JP5167815B2 - α−ヒドロキシ酸由来のO−カルボキシ無水物の制御された重合方法 - Google Patents

α−ヒドロキシ酸由来のO−カルボキシ無水物の制御された重合方法 Download PDF

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Description

本発明は、O−カルボキシ無水物(OCA)とも呼ばれる1,3−ジオキソラン−2,4−ジオン類の制御された重合方法に関する。
ポリ(α−ヒドロキシ酸)は、特に手術およびベクタリング薬(vectoring drug、媒介薬)として興味ある、生分解性で生体適合性のポリエステルである。特に、それらは、例えば、補綴物(人工器官)や移植物の製作のための、さらには有効成分の放出を可能にするキャリアーとして適用するための原料として有用な医用生体材料(生体適合材料)を構成しうる。吸収性縫合糸、一時的皮膚代替物、または紡織線維としてのポリ(α−ヒドロキシ酸)の利用も可能である。
医用生体材料の分野のための生分解性ポリマー分野では、手術(縫合糸、整形手術等)用であろうと、有効成分のベクタリング用であろうと、困難は、その用途に対する要求特性を制御することに関係する。
活性分子のin vivo取り扱い用の系、またはより具体的には薬剤の狙った治療標的部位での制御された輸送および送出のための系を設計するには、材料を精巧にする必要がある。その材料の寸法や物理的および化学的性質によって、異なる生理学的障壁を横断することと、標的部位の探索とその認識およびその後のその治療もしくはその破壊、の両方が可能となるからである。生体適合性のあるモノマーの立体共重合(エナンチオマー体の共重合)を含む共重合とそれらの化学的な変化により、高分子(マクロモレキュラー)物質の性質を適応させることができる(Vert, M.; L’actualite Chimique, 2003年11-12月、20-25ページ)。
従来、最も使用されてきたポリ(α−ヒドロキシ酸)は、ポリ(グリコール酸)(PGA)およびポリ(L−乳酸)(PLA)であり、それらは生分解性ポリマー、即ち、生きた系の生化学の作用下で開裂可能、であるだけでなく、遊離したα−ヒドロキシ酸のまさにその性質のために生同化性(bioassimilable)でもある。
PGAおよびPLAは、グリコール酸またはL−乳酸の環式ジエステル(それぞれグリコリドおよびL−ラクチド)の重合またはヒドロキシ酸の重縮合により合成することができる。ジブロックまたはトリブロックコポリマーを得るために、最も利用されてきた経路は、2−エチルヘキサン酸スズの存在下でグリコリドまたはラクチド(L−およびD−ラクチド)の開環を伴う共重合であるようである(Kowalski, A.; Libiszowski, J., Duda, A.; Penczek, S.; Macromolecules, 2000, 33, 1964)。
α−ヒドロキシ酸ジエステル型の複素環の開環による重合または共重合は、実際はグリコール酸および乳酸に限られており、当然、これが要求される性質への適応の可能生を狭め、アミノ酸から誘導されたN−カルボキシ無水物のような他の環式モノマーとのデリケートな共重合を強要することになる(FR2838964)。
PGAおよびPLAの共重合および立体共重合が多くの分解性高分子化合物への道を開いても、これらのポリマーは一般に官能化されていない。今現在、性質の多様化およびますます要求が厳しくなる、所定の工業規格を満たす必要性から、特に薬理学においてより広範囲の治療用途をカバーするために官能化ポリマーの合成が求められている。
O−カルボキシ無水物(OCAと略記)と一般に表示される1,3−ジオキソラン−2,4−ジオン類は、それらの多くの潜在的な用途のために文献でよく研究されてきた5員環の複素環化合物である。例えば、それらは抗生物質の側鎖を化学的に変化させるために使用される(Eli Lilly & Co; US3641021)。対応するα−ヒドロキシ酸のホスゲン化によるそれらの合成は、特にW. H. Daviesの研究を通して、古くから知られてきた(J. Chem. Soc., 1951, 1357-1359)。
OCA類、特に5−メチル−1,3−ジオキソラン−2,4−ジオン(乳酸から誘導)について行われたすべての重合試験の全てがオリゴマー(分子量Mnが3000g/mol以下)をランダムに生じたことも、H. R. KricheldorgおよびJ. M. Jonteの研究 (Polym. Bulletin, 1983, 9, 276-281)を通して示されている。いくつかの塩基性触媒(ピリジン、トリエチルアミン、カリウムt−ブチラート、チタン酸テトラブチル)を試験したにもかかわらず、上記著者は分子量が3000g/mol以下のポリマーを合成しただけである。
Smith, J.; Tighe, J.による刊行物; Makromol. Chem. 1981, 182, 313には、ピリジンまたは置換ピリジンの存在下での5−フェニル−1,3−ジオキソラン−2,4−ジオンの重合が記載されている。記載された方法は数平均分子量が2100〜3940g/molの範囲内であるポリマーの生成を生ずる。多分散性指数は1.2〜1.3の範囲内である。それらの結果から見て、この刊行物の著者は、得られたポリマーの分子量が初期ピリジン濃度とは無関係であることに気づいていた。
米国特許第3641021号明細書 Polym. Bulletin, 1983, 9, 276-281 Smith, J.; Tighe, J.,Makromol. Chem. 1981, 182, 313
