JP5167815B2 - α−ヒドロキシ酸由来のO−カルボキシ無水物の制御された重合方法 - Google Patents
α−ヒドロキシ酸由来のO−カルボキシ無水物の制御された重合方法 Download PDFInfo
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Description
i)一般式(I)で示されるOCAモノマーを、有利には無水の有機溶媒中で、−20〜200℃、有利には0〜100℃、より一層有利には20〜50℃の温度で重合させ:
・水素、
・飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分岐C1〜C12アルキル基、
・C7〜C20アラルキル基、
・単環もしくは縮合環C3〜C14シクロアルキル基、
・単環もしくは縮合環C2〜C14ヘテロシクロアルキル基、
・単環もしくは縮合環C6〜C14芳香族基、および
・単環もしくは縮合環C3〜C14ヘテロ芳香族基、
よりなる群から選ばれた基を表し、この基の全部が、場合により、ハロゲン、−NO2、−OH、−NH2、−SH、−COOH、−NH−NH2および−NH−C(NH)−NH2よりなる群から選ばれた、必要なら保護された1または2以上の基で置換されていてもよく、または
R1とR2は一緒になって、単環もしくは縮合環のC4〜C14環もしくはC3〜C14ヘテロ環を形成していてもよく、これらの環は場合により、ハロゲン、−NO2、−OH、−NH2、−SH、−COOH、−NH−NH2および−NH−C(NH)−NH2よりなる群から選ばれた、必要なら保護された1または2以上の基で置換されていてもよく;次いで
ii)必要なら、工程i)の後で得られたポリマーを精製し;そして
iii)工程i)またはii)の後で、得られたポリマーを回収する;
を含むポリ(α−ヒドロキシ酸)の製造方法にある。本発明の方法は、工程i)の重合反応を、塩基を含む触媒系の存在下で制御された方式で実施し、該塩基は少なくとも1つの環内窒素原子を含む5または6員環芳香族複素環化合物であることを特徴とする。ただし、この塩基を触媒系において単独で使用する場合には、それはピリジン、2−メチルピリジン、2,6−ジメチルピリジンまたは2−メトキシピリジンを表さない。
本発明の有利な別の形態によると、R1がCF3基を表し、R2がメチル基を表す。
本発明の範囲内において「飽和もしくは不飽和アルキル」なる用語はアルカン、アルケンもしくはアルキンを意味する。
本発明の範囲内において「ヘテロシクロアルキル」および「ヘテロ芳香族」なる用語は、窒素、酸素および硫黄よりなる群から選ばれた1または2以上のヘテロ原子を含有する、それぞれ脂肪族もしくは芳香族の環を意味する。
本発明の範囲内において、基は、重合反応中におけるその基の望ましくない反応を制限もしくは防止しうる標準的な適当な保護基で保護されていてもよい。アミン、ヒドラジンおよびグアニジン官能基を保護する基の例としては、t−ブチルオキシカルボニル(Boc)、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、およびベンジルを特に挙げることができる。アルコール官能基を保護する基の例としては、シリルエーテル、アセテート、アセタール、エーテルおよびPMBのエーテルを特に挙げることができる。カルボン酸官能基を保護する基の例としては、ベンジル、tert−ブチル、およびトリメチルシリルエステルのようなエステルを挙げることができる。チオール官能基を保護する基の例としては、チオアセテート、チオアセタールおよびチオエーテルを特に挙げることができる。
本発明の有利な1形態によると、重合方法は、モノマー/(触媒系)モル比が10以上、有利には20〜1000、より一層有利には50〜1000、さらに一層有利には120〜1000、さらにより一層有利には200〜1000であることを特徴とする。
特に、この塩基は4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)である。
このイミダゾール環は1または2以上のC1〜C6アルキル基で置換されていてもよい。
