、异氰酸苯酯、二月桂酸二丁基锡(DBTL)、氯甲酸苄酯、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)、4-溴甲基-3-硝基苯甲酸、甲磺酰氯和苄基溴来自于Alfa Aesar公司(加拿大)。富马酸和马来酸购自Acros Organics(USA)。氯甲酸6-硝基藜芦酯(NVOC-Cl)买自Chem-Impex International公司(USA)。炔丙胺购自AK Scientific公司(USA)。4-(羟甲基)苯基硼酸频哪醇酯和过氧化氢(50wt％)水溶液、水合肼、二甲硫醚、叠氮化钠(NaN 3)、脱水氯化锡(II)、光气溶液(15wt％的甲苯溶液)、尼罗红和聚(乙二醇)甲基醚(MW＝5000g/mol，2000g/mol和750g/mol)，购自Sigma-Aldrich(USA)。1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)购自Creo Salus(USA)。使用前在氩气下蒸馏亚硫酰氯(Alfa Aesar)。使用前用氢化钙蒸馏三乙胺(Et3N)、吡啶和二氯甲烷。使用氧化铝柱从溶剂纯化系统获得无水四氢呋喃(THF)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。所有其他化学品均为试剂级，无需进一步纯化即可使用。在Varian Inova仪器上，获得在CDCl3中于400MHz或600MHz的1H NMR谱图。NMR化学位移(δ)以ppm报告，并且相对于CDCl3(δ7.27)、乙腈-d3(δ1.94)、DMSO-d6(δ2.50)或氧化氘(δ4.75)的残留溶剂信号进行校准。使用CH2Cl2滴落成膜法于KBr板上，利用Bruker tensor 27仪器获得傅里叶变换红外光谱(FT-IR)。使用FinniganMAT 8400电子轰击(EI)质谱仪，进行高分辨率质谱(HRMS)。SEC仪器配备有Viscotek GPCMax VE2001溶剂模块。使用在30℃下操作的Viscotek VE3580 RI检测器分析样品。分离技术使用了两个串联连接的Agilent Polypore(300x7.5mm)柱并连接至Polypore保护柱(50x7.5mm)。将样品以约5mg/mL浓度溶解于THF(玻璃蒸馏级)中，并通过0.22μm注射器过滤器过滤。使用100μL环注射样品。过滤THF洗脱液，并以1mL/min洗脱总共30分钟。从分子量范围为1,540-1,126,000/mol的聚苯乙烯样品获得校准曲线。在Mettler Toledo DSC 822e上进行差示扫描量热法(DSC)和热重量分析(TGA)。对于TGA，在氮气下于50-400℃之间的加热速率为10℃/分钟。对于DSC，从-100℃至+170℃，加热/冷却速率为10℃/min。从第二加热周期获得玻璃化转变温度。超纯水获自Barnstead EASYpure II系统。使用具有3500g/molMWCO的Spectra/Por再生纤维素膜进行透析。
单体的合成
马来酸二甲酯(5)的合成
将马来酸(25.0g，216mmol)溶于甲醇(250mL)中。然后滴加浓硫酸(2.5mL)。在75℃回流16小时后，通过旋转蒸发器除去甲醇。然后将乙酸乙酯(100mL)加入到残余物中，并将溶液用饱和碳酸氢钠(20mL)洗涤两次，然后用去离子水(20mL)洗涤。然后将有机层用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，在140℃(190毫巴)下蒸馏后得到透明的无色油状液体(30.0g，97％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.26(s，2H)，3.79(s，6H)。谱图数据与公布的值一致。25
富马酸二丁酯(6)的合成
将富马酸(20.0g，172mmol)溶于正丁醇(250mL)中。然后滴加浓硫酸(2.5mL)。在120℃下搅拌16小时后，真空除去残余的正丁醇。然后向残余物中加入乙酸乙酯(100mL)，溶液用饱和碳酸氢钠(20mL)溶液洗涤两次，用去离子水(20mL)洗涤一次。然后将有机层用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，在100℃(40毫巴)下蒸馏后得到透明无色的油状液体(36.8g，94％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.85(s，2H)，4.20(t，J＝6.6Hz，4H)，1.63-1.70(m，4H)，1.36-1.46(m,4H)，0.95(t,J＝7.4Hz，6H)。谱图数据与公布的数据一致。26
富马酸二苄酯(7)的合成
将富马酸(10.0g，86mmol，1.0当量)溶于无水DMF(200mL)中，然后将三乙胺(24.0mL，172mmol，2.0当量)滴加到搅拌的溶液中。然后将苄基溴(19.5mL，164mmol，1.9当量)注入反应混合物中。在100℃搅拌16小时后，将溶液沉淀到去离子水(800mL)中，过滤和干燥后得到淡黄色固体(18.8g，78％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.31-7.41(m，10H)，6.94(s，2H)，5.24(s，4H)。谱图数据与公布的值一致。27
乙醛酸甲酯(8)的合成
将二酯5(20.0g，139mmol，1.0当量)溶于二氯甲烷(200mL)中，并将溶液在干冰/丙酮浴中冷却至-78℃。在搅拌下将臭氧鼓泡入溶液中，直到溶液变成蓝色。然后用氧气吹扫溶液。滴加二甲硫醚(12.2mL，167mmol，1.2当量)以淬灭系统。搅拌5小时后，升温至室温，通过于70℃在氩气下蒸馏除去溶剂和残留的二甲基硫醚。通过在100℃和稍微减压下蒸馏获得淡黄色液体(18.3g，75％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.33(s，1H)，3.86(s，3H)。谱图数据与公布的值一致。28
正丁基乙醛酸酯(9)的合成
将二酯6(26.0g，114mmol，1.0当量)溶于二氯甲烷(300mL)中，并将溶液在干冰/丙酮浴中冷却至-78℃。在搅拌下将臭氧鼓泡入溶液中，直到溶液变成蓝色，然后用氧气吹扫溶液。然后滴加二甲硫醚(10.0mL，137mmol，1.2当量)以淬灭系统。搅拌5小时后，升温至室温，通过于70℃在氩气下蒸馏除去溶剂和残留的二甲基硫醚。于150℃(200mbar)用P2O5蒸馏后获得淡黄色液体(15.3g，52％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.39(s，1H)，4.31(t，J＝6.6Hz，3H)，1.68-1.76(m，2H)，1.37-1.47(m，2H)，0.94(t，J＝7.4Hz，3H)。13C NMR(150MHz，DMSO-d6)：δ184.2,159.7,65.3,30.0,18.6,13.4。C6H10O3的MS计算值，130.06299；[M+H]+的计算值，131.07082；实测值，131.07088。
苄基乙醛酸酯(10)的合成
将二酯7(10.0g，34mmol，1.0当量)和苏丹红III(20.0mg)溶于二氯甲烷(100mL)中，并将溶液用干冰/丙酮浴冷却至-78℃。然后将臭氧鼓泡到搅拌的溶液中，直到红色溶液变得澄清和无色，然后立即用氧气吹扫溶液。然后将二甲硫醚(3.0mL，41mmol，1.2当量)滴加到溶液中以淬灭臭氧化物。将混合物再搅拌5小时，并使其温热至环境温度。然后通过于70℃在氩气下蒸馏除去溶剂和残余的二甲基硫醚，在150℃(40毫巴)下从P2O5蒸馏后得到浅黄色液体(6.0g，55％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.43(s，1H)，7.21-7.51(m，5H)，5.35(s，2H)。谱图数据与公布的值一致。29
双(2-羟乙基)富马酸酯(35)的合成
将富马酸(63g，540mmol)溶于含有乙二醇(220mL，3.9mol)的圆底烧瓶中。加入催化量的对甲苯磺酸(2.5g，13mmol)。然后将反应混合物在油浴中加热至125℃，同时搅拌8小时。然后将反应冷却至环境温度，加入三乙胺(10g，99mmol)。然后将混合物在75-80℃油浴中于减压(0.1mbar)下蒸馏以减少溶剂体积。一旦滴注速率显著减慢，就移走热量，并将该烧瓶冷却，得到纯度>95％的产物，为白色粉末。分离产物：白色粉末；Rf＝0.38(17:3乙酸乙酯：己烷)；1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ6.88(s，2H)，4.34-4.31(m，4H)，3.88-3.85(m，4H)，3.03(br s，2H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)：δ165.1,133.6,66.8,60.6；HRMS(CI)：C8H13O6(M+H)+的计算值：205.0712。实测值：205.0717。
双(2-叔丁基-二甲基甲硅烷氧基乙基)富马酸酯(36)的合成
将双(2-羟乙基)富马酸酯(20g，120mmol)和咪唑(28g，410mmol)溶于无水CH2Cl2(200mL)中。然后分批加入TBDMSCl(50g，330mmol)溶液，然后将溶液搅拌16小时。然后将反应混合物用CH2Cl2(200mL)稀释，并依次用饱和氯化铵(100mL×2)、饱和碳酸氢钠(100mL×2)和盐水(1×50mL)洗涤，然后干燥，过滤并以常规方式浓缩。然后将残余物于45℃在高真空(0.06mbar)下进一步浓缩。然后过滤所得白色晶体，用冰冷的异丙醇洗涤，真空干燥。将母液第二次结晶，得到总质量为41g的产物，为白色晶体，两步收率为82％。透明无色晶体；1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ6.89(s，2H)，4.29-4.25(m，4H)，3.88-3.84(m，4H)，0.89(s，18H),0.07(s,12H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)：δ164.9,133.6,66.6,61.0,25.8,18.3，-5.3。HRMS(CI)C20H41O6Si2的计算值：432.2363。C20H41O6Si2(M+H)+的计算值：433.2442。实测值：433.2461。
双(炔丙基)富马酸酯(38)的合成
在装备有搅拌棒和100mL滴液漏斗的双颈圆底烧瓶中，将炔丙醇(Sigma-Aldrich，16.9mL，292.3mmol)溶解于无水二氯甲烷(600mL)中。加入DIPEA(61mL，348mmol)，将混合物冷却至0℃。在45分钟内滴加富马酰氯30(15.0mL，139.2mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液。将反应混合物温热至室温并搅拌16小时，然后温热至45℃，再搅拌24小时。然后将反应混合物冷却至环境温度，依次用饱和氯化铵(3×250mL)、饱和碳酸氢钠(2×240mL)和盐水(1×80mL)洗涤，然后干燥，过滤并用常规方法浓缩。这提供30g粗制物质，为深棕色油状物，通过快速柱色谱法(4:1，己烷-乙酸乙酯)纯化得到19.2g产物，为灰白色无定形固体，收率72％。
灰白色无定形固体，Rf＝0.78(7:3己烷-乙酸乙酯)；1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ6.91(s，2H)，4.79(d，J＝2.5Hz，4H)，2.52(t，J＝2.5Hz，2H)。HRMS(EI)C10H8O4的计算值：192.0423。C10H8O4(M+H)+的计算值：193.0501。实测值：193.0492。谱图数据与公布的数据一致。31
双-(2-(乙氧基羰基)苯基)富马酸酯(40)的合成
