ES2421305T3 - Procedimiento de polimerización controlada de los O-carboxi anhídridos derivados de alfa-hidroxiácidos - Google Patents

Procedimiento de polimerización controlada de los O-carboxi anhídridos derivados de alfa-hidroxiácidos Download PDF

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ES2421305T3 ES05796925T ES05796925T ES2421305T3 ES 2421305 T3 ES2421305 T3 ES 2421305T3 ES 05796925 T ES05796925 T ES 05796925T ES 05796925 T ES05796925 T ES 05796925T ES 2421305 T3 ES2421305 T3 ES 2421305T3
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Olivier Thillaye Du Boullay
Emmanuel Marchal
Bianca Martin-Vaca
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Isochem SAS
Universite Toulouse III Paul Sabatier
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Isochem SAS
Universite Toulouse III Paul Sabatier
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Abstract

Procedimiento de preparación de poli (a-hidroxiácidos) que comprende las etapas sucesivas siguientes: i) polimerización de monómeros de OCA de fórmula (I), en la que R1 y R2, idénticos o diferentes, representan independientemente entre sí un radical seleccionado de entre el grupo constituido por - el hidrógeno, - los radicales alquilos de C1-C12, lineales o ramificados, saturados o insaturados, - los radicales aralquilos de C7-C20, - los radicales cicloalquilos, simples o fusionados, de C3-C14, - los radicales heterocicloalquilos, simples o fusionados, de C2-C14, - los radicales aromáticos, simples o fusionados, de C6-C14, y - los radicales heteroaromáticos, simples o fusionados, de C3-C14 estando el conjunto de dichos radicales eventualmente sustituidos con uno o varios radicales, llegado el caso protegidos, seleccionados de entre el grupo constituido por los halógenos, -NO2, -OH, -NH2, -SH, -COOH, -NH-NH2 y -NH-C (NH) -NH2; o R1 y R2 forman juntos un ciclo o un heterociclo, simple o fusionado, de C4-C14, o C3-C14 respectivamente, eventualmente sustituido con uno o varios radicales, llegado el caso protegidos, seleccionados de entre el grupo constituido por los halógenos, -NO2, -OH, -NH2, -SH, -COOH, -NH-NH2 y -NH-C (NH) -NH2; en un disolvente orgánico, ventajosamente anhidro, a una temperatura comprendida entre -20ºC y 200ºC, ventajosamente entre 0 y 100ºC, aún más ventajosamente entre 20 y 50ºC; y despues ii) llegado el caso, purificación del polímero obtenido tras la etapa i), y iii) recuperación del polímero obtenido tras la etapa i) o ii), caracterizado porque la reacción de polimerización de la etapa i) se realiza de manera controlada en presencia de un sistema catalítico que comprende una base, siendo dicha base un heterociclo aromático de 5 o 6 cadenas que comprende por lo menos un átomo de nitrógeno endocíclico, con la condición de que cuando la base se utiliza sola en el sistema catalítico, ésta no represente la piridina, la 2-metilpiridina, la 2, 6-dimetilpiridina o la 2-metoxipiridina.

Description

Procedimiento de polimerización controlada de los O-carboxi anhídridos derivados de alfa-hidroxiácidos.
La presente invención se refiere a un procedimiento de polimerización controlada de las 1,3-dioxolano-2,4-dionas, también denominadas O-carboxi anhídridos (OCA).
Los poli(a-hidroxiácidos) son unos poliésteres biodegradables y biocompatibles, particularmente interesantes para la cirugía y la vectorización de medicamentos. En particular, pueden constituir unos biomateriales, por ejemplo útiles como materia prima para la fabricación de prótesis, de implantes, o también para su aplicación como soportes que permiten la liberación de principios activos. También es posible la aplicación de los poli(a-hidroxiácidos) a título de hilos de sutura reabsorbibles, de sustitutivos cutáneos temporales o de fibras textiles.