ポリ(α−ヒドロキシ酸)の所望用途に応じて、合成されたポリマーの分子量を制御することができることが望まれる。例えば、有効成分の放出を可能にするキャリアーとしての生物医学的用途に対しては、ポリマーの分子量を、想定される治療用途の種類に適合させることができる、例えば、注射用製剤の場合には500〜5000の分子量、パッチ用に対しては50000〜100000の分子量にできる、ことが好ましい。吸収性縫合糸または一時的皮膚代替物としての生物医学的用途に対しては、ポリマーの分子量が15000g/mol以上であることが好ましい。
結果として、本発明の目標の1つは、制御可能な数平均分子量Mnを持つ最終製品を得ることができる、OCAからのポリ(α−ヒドロキシ酸)の合成方法を提供することである。
本発明者らは、OCAの制御された重合によりα−ヒドロキシ酸ポリエステルを製造することができる新規な触媒系を見いだした。本発明は、6員環の環式ジエステルの開環によるこの種のポリマーの標準的な製造方法に対して、より一般的な代替技術を提供する。
本発明の目的は、下記の連続した工程:
i)一般式(I)で示されるOCAモノマーを、有利には無水の有機溶媒中で、−20〜200℃、有利には0〜100℃、より一層有利には20〜50℃の温度で重合させ:
Figure 0005167815
式中、R1とR2は、同一でも異なっていてもよく、互いに独立して、
・水素、
・飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分岐C1〜C12アルキル基、
・C7〜C20アラルキル基、
・単環もしくは縮合環C3〜C14シクロアルキル基、
・単環もしくは縮合環C2〜C14ヘテロシクロアルキル基、
・単環もしくは縮合環C6〜C14芳香族基、および
・単環もしくは縮合環C3〜C14ヘテロ芳香族基、
よりなる群から選ばれた基を表し、この基の全部が、場合により、ハロゲン、−NO2、−OH、−NH2、−SH、−COOH、−NH−NH2および−NH−C(NH)−NH2よりなる群から選ばれた、必要なら保護された1または2以上の基で置換されていてもよく、または
1とR2は一緒になって、単環もしくは縮合環のC4〜C14環もしくはC3〜C14ヘテロ環を形成していてもよく、これらの環は場合により、ハロゲン、−NO2、−OH、−NH2、−SH、−COOH、−NH−NH2および−NH−C(NH)−NH2よりなる群から選ばれた、必要なら保護された1または2以上の基で置換されていてもよく;次いで
ii)必要なら、工程i)の後で得られたポリマーを精製し;そして
iii)工程i)またはii)の後で、得られたポリマーを回収する;
を含むポリ(α−ヒドロキシ酸)の製造方法にある。本発明の方法は、工程i)の重合反応を、塩基を含む触媒系の存在下で制御された方式で実施し、該塩基は少なくとも1つの環内窒素原子を含む5または6員環芳香族複素環化合物であることを特徴とする。ただし、この塩基を触媒系において単独で使用する場合には、それはピリジン、2−メチルピリジン、2,6−ジメチルピリジンまたは2−メトキシピリジンを表さない。
本発明における重合反応は下記のように記載することができる:
Figure 0005167815
式中、Z基の意味は使用する触媒系に依存し、XはO,SおよびNよりなる群から選ばれたヘテロ原子を表す。
1およびR2基は、有利には互いに独立して、水素、飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分岐C1〜C6アルキル基、5もしくは6員環(ヘテロ)シクロアルキル基ならびに5もしくは6員環(ヘテロ)芳香族基よりなる群から選ばれた基を表し、この基は場合により、ハロゲン、−NO2、−OH、−NH2、−SH、−COOH、−NH−NH2および−NH−C(NH)−NH2よりなる群から選ばれた、必要なら保護された1または2以上の基で置換されていてもよい。
1およびR2は、より一層有利には、互いに独立して、水素、メチルおよびフェニルよりなる群から選ばれた基を表す。
本発明の有利な別の形態によると、R1がCF3基を表し、R2がメチル基を表す。
以下の説明では、特に指定しない限り、「ポリマー」なる用語はポリ(α−ヒドロキシ酸)を意味し、「モノマー」なる用語はOCAを意味する。
本発明の範囲内において「飽和もしくは不飽和アルキル」なる用語はアルカン、アルケンもしくはアルキンを意味する。
本発明の範囲内において「アラルキル」なる用語は、例えば、ベンジルもしくはフェネチルのように、アルキル基に結合したアリール基を意味する。
本発明の範囲内において「ヘテロシクロアルキル」および「ヘテロ芳香族」なる用語は、窒素、酸素および硫黄よりなる群から選ばれた1または2以上のヘテロ原子を含有する、それぞれ脂肪族もしくは芳香族の環を意味する。
「ハロゲン」なる用語は塩素、フッ素、ヨウ素および臭素を意味する。
本発明の範囲内において、基は、重合反応中におけるその基の望ましくない反応を制限もしくは防止しうる標準的な適当な保護基で保護されていてもよい。アミン、ヒドラジンおよびグアニジン官能基を保護する基の例としては、t−ブチルオキシカルボニル(Boc)、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、およびベンジルを特に挙げることができる。アルコール官能基を保護する基の例としては、シリルエーテル、アセテート、アセタール、エーテルおよびPMBのエーテルを特に挙げることができる。カルボン酸官能基を保護する基の例としては、ベンジル、tert−ブチル、およびトリメチルシリルエステルのようなエステルを挙げることができる。チオール官能基を保護する基の例としては、チオアセテート、チオアセタールおよびチオエーテルを特に挙げることができる。
本発明の必須の特徴によると、工程i)を制御された方式で行う。すなわち、この合成反応の終了時に得られたポリマーの数または重量平均分子量は、初期のモノマーモル量に対する導入された触媒系のモル量の調整、すなわち、初期のモノマー/触媒系モル比の調整によって事前に決められる。実際、本発明者らは、得られたポリマーの数または重量平均分子量が初期モノマー/触媒系モル比と準直線関数となり、その勾配は、その中で反応を生じさせる溶媒に依存する(溶媒効果)ことを見出した。初期モノマーモル量に対して必要なモル量の触媒系を導入することにより、3000g/mol以上の数平均分子量を持つポリマーを容易に合成することが可能となる。