在氮气下将水杨酸乙酯39a(6.5g，39.0mmol，5.7mL)溶于无水CH2Cl2(100mL)中并冷却至0℃。然后一批次加入二异丙基乙胺(DIPEA，4.8g，6.5mL，37.2mmol)，然后滴加富马酰氯(2.0mL，18.6mmol)。完全加入后，将反应物温热至环境温度搅拌24小时，然后温热至40℃再搅拌24小时。通过TLC(4:1己烷：乙酸乙酯)监测反应，一旦反应停止进一步进行，通过加入水(30mL)和饱和氯化铵(30mL)来猝灭反应混合物。然后将反应混合物进一步用CH2Cl2稀释，分离各相，并将合并的有机相依次用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，通过棉塞过滤，并在减压下浓缩。所得紫色固体的柱色谱法提供了标题化合物，为白色晶体(7.6g)，产率为98％。无色结晶；Rf＝0.4(4:1己烷：乙酸乙酯)；1H NMR(600MHz，CDCl3)：δppm8.08(dd，J＝7.84,1.65Hz，2H)，7.61(ddd，J＝7.92,7.81,1.71Hz，2H)，7.37(ddd，J＝7.73,7.72,1.09Hz)，7.31(s，2H)，7.18(dd，J＝8.08,0.91Hz，2H),4.33(q,J＝7.15Hz,4H)，1.36(t，J＝7.14Hz，6H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)：δppm 164.3,163.3,149.9,134.3,133.9,131.9,126.5,123.5,61.3,14.2。
双-(4-N-乙酰基苯基)富马酸酯(41)的合成
在氮气和磁力搅拌下将对乙酰氨基酚(39b)(5.9g，39.0mmol)溶于无水DMF(50mL)中。一旦溶解，加入CH2Cl2(50mL)，将混合物冷却至0℃。然后立即加入DIPEA(6.5mL，4.8g，37.2mmol)。然后将富马酰氯(2mL，2.84g，18.6mmol)滴加到溶液中，然后将反应物温热至环境温度搅拌24小时，然后温热至40℃再搅拌24小时。通过TLC(8:1乙酸乙酯：己烷)监测反应，一旦反应停止进一步进行，通过加入水(30mL)和饱和氯化铵(30mL)淬灭反应混合物。然后将反应用乙酸乙酯稀释，分离两相。然后将有机相用1M HCl洗涤，然后部分浓缩，并过滤。将固体用水和乙酸乙酯洗涤。类似地，合并的水相同样过滤，固体用水洗涤。然后将合并的固体真空干燥得到标题化合物，为灰白色无定形固体，73％产率，无需进一步纯化(5.2g)。灰白色无定形固体；Rf＝0.24(8:1乙酸乙酯：己烷)；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：δppm10.10(s，2H)，7.65(d，J＝8.96Hz，4H)，7.17(d，J＝8.94Hz，4H)2.05(s，6H)；13C NMR(150MHz，DMSO-d6)：δppm 168.8,163.6,145.6,137.8,134.3,122.1,120.3。
炔丙基乙醛酸酯(28)的合成
将富马酸丙炔酯(35f，7.3g，38mmol)溶于400mL(4:1，丙酮-乙腈)中并冷却至-60℃。将臭氧鼓泡通过溶液，同时反应继续冷却至-78℃。使臭氧总共鼓泡通过35分钟(反应颜色从黄色变为灰色)。然后将氧气鼓泡通过反应混合物15分钟。然后加入二甲硫醚(4.0mL，54.5mmol)，将反应混合物温热至环境温度，同时搅拌12小时。然后将反应浓缩至干。将混合物再悬浮于乙酸乙酯中，用冰冷的水萃取三次。将合并的有机物用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。然后将该混合物在真空下连续蒸馏三次，后者在五氧化二磷(bp＝78-84℃，60毫巴)的存在下蒸馏两次，得到2.8g浅黄色油状的标题化合物。1H NMR(600MHz，CDCl3)：δppm 9.75(s，1H)，4.85(d，J＝2.6Hz，2H)，2.55(t，J＝2.5Hz，1H)。
乙醛酸2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙酯(30)的合成
将TBS-保护的富马酸酯(36,11.0g，25.5mmol)溶于二氯甲烷(280mL)中并冷却至-78℃。将臭氧鼓泡通过溶液12分钟，此时深蓝色持续。然后将氧气鼓泡通过溶液10分钟，加入二甲硫醚(1.9g，2.3mL，30.5mmol)，将反应混合物在搅拌下温热至环境温度，历时12小时。然后在减压下除去溶剂，通过在高真空下蒸馏除去DMSO。然后加入五氧化二磷，并使用可变加热套连续蒸馏材料三次。产物在75-79℃下沸腾，并在最终蒸馏中将其收集在于干冰浴中冷却至-78℃的烧瓶中，得到约5mL产物(约50％产率)，为透明油状物。将产物在干冰浴中保持冷冻，直到用于聚合。1H NMR(600MHz，CDCl3)：δppm 9.38(s，1H)，4.36-4.33(m，2H)，3.88-3.85(m，2H)，0.84(s，9H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δppm 183.5,159.3,67.5,60.6,25.7,18.2，-5.4。HRMS(EI)C10H20O4Si的计算值：232.1131。C10H21O4Si计算值：233.1209。实测值：233.1206。
2-(乙氧基羰基)苯基)乙醛酸酯(31)的合成
将双-(2-(乙氧基羰基)苯基)富马酸酯(40)(3.7g，9.0mmol)溶于CH2Cl2中并冷却至-78℃。加入苏丹III(2mg)。将臭氧鼓泡通过反应混合物，直到深红色转变为黄色，表明指示剂消耗(约10分钟)。然后将氧气鼓泡通过所述反应5分钟，然后加入二甲硫醚(1.0mL，14.4mmol)，将反应物在真空下脱气，然后使其缓慢升温至环境温度，并在氮气下搅拌16小时。然后除去溶剂。粗NMR显示低聚乙醛酸酯的形成(参见上文)。将混合物重新溶解在氯仿中，加入五氧化二磷(500mg)，将混合物在4℃下搅拌96小时。除去氯仿，将固体材料加热至160℃以裂解低聚物，然后在真空下蒸馏(b.p.＝120-123℃，0.5mbar)得到2.3g产物，为粘稠的黄色油状产物，产率为60％。反应未优化。黄色油状产物；1H NMR(600MHz，CDCl3)：δppm9.61(s，1H)，8.10(dd，J＝7.9,1.7Hz，1H)，7.62(ddd，J＝8.1,7.6,1.7Hz，1H)，7.39(dt，J＝7.6,7.6,1.2Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.1,1.2Hz，1H)，4.29(q，J＝7.1Hz，2H)，1.32(t，J＝7.15Hz，3H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)：δppm 182.6,136.9,157.6,149.6,134.1,132.1,126.9,123.0,122.4,61.4,14.1。HRMS(ESI)C11H10O5的计算值：222.0528。C11H10NaO5(M+Na)+的计算值：245.0426。实测值：245.0451。
4-N-乙酰基苯基乙醛酸酯(32)的合成
将双-(4-N-乙酰基苯基)富马酸酯(6.6g，17.3mmol)溶于DMF(60mL)中并加入20mLCH2Cl2。将混合物冷却至-78℃，并将臭氧鼓泡通过反应混合物直到溶液变蓝(苏丹III证明是不准确的指示剂，在反应完成之前消耗)，约30分钟。然后将反应用氧气脱气15分钟，然后加入二甲硫醚(1.7mL，22.5mmol)，将反应混合物在氮气下搅拌加热16小时。然后除去溶剂，将该物质在真空下(b.p.＝180℃，0.5毫巴)蒸馏得到产物，为粘稠的棕色油状物。棕色油；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：δppm11.18(bs，1H)，10.06(s，1H)，7.62(d，J＝9.04Hz，2H)，7.14(d，J＝9.01Hz，2.03(s，3H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)：δppm 185.5,168.8,158.1,145.4,138.0,121.9,120.4,24.4。HRMS(ESI)C10H9NO4的计算值：207.0532。C11H10NaNO5(M+Na)+的计算值：230.0429。实测值：230.0418。
封端/连接体的合成
炔丙基酰胺17的合成
将化合物1632(580mg，2.9mmol，1当量)溶于溶剂(12mL的5:1二氯甲烷：吡啶)中，然后在氩气下依次加入EDC·HCl(690mg，3.5mmol，1.2当量)、炔丙基胺(1.1mL,17.7mmol，6当量)和DMAP(430mg，3.5mmol，1.2当量)到搅拌的混合物中。在室温下搅拌6小时后，反应用乙酸乙酯(60mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(1×30mL)、1M HCl(3×30mL)和去离子水(1×30mL)洗涤。将有机相用MgSO4干燥，过滤并在减压下除去溶剂得到化合物17(395mg，57％)，为棕色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.26(t，J＝5.3Hz，1H)，8.53(d，J＝1.2Hz，1H)，8.22(dd，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H，7.94(d，J＝7.6Hz，1H)，5.67(t，J＝5.3Hz，1H)，4.87(d，J＝5.3Hz，2H)，4.09(dd，J＝5.3Hz，2.4Hz,2H)3.16(t，J＝2.4Hz，1H)。13C NMR(150MHz，CDCl3)：δ163.7,146.4,141.6,133.0,132.0,128.4,123.1,80.7,73.0,59.8,28.6。C11H10O4N2的MS计算值，234.0641；实测值，234.0642。
氯甲酸酯18的合成
将化合物17(390mg，1.6mmol，1.0当量)溶于THF(7mL)中。然后在氩气氛下于室温将所得溶液滴加到光气溶液(15wt％的甲苯溶液，3.5mL，4.8mmol，3.0当量)中，并搅拌40小时。然后通过高真空除去残余的光气和溶剂，得到化合物18(482mg，98％)，为棕色固体。然后用甲醇(10mL)和饱和氢氧化钠溶液(10mL)淬灭在液氮冷却阱中收集的光气。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.59(d，J＝2.0Hz，1H)，8.17(dd，J＝8.2Hz，2.0Hz，1H)，7.79(d，J＝8.2Hz，1H),6.36(s，1H)，5.81(s，2H)，4.31(dd，J＝5.1Hz，2.3Hz，2H)2.35(t，J＝2.3Hz，1H)。13C NMR(150MHz，CDCl3)：δ164.1,150.6,135.49,133.4,132.8,132.3,129.5,124.1,78.8,72.8,69.1,30.4。C12H9O5N2Cl的MS计算值，296.0200；实测值，296.0201。
氯甲酸酯45的合成
将4-(羟甲基)苯基硼酸频哪醇酯、化合物42(800mg，3.4mmol，1.0当量)溶于THF(7mL)中。然后在氩气和室温下将所得溶液滴加到光气溶液(15wt％的甲苯溶液(7.5mL，10.3mmol，3.0当量)中，并搅拌24小时。然后通过高真空除去残余的光气和溶剂，得到氯甲酸酯45(920mg，91％)，为浅棕色液体。然后用甲醇(20mL)和饱和氢氧化钠溶液(20mL)淬灭在液氮冷却阱中收集的光气。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.86(d，J＝8.2Hz，2H)，7.39(d，J＝8.2Hz，2H)，5.32(s，2H)，1.36(s，12H)。光谱数据与公布值一致。33
氯甲酸酯46的合成