En el campo de los polímeros biodegradables destinados a la biomedicina, ya sea para la cirugía (hilos de sutura, cirugía ortopédica, etc.) o la vectorización de principios activos, la dificultad está relacionada con el control de las propiedades requeridas para una aplicación dada.
Para la concepción de sistemas de direccionamiento in vivo de moléculas activas o, más precisamente, de transporte y de suministro controlados de medicamentos a nivel de los objetivos terapéuticos previstos, es necesario elaborar materiales cuyas dimensiones, estructura física y química, permitan al mismo tiempo el paso de las diferentes barreras fisiológicas, la búsqueda y el reconocimiento del objetivo y después su tratamiento o su destrucción. La copolimerización de monómeros biocompatibles que incluye la estereocopolimerización (copolimerización de entidades enantioméricas) y la modificación química permiten la adaptación de propiedades de una sustancia macromolecular. (Vert, M.; l'actualite chimique, nov.-dic. 2003, p. 20-25).
Hasta ahora, los poli(a-hidroxiácidos) más utilizados son los poli(ácido glicólico) (PGA) y poli(L-ácido láctico) (PLA), que son unos polímeros no sólo biodegradables, es decir escindibles bajo el efecto de la bioquímica del ser vivo, sino también bioasimilables, debido a la naturaleza misma de los a-hidroxiácidos liberados.
Los PGA y PLA pueden ser preparados mediante polimerización de los diésteres cíclicos del ácido glicólico (glicólido) o del ácido L-láctico (L-láctido) o por policondensación de los hidroxiácidos. Para la obtención de copolímeros dibloques o tribloques, la vía más explotada parece ser la copolimerización por apertura de ciclo del glicólido y de los láctidos (L y D) en presencia de 2-etilhexanoato de estafo (Kowalski, A.; Libiszowski, J.; Duda, A.; Penczek, S.; Macromolecules, 2000, 33, 1964).
La polimerización o copolimerización por apertura de heterociclos de tipo diésteres de a-hidroxiácidos está limitada en la práctica a los ácidos glicólicos y lácticos, lo cual restringe evidentemente las posibilidades de adaptación a las propiedades requeridas y obliga a delicadas copolimerizaciones con otros monómeros cíclicos tales como los N-carboxi anhídridos derivados de aminoácidos (FR 2 838 964).
Si la copolimerización y la estereocopolimerización de los PGA y PLA abren la vía a numerosos compuestos macromoleculares desagradables, estos polímeros no están generalmente funcionalizados. Ahora bien, hoy en día, la diversificación de las propiedades y la necesidad de responder a unas especificaciones técnicas cada vez más exigentes y específicas requieren la síntesis de polímeros funcionalizados para cubrir un intervalo más amplio de aplicaciones terapéuticas, en particular en farmacología.
Las 1,3-dioxolano-2,4-dionas, designadas comúnmente bajo el término de O-carboxi anhídridos (en abreviado OCA), son unos heterociclos de 5 vértices muy estudiados en la bibliografía debido a sus numerosas aplicaciones
potenciales. Por ejemplo, se utilizan para la modificacion quimica de cadenas laterales de antibioticos (Lilly, Eli & Co; US no 3.641.021). Su preparación por fosgenación de los a-hidroxiácidos correspondientes se conoce desde hace mucho tiempo, en particular por los trabajos de W.H. Davies (J. Chem. Soc, 1951, 1357-1359).
Todos los ensayos de polimerización realizados sobre los OCA, en particular sobre la 5-metil-1,3-dioxolano-2,4-diona (derivada del ácido láctico), han conducido de manera aleatoria a unos oligómeros (masas molares Mn inferiores a 3000 g/mol) como lo muestran bien los trabajos de H. R. Kricheldorf y J.M. Jonté (Polym. Bulletin, 1983, 9, 276-281). A pesar de varios catalizadores básicos ensayados (piridina, trietilamina, t-butilato de potasio, titanato de tetrabutilo), los autores antes citados han sintetizado sólo unos polímeros de masa molar inferior a 3000 g/mol.