本発明の別に形態によると、本発明に係る触媒系は、一種類の塩基のみからなる。この場合、ポリマーの半構造式におけるZ基は水素原子を表し、Xは酸素原子を表す。
本発明の意味において、「プロトン性試薬」とは、プロトンとして遊離されうる水素原子を含有する任意の試薬を意味する。
本発明の別の有利な形態によると、プロトン性試薬はポリ(グリコール酸)、ポリ(乳酸)、ならびにそれらのコポリマーよりなる群から選ばれる。こうすると、(ラクチドおよび/またはグルコリド)−OCAブロックコポリマーが得られる。
工程i)の後に得られたポリマーは、必要であれば工程ii)において精製してもよく、その後、ポリマーは工程iii)において回収される。
・移植、歯科学、体内人工器官(体内補綴具)、整形外科学、
・活性分子のin vivoアドレシング用の系、すなわち、医療分野または化粧品分野における選択された生物学的標的部位への有効成分の制御された輸送および送出のための系。
・適宜保護された官能基を持つものを含む、非常の多くの数のα−ヒドロキシ酸の重合および共重合が可能;
・コスト面のみならず、「ランダム」もしくは「ブロック」コポリマーを製造するためにも求められる、重合速度の増大および調和;
・「仕立てられた」ポリマー、すなわち、所望の物理的特性および化学構造を有するポリマーの入手。
本発明の別の形態によると、本発明に係る方法により得られたポリマーは、数平均分子量が有利には25000g/mol以上、より一層有利には30000g/mol以上である。
・R1とR2は、同一でも異なっていてもよく、一般式(I)のOCAについて述べたのと同じ意味を有し;
・XはO、NおよびSよりなる群から選ばれたヘテロ原子を表し、Zは飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分岐C1〜C12アルキル基を表すか;または
・−X−Zが、ポリ(グリコール酸)、ポリ(乳酸)、およびそれらのコポリマーよりなる群から選ばれたポリマーを表し、該ポリマーの末端は−X’−Z’基であって、X’はO、NおよびSよりなる群から選ばれたヘテロ原子を表し、Z’は飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分岐C1〜C12アルキル基を表し;
・nは1以上である。
本発明の有利な1形態によると、一般式(IV)において、Xはヘテロ原子Oを表し、ZはC1〜C6アルキル基を表す。
本発明の別の形態によると、一般式(IV)または(VII)で示されるポリマーは、数平均分子量が有利には2000g/mol以上、さらに一層有利には5000g/mol以上である。
・使用したトルエン、ペンタノールおよびTHF(テトラヒドロフラン)はナトリウム上で蒸留された。DCM(ジクロロメタン)およびDCE(1,2−ジクロロエタン)はCaH2上で蒸留された。DMAOはトルエンから再結晶された;
・数平均分子量(Mn)および重量平均分子量(Mw)はTHF中のGPC(ガスクロマトグラフィー)(Waters 600ポンプ; Waters 2410屈折率検出器、Waters Styragel HR1およびHR 5Eカラム)により求めた。検量線の作製には多分散性指数の低いポリスチレン標準物質を用いた;
・1H NMRスペクトルはCDCl3中(200MHz Brucker分光計)で記録した。
やはり同じ条件下で重合操作を再び開始する。得られたポリマーはMn=34900でIp=1.13である。
実施例2:DMAPおよびn−ペンタノールの存在下での5,5−ジメチル−1,3−ジオキソラン−2,4−ジオンの単独重合
結果:Mn=3574、Ip=1.12、Mth=2926(GPC、THF、ポリスチレン標準物質、WATERS社製);1H NMR(CDCl3):1.51(large, CH3)。
実施例3:高い[OCA]/[DMAP]比および[OCA]/[n−ペンタノール]比での5,5−ジメチル−1,3−ジオキソラン−2,4−ジオンの単独重合