将化合物4334(500mg，2.7mmol，1.0当量)溶于THF(10mL)中。然后在氩气氛和室温下将所得溶液滴加到光气溶液(15wt％的甲苯溶液，5.8mL，8.1mmol，3.0当量)中，并搅拌24小时。然后通过高真空除去残余的光气和溶剂，得到氯甲酸酯46(750mg，98％)，为浅棕色液体。然后用甲醇(20mL)和饱和氢氧化钠溶液(20mL)淬灭在液氮冷却阱中收集的光气。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.81(s，1H)，8.26(t，J＝7.0Hz，1H)，8.17(d，J＝8.2Hz，1H)7.69(t，J＝7.0Hz，1H)，4.61(t，J＝5.9Hz，2H)，3.34(t，J＝5.9Hz，2H)。13C NMR(150MHz，CDCl3)：δ156.9,150.5,145.2,142.9,125.0,123.9,68.8,37.8。[M]+C8H8ClNO2S2的MS计算值：248.9685；实测值：248.9689。
氯甲酸酯47的合成
将化合物4435(200mg，0.84mmol，1.0当量)溶于THF(8mL)中。然后在氩气氛和室温下将所得溶液滴加到光气溶液(15wt％的甲苯溶液，1.8mL，2.5mmol，3.0当量)中，并搅拌24小时。然后通过高真空除去残余的光气和溶剂，得到氯甲酸酯47(230mg，91％)，为浅棕色液体。然后用甲醇(20mL)和饱和氢氧化钠溶液(20mL)淬灭在液氮冷却阱中收集的光气。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.02(d，J＝8.2Hz，1H)，8.00(d，J＝8.8Hz，1H),7.85(d,J＝8.2Hz，1H)，7.59(d,J＝8.2Hz,1H),5.40(s，2H)。
化合物51的合成
将化合物17(630mg，2.86mmol，1当量)和脱水氯化锡(II)(4.24g，14.36mmol，5当量)溶解在39mL溶剂混合物(THF:水＝10:3)中，于70℃搅拌并用氩气保护30分钟。冷却至室温后，将溶液倒入50mL冷水中，并通过1M碳酸钠溶液调节至pH 8.0。然后将混合物用乙酸乙酯(3×60mL)萃取。将所得有机相用盐水洗涤一次，并用无水MgSO 4干燥，过滤并在减压下除去溶剂，得到化合物51(450mg，83％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.61(t，J＝5.3Hz，1H)，7.12(d，J＝7.6Hz，1H)，7.08(d，J＝1.8Hz，1H),6.98(dd，J＝7.6Hz，1.8Hz，1H)，5.08(t，J＝5.3Hz，1H)，5.04(s，2H)，4.37(d，J＝5.3Hz，1H),3.98(dd,J＝5.3Hz，2.4Hz，2H)，3.05(t，J＝2.4Hz，1H)。
化合物52的合成
将化合物51(430mg，2.26mmol，1当量)溶解于12mL THF中，然后加入8mL饱和碳酸钠溶液。将混合物冷却至0℃后，同时向体系中滴加在4mL THF和4mL饱和碳酸钠溶液中的氯甲酸酯45(738mg，2.49mmol，1.1当量)。在室温下搅拌1小时后，将混合物用50mL乙酸乙酯稀释，收集有机相，用盐水洗涤一次，用无水MgSO4干燥，过滤并在减压下除去溶剂，产物进一步通过柱以1:1的乙酸乙酯和己烷作为流动相进行纯化，得到化合物52(450mg，43％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.08(s，1H)，8.68(t，J＝5.1Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.69(d，J＝8.2Hz，1H),7.60(dd，J＝1.6Hz，8.2Hz，1H)，7.46(d，J＝7.8Hz，2H)，7.42(d，J＝7.8Hz，2H)，5.44(t，J＝5.5Hz，1H)，5.17(s，2H)，4.54(d，J＝5.5Hz，2H)，4.00(dd，J＝5.5Hz，2.3Hz，2H)，3.10(t，J＝2.3Hz,1H)1.28(s,12H)。
氯甲酸酯53的合成
将化合物52(400mg，0.862mmol，1.0当量)溶于THF(4mL)中。然后在氩气氛和室温下将所得溶液滴加到光气溶液(15wt％的甲苯溶液，1.8mL，2.59mmol，3.0当量)中，并搅拌16小时。然后通过高真空除去残余的光气和溶剂，得到化合物53(432mg，95％)，为黄色固体。然后用甲醇(10mL)和饱和氢氧化钠溶液(10mL)淬灭在液氮冷却阱中收集的光气。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.06(s，1H)，7.75(d，J＝8.21Hz，2H)，7.64(s，1H)，7.61(dd，J＝7.6Hz，1.8Hz，1H)，7.52(d，J＝8.2Hz，1H)，7.45(d，J＝8.2Hz，2H)，7.35(s，1H)，5.38(s，2H)，5.23(s，2H),4.12(dd,J＝5.3Hz，2.4Hz，2H)，2.48(t，J＝2.4Hz，1H)，1.33(s，12H)。
聚合物的合成
由于这些单体的高反应性，即使痕量的水可导致低聚或聚合。因此，在紧邻聚合之前，用P2O5进行第二次真空蒸馏，以裂解任何低聚物并除去任何残留的痕量水。
没有封端的乙醛酸乙酯的聚合(聚合物1)
将乙醛酸乙酯的甲苯溶液(20mL)于真空下(55℃，125毫巴)用P2O5分级分馏，以除去在第一废弃级分中的甲苯和痕量水。然后于130℃将残余物在大气压和氩气保护下用P2O5连续蒸馏两次，以获得高纯度单体。将该浅黄色单体(5.0mL，50mmol，1.0当量)溶于二氯甲烷(5.0mL)和Et3N(3.5μL，25μmol，0.0005当量)。将溶液在-20℃下搅拌1小时，所得聚合物通过沉淀于甲醇中纯化。在真空中干燥48小时后，得到白色粘性聚合物(1.8g，35％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ5.48-5.75(m，100H)，4.12-4.38(m，204H)，1.24-1.44(m，298H)。13CNMR(150MHz，CDCl3)：δ164.7-167.1,90.6-93.8,61.7,13.5。SEC：Mn＝103kg/mol，Mw＝266kg/mol，PDI＝2.6。Tg＝-32℃。
乙醛酸乙酯与异氰酸苯酯作为封端的聚合(聚合物2)
进行相同的蒸馏和聚合程序以获得如聚合物1所述的聚(乙醛酸乙酯)；但在沉淀之前，加入异氰酸苯酯(100μL，920μmol，0.018当量)和3滴DBTL来封端聚合物。然后将溶液在室温下搅拌24小时，再在40℃下搅拌16小时。通过将粗反应混合物沉淀在甲醇中来实现纯化。倒掉过量甲醇后，将残余物真空干燥48小时，得到2.3g白色粘性聚合物，产率45％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.26-7.43(m，5H)，5.48-5.73(m，43H)，4.10-4.30(m，90H)，1.17-1.36(m，133H)。13C NMR(150MHz，CDCl3)：δ164.7-166.9,90.3-94.8,61.7,13.5。FT-IR(KBr，薄膜)：2982,1762,1447,1376,1020cm-1。SEC：Mn＝27kg/mol，Mw＝66kg/mol，PDI＝2.5。Tg＝-1℃。
乙醛酸乙酯与氯甲酸苄酯作为封端的聚合(聚合物3)
如聚合物1所述制备聚(乙醛酸乙酯)。聚合后，在沉淀之前，在0℃下加入氯甲酸苄酯(100μL，710μmol，0.014当量)以及Et3N(99.0μL，710μmol，0.014当量)。将溶液在室温下搅拌24小时，再在40℃下搅拌16小时。通过将粗反应混合物沉淀在甲醇中来实现纯化。倾析溶剂后，将残余物真空干燥48小时，得到2.6g白色粘性聚合物，产率为50％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.26-7.41(m，5H)，5.48-5.82(m，214H)，5.20(s，2H)，4.05-4.32(m，442H)，1.19-1.49(m，642H)。13C NMR(150MHz，CDCl3)：δ165.0-167.5,127.2-128.9,90.6-94.0,62.0,13.8。FT-IR(KBr，薄膜)：2982,1762,1448,1379,1020cm-1。SEC：Mn＝31kg/mol，Mw＝59kg/mol，PDI＝1.9。Tg＝-3℃。
用NVOC-Cl作为封端进行乙醛酸乙酯的聚合(聚合物4)
如聚合物1所述制备聚(乙醛酸乙酯)。聚合后，但在沉淀之前，在0℃下加入NVOC-Cl(0.2g，730μmol，0.014当量)和Et3N(100μL，730μmol，0.014当量)，以封端聚合物。将溶液在室温下搅拌24小时，再在40℃下搅拌16小时。通过将粗反应混合物沉淀在甲醇中来实现纯化。倾析过量甲醇后，将残余物真空干燥48小时，得到3.2g白色粘性聚合物，产率62％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.75(s，1H)，7.01(s，1H)，5.48-5.75(m，120H)，4.06-4.34(m，265H)，4.05(s，3H),3.97(s，3H)，1.17-1.45(m，390H)。13C NMR(150MHz，CDCl3)：δ164.8-166.4,148.1,107.9,90.1-94.0,86.9,66.7,61.9,56.5,55.1,13.7。FT-IR(KBr，薄膜)：2985,1757,1448,1377,1022cm-1。SEC：Mn＝62kg/mol，Mw＝132kg/mol，PDI＝2.1。Tg＝-9℃。
用NVOC-Cl作为封端进行乙醛酸甲酯的聚合(聚合物11)
将新鲜蒸馏的乙醛酸甲酯(5.0mL，63mmol，1.0当量)溶于二氯甲烷(5.0mL)和Et3N(4.4μL，32μmol，0.0005当量)。在将溶液在-20℃下搅拌1小时后，Et3N(0.2mL，1.5mmol，0.023当量)和NVOC-Cl(0.4g，1.5mmol，0.023当量)加入到混合物中以封端聚合物。然后将溶液在室温下搅拌24小时，再在40℃下搅拌16小时。通过将粗反应混合物沉淀在甲醇中来实现纯化。倾析过量甲醇后，将残余物真空干燥48小时，得到3.3g白色半结晶聚合物，产率59％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.75(s，1H)，7.14(s，1H)，5.55-5.78(m，37H)，4.06(s，3H)，3.97(s，3H)，3.73-3.86(m，111H)。13C NMR(150MHz，CDCl3)：δ164.7-166.5,153.8,148.1,109.2,107.6,90.0-93.9,86.7,66.8,56.4,56.2,52.6。FT-IR(KBr，薄膜)：2960,1760,1440,1019cm-1。SEC：Mn＝3800g/mol，Mw＝4800g/mol，PDI＝1.3。Tg＝24℃。
使用NVOC-Cl作为封端进行聚乙二醇酸正丁酯的聚合(聚合物12)
将新鲜蒸馏的乙醛酸正丁酯(5.0mL，38mmol，1.0当量)溶于二氯甲烷(5.0mL)和Et3N(2.7μL，19μmol，0.0005当量)。在-10℃下搅拌溶液1小时后，将Et3N(0.2mL，1.5mmol，0.038当量)和NVOC-Cl(0.4g，1.5mmol，0.038当量)加入到混合物中以封端聚合物。然后将溶液在室温下搅拌24小时，再在40℃下搅拌16小时。通过高真空除去溶剂，将粗聚合物重新溶解在四氢呋喃(5.0mL)中，并使用再生纤维素膜(6000-8000g/mol MWCO)对水透析24小时(200mL，2次更换溶剂)。然后将残留的内容物冷冻干燥，得到2.2g浅黄色凝胶状聚合物，产率44％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.75(s，1H)，7.09(s，1H)5.46-5.77(m，23H)，4.06-4.24(m，44H)，4.05(s，3H)，3.96(s，3H)，1.55-1.73(m，44H)，1.25-1.45(m,43H),0.81-1.04(m，62H)。13C NMR(150MHz，CDCl3)：δ164.1-166.4,153.9,147.5,109.2,107.6,90.2-94.3,65.7,56.6,56.3,30.2,18.8,13.6。FT-IR(KBr，薄膜)：2963,2936,2876,1759,1464,1379,1219,1016cm-1。SEC：Mn＝5000g/mol，Mw＝9800g/mol，PDI＝1.9。Tg＝-30℃。