La publicacion Smith, J; Tighe, J.; Makromol. Chem, 1981, 182, 313, describe la polimerización de la 5-fenil-1,3dioxolano-2,4-diona en presencia de una piridina o de una piridina sustituida. El procedimiento descrito conduce a la formación de un polímero que tiene una masa molar media en número comprendida entre 2100 y 3940 g/mol; estando el índice de polidispersidad comprendido entre 1,2 y 1,3. A la vista de sus resultados, los autores de esta publicación han observado que la masa molar del polímero obtenido es independiente de la concentración inicial en piridina.
En función de la aplicación deseada de los poli(a-hidroxiácidos), es deseable poder controlar la masa molar del
polimero sintetizado. Asi, para aplicaciones biomedicas como soportes que permiten la liberacion de principios activos, es preferible poder adaptar la masa molar del polimero al tipo de aplicacion terapeutica considerada: por ejemplo,unas masasde500a5000 para preparaciones inyectables, unasmasasde 50000 a 100000 para parches. Para unas aplicaciones biomedicas, como hilos de sutura reabsorbibles o sustitutos cutaneos temporales, es preferible que los polimeros tengan una masa molar superiora 15000g/mol.
Se deduce que uno de los objetivos de la invencion es proporcionar un procedimiento de sintesis de poli(ahidroxiacidos), a partir de OCA, que permita obtener unos productos terminados de masa molar en numero, Mn, controlable.
Los inventores han descubierto un nuevo sistema catalitico que permite la preparacion de poliesteres de a-hidroxiacidos por polimerizacion controlada de OCA. La invencion proporciona una alternativa tecnica mas general al procedimiento clasico de fabricacion de estos polimeros por apertura de ciclo de los diesteres ciclicos con seis vertices.
La invencion tiene por objeto un procedimiento de preparacion de poli(a-hidroxiacidos) que comprende las etapas sucesivas siguientes:
i) polimerizacion de monomerosde OCAde formula (I),
en la que R1 y R2, identicos o diferentes, representan independientemente entre si un radical seleccionado de entre el grupo constituido por
-
el hidrogeno,
-
los radicales alquilos de C1-C12, lineales o ramificados, saturados o insaturados,
-
los radicales aralquilos de C7-C20,
-
los radicales cicloalquilos, simples o fusionados, de C3-C14,
-
los radicales heterocicloalquilos, simples o fusionados, de C2-C14,
-
los radicales aromaticos, simples o fusionados, de C6-C14, y
-
los radicales heteroaromaticos, simples o fusionados, de C3-C14
estando el conjunto de dichos radicales eventualmente sustituido con uno o varios radicales, en caso necesario protegidos, seleccionados de entre el grupo constituido por los halogenos, -NO2, -OH, -NH2, -SH, -COOH, -NH-NH2 y -NH-C(NH)-NH2; o
R1 y R2 forman juntos un ciclo o un heterociclo, simple o fusionado, de C4-C14, o C3-C14 respectivamente, eventualmente sustituido con uno o varios radicales, si fuera necesario protegidos, seleccionados de entre el grupo constituido por los halogenos, -NO2, -OH, -NH2,-SH, -COOH, -NH-NHz y -NH-C(NH)-NH2;
en un disolvente organico, ventajosamente anhidro, a una temperatura comprendida entre -20oC y 200oC, ventajosamente entre 0 y 100oC, aun mas ventajosamente entre 20 y 50oC; y despues
ii) si fuera necesario, purificacion del polimero obtenido tras la etapa i), y
iii) recuperacion del polimero obtenido tras la etapa i) o ii),
caracterizado porque la reaccion de polimerizacion de la etapa i) se realiza de manera controlada en presencia de un sistema catalitico que comprende una base, siendo dicha base un heterociclo aromatico de 5 o 6 cadenas, que comprende por lo menos un atomo de nitrogeno endociclico, con la condicion de que cuando la base se utiliza sola en el sistema catalitico, esta no represente la piridina, la 2-metilpiridina, la 2,6-dimetilpiridina o la 2-metoxipiridina.
dependiendo el significado del radical Z del sistema catalitico utilizado y representando X un heteroatomo seleccionado de entre el grupo constituido por O, S y N.