高分子量のポリマーを得たいほど、初期モノマー/触媒系モル比を高くすべきである。すなわち、初期モノマーモル量に対する触媒系の導入モル量を低くすべきである。
本発明の有利な1形態によると、重合方法は、モノマー/(触媒系)モル比が10以上、有利には20〜1000、より一層有利には50〜1000、さらに一層有利には120〜1000、さらにより一層有利には200〜1000であることを特徴とする。
有利には、本発明に係る触媒系中に存在する塩基は、別の環内もしくは環外窒素原子と共役している少なくとも1つの環内窒素原子を含む5または6員環芳香族複素環化合物である。
本発明の別の形態によると、前記塩基は、一般式(II)で示されるアミノピリジンである。
Figure 0005167815
式中、R5とR6は、互いに独立して、飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分岐C1〜C6アルキル基を表すか、またはR5とR6は一緒になって、5または6員環のヘテロシクロアルキル基を形成し、式中の−NR56基は2または4位に位置する。
このピリジン化合物の環は1または2以上のC1〜C6アルキル基で置換されていてもよい。
特に、この塩基は4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)である。
本発明の別の形態によると、前記塩基は有利には一般式(III)で示されるイミダゾールである。
Figure 0005167815
式中、Rは飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分岐C1〜C6アルキル基を表す。
このイミダゾール環は1または2以上のC1〜C6アルキル基で置換されていてもよい。
特に、この塩基はN−メチル−イミダゾールである。
本発明の別に形態によると、本発明に係る触媒系は、一種類の塩基のみからなる。この場合、ポリマーの半構造式におけるZ基は水素原子を表し、Xは酸素原子を表す。
この時の初期モノマー/塩基のモル比は有利には10以上、より有利には20〜1000、より一層有利には50〜1000、さらに一層有利には120〜1000、さらにより一層有利には200〜1000である。
本発明の別の形態によると、触媒系はさらにプロトン性試薬を含有する。
本発明の意味において、「プロトン性試薬」とは、プロトンとして遊離されうる水素原子を含有する任意の試薬を意味する。
プロトン性試薬を使用した場合、少なくとも一つのプロトンの放出により、重合反応が開始されうる。重合反応が開始されると、それにより形成されたオリゴマーのアルコール官能基により重合反応は自己持続される。
従って、重合反応は次式のように示すことができる。
Figure 0005167815
式中、Zはプロトン性試薬の残基を表し、XはN、OおよびSよりな流群から選ばれたヘテロ原子を表す。
本発明に範囲内において、有利には、プロトン性試薬は、水、アルコール、第一および第2アミン、チオール、ならびにアルコール、アミノもしくはチオール官能基を有するポリマーよりなる群から選ばれる。
本発明に範囲内において、任意の第一、第二または第三アルコールをプロトン性試薬として使用することができる。例えば、エタノール、ペンタノール、Boc−エタノールアミン、またはより複雑な構造のアルコールを使用することができる。また、任意の第一または第二アミンの本発明の範囲内において使用することができる。例えば、ベンジルアミン、ヘキシルアミン、オレイルアミン、エタノールアミン、リシンもしくはC−保護ペプチドのような塩基性アミノ酸、またはより複雑な構造のアミンを挙げることができる。任意のチオールもプロトン性試薬として使用することができる。例えば、ベンジルチオール、システインの誘導体を使用できる。
本発明の範囲内において、「アルコール、アミンもしくはチオール官能基を有するポリマー」なる表現は、−OH、−NH2および−SH官能基よりなる群から選ばれた少なくとも一つの反応性官能基を含む置換基を有する全てのポリマーを意味する。
プロトン性試薬は有利には、水、脂肪族C1〜C12アルコール、ポリ(グリコール酸)、ポリ(乳酸)ならびにそれらのコポリマーよりなる群から選ばれる。
本発明の別の有利な形態によると、プロトン性試薬はポリ(グリコール酸)、ポリ(乳酸)、ならびにそれらのコポリマーよりなる群から選ばれる。こうすると、(ラクチドおよび/またはグルコリド)−OCAブロックコポリマーが得られる。
触媒系にプロトン性試薬が存在すると、1により近い多分散性指数(Ip)(平均分子量の周囲の重量分散)の制御がより良好となることがあり、ポリマーの分子量の制御も用意となる。
工程i)において、溶媒は有利には、塩素化脂肪族溶媒、エーテル、環式エーテルまたは芳香族化合物よりなる群から選ばれる。
工程i)の後に得られたポリマーは、必要であれば工程ii)において精製してもよく、その後、ポリマーは工程iii)において回収される。
ポリマーの精製および回収のためのこれらの操作は標準的なやり方、例えば、減圧蒸発による溶媒の除去、または反応媒質の濃縮を行った後、もしくは行わずに、C1〜C6アルカンのような非溶媒の添加による沈殿、によって行われる。
それにより、α−ヒドロキシ酸から誘導されるポリエステルの下記の想定される用途の全てに求められる寸法上、機械的、化学的、生化学的、および生物学的特徴を有するポリマーおよび材料が得られる:
・移植、歯科学、体内人工器官(体内補綴具)、整形外科学、
・活性分子のin vivoアドレシング用の系、すなわち、医療分野または化粧品分野における選択された生物学的標的部位への有効成分の制御された輸送および送出のための系。