用NVOC-Cl作为封端进行乙醛酸苄酯的聚合(聚合物13)
将新鲜蒸馏的乙醛酸苄酯(5.0mL，36mmol，1.0当量)溶于二氯甲烷(5.0mL)和Et3N(2.5μL，18μmol，0.0005当量)。在0℃下搅拌溶液1小时后，将Et3N(0.2mL，1.5mmol，0.042当量)和NVOC-Cl(0.40g，1.5mmol，0.042当量)加入到混合物中以封端聚合物。然后将溶液在室温下搅拌24小时，在40℃下再搅拌16小时。在高真空下除去溶剂，将粗聚合物重新溶解于DMF(5.0mL)中，并用再生纤维素膜(6000-8000g/mol MWCO)对DMF透析24小时(200mL，2次更换溶剂)以及对水透析24小时(200mL，2次更换溶剂)。然后将残留的内容物冻干，得到1.9g浅黄色固体聚合物，产率36％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.69(s，1H)，6.89-7.36(m，88H)，5.46-5.83(m，23H)，4.74-5.20(m，41H)，3.93(s，3H)，3.73(s，3H)。13C NMR(150MHz，CDCl3)：δ164.6-166.6,153.9,147.4,134.8,128.2,109.1,107.7,91.1-94.2,67.4,56.5,56.3。FT-IR(KBr，薄膜)：3034,2968,1763,1583,1522,1500,1456,1217,974,746,696cm-1。SEC：Mn＝2100g/mol，Mw＝3500g/mol，PDI＝1.6。Tg＝12℃。
用NVOC-Cl作为封端进行乙醛酸乙酯和乙醛酸甲酯的共聚(聚合物14)
将新蒸馏的乙醛酸甲酯(4.0mL，50mmol，1.0当量)和乙醛酸乙酯(4.0mL，40mmol，0.8当量)溶于二氯甲烷(8.0mL)和Et3N(12.6μL，90μmol，0.001当量)中。在-20℃下搅拌溶液1小时后，将Et3N(0.2mL，1.5mmol，0.03当量)和NVOC-Cl(0.4g，1.5mmol，0.03当量)加入到混合物中，以封端聚合物。然后将溶液在室温下搅拌24小时，再在40℃下搅拌16小时。通过将粗反应混合物沉淀在甲醇中来实现纯化。倾析过量甲醇后，将残余物真空干燥48小时，得到4.8g白色橡胶状聚合物，产率为57％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.75(s，1H)，7.09(s，1H)，5.48-5.78(m，70H)，4.16-4.32(m，70H)，4.05(s，3H)，3.97(s，3H)，3.73-3.86(m，87H)，1.21-1.39(m，104H)。13C NMR(150MHz，CDCl3)：δ164.6-166.8,148.1,107.9,90.1-94.4,66.8,61.9,56.2,52.5,13.6。FT-IR(KBr，薄膜)：2960,1759,1445,1377,1016cm-1。SEC：Mn＝40kg/mol，Mw＝81kg/mol，PDI＝2.0。Tg＝15℃。
用NVOC-Cl作为封端进行乙醛酸乙酯和正丁基乙醛酸酯的共聚(聚合物15)
将新蒸馏的乙醛酸正丁酯(3.0mL，25mmol，1.0当量)和乙醛酸乙酯(4.0mL，40mmol，1.6当量)溶于二氯甲烷(7.0mL)和Et3N(9.0μL，65μmol，0.001当量)中。在-10℃下搅拌溶液1小时后，将Et3N(0.2mL，1.5mmol，0.023当量)和NVOC-Cl(0.40g，1.5mmol，0.023当量)加入到混合物中以封端聚合物。然后将溶液在室温下搅拌24小时，再在40℃下搅拌16小时。之后，通过高真空除去溶剂，将粗聚合物重新溶解于DMF(5.0mL)中，并使用再生纤维素膜(6000-8000g/mol MWCO)对DMF透析24小时(200mL，2次更换溶剂)，以及对蒸馏水透析24小时(200mL，2次更换溶剂)。然后将残留的内容物冻干，得到3.4g透明无色的凝胶状聚合物，产率45％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.75(s，1H)，7.16(s，1H)，5.46-5.75(m，60H)，4.09-4.43(m，124H)，4.05(s，3H)，3.97(s，3H)，1.57-1.73(m，40H)，1.17-1.46(m，164H)，0.84-0.99(m，53H)。13C NMR(150MHz，CDCl3)：δ164.7-166.7,153.7,148.2,141.4,126.7,109.9,107.9,90.4-94.5,66.8,65.7,61.9,56.7,56.3,30.2,18.8,13.8,13.6。FT-IR(KBr，薄膜)：2964,2939,2876,1765,1468,1381,1219,1024cm-1。SEC：Mn＝11kg/mol，Mw＝22kg/mol，PDI＝2.0。Tg＝-10℃。
用化合物18作为封端进行乙醛酸乙酯的聚合(聚合物19)
如聚合物1所述制备聚(乙醛酸乙酯)。聚合后，但在沉淀之前，在0℃下加入化合物18(0.22g，730μmol，0.014当量)和Et3N(100μL，730μmol，0.014当量)以封端聚合物。将溶液在室温下搅拌24小时，再在40℃下搅拌16小时。通过将粗反应混合物沉淀在甲醇中来实现纯化。倾析过量甲醇后，将残余物真空干燥48小时，得到2.8g白色粘性聚合物，产率为56％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.65(s，1H)，8.19(s，1H)，7.82(s，1H)，5.46-5.71(m，275H)，4.12-4.30(m，570H),2.29(s，1H)，1.12-1.40(m，855H)。13C NMR(150MHz，CDCl3)：δ169.4,164.9-166.7,128.3,90.9-94.5,81.7,62.9,62.2,29.9,13.9。FT-IR(KBr，薄膜)：2988,1759,1468,1379,1021,1028cm-1。SEC：Mn＝42kg/mol，Mw＝89kg/mol，PDI＝2.1。
聚合物19与聚合物20的偶联(聚合物21)
聚合物21a的合成
将PEG-N3(聚合物20a)(750Da，56mg，75μmol，1.5当量)和聚合物19(59kDa，1.0g，25μmol，1当量)溶解于DMF(5mL)中。在除去空气并用氩气再填充后，向溶液中加入CuSO4(4mg，25μmol，1当量)和抗坏血酸钠(5mg，25μmol，1当量)，将混合物在40℃下搅拌16小时。然后将其转移到再生纤维素膜(50kDa MWCO)中，并对去离子水透析48小时(300mL，6次更换溶剂)。然后将透析的材料冻干，得到聚合物3.1(860mg，81％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.47-5.75(m，473H)，4.15-4.31(m，854H)，3.65(s，136H)，3.39(s，6H)，1.17-1.40(m,1269H)。SEC：Mn＝68kDa，Mw＝130kDa，
Figure GDA0002949911380000321
聚合物21b的合成
将PEG-N3(聚合物20b)(2KDa，150mg，75μmol，3当量)和聚合物19(500mg，25μmol，1当量)溶解于DMF(5mL)中。在除去空气并用氩气再填充后，向溶液中加入CuSO4(4mg，25μmol，1当量)和抗坏血酸钠(5mg，25μmol，1当量)，将混合物在40℃下搅拌16小时。然后将其转移到再生纤维素膜(50kg/mol MWCO)中，并且用去离子水透析48小时(300mL，6次更换溶剂)。然后将透析的物质冻干，得到434mg白色橡胶状聚合物，产率79％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.71(s，1H)，8.24(s，1H)，7.83(s，1H)5.47-5.75(m，100H)，4.15-4.31(m，211H),3.65(s，92H)，3.39(s，3H)，1.17-1.40(m，307H)。13C NMR(150MHz，CDCl3)：164.7-166.3,127.5,124.1,90.8-93.9,71.8,70.5,62.0,13.7。FT-IR(KBr，薄膜)：2985,2941,2908,2876,1759,1447,1377,1231,1021cm-1。SEC：Mn＝40kg/mol，Mw＝85kg/mol，PDI＝2.1。Tg＝-5℃。
聚合物21c的合成
将PEG-N3(聚合物20c)(5kDa，375mg，75μmol，1.5当量)和聚合物19(47kDa，0.5g，25μmol，1当量)溶于DMF(5mL)中。在除去空气并用氩气再填充后，向溶液中加入CuSO4(4mg，25μmol，1当量)和抗坏血酸钠(5mg，25μmol，1当量)，将混合物在40℃下搅拌16小时。然后将其转移到再生纤维素膜(50kDa MWCO)中，并对去离子水透析48小时(300mL，6次更换溶剂)。然后将透析的材料冻干，得到聚合物3.3(580mg，77％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.47-5.75(m，578H)，4.15-4.31(m，1023H)，3.65(s，909H)，3.39(s，6H)，1.17-1.40(m，1502H)。SEC：Mn＝50kDa，Mw＝95kDa，
Figure GDA0002949911380000331
聚合物19与化合物22的偶联(聚合物23)
将聚合物19(1.0g，25μmol，1当量)和化合物22(37.5mg，150μmol，6当量)溶于DMF(7mL)中。在除去空气并用氩气再填充后，向溶液中加入CuSO4(4mg，25μmol，1当量)和抗坏血酸钠(5mg，25μmol，1当量)，将混合物在40℃下搅拌16小时。然后将其转移到再生纤维素膜(50kDa MWCO)中，并对丙酮和甲醇(3:7)的混合物透析48小时(1000mL，6次更换溶剂)。然后将透析的材料干燥，得到856mg大分子引发剂(聚合物23)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.49-5.73(m，96H)，4.13-4.30(m，199H)，1.95(s，0.73H)，1.17-1.40(m，300H)。SEC：Mn＝83kg/mol，Mw＝147kg/mol，PDI＝1.8。
使用大分子引发剂23进行原子转移自由基聚合(聚合物24)
将聚合物23(0.7g，17μmol，1当量)、甲基丙烯酸2-(二甲基氨基)乙酯(1.1g，6.8mmol，400当量)和N,N,N',N”,N”-五甲基二亚乙基三胺(5.8mg，34μmol，2当量)溶解在DMF(7mL)中。在除去空气并用氩气再填充后，向溶液中加入CuSO4(3.7mg，17μmol，1当量)和抗坏血酸钠(15mg，85μmol，5当量)，将混合物在40℃下搅拌16小时。然后将其转移到再生纤维素膜(50kg/mol MWCO)中，并对丙酮和甲醇(3:7)的混合物透析24小时(500mL，3次更换溶剂)。然后将透析的材料干燥，得到340mg嵌段聚合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.48-5.72(m，100H)，4.17-4.31(m，215H)，4.01-4.15(m，111H)，2.51-2.78(m，101H)，2.19-2.48(m，347H)，1.75-2.03(m，87H)，1.16-1.34(m，339H)，0.78-1.11(m，172H)。SEC：Mn＝76kg/mol，Mw＝136kg/mol，PDI＝1.8。