Los radicales R1 y R2 representan ventajosamente, independientemente entre si, un radical seleccionado de entre el grupo constituido por el hidrogeno, los radicales alquilos, lineales o ramificados, saturados o insaturados, de C1-C6,
los radicales (hetero)cicloalquilos de 5 o 6 cadenas y los radicales (hetero)aromáticos de 5 o 6 cadenas, pudiendo dichos radicales eventualmente ser sustituidos con uno o varios radicales, si fuera necesario protegidos, seleccionados de entre el grupo constituido por los halógenos, -NO2,-OH, -NH2, -SH, -COOH, -NH-NH2 y -NH-C(NH)-NH2.
5 Los radicales R1 y R2 representan aún más ventajosamente, independientemente entre sí, un radical seleccionado de entre el grupo constituido por el hidrógeno, el metilo y el fenilo.
Según una variante ventajosa de la invención, R1 representa el radical -CF3 y R2 representa el radical metilo.
10 A continuación, el término polímero designará un poli(a-hidroxiácido) y el término monómero designara un OCA, salvo que se indique lo contrario.
La expresión "alquilos saturados o insaturados" en el marco de la presente invención designa unos alcanos, unos 15 alcenos o unos alcinos.
El término "aralquilo" en el marco de la presente invención designa unos radicales arilos unidos a radicales alquilos, como por ejemplo el bencilo o el fenetilo.
20 Los términos "heterocicloalquilo" y "heteroaromático" en el marco de la presente invención designan unos ciclos, respectivamente alifáticos o aromáticos, que comprenden uno o varios heteroátomos, seleccionados de entre el grupo constituido por el nitrógeno, el oxígeno o el azufre.
El término "halógeno" designa el cloro, el flúor, el yodo y el bromo.
25 En el marco de la presente invención, los radicales pueden estar protegidos por unos grupos protectores apropiados clásicos que permiten limitar o impedir cualquier reacción indeseable de dichos radicales durante la reacción de polimerización. Como ejemplos de grupos protectores de las funciones amina, hidrazina y guanidina, se pueden citar en particular el t-butiloxicarbonilo (Boc), el 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc), el benciloxicarbonilo (Cbz) y el
30 bencilo. Como ejemplos de grupos protectores de las funciones alcoholes, se pueden citar en particular los sililéteres, los acetatos, los acetales, los éteres y los éteres de PMB. Como ejemplo de grupos protectores de las funciones de ácidos carboxílicos, se pueden citar los ésteres, tales como los ésteres de bencilo, de terciobutilo y de trimetilsililo. Como ejemplos de grupos protectores de las funciones tioles, se pueden citar en particular los tioacetatos, los tioacetales y los tioéteres.
35 Según una característica esencial de la invención, la reacción de polimerización de la etapa i) se realiza de manera controlada, es decir que la masa molar, en número o en peso, del polímero obtenido al final de la reacción de síntesis se puede determinar antes ajustando la cantidad molar introducida de sistema catalítico con respecto a la cantidad molar inicial de monómero, es decir ajustando la relación molar inicial monómero/(sistema catalítico). En
40 efecto, los inventores han descubierto que la masa molar, en número o en peso, del polímero obtenido es una función casi lineal de la relación molar inicial monómero/(sistema catalítico), dependiendo el coeficiente de dirección del disolvente en el que se desarrolla la reacción (efecto disolvente). Se pueden así sintetizar fácilmente unos polímeros de masa molar en número superior a 3000 g/mol introduciendo la cantidad molar necesaria de sistema catalítico, con respecto a la cantidad molar inicial de monómero.