55℃の温度で、溶媒として1,2−ジクロエタン中で、実施例2と同様に重合を進行させる。[OCA]/[DMAP]=60および[OCA]/[n−ペンタノール]=120の比を使用する。Mn=18000、Ip=1.00を持つ予期されたポリマーが定量的に得られる。
結果:Mw=1520、Ip=1.08、Mth=1492(GPC、THF、ポリスチレン標準物質、WATERS社製チェイン);1H NMR(CDCl3):6.06(large,1H,CH),7.25(large,5H,Ph)。
実施例5:異なる溶媒中、異なるモノマー/塩基/プロトン性試薬比でのHOCAの重合
HOCAは2−ヒドロキシイソ酪酸、すなわち、5,5−ジメチル−1,3−ジオキソラン−2,4−ジオンを表す。
i)モノマー/塩基/プロトン性試薬比=50/1/1
事前乾燥したシュレンク管内で、HOCA(3.44mmol;447mg)をトルエン4.5mL中で溶液状態にする。ペンタノール(0.069mmol;7.5μL)およびDMAP(0.069mmol;8.4mg)を続けて添加する。反応媒質を50℃に加熱する。
事前乾燥したシュレンク管内で、HOCA(4.35mmol;566mg)をトルエン6.0mL中で溶液状態にする。ペンタノール(0.022mmol;ペンタノールの0.138Mトルエン溶液から160μL)およびDMAP(0.022mmol;DMAPの0.075Mトルエン溶液から290μL)を続けて添加する。反応媒質を50℃に加熱する。
溶媒を減圧下で除去する。得られたポリマーをMTBE10mL中で摩砕する。それを濾過した後、MTBEで洗浄する。得られたポリエステル(白色粉末260mg;70%)を減圧乾燥する。
iii)モノマー/塩基/プロトン性試薬比=400/1/1
事前乾燥したシュレンク管内で、HOCA(3.92mmol;510mg)をトルエン1.0mL中で溶液状態にする。ペンタノール(0.010mmol;ペンタノールの0.165Mトルエン溶液から60μL)およびDMAP(0.010mmol;DMAPの0.052Mトルエン溶液から190μL)を続けて添加する。反応媒質を50℃に加熱する。反応の進行を1H NMRで追跡する。120分で転化が完了する。
b)THF中での反応
i)モノマー/塩基/プロトン性試薬比=50/1/1
事前乾燥したシュレンク管内で、HOCA(4.41mmol;574mg)を6.0mLのTHF中で溶液状態にする。ペンタノール(0.088mmol;10μL)およびDMAP(0.088mmol;10.8mg)を続けて添加する。反応媒質を50℃に加熱する。
事前乾燥したシュレンク管内で、HOCA(3.04mmol;395mg)を4.0mLのTHF中で溶液状態にする。ペンタノール(0.20mmol;22.0μL)およびDMAP(0.20mmol;24.6mg)を続けて添加する。反応媒質を室温で撹拌する。
平均分子量の変化をGPCにより追跡した結果を次の表3に示す。
これらの結果は、モノマーが完全に消費された(転化率100%)時に、得られたポリマーの数または重量平均分子量が著しくは変動しないことを示している。
i)モノマー/塩基/プロトン性試薬比=50/1/1
事前乾燥したシュレンク管内で、HOCA(5.29mmol;689mg)を7.0mLのDCE中で溶液状態にする。ペンタノール(0.106mmol;11μL)およびDMAP(0.106mmol;12.9mg)を続けて添加する。反応媒質を50℃に加熱する。
これらの結果は、モノマーが完全に消費された(転化率100%)時に、得られたポリマーの数または重量平均分子量が著しくは変動しないことを示している。
a)ペンタノールで開始、ラクチド/HOCA/n−ペンタノール比=20/20/1
この反応媒質にHOCA(4.51mmol;590mg)を添加し、反応媒質を再び35℃に3時間加熱する(HOCAの完全な消費)。
反応媒質を10mLのDCMで希釈し、10mLの2N HClで洗浄する。それをデカンテーションし、水相を10mLのDCMで2回抽出する。有機相を集め、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させると、白色粉末(810mg;78%)が得られる。このポリマーをイソプロピルエーテル10mL中で摩砕し、それを濾過し、減圧乾燥する。