本発明では、次のように、従来技術の方法の適用が強制されることにより起こる問題点を効果的に解決することができる:
・適宜保護された官能基を持つものを含む、非常の多くの数のα−ヒドロキシ酸の重合および共重合が可能;
・コスト面のみならず、「ランダム」もしくは「ブロック」コポリマーを製造するためにも求められる、重合速度の増大および調和;
・「仕立てられた」ポリマー、すなわち、所望の物理的特性および化学構造を有するポリマーの入手。
本発明に係る方法により得られたポリマーは、有利には、多分散指数が1〜2、より有利には1〜1.5さらに一層有利には1〜1.3の範囲内である。従って、本発明に係る方法により得られたポリマーは、狭い分子量分布曲線を有し、分子量は広くは分散していない。多分散性指数の値が1に近いほど、生成した高分子の中で同じ分子量を有するものの数が多くなる。
本発明に係る方法により得られたポリマーを活性分子のin vivoアドレシングのための系に使用する場合、これらのポリマーが1に近い多分散性指数を有していと特に有利である。
1に近い多分散性指数は、重合の「生きた」特性、すなわち、二次反応の不存在、および活性末端を含むポリマーの適正な規制を確保する。分子量分布の狭さにより、医薬製剤の重量組成を、所望の標的部位および関与する生物学的メカニズムに応じてさらにより特異的に調整することができる。例えば、注射用製剤では、特にキャピラリへの通過を容易にするために分子を同じサイズのものにすることが好ましい。最後に、管理の観点からも、医薬認可機関により認可された高分子有効成分を持つことがより容易となる。
本発明の別の形態によると、本発明に係る方法により得られたポリマーは、数平均分子量が有利には2000g/mol以上、より有利には5000g/mol以上である。
本発明の別の形態によると、本発明に係る方法により得られたポリマーは、数平均分子量が有利には25000g/mol以上、より一層有利には30000g/mol以上である。
本発明はまた、一般式(IV)で示される、本発明に係る方法により得ることができる新規ポリマーにも関する。
Figure 0005167815
式中、
・R1とR2は、同一でも異なっていてもよく、一般式(I)のOCAについて述べたのと同じ意味を有し;
・XはO、NおよびSよりなる群から選ばれたヘテロ原子を表し、Zは飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分岐C1〜C12アルキル基を表すか;または
・−X−Zが、ポリ(グリコール酸)、ポリ(乳酸)、およびそれらのコポリマーよりなる群から選ばれたポリマーを表し、該ポリマーの末端は−X’−Z’基であって、X’はO、NおよびSよりなる群から選ばれたヘテロ原子を表し、Z’は飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分岐C1〜C12アルキル基を表し;
・nは1以上である。
nは有利には1〜500の範囲内、より一層有利には5〜500、さらに一層有利には10〜400、より一層有利には15〜350の範囲内である。
本発明の有利な1形態によると、一般式(IV)において、Xはヘテロ原子Oを表し、ZはC1〜C6アルキル基を表す。
本発明の別の有利な1形態によると、一般式(IV)において、−X−Zが一般式(V)で示される基を表す。
Figure 0005167815
式中、R’はHまたはCH3を表し、X’はO、NおよびSよりなる群から選ばれたヘテロ原子を表し、Z’は飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分岐C1〜C12アルキル基を表す。特に、X’はヘテロ原子Oを表し、Z’はC1〜C6アルキル基を表す。
本発明はまた、一般式(VII)で示されるポリマーにも関する。
Figure 0005167815
式中、Xは、O、NおよびSよりなる群から選ばれたヘテロ原子を表し、Zは飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分岐C1〜C12アルキル基を表す。
一般式(IV)または(VII)で示されるポリマーは、有利には、多分散指数が1〜2、より有利には1〜1.5、さらに一層有利には1〜1.3の範囲内である。
本発明の別の形態によると、一般式(IV)または(VII)で示されるポリマーは、数平均分子量が有利には2000g/mol以上、さらに一層有利には5000g/mol以上である。
本発明の別の形態によると、一般式(IV)または(VII)で示されるポリマーは、数平均分子量が有利には25000g/mol以上、より一層有利には30000g/mol以上である。
本発明は最後に、本発明に係る方法により得ることができるポリマーおよび上述した新規なポリマーを、有効成分をベクタリングするため、または医用生体材料を作製するために使用することにも関する。
以下の実施例は本発明を例示するものであり、それらは制限を意図しない。特に指定しない限り、下記実施例では次の通りである:
・使用したトルエン、ペンタノールおよびTHF(テトラヒドロフラン)はナトリウム上で蒸留された。DCM(ジクロロメタン)およびDCE(1,2−ジクロロエタン)はCaH2上で蒸留された。DMAOはトルエンから再結晶された;
・数平均分子量(Mn)および重量平均分子量(Mw)はTHF中のGPC(ガスクロマトグラフィー)(Waters 600ポンプ; Waters 2410屈折率検出器、Waters Styragel HR1およびHR 5Eカラム)により求めた。検量線の作製には多分散性指数の低いポリスチレン標準物質を用いた;
1H NMRスペクトルはCDCl3中(200MHz Brucker分光計)で記録した。
実施例1(参考例):分子量20000以上のポリ(乳酸)の製造
Figure 0005167815