45 Cuanto más se desea obtener un polímero de masa molar elevada, mayor debe ser la relación molar inicial monómero/(sistema catalítico), es decir que la cantidad molar introducida de sistema catalítico debe ser baja con respecto a la cantidad molar inicial de monómero.
50 Según una variante ventajosa de la invención, el procedimiento de polimerización está caracterizado porque la relación molar monómero/(sistema catalítico) es superior a 10, ventajosamente está comprendida entre 20 y 1000, aún más ventajosamente comprendida entre 50 y 1000, aún más ventajosamente comprendida entre 120 y 1000, aún más ventajosamente comprendida entre 200 y 1000.
55 La base presente en el sistema catalítico según la invención es ventajosamente un heterociclo aromático de 5 o 6 cadenas que comprende por lo menos un átomo de nitrógeno endocíclico conjugado con otro átomo de nitrógeno endo o exocíclico.
Según una variante de la invención, dicha base es una amino-piridina de fórmula (II) 60
en la que R5 y R6 representan independientemente entre si un radical alquilo de C1-C6, lineal o ramificado, saturado
o insaturado, o R5 y R6 forman juntos un heterocicloalquilo de 5 o 6 cadenas, estando el grupo -NR5R6 en posicion 2
o 4. El nucleo de piridinas puede estar asimismo sustituido con uno o varios radicales alquilo de C1-C6. En particular, dicha base es la 4-dimetilaminopiridina (DMAP). Segun otra variante de la invencion, dicha base es ventajosamente un imidazol de formula (III)
en la que R representa un radical alquilo de C1-C6 lineal o ramificado, saturado o insaturado.
El nucleo imidazol puede asimismo estar sustituido con uno o varios radicales alquilo de C1-C6.
En particular, dicha base es el N-metil-imidazol.
Segun una variante ventajosa de la invencion, el sistema catalitico segun la invencion comprende unicamente una base. En este caso, el radical Z, en la formula semi desarrollada del polimero, representa el atomo de hidrogeno, y X representa el atomo de oxigeno.
La relacion molar inicial monomero/base es ventajosamente superior a 10, aun mas ventajosamente comprendida entre 20 y 1000, aun mas ventajosamente comprendida entre 50 y 1000, aun mas ventajosamente comprendida entre 120 y 1000, aun mas ventajosamente comprendida entre 200 y 1000.
Segun otra variante ventajosa de la invencion, el sistema catalitico comprende ademas un reactivo protico.
En el sentido de la presente invencion, se entiende mediante la expresion "reactivo protico" cualquier reactivo que comprende unos atomos de hidrogeno susceptibles de ser liberados en forma de protones.
El reactivo protico permite, gracias a la liberacion de por lo menos un proton, iniciar la reaccion de polimerizacion. Una vez cebada la reaccion de polimerizacion, esta se auto-alimenta gracias a la funcion alcohol del oligomero asi formado.
representando Z el resto del reactivo protico y representando X un heteroatomo seleccionado de entre el grupo constituido por N, O y S.
En el marco de la presente invencion, el reactivo protico se selecciona ventajosamente de entre el grupo constituido por el agua, los alcoholes, las aminas primarias y secundarias, los tioles y los polimeros con funcionalidad alcohol, amino o tiol.
En el marco de la presente invencion, cualquier alcohol, primario, secundario o terciario, puede ser utilizado como reactivo protico. Por ejemplo, se puede utilizar el etanol, el pentanol, la Boc-etanolamina o unos alcoholes de estructura mas compleja. Asimismo, cualquier amina primaria o secundaria puede ser utilizada en el marco de la presente invencion. Por ejemplo, se pueden citar la bencilamina, la hexilamina, la oleilamina, la etanolamina, los aminoacidos basicos tales como la lisina o los peptidos C-protegidos, o unas aminas de estructura mas compleja. Se puede utilizar asimismo cualquier tiol como reactivo protico. Por ejemplo, se puede utilizar el benciltiol, y los derivados de la cisteina.