b)ペンタノールで開始、ラクチド/HOCA/n−ペンタノール比=20/93/1
事前乾燥したシュレンク管内で、ラクチド(1.25mmol;180mg)を2.0mLのDCM中で溶液状態にする。ペンタノール(0.063mmol;7μL)およびDMAP(0.125mmol;15mg)を続けて添加する。反応媒質を35℃に6日間加熱する(ラクチドの完全な消費)。
この反応媒質にHOCA(5.84mmol;760mg)を添加し、反応媒質を再び35℃に3時間加熱する(HOCAの完全な消費)。
c)水で開始、ラクチド/HOCA/水比=10/10/1
この反応媒質にHOCA(4.51mmol;590mg)を添加し、反応媒質を再び33℃に2時間30分加熱する。
実施例7:ラクチド/Lac−OCAブロック共重合,ラクチド/Lac/OCA/n−ペンタノール比=20/5/2/1
この反応媒質にLac−OCA(3.97mmol;460mg)を添加し、反応媒質を再び35℃に3時間加熱する(Lac−OCAの完全な消費)。
従って、PLAは本触媒系においてプロトン性試薬として実際に使用しうる。
実施例8:プロトン性試薬の存在下でのLac−OCAの重合
事前乾燥したシュレンク管内で、lac−OCA(50当量)を体積で10倍量のDCM中で溶液状態にする。ペンタノール(1当量)およびDMAP(1当量)を続けて添加する。反応媒質を室温で撹拌する。
事前乾燥したシュレンク管内で、lac−OCA(X当量)を体積で10倍量のDCM中で溶液状態にする。ペンタノール(1当量)およびDMAP(1当量)を続けて添加する。反応媒質を室温で撹拌する。CO2放出が終了した後、反応を1H NMRで監視する。結果を次の表6に示すと共に、図1にプロットする。
イソプロパノールによる開始
事前乾燥したシュレンク管内で、lac−OCA328mg(2.83mmol)を体積で10倍量のDCM中で溶液状態にする。イソプロパノール14μL(0.19mmol)およびDMAP23mg(0.19mmol)を続けて添加する。反応媒質を室温で撹拌する。CO2放出が終了した後、反応を1H NMRで監視する。
これらの結果は、プロトン性試薬の性質が重合の制御に著しい影響を及ぼさないことを示している。
事前乾燥したシュレンク管内で、lac−OCA197mg(1.71mmol)を体積で10倍量のDCM中で溶液状態にする。乳酸エチル20μL(0.17mmol)およびDMAP21mg(0.17mmol)を続けて添加する。反応媒質を室温で1時間撹拌する。溶媒を減圧下(0.5mmHg;乳酸エチルのtbp=153℃/760mmHg)で除去する。得られたポリマーをペンタン中で摩砕する。ペンタを除去する。得られたポリマーを減圧乾燥する。
1H NMRは乳酸エチルの混入を確認する。
これらの結果は、プロトン性試薬の性質が重合の制御に著しい影響を及ぼさないことを示している。
a)2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)プロピオン酸の合成
19F NMR(CDCl3;MHz):−4.35(s,CF3)。
b)5−メチル−5−トリフルオロメチル−1,3−ジオキソラン−2,4−ジオン
19F NMR(CDCl3;MHz):−3.25(s,CF3)。
13C NMR(CDCl3;75MHz):15.9;83.3(q,2JCF=33Hz);120.6(q,1JCF=284Hz);145.3;161.8。
Claims (16)
- 下記の引き続く工程:
i)一般式(I)で示されるOCAモノマーを、有機溶媒中で、−20〜200℃の温度で重合させ:
・水素、
・飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分岐C1〜C12アルキル基、
・C7〜C20アラルキル基、
・単環もしくは縮合環C3〜C14シクロアルキル基、
・単環もしくは縮合環C2〜C14ヘテロシクロアルキル基、
・単環もしくは縮合環C6〜C14芳香族基、および
・単環もしくは縮合環C3〜C14ヘテロ芳香族基、