不活性雰囲気下、無水蒸留ジクロロメタン(1.7mL)および(D,L)乳酸のOCA(0.465g;4.0mmol)を5mLの反応器内に導入する。溶解後に、DMAP(2.2mg;0.018mmol)を導入する。従って、[OCA]/[DMAP]比=220となる。二酸化炭素ガスの放出が停止するまで媒質を25℃で撹拌下に保持する。重合は30分未満で完了する。減圧蒸発により溶媒を除去した後、予期されたポリマー(0.29g)を98%より高収率で回収する。その数平均分子量(Mn)は30400であり、多分散性指数(Ip=Mw/Mn)は1.18に等しい。
2回目の重合操作を全く同じ条件下で実施する。Mn=29300でIp=1.18の予定ポリマーが得られる 。
やはり同じ条件下で重合操作を再び開始する。得られたポリマーはMn=34900でIp=1.13である。
従って、乳酸から誘導されたOCAのDMAP触媒による単独重合は再現性が高い。
実施例2:DMAPおよびn−ペンタノールの存在下での5,5−ジメチル−1,3−ジオキソラン−2,4−ジオンの単独重合
Figure 0005167815
不活性雰囲気下、無水ジクロロメタン(1.5mL)および2−ヒドロキシイソ酪酸から誘導されたOCA(0.5g;3.84mmol)を5mLの反応器内に導入する。溶解後に、ジクロロメタン(1mL)中に溶解させたDMAP(28.46mg;0.232mmol)を導入し、続いてn−ペンタノール(10.27mg;0.116mmol)を導入する。従って、[OCA]/[n−ペンタノール]比=33となる。媒質を33℃にする。この温度では1.75時間後に重合は完了する。
その後、媒質を減圧濃縮すると、予期されたポリマーが定量的収率で得られる。
結果:Mn=3574、Ip=1.12、Mth=2926(GPC、THF、ポリスチレン標準物質、WATERS社製);1H NMR(CDCl3):1.51(large, CH3)。
得られた分子量(Mn)は予想値(Mth)に近い。
実施例3:高い[OCA]/[DMAP]比および[OCA]/[n−ペンタノール]比での5,5−ジメチル−1,3−ジオキソラン−2,4−ジオンの単独重合
55℃の温度で、溶媒として1,2−ジクロエタン中で、実施例2と同様に重合を進行させる。[OCA]/[DMAP]=60および[OCA]/[n−ペンタノール]=120の比を使用する。Mn=18000、Ip=1.00を持つ予期されたポリマーが定量的に得られる。
実施例4:水(プロトン性試薬)の存在下での5−フェニル−1,3−ジオキソラン−2,4−ジオンの単独重合
Figure 0005167815
S−マンデリン酸(0.3g;1.68mmol)から得られたOCAをアルゴン雰囲気下でシュレンク管に導入する。ジクロロメタン(1.5mL)およびDMAP(37.4mg;0.306mmol)を別のシュレンク管に導入する。DMAPの溶解後、この混合物をカニューレによって第1のシュレンク管に移す。水(2.76μL;0.153mmol)を加え、撹拌下に33℃にする。この温度で4時間後に重合が完了する。
溶媒を減圧蒸発により除去すると、予期ポリマーが定量的収率で得られる。
結果:Mw=1520、Ip=1.08、Mth=1492(GPC、THF、ポリスチレン標準物質、WATERS社製チェイン);1H NMR(CDCl3):6.06(large,1H,CH),7.25(large,5H,Ph)。
電子スプレー法質量分析(CH3CN+NH4OH):m/z=18+n134+23(Na),n=2,3・・・・・12。
実施例5:異なる溶媒中、異なるモノマー/塩基/プロトン性試薬比でのHOCAの重合
HOCAは2−ヒドロキシイソ酪酸、すなわち、5,5−ジメチル−1,3−ジオキソラン−2,4−ジオンを表す。
Figure 0005167815
a)トルエン中での反応
i)モノマー/塩基/プロトン性試薬比=50/1/1
事前乾燥したシュレンク管内で、HOCA(3.44mmol;447mg)をトルエン4.5mL中で溶液状態にする。ペンタノール(0.069mmol;7.5μL)およびDMAP(0.069mmol;8.4mg)を続けて添加する。反応媒質を50℃に加熱する。
反応の進行を1H NMRで追跡する。90分後に転化が完了する。平均分子量の変化をGPCによりチェックした結果を次の表1に示す。
Figure 0005167815
これらの結果は、モノマーが完全に消費された(転化率100%)時に、得られたポリマーの数または重量平均分子量が著しくは変動しないことを示している。
ii)モノマー/塩基/プロトン性試薬比=200/1/1
事前乾燥したシュレンク管内で、HOCA(4.35mmol;566mg)をトルエン6.0mL中で溶液状態にする。ペンタノール(0.022mmol;ペンタノールの0.138Mトルエン溶液から160μL)およびDMAP(0.022mmol;DMAPの0.075Mトルエン溶液から290μL)を続けて添加する。反応媒質を50℃に加熱する。
反応の進行を1H NMRで追跡する。300分後に転化が完了する。
溶媒を減圧下で除去する。得られたポリマーをMTBE10mL中で摩砕する。それを濾過した後、MTBEで洗浄する。得られたポリエステル(白色粉末260mg;70%)を減圧乾燥する。
結果:Mn=12400、Mw=14200、Ip=1.15。
iii)モノマー/塩基/プロトン性試薬比=400/1/1
事前乾燥したシュレンク管内で、HOCA(3.92mmol;510mg)をトルエン1.0mL中で溶液状態にする。ペンタノール(0.010mmol;ペンタノールの0.165Mトルエン溶液から60μL)およびDMAP(0.010mmol;DMAPの0.052Mトルエン溶液から190μL)を続けて添加する。反応媒質を50℃に加熱する。反応の進行を1H NMRで追跡する。120分で転化が完了する。
結果:Mn=33100、Mw=49600、Ip=1.50。
b)THF中での反応
i)モノマー/塩基/プロトン性試薬比=50/1/1