用NVOC-Cl作为封端进行乙醛酸炔丙酯(28)和乙醛酸乙酯的共聚
将新蒸馏的乙醛酸炔丙酯(1.0mL，9mmol，1.0当量)和乙醛酸乙酯(5.0mL，50mmol，5.5当量)溶于二氯甲烷(7.0mL)和Et3N(2.0μL，16μmol，0.001当量)中。在-10℃下搅拌溶液1小时后，将Et3N(0.2mL，1.5mmol，0.09当量)和NVOC-Cl(0.40g，1.5mmol，0.09当量)加入到混合物中以封端聚合物。然后将溶液在室温下搅拌24小时，再在40℃下搅拌16小时。之后，通过高真空除去溶剂，将粗聚合物再溶解于DMF(5.0mL)中，并使用再生纤维素膜(3kg/molMWCO)对DMF透析24小时(200mL，2次更换溶剂)以及对蒸馏水透析24小时(200mL，2次更换溶剂)。然后将残留的内容物冻干，得到2.0g透明、无色凝胶状聚合物，产率为30％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.72(s，2H)，7.13(s，2H)，5.87-5.40(m，76H)，4.90-4.73(m，14H)，4.32-4.10(m，142H)，4.03(s，6H)，3.93(s，6H)，2.60-2.45(m，6H)，1.32-1.23(m，210H)。SEC：Mn＝4.3kg/mol，Mw＝5.7kg/mol，n＝1.3。
乙醛酸2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙酯(30)与乙醛酸乙酯的共聚
将新蒸馏的乙醛酸2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙酯(1.0mL，4.3mmol，1.0当量)和乙醛酸乙酯(5mL，50mmol，11当量)溶于二氯甲烷(5mL)和Et3N(0.8μL,5μmol，0.001当量)。在-10℃下搅拌溶液1小时后，将Et3N(0.3mL，2.25mmol，0.53当量)和NVOC-Cl(0.3g，1.2mmol，0.28当量)加入到混合物中以封端聚合物。然后将溶液在室温下搅拌24小时，再在40℃下搅拌16小时。之后，通过高真空除去溶剂，将粗聚合物再溶解于DMF(5.0mL)中，并使用再生纤维素膜(30kg/mol MWCO)，对DMF透析24小时(200mL，2次更换溶剂)以及对蒸馏水透析24小时(200mL，2次更换溶剂)。然后将残余内容物冻干，得到850mg透明的灰白色凝胶状聚合物，产率22％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.75(s，2H)，7.09(s，2H)，5.75-5.44(m，184H)，4.30-4.14(m，327H)，4.05(s，6H)，3.97(s，6H)，3.85-3.78(m，32H)，1.35-1.23(m，448H)。0.92-0.85(88H，m)，0.09-0.02(m，56H)。SEC：Mn＝25kg/mol，Mw＝49kg/mol，PDI＝1.9。
聚合物48的合成
将纯化的乙醛酸乙酯(5.0mL，50mmol，1.0当量)溶于CH2Cl2(5.0mL)和Et3N(3.5μL，25μmol，0.0005当量)。将溶液在-20℃下搅拌1小时。在0℃下加入氯甲酸酯45(0.22g，730μmol，0.014当量)和Et3N(100μL，730μmol，0.014当量)以封端聚合物。将溶液在室温下搅拌24小时，在40℃下再搅拌16小时。通过将粗反应混合物沉淀在甲醇中来实现纯化。倾析过量甲醇后，将残余物真空干燥48小时，得到3.3g白色粘性聚合物，产率63％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.80(d，J＝8.6Hz，2H)，7.53(d，J＝8.6Hz，2H)，5.46-5.78(m，675H)，4.10-4.33(m，1367H)，1.34(s，12H)，1.21-1.44(m，2000H)。13C NMR(150MHz，CDCl3)：δ164.6-166.5,90.0-93.9,61.7,13.5。FT-IR(KBr，薄膜)：2986,2943,2908,1759,1469,1446,1377,1302,858,735,702cm-1。SEC：Mn＝131kg/mol，Mw＝304kg/mol，
Figure GDA0002949911380000341
Tg＝-1℃。
聚合物49的合成
将纯化的乙醛酸乙酯(2.5mL，25mmol，1.0当量)溶于CH2Cl2(2.5mL)和Et3N(1.8mL，13μmol，0.0005当量)。将溶液在-20℃下搅拌1小时。在0℃下加入氯甲酸酯46(0.11g，365μmol，0.014当量)和Et3N(100μL，730μmol，0.028当量)以封端聚合物。将溶液在室温下搅拌24小时，在40℃下再搅拌16小时。通过将粗反应混合物沉淀在甲醇中来实现纯化。倾析过量甲醇后，将残余物真空干燥48小时，得到1.5g白色粘性聚合物，产率60％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.48-5.75(m，2500H)，4.12-4.33(m，5150H)，1.34(s，12H)，1.20-1.37(m，7645H)。13C NMR(150MHz，CDCl3)：δ165.4-166.1,91.0-94.43,62.4,14.2。FT-IR(KBr，薄膜)：2986,2939,2367,1765,1468,1385,1302,1229,1146,1020,966,8568cm-1。SEC：Mn＝250kg/mol，Mw＝425kg/mol，
Figure GDA0002949911380000351
Tg＝-7℃。
聚合物50的合成
将纯化的乙醛酸乙酯(2.5mL，25mmol，1.0当量)溶于CH2Cl2(2.5mL)和Et3N(1.8mL，13μmol，0.0005当量)。将溶液在-20℃下搅拌1小时。在0℃下加入氯甲酸酯47(0.12g，365μmol，0.014当量)和Et3N(50μL，365μmol，0.014当量)以封端聚合物。将溶液在室温下搅拌24小时，在40℃下再搅拌16小时。通过将粗反应混合物沉淀在甲醇中来实现纯化。倾析过量甲醇后，将残余物真空干燥48小时，得到1.2g白色粘性聚合物，产率48％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.47-5.76(m，2548H)，4.09-4.31(m，5299H)，1.25-1.42(m，7798H)。13C NMR(150MHz，CDCl3)：δ165.9-166.7,91.2-94.3,62.1,13.8。FT-IR(KBr，薄膜)：2986,2947,1767,1468,1379,1300,1229,1144,1026,964,858cm-1。SEC：Mn＝246kg/mol，Mw＝461kg/mol，
Figure GDA0002949911380000352
Tg＝-7℃。
用化合物53作为封端进行乙醛酸乙酯的聚合(聚合物54)
如聚合物1所述制备聚(乙醛酸乙酯)。聚合后，但在沉淀之前，在0℃下加入化合物53(0.38g，730μmol，0.014当量)和Et3N(100μL，730μmol，0.014当量)以封端聚合物。将溶液在室温下搅拌24小时，再在40℃下搅拌16小时。之后，通过高真空除去溶剂，并将粗聚合物重新溶解于丙酮(5.0mL)中，并且使用再生纤维素膜(6000-8000g/mol MWCO)对混合溶剂(1:1＝甲醇：丙酮)透析24小时(500mL，3次更换溶剂)。通过高真空除去溶剂，得到1.2g透明无色聚合物，产率24％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.85(m，4H)，7.63(m，2H)，7.40(m，6H)，6.26(m，2H)，5.47-5.75(m，53H)，5.21(s，4H)，4.09-4.43(m，101H)，2.27(s，2H)，1.33(s，24)，1.17-1.46(m，142H)。SEC：Mn＝9.4kDa，Mw＝17kDa，
Figure GDA0002949911380000362
共聚物55的合成
将PEG-N3(聚合物20b)(2kDa，180mg，90μmol，3当量)和聚合物54(10kDa，0.3g，30μmol，1当量)溶于DMF(5mL)中。除去空气并再次充入氩气后，向溶液中加入CuSO4(4.5mg，30μmol，1当量)和抗坏血酸钠(5.5mg，30μmol，1当量)，将混合物在40℃下搅拌16小时。然后将其转移到再生纤维素膜(50kDa MWCO)中，并对去离子水透析48小时(300mL，6次更换溶剂)。然后将透析的材料冻干，得到聚合物51(120mg，33％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.47-5.75(m，90H)，4.15-4.31(m，185H)，3.65(s，441H)，1.17-1.40(m，273H)。SEC：Mn＝9.8kDa，Mw＝13kDa，
Figure GDA0002949911380000361
降解研究
溶液中聚合物的NMR降解研究
涉及UV光作为刺激的降解研究的一般方案
将聚合物4(15.0mg)溶于CD3CN和氧化氘的混合物(1.2mL，9:1，v/v)中。然后将溶液转移到两个NMR管中，并迅速密封管。将一个管暴露于UV光(波长：300-350nm，1400LUX)以引发光不稳定封端的去除，并且通过UV-vis光谱监测341nm处的吸光度，以确保完全去保护聚合物(约80分钟)。在该时间内将另一个NMR管储存在不透光的盒中，作为任何背景聚合物降解的对照。然后，以限定的间隔记录1H NMR谱图以监测材料的解聚。同时，聚合物3也经过所有这些程序，以作为不可触发的对照。
该方案也应用于研究聚合物11-15和21的降解。
涉及H2O2作为刺激的降解研究的一般方案
在环境温度(21℃)下将PEtG 48(15mg)溶于CD3CN:D2O(1.2mL)的9:1混合物中。然后将溶液转移到两个NMR管中，并将4μLH2O2(50wt％的水溶液)加入到一个管中以开始除去H2O2不稳定封端，然后立即密封管。以限定的间隔记录1H NMR谱图以监测材料的解聚。同时，将氯甲酸苄酯封端的PEtG 3也暴露于相同量的H2O2，通过NMR谱图监测其解聚。
涉及DTT作为刺激的降解研究的一般方案
在环境温度(21℃)下将PEtG 49或50(15mg)溶于CD3CN:D2O(1.2mL)的9:1混合物中。然后将溶液转移到两个NMR管中，并将10mg DTT加入到一个管中以开始除去封端，然后立即密封管。以限定的间隔记录1H NMR谱图以监测材料的解聚。同时，将氯甲酸苄酯封端的PEtG 3也暴露于相同量的DTT，通过NMR谱图监测其解聚。
质量损失和SEC降解研究的一般方案
将聚合物4(3.0g)溶解在二氯甲烷(15mL)中，并滴浇在60个单独的载玻片上以提供60个薄膜。在干燥器中真空蒸发溶剂48小时后，记录每个膜样品的质量。30个薄膜放置在如上所述的UV箱中17小时以除去封端。在此期间，剩余的载玻片保存在黑暗中。然后，将所有载玻片置于环境温度(21℃)的缓冲溶液(磷酸盐缓冲液，100mM，pH＝7.4)中。在选定的时间，从缓冲溶液中取出每个处理的三块板，冲洗并在室内真空下干燥48小时，然后称重。在这些过程中的任何重量损失归因于聚合物的降解。由聚合物3组成的对照组，也进行相同的处理作为背景聚合物降解。在每组样品称重后，通过SEC分析每个处理的载玻片上5.0mg的残余样品，通过没有导致质量损失的分子量变化来评估任何聚合物降解。质量损失研究也在不同条件下进行，包括：pH 5.0(100mM柠檬酸盐缓冲液)，20℃；pH 6.0(100mM柠檬酸盐缓冲液)，20℃；pH 7.0(100mM磷酸盐缓冲液)，20℃，pH 8.0(100mM磷酸盐缓冲液)，20℃；pH7.0(100mM磷酸盐缓冲液)，10℃；pH 7.0(100mM磷酸盐缓冲液)，30℃。