En el marco de la presente invencion, la expresion "polimeros con funcionalidad alcohol, amino o tiol" designa todos los polimeros portadores de sustituyentes que comprenden por lo menos una funcion reactiva seleccionada de entre el grupo constituido por las funciones -OH, -NH2 y -SH.
El reactivo protico se selecciona ventajosamente de entre el grupo constituido por el agua, los alcoholes alifaticos de
C1-C12, los poli(ácido glicólico), los poli(ácido láctico), y sus copolímeros.
Según una variante ventajosa de la invención, el reactivo prótico se selecciona de entre el grupo constituido por los poli(ácido glicólico), los poli(ácido láctico) y sus copolímeros. Se obtienen entonces unos copolímeros bloques (láctido y/o glicólido)-OCA.
El reactivo prótico, presente en el sistema catalítico, permite un mejor control del índice de polidispersidad (Ip) (dispersión en masa alrededor de la masa media), que es más próxima de 1, y favorece asimismo el control de la masa del polímero.
Durante la etapa i), el disolvente se selecciona ventajosamente de entre el grupo constituido por los disolventes alifáticos clorados, los éteres, los éteres cíclicos o los aromáticos.
El polímero obtenido tras la etapa i) puede, llegado el caso, ser purificado durante la etapa ii) y después se recupera el polímero durante la etapa iii).
Estas operaciones de purificación y de recuperación del polímero se realizan de manera clásica, por ejemplo por eliminación del disolvente por evaporación bajo presión reducida o por concentración o no del medio de reacción, seguida de una precipitación por adición de un no disolvente tal como un alcano de C1-C6.
Se obtienen así unos polímeros y unos materiales que poseen las características dimensionales, mecánicas, químicas, bioquímicas y biológicas requeridas para todas las aplicaciones consideradas de los poliésteres derivados de los a-hidroxiácidos:
-
implantes, odontología, endoprótesis, cirugía ortopédica,
-
sistemas de direccionamiento in vivo de moléculas activas, es decir de transporte y de suministro controlados de principios activos a nivel de los objetivos biológicos seleccionados, ya sea en el campo médico o cosmético.
La invención permite resolver de manera eficaz los problemas planteados por la aplicación obligada del método de la técnica anterior:
-
posibilidad de polimerizar y copolimerizar un gran número de a-hidroxiácidos, incluidos los que comprenden unos grupos funcionales convenientemente protegidos.
-
aumento y harmonización de las velocidades de polimerización, lo cual se busca, no sólo por cuestiones de coste, sino también para preparar unos copolímeros "estadísticos" o "bloques".
-
acceso a unos polímeros "a medida", es decir que poseen las características físicas y las estructuras químicas deseadas.
Los polímeros obtenidos mediante el procedimiento según la invención tienen ventajosamente un índice de polidispersidad comprendido entre 1 y 2, más ventajosamente comprendido entre 1 y 1,5, y aún más ventajosamente comprendido entre 1 y 1,3. Los polímeros obtenidos mediante el procedimiento según la invención tienen por lo tanto una curva de distribución de las masas molares estrechas, estando las masas molares por lo tanto poco dispersadas. Cuanto más próximo a 1 sea el índice de polidispersidad, más importante es el número de macromoléculas formadas que tienen la misma masa molar.
En el caso de utilización de polímeros obtenidos mediante el procedimiento según la invención en unos sistemas de direccionamiento in vivo de moléculas activas, es particularmente ventajoso que estos polímeros tengan un índice de polidispersidad próximo a 1.