事前乾燥したシュレンク管内で、HOCA(4.41mmol;574mg)を6.0mLのTHF中で溶液状態にする。ペンタノール(0.088mmol;10μL)およびDMAP(0.088mmol;10.8mg)を続けて添加する。反応媒質を50℃に加熱する。
反応の進行を1H NMRで追跡すると、300分後に転化が完了する。平均分子量の変化をGPCによりチェックした結果を次の表2に示す。
Figure 0005167815
これらの結果は、モノマーが完全に消費された(転化率100%)時に、得られたポリマーの数または重量平均分子量が著しくは変動しないことを示している。
ii)モノマー/塩基/プロトン性試薬比=15/1/1
事前乾燥したシュレンク管内で、HOCA(3.04mmol;395mg)を4.0mLのTHF中で溶液状態にする。ペンタノール(0.20mmol;22.0μL)およびDMAP(0.20mmol;24.6mg)を続けて添加する。反応媒質を室温で撹拌する。
反応媒質を1H NMRで監視すると、2時間後にモノマーが完全に消費される。
平均分子量の変化をGPCにより追跡した結果を次の表3に示す。
Figure 0005167815
溶媒を減圧蒸発下で除去する。得られたポリマーを氷冷MTBE2mL中で摩砕し、それを濾過した後、氷冷MTBEで洗浄する。得られたポリエステル(白色粉末180mg;63%)を減圧乾燥する。
結果:Mn=1680、Mw=1880、Ip=1.12。
これらの結果は、モノマーが完全に消費された(転化率100%)時に、得られたポリマーの数または重量平均分子量が著しくは変動しないことを示している。
c)DCE中での反応
i)モノマー/塩基/プロトン性試薬比=50/1/1
事前乾燥したシュレンク管内で、HOCA(5.29mmol;689mg)を7.0mLのDCE中で溶液状態にする。ペンタノール(0.106mmol;11μL)およびDMAP(0.106mmol;12.9mg)を続けて添加する。反応媒質を50℃に加熱する。
反応の進行を1H NMRで追跡する。130分以内に転化が完了する。平均分子量の変化をGPCによりチェックした結果を次の表4に示す。
Figure 0005167815
50℃で4時間後、溶媒を減圧蒸発下で除去する。得られたポリマーをMTBE10mL中で摩砕し、それを濾過した後、MTBEで洗浄する。得られたポリエステル(白色粉末410mg;88%)を減圧乾燥する。
結果:Mn=4350、Mw=4000、Ip=1.09。
これらの結果は、モノマーが完全に消費された(転化率100%)時に、得られたポリマーの数または重量平均分子量が著しくは変動しないことを示している。
実施例6:ラクチド/HOCAブロック共重合
a)ペンタノールで開始、ラクチド/HOCA/n−ペンタノール比=20/20/1
Figure 0005167815
事前乾燥したシュレンク管内で、ラクチド(4.54mmol;650mg)を6.0mLのDCM中で溶液状態にする。ペンタノール(0.23mmol;24μL)およびDMAP(0.45mmol;55mg)を続けて添加する。反応媒質を35℃に48時間加熱する(ラクチドの完全な消費)。
結果:Mn=2750、Mw=3290、Ip=1.19(理論Mn=2968)。
この反応媒質にHOCA(4.51mmol;590mg)を添加し、反応媒質を再び35℃に3時間加熱する(HOCAの完全な消費)。
n=3850、Mw=4910、Ip=1.28(理論Mn=4408)。
反応媒質を10mLのDCMで希釈し、10mLの2N HClで洗浄する。それをデカンテーションし、水相を10mLのDCMで2回抽出する。有機相を集め、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させると、白色粉末(810mg;78%)が得られる。このポリマーをイソプロピルエーテル10mL中で摩砕し、それを濾過し、減圧乾燥する。
結果:Mn=4150、Mw=5250、Ip=1.27。
b)ペンタノールで開始、ラクチド/HOCA/n−ペンタノール比=20/93/1
事前乾燥したシュレンク管内で、ラクチド(1.25mmol;180mg)を2.0mLのDCM中で溶液状態にする。ペンタノール(0.063mmol;7μL)およびDMAP(0.125mmol;15mg)を続けて添加する。反応媒質を35℃に6日間加熱する(ラクチドの完全な消費)。
結果:Mn=4820、Mw=6290、Ip=1.31。
この反応媒質にHOCA(5.84mmol;760mg)を添加し、反応媒質を再び35℃に3時間加熱する(HOCAの完全な消費)。
結果:Mn=10000、Mw=14410、Ip=1.44。
c)水で開始、ラクチド/HOCA/水比=10/10/1
Figure 0005167815
事前乾燥したシュレンク管内で、ラクチド(3.84mmol;550mg)を4.0mLのDCM中で溶液状態にする。1mLのDCM中のDMAP(0.77mmol;94mg)の溶液および水(0.38mmol;7μL)を続けて添加する。反応媒質を33℃に40分間加熱する。
1H NMRによるポリラクチドの分析によって、ラクチドの完全な消費が確認される。末端ヒドロキシル基のα位置での特性プロトン信号(4.32ppmでの四重線)の存在が認められる。
結果:Mn=1210、Mw=1640、Ip=1.36(理論Mn=1458)。
この反応媒質にHOCA(4.51mmol;590mg)を添加し、反応媒質を再び33℃に2時間30分加熱する。
1H NMRによる得られたコポリマーの分析は、HOCAの完全な消費と、ポリラクチドの末端ヒドロキシル基のα位置でのプロトンの特性信号の消失を示す。この観測結果は、ポリラクチドの末端ヒドロキシル基がHOCAの重合中に本触媒系においてプロトン性試薬(開始剤)の役割を実際上果たしていることを確認するものである。
n=1610、Mw=2220、Ip=1.38(理論Mn=2318)。