动态光散射(DLS)
通过动态光散射(Zetasizer Nano Series，Malvern Instruments，UK)，于室温(25℃)在玻璃比色皿中测量如上所述制备的纳米颗粒的尺寸和尺寸分布。聚合物的浓度为约1mg/mL。
代表性胶束制备
将8mg聚合物21b(PEG-PEtG-PEG(2k))完全溶解在1mL DMSO中。然后，将0.1mL所得溶液快速注入0.9mL搅拌的去离子水中。搅拌0.5小时后，将胶束悬浮液转移至再生纤维素膜(3kDa MWCO)中，并对去离子水透析12小时(300mL，2次更换溶剂)以除去DMSO。
代表性囊泡制备
将8mg聚合物21a(PEG-PEtG-PEG(750))完全溶解在1mL的THF中。然后，将0.9mL去离子水逐滴注入0.1mL上述搅拌溶液中。搅拌0.5小时后，将悬浮液转移到再生纤维素膜(3kDa MWCO)中，并用去离子水透析12小时(300mL，2次更换溶剂)以除去THF。
胶束降解的代表性DLS研究
通过上述程序形成胶束，除了将DMSO溶液沉淀到100mM pH 7.4磷酸盐缓冲溶液或100mM pH 5.0柠檬酸盐缓冲溶液中并对相同缓冲液透析之外。然后将形成的胶束转移到石英比色皿中，并且通过DLS测量计数率，同时将DLS的衰减器值固定在7。然后将样品在UV箱(波长：300-350nm，23mW cm-2)中照射20分钟，将样品在37℃孵育，并在选定的时间点测量计数率。
胶束NMR降解研究
将16mg嵌段共聚物21b完全溶解在0.8mL的DMSO-d6中。将0.2mL所得溶液快速注入1.0mL的100mM，pH 7.4磷酸盐或100mM，pH 5.0柠檬酸盐缓冲的D2O中。搅拌0.5小时后，将胶束悬浮液转移到两个NMR管中。然后用UV光(波长：300-350nm，23mW cm-2)照射一个管10分钟，而另一个管保持在黑暗中。在照射(图中10分钟的时间点)后立即获得1H NMR谱图，然后将样品在37℃孵育，并在24小时内以规律的间隔获得谱图。确认了照射的样品完全解聚，因为当设定PEG峰积分为364时，对应于稳态EtGH和乙醇(1.0-1.2ppm)的甲基峰积分之和的值(1198)，非常类似于溶解于CDCl3的嵌段共聚物21b处于1.17-1.45ppm的甲基峰积分(积分1152)。剩余的％聚合物＝100-(1.0-1.2ppm积分和/1198)*100。
尼罗红包载和触发释放的代表性过程
将8mg嵌段共聚物21b和0.16mg(相对于聚合物的2wt％)尼罗红完全溶解于1mLDMSO中以形成均匀溶液。然后，将0.1mL所得溶液快速注入0.9mL搅拌的去离子水或不同缓冲溶液中。搅拌2分钟后，将胶束悬浮液转移到再生纤维素膜(3500g/mol MWCO)中，并对去离子水或不同缓冲溶液透析12小时(300mL，2次更换溶剂)以除去DMSO。在测量胶束悬浮液的初始荧光发射后，将胶束悬浮液放入UV箱中并照射不同时间(波长：300-350nm，23mW cm-2)。在不同的照射时间后，测量605nm处的荧光发射。
多柔比星(DOX)包载和释放
将10mg DOX(0.0172mmol)和1.74mg(0.0172)三乙胺溶解在2mL DMSO中并搅拌10分钟，然后将16mg聚合物21b加入溶液中，并搅拌5小时。然后将混合溶液快速注入18mL搅拌的去离子水中，并再搅拌15分钟。将所得悬浮液用再生纤维素膜(3500g/mol MWCO)对100mMpH5.0柠檬酸盐缓冲溶液透析48小时(4×1000mL)。在通过UV-可见光谱测量在500nm处的初始吸收之后，然后将包载有DOX的纳米医药分成两批。一批用UV光(波长：300-350nm，23mWcm-2)照射3小时，而另一批保持在黑暗中。然后将两种样品转移到再生纤维素膜(3500g/molMWCO)中，并在37℃下对100mM pH5.0的柠檬酸盐缓冲溶液进行透析。在100小时内，在选定的时间测量透析膜内样品的吸收，以定量所释放的药物的百分比。
透射电子显微镜(TEM)
使用在80kV的加速电压下操作的Phillips CM10显微镜进行TEM成像。为了观察纳米颗粒的尺寸和分布，将5μL纳米颗粒悬浮液(如上所述制备，然后稀释至0.08mg/mL)置于TEM专用样品铜网上。在成像前将所得样品空气干燥过夜。
结果与讨论
市售乙醛酸乙酯的纯化和聚合在本文进行了研究。该单体的纯化是获得高分子量PEtG的必要先决条件，因为任何乙醛酸酯水合物、水或其它杂质引发的转移反应，可能导致过量的引发点，或者可能过早地终止聚合。通过于130℃用P2O5在氩气和大气压下连续两次蒸馏粗单体，获得超纯乙醛酸乙酯。通常报道的真空蒸馏法[9,12]被发现提供不了高纯度的单体。蒸馏时的高温确保了乙醛酸酯低聚物的裂化，干燥剂除去任何释放的水。如方案1所示，通过阴离子聚合合成PEtG以提供聚合物1，通过用合适的试剂原位处理获得了具有不同封端的聚合物(异氰酸苯酯、氯甲酸苄酯和NVOC-Cl)。制备具有氨甲酸苯酯封端的聚合物2，用于与之前的工作进行比较。聚合物3被制备为具有碳酸酯封端的模型聚合物。选择具有NVOC封端的聚合物4作为可以用UV光(λ＝341nm)裂解的NVOC基团，预期其会引发聚合物的解聚(方案2)。
方案1
PEtG的聚合和封端
Figure GDA0002949911380000401
方案2
NVOC-Cl封端的聚乙醛酸酯的降解机理。PEtG的R＝CH2CH3
Figure GDA0002949911380000402
虽然这些PEtG显示出很吸引人的性质，并且聚合物4提供可触发的分解(如下所述)，但单体的简单结构应允许通过制备替代性乙醛酸酯来快速产生结构多样性。几种乙醛酸酯是可商业购买的，但除了乙基衍生物之外，目前它们在大(大于10mmol)规模上获得都是非常昂贵的。乙醛酸酯的最常见合成方法是氧化裂解酒石酸二烷基酯。36这一方法合成过程比较简单，但却在产物中引入氧化性杂质，其很难以从该反应分子如乙醛酸酯中除去。这一方法获得的产物的纯度对于大多数合成应用是足够的，但是对于聚合，即使小浓度的杂质也可导致链长度和产率的显著降低。因此，我们寻求一种替代方法，以大量地(10-100mmol)获得这些分子。富马酸二烷基酯或马来酸二烷基酯的臭氧分解是一个很有潜力的一个方案，因为起始原料可以容易地通过标准酯化技术从非常便宜的原料获得，并且该方法已经用于工业上制备乙醛酸甲酯的半缩醛衍生物。6臭氧分解反应本身快速且非常干净，从而实现完全转化。使用二甲基硫醚作为还原剂仅产生无害的二甲基亚砜作为反应副产物。乙醛酸酯的分离可以通过简单蒸馏实现，以除去溶剂和试剂，以及裂解在水存在下容易形成的任何二聚体和低聚物，从而提供非常高纯度的乙醛酸酯。
如方案3所示，首先制备马来酸甲酯(5)、富马酸正丁酯(6)和富马酸苄酯(7)，并将其转化为它们相应的乙醛酸酯(8-10)，以及它们的聚合物(11-13)和共聚物(用乙醛酸乙酯)(14-15)。这些聚合物都用光不稳定NVOC-Cl进行封端，以提供具有各种物理特性的材料，从粘性粘合剂(聚(乙酸正丁酯)12)到玻璃状固体(聚(乙醛酸甲酯)11)。
方案3
合成不同的聚乙醛酸酯。
Figure GDA0002949911380000411
嵌段聚合物的制备是用于改性聚合物材料性能的另一常规策略。聚乙醛酸酯是相对疏水的材料，并且为了将它们组装成功能性纳米颗粒如胶束和囊泡，用于例如药物应用，需要引入亲水性嵌段。为了证明制备聚乙醛酸酯的嵌段共聚物的可行性，发明人选择聚(乙二醇)(PEG)作为亲水嵌段。首先，制备含有可光降解部分的封端/连接体，从而以能够触发降解的方式来连接PEtG和PEG嵌段。如方案4所示，从先前报道的醇1632开始，通过EDC偶联合成炔丙基酰胺(化合物17)。然后通过光气将醇基团转化为氯甲酸酯，得到目标连接体(化合物18)。
方案4
光降解性封端/连接体的制备
Figure GDA0002949911380000421
如方案5所示，用氯甲酸酯18封端PEtG，以提供可光降解的聚合物19。然后让19和分子量为750,2000或5000g/mol的叠氮封端的PEG(分别为20a-c)之间，进行铜辅助的叠氮化物-炔烃环加成反应(CuAAC)37，分别提供PEG-PEtG-PEG三嵌段共聚物21a-c。
方案5
三嵌段共聚物的合成。(a对应于PEG 750g/mol；b对应于PEG 2000g/mol；c对应于PEG 5000g/mol)
Figure GDA0002949911380000431
聚乙醛酸盐的表征
通过1H和13C核磁共振(NMR)波谱、红外(IR)光谱和尺寸排阻色谱(SEC)来表征聚乙醛酸酯。谱图数据与材料的预期化学结构一致。如表1所示，SEC结果表明，具有或不具有各种封端的PEtGs 1-4具有最高的分子量。聚(乙醛酸甲酯)11、聚(乙醛酸正丁酯)12和聚(乙醛酸苄酯)13具有明显更低的数均分子量(Mn)和重均分子量(Mw)。这可能归因于乙醛酸正丁酯和乙醛酸苄酯单体的空间位阻，但乙醛酸甲酯的类似结果表明，其可能与纯化各单体的能力有关。尽管如此，不同的乙醛酸酯与乙醛酸乙酯的共聚时，例如对于聚合物14和15，，甚至在38-55mol％的共聚单体时，出人意料地其产生的分子量特性与PEtG类似。多分散指数(PDI)范围为约1.3-2.6。
表1
Figure GDA0002949911380000441
1.T98％表示仍然存在98％质量时的温度。
2.To是起始降解温度。
3.Tp是峰值降解温度。
4.括号中的值表示该两阶段分解的第二阶段的值。
通过热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)分析聚合物的热性能。无论使用何种封端，PEtG 2、3、4的T98％大约为160℃，这远高于对未封端的PEtG 1所观察到的(T98％＝84℃，图1(a))。这些TGA结果强烈地表明，分离的聚合物确实被良好地封端，并且证明1H NMR谱图中的封端信号不是由于少量的小分子污染物导致。类似地，由NVOC-Cl封端的不同聚乙醛酸酯的热稳定性结果提供在图1(b)中。聚合物12，聚(乙醛酸正丁酯)显示出最高的热稳定性，因为与聚合物4相比，T98％、T0和Tp提高了约20℃。然而，一般情况下，所有聚合物显示出非常类似的热稳定性，即使它们具有各种不同的侧链和不同数量级的分子量差异。这强烈地表明，聚乙醛酸酯的热稳定性主要由缩醛主链的性质决定，而与其他结构变化无关。对于嵌段共聚物21b，显然有两个不同阶段，分别对应于三嵌段聚合物中PEtG嵌段和PEG嵌段的降解(图1(c))。同时TGA还显示两个阶段中的质量损失比例为9:1，这与基于1H NMR谱图的不同嵌段的比率一致。
DSC数据显示，对于所有良好地封端的PEtGs 2-4，玻璃化转变温度(Tgs)非常相似，约-5℃。这显著高于非封端的PEtG 1所具有的-32℃的Tg。然而，对于不同的聚乙醛酸酯，Tg范围为从聚(乙醛酸正丁酯)12的-30℃至聚(乙醛酸甲酯)11的25℃。聚(乙醛酸苄酯)13的Tg为令人惊讶的12℃，由于体积相对较大的芳基侧链会预期其具有相当高的Tg，这可以揭示解释为相对于其它聚合物，聚(乙醛酸苄酯)13的分子量(2000g/mol)非常的低。这种变化可部分归因于这些聚合物不同的分子量(都显著低于PEtG的分子量)和每个侧链不同的移动性。三嵌段共聚物21也是半结晶的，其具有源于PEG嵌段的46℃的Tm。
共聚可以显著的提高聚合物的玻璃化转变温度，因为PEtG-聚(乙醛酸甲酯)共聚物和PEtG-聚(乙醛酸正丁酯)共聚物的玻璃化转变温度(Tg)，显示出比简单的聚(乙醛酸乙酯)或聚(乙醛酸正丁酯)更高几乎20℃的Tg。相比单独的每种单体的均聚所获得的Tg，这可能是由于将丁基和甲基侧链的热性能并入更长的链中的能力。因此，可获得这些聚乙醛酸酯不同范围的Tg和结晶度。
受控降解的研究
本文同时对触发聚合物降解的动力学进行了研究。使用UV-可见光谱来确定NVOC裂解所需的照射时间，实验结果在图2中提供。在照射之前，在341nm处存在对应于封端吸光度的清晰峰；然而，在照射40分钟后，信号的强度大大降低。在照射80分钟后，峰消失，表明聚合物封端被完全裂解。