Un índice de polidispersidad próximo a 1 confirma el carácter "vivo" de la polimerización, es decir la ausencia de reacciones secundarias y la buena definición de los polímeros que comprenden unas terminaciones activas. La estrechez de la distribución molecular puede además permitir ajustar más precisamente la composición en masa de la preparación medicamentosa en función del objetivo deseado y de los mecanismos biológicos implicados. Por ejemplo, en las preparaciones inyectables, es preferible que las moléculas tengan el mismo tamaño, en particular para facilitar el paso por los capilares. Por último, desde un punto de vista reglamentario, es más fácil homologar por las agencias de medicamentos unos principios activos monomoleculares.
Según una variante de la invención, los polímeros obtenidos mediante el procedimiento según la invención tienen ventajosamente una masa molar media en número superior a 2000 g/mol, aún más ventajosamente superior a 5000 g/mol.
Según otra variante de la invención, los polímeros obtenidos mediante el procedimiento según la invención tienen ventajosamente una masa molar media en número superior a 25000 g/mol, aún más ventajosamente superior a 30000 g/mol.
La presente invención se refiere asimismo a nuevos polímeros, susceptibles de ser obtenidos mediante el procedimiento según la invención, de fórmula (IV)
en la que
* R1 y R2 tienen el mismo significado que el dado para el OCAde formula (I); 10
* X representa un heteroátomo, seleccionado de entre el grupo constituido por O, N y S, y Z representa un radical alquilo de C1-C12, lineal o ramificado, saturado o insaturado;
* -X-Z representa un polímero seleccionado de entre el grupo constituido por los poli(ácido glicólico), los
15 poli(ácido láctico) y sus copolímeros, estando dichos polímeros terminados por un radical -X'-Z', en el que X' representa un heteroátomo, seleccionado de entre el grupo constituido por O, N y S, y Z' representa un radical alquilo de C1-C12, lineal o ramificado, saturado o insaturado;
* n es superior o igual a 1.
20 n está comprendido ventajosamente entre 1 y 500, aún más ventajosamente comprendido entre 5 y 500, aún más ventajosamente comprendido entre 10 y 400, aún más ventajosamente comprendido entre 15 y 350.
Según una variante ventajosa de la invención, en la fórmula (IV), X representa el heteroátomo O, y Z representa un 25 radical alquilo de C1-C6.
en la que R' representa H o CH3, X' representa un heteroátomo, seleccionado de entre el grupo constituido por O, N 30 y S, y Z' representa un radical alquilo de C1-C12, lineal o ramificado, saturado o insaturado. En particular, X' representa el heteroátomo O, y Z' representa un radical alquilo de C1-C6.
La invención se refiere asimismo a un polímero de fórmula (VII)
35 en la que X representa un heteroátomo, seleccionado de entre el grupo constituido por O, N y S, y Z representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de C1-C12, lineal o ramificado, saturado o insaturado.
Los polímeros de fórmula (IV) o (VII) tienen ventajosamente un índice de polidispersidad comprendido entre 1 y 2, más ventajosamente comprendido entre 1 y 1,5, y aún más ventajosamente comprendido entre 1 y 1,3.
40 Según una variante de la invención, los polímeros de fórmula (IV) o (VII) tienen ventajosamente una masa molar media en número superior a 2000 g/mol, aún más ventajosamente superior a 5000 g/mol.
Según otra variante de la invención, los polímeros de fórmula (IV) o (VII) tienen ventajosamente una masa molar 45 media en número superior a 25000 g/mol, aún más ventajosamente superior a 30000 g/mol.
La presente invención se refiere por último a la utilización de los polímeros susceptibles de ser obtenidos mediante el procedimiento según la invención y a los nuevos polímeros descritos para la vectorización de principios activos, y para la fabricación de biomateriales.