実施例7:ラクチド/Lac−OCAブロック共重合,ラクチド/Lac/OCA/n−ペンタノール比=20/5/2/1
Figure 0005167815
事前乾燥したシュレンク管内で、ラクチド(1.53mmol;220mg)を2.0mLのDCM中で溶液状態にする。ペンタノール(0.077mmol;8μL)およびDMAP(0.153mmol;19mg)を続けて添加する。反応媒質を35℃に6日間加熱する(ラクチドの完全な消費)。
結果:Mn=4340、Mw=5320、Ip=1.22。
この反応媒質にLac−OCA(3.97mmol;460mg)を添加し、反応媒質を再び35℃に3時間加熱する(Lac−OCAの完全な消費)。
結果:Mn=8130、Mw=10670、Ip=1.31。
従って、PLAは本触媒系においてプロトン性試薬として実際に使用しうる。
実施例8:プロトン性試薬の存在下でのLac−OCAの重合
Figure 0005167815
選択した塩基の影響−DMAPと2,6−ルチジンの比較
事前乾燥したシュレンク管内で、lac−OCA(50当量)を体積で10倍量のDCM中で溶液状態にする。ペンタノール(1当量)およびDMAP(1当量)を続けて添加する。反応媒質を室温で撹拌する。
結果を次の表5に示す。
Figure 0005167815
これらの結果は、2,6−ルチジンの代わりにDMAPを使用するとより高分子量が得られることを示している。さらに、DMAPを使用することにより、多分散性指数が1により近いポリマーを得ることができる。
モノマー/プロトン性試薬/塩基比の検討
事前乾燥したシュレンク管内で、lac−OCA(X当量)を体積で10倍量のDCM中で溶液状態にする。ペンタノール(1当量)およびDMAP(1当量)を続けて添加する。反応媒質を室温で撹拌する。CO2放出が終了した後、反応を1H NMRで監視する。結果を次の表6に示すと共に、図1にプロットする。
Figure 0005167815
図1は、合成されたポリマーの数平均分子量と、プロトン性試薬としてのn−ペンタノールの存在下でのジクロロメタン中でのlac−OCAの重合中のモノマー/(触媒系)比との関係を示す。
これらの結果は、得られたポリマーの分子量がモノマー/(触媒系)比の直線的な関数であることを示している。
イソプロパノールによる開始
事前乾燥したシュレンク管内で、lac−OCA328mg(2.83mmol)を体積で10倍量のDCM中で溶液状態にする。イソプロパノール14μL(0.19mmol)およびDMAP23mg(0.19mmol)を続けて添加する。反応媒質を室温で撹拌する。CO2放出が終了した後、反応を1H NMRで監視する。
結果:GPC:Mn=1908、Mw=2826、Ip=1.48。
これらの結果は、プロトン性試薬の性質が重合の制御に著しい影響を及ぼさないことを示している。
乳酸エチルによる開始
事前乾燥したシュレンク管内で、lac−OCA197mg(1.71mmol)を体積で10倍量のDCM中で溶液状態にする。乳酸エチル20μL(0.17mmol)およびDMAP21mg(0.17mmol)を続けて添加する。反応媒質を室温で1時間撹拌する。溶媒を減圧下(0.5mmHg;乳酸エチルのtbp=153℃/760mmHg)で除去する。得られたポリマーをペンタン中で摩砕する。ペンタを除去する。得られたポリマーを減圧乾燥する。
結果:GPC:Mn=1300、Mw=1770、Ip=1.35。
1H NMRは乳酸エチルの混入を確認する。
これらの結果は、プロトン性試薬の性質が重合の制御に著しい影響を及ぼさないことを示している。
実施例9:OCA−CF3Meモノマーの合成
a)2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)プロピオン酸の合成
Figure 0005167815
メチルトリフルオロメチルシアンヒドリン(15.0g;108.0mmol)を硫酸上に滴下する。水75mLを慎重に添加する。反応媒質を95℃に数時間加熱した後、冷却し、塩化ナトリウムを飽和させる。生成したヒドロキシ酸をエチルエーテルで抽出する。エーテル化相を集め、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧蒸発させ、得られた灰色粉末をペンタン中で摩砕する。目的ヒドロキシ酸が白色粉末として濾取される(14.8g;87%)。
1H NMR(CDCl3;250MHz):1.67(s,3H)
19F NMR(CDCl3;MHz):−4.35(s,CF3)。
b)5−メチル−5−トリフルオロメチル−1,3−ジオキソラン−2,4−ジオン
Figure 0005167815
ペンタン(16.5mL;33.0mmol)中の2Mブチルリチウム溶液を、不活性の低温雰囲気下、ジエチルエーテル40mL中のヒドロキシ酸(4.74g;30.0mmol)の溶液に徐々に添加する。反応媒質を数時間撹拌した後、ジホスゲン(4.45g;22.5mmol)を滴下し、反応媒質を数時間撹拌する。溶媒を除去し、得られた残渣を活性炭の存在下で撹拌する。活性炭を濾別し、溶媒を蒸発させて、無色液体(1.80g;33%)を回収する。沸点:22℃/0.3mmHg。
1H NMR(CDCl3;250MHz):1.92(s,3H)
19F NMR(CDCl3;MHz):−3.25(s,CF3)。
13C NMR(CDCl3;75MHz):15.9;83.3(q,2CF=33Hz);120.6(q,CF=284Hz);145.3;161.8。
このモノマーを次いで上に例示した重合方法に従って重合させることができる。
実施例の結果を示すグラフである。

Claims (16)

  1. 下記の引き続く工程:
    i)一般式(I)で示されるOCAモノマーを、有機溶媒中で、−20〜200℃の温度で重合させ:
    Figure 0005167815