よりなる群から選ばれた基を表し、この基の全部が、場合により、ハロゲン、−NO2、−OH、−NH2、−SH、−COOH、−NH−NH2および−NH−C(NH)−NH2よりなる群から選ばれた、必要なら保護された1または2以上の基で置換されていてもよく、または
R1とR2は一緒になって、単環もしくは縮合環のC4〜C14環もしくはC3〜C14ヘテロ環を形成していてもよく、これらの環は場合により、ハロゲン、−NO2、−OH、−NH2、−SH、−COOH、−NH−NH2および−NH−C(NH)−NH2よりなる群から選ばれた、必要なら保護された1または2以上の基で置換されていてもよく;次いで
ii)必要なら、工程i)の後で得られたポリマーを精製し;そして
iii)工程i)またはii)の後で、得られたポリマーを回収する;
を含むポリ(α−ヒドロキシ酸)の製造方法であって、
工程i)の重合反応を、塩基とプロトン性試薬とを含む触媒系の存在下で実施し、該塩基は少なくとも1つの環内窒素原子を含む5または6員環芳香族複素環化合物であり、得られたポリマーの数または重量平均分子量が初期のモノマー/触媒系モル比の調整によって事前に決められることを特徴とする方法。 - 有機溶媒が無水の溶媒であることを特徴とする、請求項1記載の方法。
- R1およびR2が、互いに独立して、水素、メチルおよびフェニルよりなる群から選ばれた基を表すことを特徴とする、請求項1または2に記載の方法。
- 前記塩基が、別の環内もしくは環外窒素原子と共役している少なくとも1つの環内窒素原子を含む5または6員環芳香族複素環化合物であることを特徴とする、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- 前記塩基が4−ジメチルアミノピリジンであることを特徴とする、請求項5に記載の方法。
- 前記塩基がN−メチル−イミダゾールであることを特徴とする請求項7に記載の方法。
- プロトン性試薬が、水、アルコール、第一および第2アミン、チオール、ならびにアルコール、アミノもしくはチオール官能基を有するポリマーよりなる群から選ばれることを特徴とする、請求項1〜8のいずれかに記載の方法。
- プロトン性試薬が、水、脂肪族C1〜C12アルコール、ポリ(グリコール酸)、ポリ(乳酸)ならびにそれらのコポリマーよりなる群から選ばれることを特徴とする、請求項9に記載の方法。
- 工程i)において、有機溶媒が塩素化脂肪族溶媒、エーテル、環式エーテルまたは芳香族化合物よりなる群から選ばれることを特徴とする、請求項1〜10のいずれかに記載の方法。
- 一般式(IV)で示されるポリ(α−ヒドロキシ酸)。
・R1とR2は、同一でも異なっていてもよく、一般式(I)のOCAについて述べたのと同じ意味を有し;
・XはO、NおよびSよりなる群から選ばれたヘテロ原子を表し、Zは飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分岐C1〜C12アルキル基を表すか;または
・−X−Zが、ポリ(グリコール酸)、ポリ(乳酸)、およびそれらのコポリマーよりなる群から選ばれたポリマーを表し、該ポリマーの末端は−X’−Z’基であって、X’はO、NおよびSよりなる群から選ばれたヘテロ原子を表し、Z’は飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分岐C1〜C12アルキル基を表し;
・nは5〜500の範囲内であり、
該ポリ(α−ヒドロキシ酸)の多分散指数が1〜1.5の範囲内である。 - nが10〜400の範囲内であることを特徴とする、請求項12に記載のポリ(α−ヒドロキシ酸)。
- 一般式(IV)において、Xがヘテロ原子Oを表し、ZがC1〜C6アルキル基を表すことを特徴とする、請求項12または13に記載のポリ(α−ヒドロキシ酸)。
- 有効成分をベクタリングするための請求項12または13に記載のポリ(α−ヒドロキシ酸)の使用。
- 医用生体材料を作製するための請求項12または13に記載のポリ(α−ヒドロキシ酸)の使用。
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