如图3(a)所示，对于PEtG 4，在80分钟照射之前和之后的NMR谱图支持封端的成功裂解，并且可用于定量反应进行时解聚的程度(图3(a))。在照射之前，聚合物共振是三个清楚的宽峰，并且在封端上两个甲氧基的峰(4.06ppm和3.97ppm)也是可观察到的(黑色迹线)。然而，在照射后，然后在9:1乙腈-d3/D2O中孵育3小时，这两个共振明显消失，这表明聚合物4的封端确实被UV光(红色迹线)成功地消除。此外，5.5ppm处的宽峰减少，表明聚合物4的主链发生解聚。同时，出现新的峰(5.09ppm)，乙基的宽峰开始分解为从小分子解聚产物乙醛酸乙酯水合物(EtGH)所预期的四重峰(4.17ppm)和三重峰(1.23ppm)(方案2)。所有这些变化都表示聚合物4的解聚。八小时后，基于在5.5ppm处的宽峰的积分，一半以上的聚合物已经分解成EtGH。24小时后，超过70％的聚合物被解聚。相比之下，如图3(b)所示，在溶剂混合物中七天后，对于未照射的聚合物4样品，封端的聚合物即使在水存在下也保持不变。类似地，对于氯甲酸苄酯封端的PEtG 3，即使其暴露于UV光，该聚合物在七天后仍保持不变(图4)。这表明降解不是由于聚合物的主链裂解导致，而是由UV光诱导。
以相同的方式研究其它聚乙醛酸酯11-15和三嵌段聚合物21的降解。例如，聚合物14，乙醛酸乙酯和乙醛酸甲酯的共聚物，进行相同的照射和孵育程序。与聚合物4一样，在照射之前，聚合物显示出一系列宽峰和对应于封端的四个小共振。在用UV光照射后(图5(a))，5.51ppm处的宽峰开始减小，且在5.11ppm和5.08ppm处的两个新峰(分别表征乙醛酸甲酯水合物和EtGH)开始增加，并且所有其他宽峰转变为小分子典型的更尖锐信号。对照(未照射的)聚合物(图5(b))，甚至在8天后，也没有显示任何降解的迹象。这表明共聚物类有似于均聚物的降解性能，这一发现为制备多种混合乙醛酸酯聚合物打开了大门。所有聚合物和共聚物随时间的降解百分比图示于图6。对于几乎所有的聚合物，至少70％的材料在UV照射后的第一周降解，而未照射的聚合物保持稳定。
为了进一步支持在溶液中进行的解聚研究，并证明这些聚合物作为刺激响应涂层的用途，发明人对PEtG 4形成的膜进行质量损失研究。将聚合物4的样品沉积在载玻片(60个载玻片)上，将一半载玻片暴露于紫外光，而另一半保持在黑暗中。然后将载玻片浸入中性缓冲水溶液(pH＝7.4)中，在选定的时间测量载玻片的质量，直到聚合物完全降解。如图7所示，聚合物4的照射样品在缓冲溶液中从第一天开始立即降解，在接下来的17天中具有稳定的质量损失，直到它们完全解聚并溶解在水中。然而，对于未照射的聚合物4，在相同的17天时间后观察到小于4％的质量损失。这种少量的质量损失，可能是由于侧链的非特异性酯水解。作为对照，以相同的方式处理氯甲酸苄酯封端的聚合物3(辐照的和未辐照的)。有趣的是，经照射的聚合物3在17天后显示约30％的质量损失。这可能是由于长时间UV辐射对聚合物主链的损害，或通过低效的光化学过程导致碳酸苄酯封端部分裂解而引起的。然而，与照射的聚合物4的100％质量损失相比，照射的聚合物4的大部分质量丢失主要是由于封端的裂解及其导致的聚合物的端到端解聚。
在质量损失的测量之后，通过SEC检查载玻片上剩余的材料以确定解聚发展到什么程度，因为小程度的非特异性水解和缓慢解聚将导致较低的分子量，但可能不导致材料溶解。聚合物4的初始Mn为53kg/mol，但在用UV光照射后，聚合物4的Mn在第一天降至约37kg/mol。经历接下来的15天后，Mn表现出非常小的变化，但同时膜的质量保持降低。这表明该膜可能通过表面侵蚀过程分解。16天后，整个膜降解，留下非常少量的Mn为10kg/mol的残余物。相比之下，未照射的对照的Mn保持在约47kg/mol。
发明人还检测了pH和温度对膜的降解速率的影响。如图9所示，尽管具有聚缩醛主链，但令人惊讶地发现PEtG在pH 5比在pH 6-8更缓慢地降解。在pH5.0时，聚合物膜需要几乎30天以达到完全降解，而如果pH增加至6.0，则完全降解所需的时间几乎减半。随着pH进一步增加，降解时间没有显著变化。将温度从10℃升高到30℃，降解速率增加，如图10所示。例如，在30℃需要1天来实现65％的降解，但是在10℃下需要44天。此外，对于所有降解曲线图，可观察到膜质量降低
Figure GDA0002949911380000472
的一个平台。这种平台的原因被认为与端到端解聚机理和表面侵蚀的独特组合有关。由于解聚发生在端到端，并且反应通过暴露于水而大大加速，我们推断具有在膜表面附近的末端的聚合物链在初始阶段快速降解。此后，需要时间来使水渗透入膜，以导致剩余链的解聚的引发。
PEG-PEtG-PEG三嵌段共聚物在水溶液中的自组装
将包含750g/mol的PEG嵌段的共聚物PEG-PEtG-PEG(21a)、包含2000g/mol的PEG嵌段的PEG-PEtG-PEG(21b)和包含5000g/mol的PEG嵌段的PEG-PEtG-PEG(21c)用于本研究。使用纳米沉淀/溶剂交换过程，将聚合物溶解于DMSO，并快速注入搅拌的去离子水或缓冲溶液中。然后通过对去离子水透析除去DMSO。通过动态光散射(DLS)表征纳米聚集体的尺寸和尺寸分布。结果总结在表2和图11-13中。对于聚合物21a、21b和21c，纳米聚集体的Z-平均直径都低于100nm。多分散指数(PDI)相对较窄，特别是对于21b。
表2
Figure GDA0002949911380000471
透射电子显微镜(TEM)也用于确认纳米聚集体的存在及其形态。TEM图像显示，所有共聚物都能形成固体球形聚集体，这表明它们形成胶束或复合胶束。考虑到21a和21b的低亲水性质量分数，令人惊奇的是，基于Discher和Eisenberg38的指导它们形成了胶束纳米聚集体，该文献表明如果亲水性部分小于40％则应该形成囊泡。这可能归因于当聚合物的DMSO溶液被快速注入水溶液中时的动力学捕获效应。相比之下，当21a溶解在THF中并且将水缓慢加入到该溶液中时，可以通过图14中的TEM和DLS观察到形成囊泡。总的来说，这种自组装工作证明，聚乙醛酸酯形成的组件的形态，可以通过改变亲水和疏水嵌段的比例以及组装程序容易地调节。这些组件将用于以刺激响应方式包载和释放有效载荷。连接PEtG和PEG的连接体是可光裂解的。因此，通过UV照射，可以将三嵌段聚合物分离成其构成嵌段，并引发疏水PEtG的解聚。这会导致胶束的解组装。通过具有固定的检测器衰减值的DLS，可以通过计数率的变化来监测胶束的分解，因为计数率与散射物质的数量和它们的尺寸成比例。在本研究中，选择聚合物21c用于胶束制备。在两种不同的缓冲溶液中制备胶束悬浮液，一种在pH 7.4，另一种在pH 5.0。在通过DLS测量初始胶束悬浮液后，将样品放入UV箱(23mW/cm2)中并照射20分钟。照射时间预先通过一系列对照研究确定，其中照射进行5分钟至60分钟的时间段。如图15所示，在UV照射后，在pH7.4和pH5.0下分别观察到计数率几乎降低90％和50％。计数率的这些变化表明，PEtG在完全水性系统中的降解速率比在9:1乙腈：水的混合物中描述的快得多。此外，数据表明，胶束在中性条件下比在酸性条件下更快速地分解，这与上述薄膜的质量损失研究一致。
发明人通过1H NMR谱进一步研究了自组装和解聚过程。在这种情况下，通过将聚合物的DMSO-d6溶液在pH 7.4磷酸盐缓冲的D2O(DMSO-d6：D2O＝1：5)中进行纳米沉淀来制备组装体。由于实际原因，DMSO-d6不通过透析除去。与在这些条件下21b自组装成胶束一致，在UV照射之前，在NMR光谱中仅观察到对应于PEG嵌段的峰，没有观察到对应于PEtG嵌段的峰(图16)。然而，UV照射后立即得到的1H NMR谱，如通过出现的对应于EtGH的峰所测量的，其显示出PEtG嵌段的大于90％的降解(图16)。随后，所得到的EtGH在37℃下经24小时进行了约45％的水解，成为乙醛酸和乙醇。这些结果证实，在这些缓冲的水性条件下，封端断裂之后的解聚比在9：1CD3CN：H2O中快得多，并且通过共聚物21b的自组装PEtG在水中的纳米级分散，导致相比在此前描述的纯PEtG的膜中更快的解聚。相反，未照射的胶束的对照样品，在24小时内经历小于10％的降解。(图17、18)
胶束在不同pH的NMR降解研究也延伸至共聚物21c。在pH 7.4，PEtG显示快速降解，超过90％的聚合物在第一次测量时已经降解(图19,5分钟)。然而，在pH5.0的缓冲溶液中，在第一次测量时仅
Figure GDA0002949911380000491
的PEtG降解。这些结果与DLS研究一致，并且还确认了由DLS观察到的胶束解组装是由于通过UV照射引起封端断裂时PEtG嵌段降解的结果。
模型载荷的包载和释放研究
为了证明胶束的包载和释放能力，本文使用疏水染料尼罗红作为模型载荷。该分子在溶于有机溶剂或被包载于胶束的疏水核心时，在550nm具有强荧光发射，但是由于聚集和淬灭效应而在水中的发射可忽略不计。39这允许其从胶束核释放的过程可被直接探测。在该实验中，使用由共聚物21b和21c形成的两种胶束。将胶束悬浮液(在水中)照射1分钟至64分钟的时间段，然后在每次照射后立即记录荧光强度。如图20a、20b和20d所示，来自21b和21c的胶束中的尼罗红色荧光强度在照射的前16分钟显示出显著的降低，但是在约30分钟的照射后强度几乎没有进一步显著降低。该实验提供了含有染料的胶束完全分解所需的照射时间(范围为16分钟至32分钟)。此外，溶解在乙醇中的尼罗红用作对照。当经受与胶束相同的照射时间时，未观察到可检测的强度降低(图20c和20d)。这证实了尼罗红色荧光的减少确实是由于其从胶束中释放，而不是染料的光降解。
随后，于37℃在不同缓冲溶液中用从21c形成的胶束进行释放研究。如图21a和21b所示，在pH7.4照射10分钟后荧光强度降低近50％，照射20分钟后降低80％以上。然而，对于pH 5.0的胶束悬浮液，在10分钟后仅观察到20％的强度降低，并且在20分钟照射后观察到另外40％的降低。此外，当胶束随后经历更长时间孵育时，在pH 5.0荧光强度继续降低。相比之下，对于pH 7.4的悬浮液没有观察到进一步的减少，表明在20分钟时释放已经完成。因此，胶束在中性条件下可以经历尼罗红的快速爆发释放，而在微酸性条件下释放更缓慢。该结果与通过DLS和NMR研究的胶束降解一致。
多柔比星(DOX)包载和释放研究
使用与尼罗红包载的相同过程，将抗癌药物DOX掺入由聚合物21b制成的胶束中，不同之处是将悬浮液对pH 5.0缓冲溶液透析48小时以除去过量的DOX。如在500nm下的UV-vis吸收测量，其包载能力为
Figure GDA0002949911380000492
然后，在pH5.0和37℃下，经96小时监测经历和没有经历UV照射的胶束中DOX从胶束的释放。如图22所示。在UV照射之后，系统在首先的10小时内显示出DOX的爆发释放，并且在96小时内实现最终的80％释放。然而，在没有UV照射的情况下，该系统显示出慢得多的释放，在相同时间期间仅释放少于30％的药物。这表明了聚乙醛酸胶束以受控方式释放药物的效用。
合成PDMAEMA-PEtG-PDMAEMA三嵌段共聚物
嵌段共聚物的不同合成方法也是可能的。已显示可以从PEtG大分子引发剂聚合PDMAEMA。首先，制备先前报道的叠氮化物封端的引发剂2240，并通过CuAAC与聚合物19偶联，得到如方案6所示的聚合物23。然后，将聚合物23用作大分子引发剂，通过原子转移自由基聚合在聚合物的两侧生长PDMAEMA，以提供PDMAEMA-PEtG-PDMAEMA两亲性三嵌段共聚物24。
方案6
合成PDMAEMA-PEtG-PDMAEMA三嵌段聚合物
Figure GDA0002949911380000511
具有功能性侧链的聚乙醛酸酯的合成
本发明的方法使合成具有功能性侧链的新型乙醛酸酯成为可能。这些乙醛酸酯包括例如具有交联部分如乙烯基(25)和(26)，官能化柄如叠氮化物(27)、炔烃(28)、卤化物(29)和保护的醇(30)(其允许在聚合物制备后进行功能化或交联)，以及药物活性侧链(31-33)：
Figure GDA0002949911380000521