    式中、R1とR2は、同一でも異なっていてもよく、互いに独立して、
    ・水素、
    ・飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分岐C1〜C12アルキル基、
    ・C7〜C20アラルキル基、
    ・単環もしくは縮合環C3〜C14シクロアルキル基、
    ・単環もしくは縮合環C2〜C14ヘテロシクロアルキル基、
    ・単環もしくは縮合環C6〜C14芳香族基、および
    ・単環もしくは縮合環C3〜C14ヘテロ芳香族基、
    よりなる群から選ばれた基を表し、この基の全部が、場合により、ハロゲン、−NO2、−OH、−NH2、−SH、−COOH、−NH−NH2および−NH−C(NH)−NH2よりなる群から選ばれた、必要なら保護された1または2以上の基で置換されていてもよく、または
    1とR2は一緒になって、単環もしくは縮合環のC4〜C14環もしくはC3〜C14ヘテロ環を形成していてもよく、これらの環は場合により、ハロゲン、−NO2、−OH、−NH2、−SH、−COOH、−NH−NH2および−NH−C(NH)−NH2よりなる群から選ばれた、必要なら保護された1または2以上の基で置換されていてもよく;次いで
    ii)必要なら、工程i)の後で得られたポリマーを精製し;そして
    iii)工程i)またはii)の後で、得られたポリマーを回収する;
    を含むポリ(α−ヒドロキシ酸)の製造方法であって、
    工程i)の重合反応を、塩基とプロトン性試薬とを含む触媒系の存在下で実施し、該塩基は少なくとも1つの環内窒素原子を含む5または6員環芳香族複素環化合物であり、得られたポリマーの数または重量平均分子量が初期のモノマー/触媒系モル比の調整によって事前に決められることを特徴とする方法。
  2. 有機溶媒が無水の溶媒であることを特徴とする、請求項1記載の方法。
  3. 1およびR2が、互いに独立して、水素、メチルおよびフェニルよりなる群から選ばれた基を表すことを特徴とする、請求項1または2に記載の方法。
  4. 前記塩基が、別の環内もしくは環外窒素原子と共役している少なくとも1つの環内窒素原子を含む5または6員環芳香族複素環化合物であることを特徴とする、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
  5. 前記塩基が一般式(II)で示されるアミノピリジンであることを特徴とする、請求項4に記載の方法。
    Figure 0005167815
    式中、R5とR6は、互いに独立して、飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分岐C1〜C6アルキル基を表すか、またはR5とR6は一緒になって、5または6員環のヘテロシクロアルキル基を形成し、式中の−NR56基は2または4位に位置する。
  6. 前記塩基が4−ジメチルアミノピリジンであることを特徴とする、請求項5に記載の方法。
  7. 前記塩基が一般式(III)で示されるイミダゾールであることを特徴とする、請求項
    4に記載の方法。
    Figure 0005167815
    式中、Rは飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分岐C1〜C6アルキル基を表す。
  8. 前記塩基がN−メチル−イミダゾールであることを特徴とする請求項7に記載の方法。
  9. プロトン性試薬が、水、アルコール、第一および第2アミン、チオール、ならびにアルコール、アミノもしくはチオール官能基を有するポリマーよりなる群から選ばれることを特徴とする、請求項1〜8のいずれかに記載の方法。
  10. プロトン性試薬が、水、脂肪族C1〜C12アルコール、ポリ(グリコール酸)、ポリ(乳酸)ならびにそれらのコポリマーよりなる群から選ばれることを特徴とする、請求項9に記載の方法。
  11. 工程i)において、有機溶媒が塩素化脂肪族溶媒、エーテル、環式エーテルまたは芳香族化合物よりなる群から選ばれることを特徴とする、請求項1〜10のいずれかに記載の方法。
  12. 一般式(IV)で示されるポリ(α−ヒドロキシ酸)。
    Figure 0005167815
    式中、
    ・R1とR2は、同一でも異なっていてもよく、一般式(I)のOCAについて述べたのと同じ意味を有し;
    ・XはO、NおよびSよりなる群から選ばれたヘテロ原子を表し、Zは飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分岐C1〜C12アルキル基を表すか;または
    ・−X−Zが、ポリ(グリコール酸)、ポリ(乳酸)、およびそれらのコポリマーよりなる群から選ばれたポリマーを表し、該ポリマーの末端は−X’−Z’基であって、X’はO、NおよびSよりなる群から選ばれたヘテロ原子を表し、Z’は飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分岐C1〜C12アルキル基を表し;
    ・nは5〜500の範囲内であり、
    該ポリ(α−ヒドロキシ酸)の多分散指数が1〜1.5の範囲内である。
  13. nが10〜400の範囲内であることを特徴とする、請求項12に記載のポリ(α−ヒドロキシ酸)。
  14. 一般式(IV)において、Xがヘテロ原子Oを表し、ZがC1〜C6アルキル基を表すことを特徴とする、請求項12または13に記載のポリ(α−ヒドロキシ酸)。
  15. 有効成分をベクタリングするための請求項12または13に記載のポリ(α−ヒドロキシ酸)の使用。
  16. 医用生体材料を作製するための請求項12または13に記載のポリ(α−ヒドロキシ酸)の使用。
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