例如，如方案7所示，为了制备乙醛酸酯30，使用乙二醇在酸性条件下酯化富马酸(34)以提供35。然后通过与叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBDMSCl)反应来保护醇基团，得到36。臭氧分解得到30。如方案8所示，富马酸可以替代地转化为相应的酰氯(37)30，然后与炔丙醇反应，得到38。臭氧分解提供28。
方案7
乙醛酸酯单体30的合成
Figure GDA0002949911380000522
方案8
乙醛酸酯单体28的合成
Figure GDA0002949911380000523
进一步，使用两种药物靶标乙酰氨基酚(31)和水杨酸的乙基醚(32)，分别市售为Tylenol TM和Aspirin TM(游离酸)销售，以证明可行性。如下面方案9中所述制备乙醛酸酯单体。将化合物3730与酚衍生物(38)和(39)偶联，分别得到40和41。还使用试剂如1,1'-羰基二咪唑(CDI)、O-(6-氯苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HCTU)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC-HCl)，其也能够产生富马酸二烷基酯，研究了直接由富马酸制备40和41的替代性制备物。获得较低的产率。40和41的臭氧分解分别提供了乙醛酸酯32和33。然后通过高真空蒸馏用P2O5纯化所得的乙醛酸酯。
方案9
乙醛酸酯单体31和32的合成
Figure GDA0002949911380000531
具有不同刺激响应性封端的PEtG的合成和表征刺激也可以扩展到UV光之外的其他刺激。为了证明这一点，制备了几种新的封端。例如，如方案10所示，利用与光气反应可将化合物42-44中的羟基转化为氯甲酸酯45-47，并且产率大于90％。在氯甲酸酯45中的苯基硼酸频哪醇酯可以很容易地与过氧化氢或其它氧化剂反应以提供苯酚，其然后可以引发1,6-消除以形成醌甲基化物，随后释放二氧化碳。该过程预期可以如方案11a所示开始解聚。在氯甲酸酯46中，二硫键对还原条件敏感。使用一当量的还原剂如DTT，可以还原二硫键，然后所得硫醇可进行环化41以释放半缩醛封端的聚合物(方案11b)。氯甲酸酯47是偶氮化合物，其最近被我们研究组确定为还原敏感的封端基团。42它可以通过与肼或DTT反应来还原，以提供仲胺，并导致1,6-消除，随后失去CO2以引发解聚(方案11c)。
方案10
合成基于氯甲酸酯的封端
Figure GDA0002949911380000541
方案11
不同封端的触发机制。R-＝聚乙醛酸酯-O-端
Figure GDA0002949911380000542
有了这些氯甲酸酯封端后，在-20℃下通过阴离子聚合进行乙醛酸乙酯的聚合，然后通过与氯甲酸酯45-47反应将聚合物在原位封端，得到聚合物48-50，其分别对氧化、还原和肼敏感(方案12)。这些聚合物的表征数据在表3中给出。
方案12
具有不同封端的聚(乙醛酸乙酯)的合成。
Figure GDA0002949911380000551
表3
Figure GDA0002949911380000552
如TGA结果(表3和图23)所示，与48和49相比，聚合物50具有低得多的T98，并且在聚合物50的TGA曲线上有两个阶段。这表明聚合物50可能没有完全封端。一种可能性是，与我们先前报道的实施例相比，聚合物50具有更长的链长度。这可能使封端过程变得更困难。此外，在较高分子量的情况下，聚合物可以在甲醇中更快速地沉淀，因此在该纯化过程中选择性除去未封端的聚合物的机会较少。然而，TGA结果表明，至少70％的聚合物50被适当地封端，这对于解聚研究是足够的。尽管与聚合物48和先前的样品相比，聚合物49具有相对较低的T98，但没有观察到两相降解，因此认为聚合物被良好地封端。较低的T98可能是由于在150℃以上时封端中的二硫键的有限热稳定性所导致。
在存在和不存在刺激的情况下研究了这些聚合物的降解。首先在溶液中研究PEtG48响应H2O2的触发降解。将聚合物48以15mg/mL溶解于9:1CD3CN:D2O中，该浓度足以用于NMR研究。在添加和不添加H2O2(132mM)的情况下，比较NMR谱图来证明由H2O2成功裂解了封端(图24a)。在加入H2O2之前，谱图由归属于PEtG主链的三个宽峰组成。由于该批次聚合物的极高分子量，不能从NMR谱图中检测到封端。然而，在添加H2O2之后，对应于沿着聚合物主链的缩醛氢的5.5ppm处的宽峰强度降低，而在5.3ppm和5.1ppm处出现两个新的尖峰。如在前述实施例中所观察到的，5.1ppm处的尖峰可归属于降解产物EtGH。在5.3ppm处的新峰可能归因于乙醛酸乙酯与H2O2的反应产物，因为与水相比，H2O2的亲核性增加。同时，对应于乙基的峰的锐化也与小分子的解聚一致。基于相对峰积分，约70％的PEtG在加入H2O2之后解聚成小分子。相反，如图24b所示，没有加入H2O2的PEtG 48，3天后在溶液中仅显示小于3％的降解。此外，具有碳酸苄酯封端的PEtG 3虽然也加入了等量的H2O2，7天后在溶液中却没发行任何降解(图25)。综合起来这些数据证实，PEtG 48的解聚确实由封端裂解触发的主链解聚引起，而不是由H2O2或水解反应诱导的随机主链裂解引起。
也用聚合物49进行了NMR降解研究。在这种情况下，因为聚合物用还原反应性封端硫苏糖醇(DTT)功能化，二硫苏糖醇(DTT)是还原蛋白质二硫键的常用还原剂，其被选择作为解聚的触发条件。然而，因为DTT也是非常强的亲核体，与水分子相比，它可以与解聚单体迅速反应。因此，为了确保存在足够的DTT以分解封端，将过量的DTT(110mM)加入到NMR管中。如图26a所示，在加入DTT后约50％的聚合物立即降解，1小时后97％的聚合物降解。相比之下，没有DTT的聚合物49的对照样品，在3天后仅经历
Figure GDA0002949911380000561
降解(图26b)。即使用相同量的DTT，氯甲酸苄酯封端的对照聚合物3，在4小时和1天后分别仅降解约4％和5％(图27)。综合起来这些数据表明，聚合物是至少95％封端的，并且添加还原剂DTT能选择性地触发快速解聚。
最后，研究了聚合物50的降解特性。这种封端应容易被肼裂解，从而使聚合物50对肼敏感。当将肼(100mM)加入聚合物50溶液中时，聚合物立即降解。不幸的是，用氯甲酸苄酯封端的对照聚合物3也降解了，这表明肼通常可以在这些条件下裂解碳酸酯，因此引发剂不具有选择性。如我们研究组所证明的，偶氮化合物也可以通过DTT还原，尽管速率较慢42。因此，聚合物50也进行DTT作为引发剂的解聚。如图28a所示，在加入DTT(110mM)1天后，大约50％的聚合物降解。与聚合物49相比，该速率慢得多，其仅在1小时内经历97％的降解。在第四天，降解最终稳定达到75％解聚，这可能是由于DTT的消耗或背景氧化。如图28b所示，在不存在DTT的情况下，约20％的聚合物50解聚，这与通过TGA观察到的不完全的封端相一致。此外，在本研究中使用的DTT浓度下，约14％的对照聚合物3在该实验的时间段内解聚。仍然可以得出结论，聚合物50响应于还原剂发生了解聚。相对于聚合物49，该聚合物对DTT的响应更慢的情况可能对于一些应用是很有利的。
也可以使用新的和通用的封端设计，将对光以外的刺激的反应赋予到嵌段共聚物中。化合物51引入用于与另一聚合物嵌段偶联的炔、用于活化氯甲酸酯的苄醇和在苄醇的邻位的苯胺。方案13显示了如何并入对不同刺激响应的部分的一般设计，其允许刺激介导的裂解传递到聚乙醛酸酯嵌段。作为实例，利用对于氧化敏感的硼酸酯进行了证明。首先，将化合物17中的硝基还原为胺基得到51，将其进一步与氯甲酸酯45反应得到化合物52。然后通过与光气反应，将化合物52的羟基转化为氯甲酸酯53。由于苯基硼酸频哪醇酯基团的存在，其可以轻松地通过过氧化氢或其它氧化剂除去，一旦引入到聚合物上，封端53将不仅能够将PEtG与另一聚合物嵌段如PEG-N3偶联，其也可以在刺激如H2O2的存在下通过两个连续的1,6-消除和脱羧反应裂解并因此解聚聚合物。使用氯甲酸酯53进行乙醛酸乙酯的聚合，并且用氯甲酸酯53原位封端得到聚合物54。然后将聚合物54与PEG-N3偶联，得到响应氧化条件的三嵌段共聚物55(方案14)。使用类似的策略，也可以使用该多功能分子51引入不同的刺激响应基团(例如氯甲酸酯56-57)，从而为聚乙醛酸酯提供通用的刺激响应性连接体。
方案13
氧化响应连接体49的合成及其响应于氧化剂H2O2的预期降解。
Figure GDA0002949911380000581
方案14
氧化响应性嵌段共聚物55的合成
Figure GDA0002949911380000582
Figure GDA0002949911380000591
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Figure GDA0002949911380000631
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Claims (7)

1.一种包含聚乙醛酸酯聚合物的封端聚合物，所述聚乙醛酸酯聚合物具有与其末端共价连接的封端，其中所述封端经选择使得在暴露于预选的刺激时，所述封端与所述聚合物之间的共价连接优先于所述聚合物的聚缩醛主链的键的断裂而裂解；其中所述预选刺激是酶、还原剂、氧化剂、热和光中的一种或多种，
其中所述封端聚合物具有式(A)的结构：
Figure FDA0002949911370000011
其中n为10至2,000，所述聚乙醛酸酯聚合物的多分散指数为1.0至3.0，
R选自：
(i)H，
(ii)任选取代的C1-20直链或支链烷基，和
(iii)任选取代的C3-20环烷基，
其中所述任选的取代基是氢原子的1、2、3、4或5个独立的取代基，取代基独立地选自下列：
C1-20烷氧基、
C7-20芳氧基、
C7-20环烷氧基、
选自F、Cl、Br和I的卤素、
-OH、
-NH2、
-N3，和
-C(O)R1、-C(O)OR1、-OC(O)R1、NHR1、NR1R2，其中每个R1和R2独立地选自：
C1-20直链或支链烷基、C3-20环烷基、-SH、NHR3、NR3R4，其中每个R3和R4独立地选自：C1-20直链烷基、C1-20支链烷基、C3-20环烷基；
其中所述聚乙醛酸酯聚合物通过氧原子与所述封端的羰基的碳共价连接，所述封端选自：
Figure FDA0002949911370000021
Figure FDA0002949911370000031
其中R6是任选取代的C1-20直链或支链烷基、任选取代的C6-20芳基，其中所述任选的取代基如上所定义。
2.权利要求1的封端聚合物，其中所述酶选自：催化抗体、酯酶和肽酶。
3.权利要求1的封端聚合物，其中所述还原剂是硫醇。
4.权利要求3的封端聚合物，其中所述硫醇是谷胱甘肽。
5.权利要求1的封端聚合物，其中所述氧化剂是过氧化氢。
6.一种封端聚合物，其包含通过连接体彼此相连的第一聚乙醛酸酯聚合物和第二聚乙醛酸酯聚合物，其中所述连接体共价连接所述第一聚乙醛酸酯聚合物的第一末端和所述第二聚乙醛酸酯聚合物的第一末端，并且所述第一聚乙醛酸酯聚合物具有与其第二末端共价连接的第二封端，并且所述第二聚乙醛酸酯聚合物具有与其第二末端共价连接的第二封端，所述第一聚乙醛酸酯聚合物和所述第二聚乙醛酸酯聚合物如权利要求1中所述聚乙醛酸酯聚合物所定义，并且每个所述第二封端如权利要求1所述的封端定义，其中所述连接体具有下式：
Figure FDA0002949911370000032
其中所述第一聚乙醛酸酯聚合物和所述第二聚乙醛酸酯聚合物通过氧原子与所述连接体的羰基的碳共价连接。
7.一种包含第一和第二嵌段的嵌段共聚物，所述第一嵌段是如权利要求1所定义的聚乙醛酸酯聚合物，其中所述嵌段通过共价连接所述第一和第二嵌段的连接体来彼此连接，其中所述第一嵌段的聚乙醛酸酯聚合物通过氧原子与所述连接体的羰基的碳共价连接，所述第二嵌段选自：PEG、PDMAEMA、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚己内酯或聚乙醛酸，并且所述连接体选自：
Figure FDA0002949911370000041
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