50 Los ejemplos siguientes permiten ilustrar la invención, y no son limitativos. Salvo indicación contraria, en los ejemplos siguientes:
* el tolueno, el pentanol y el THF (tetrahidrofurano) utilizados han sido destilados sobre sodio. El DCM 55 (diclorometano) y el DCE (1,2-dicloroetano) han sido destilados sobre CaH2. La DMAP ha sido recristalizada
en el tolueno;
*
las masas medias en numero (Mn) y en peso (Mw) han sido determinadas mediante GPC (cromatografia en fase gaseosa) en THF (bomba Waters 600; detector por indice de refraccion Waters 2410; columnas Waters Sytragel HR1 y HR 5E). Se han utilizado unos patrones de poliestireno de bajo indice de polidispersidad para establecer la curva de calibrado;
*
los espectros de RMN 1H se han registrados en CDCl3 (espectrometro Brucker a 200 MHz).
Ejemplo 1: Preparacion de un poli(acido lactico) de masa molar superior a 20000
En un reactor de 5 ml bajo atmosfera inerte, se introduce diclorometano destilado anhidro (1,7 ml) y el OCAdel acido (D,L) lactico (0,465 g; 4,0 mmoles). Despues de la solubilizacion, se introduce la DMAP (2,2 mg; 0,018 mmoles), es decir una relacion [OCA]/[DMAP]=220. Se mantiene el medio bajo agitacion a 25oChastael cese dela liberacion de gas carbonico. La polimerizacion se completa en menos de 30 minutos. Despues de la eliminacion del disolvente por evaporacion bajo presion reducida, se recoge el polimero esperado (0,29 g) con un rendimiento superior al 98%. Su masa molar media en numero (Mn) es de 30400 con un indice de polidispersidad (IP = Mw/Mn) igual a 1,18.
Se efectua una segunda operacion de polimerizacion exactamente en las mismas condiciones. Se obtiene el polimero esperado de Mn = 29300 e IP = 1,18.
Se repite por tercera vez la operacion, siempre en las mismas condiciones. El polimero obtenido tiene una Mn = 34900 y un IP = 1,13.
La homopolimerizacion, catalizada por la DMAP, del OCA derivado del acido lactico es por lo tanto muy reproducible.
Ejemplo 2: Homopolimerizacion de la 5,5-dimetil-1,3-dioxolano-2,4-diona en presencia de DMAP y de n-pentanol.
En un reactor de 5 ml bajo atmósfera inerte, se introduce diclorometano anhidro (1,5 ml) y el OCA derivado del ácido 2-hidroxi isobutírico (0,5 g; 3,84 mmoles). Después de la solubilización, se introduce la DMAP (28,46 mg; 0,232 mmoles) solubilizada en el diclorometano (1 ml) y después el n-pentanol (10,27 mg; 0,116 mmoles), es decir una proporción [OCA]/[n-pentanol]=33. Se lleva el medio a 33°C. La polimerización se completa al cabo de 1,75 horas a esta temperatura.
El medio se concentra después bajo presión reducida para dar el polímero esperado con un rendimiento cuantitativo:
Resultados: Mn=3574, Ip=1,12, Mth=2926 (GPC, THF, estándares de poliestireno, WATERS) RMN 1H (CDCl3): 1,51 (ancho, CH3)
La masa molar obtenida (Mn) es próxima a la esperada (Mth)
Ejemplo 3: Homopolimerización de la 5,5-dimetil-1,3-dioxolano-2,4-diona con proporciones [OCA]/[DMAP] y [OCA]/[n-pentanol] elevadas.
Se procede como en el ejemplo 2 pero a 55°C, en el 1 ,2-dicloroetano como disolvente. Se utiliza una proporción [OCA]/[DMAP]=60 y [OCA]/[n-pentanol]=120. Se obtiene cuantitativamente el poliéster esperado con una Mn=18000 y un lp=1,00.
Se introduce en un schlenk bajo atmósfera de argón el OCA derivado del ácido S-mandélico (0,3 g; 1,68 mmoles). En otro schlenck se introduce el diclorometano (1,5 ml) y la DMAP (37,4 mg; 0,306 mmoles). Después de la
solubilización de la DMAP, se introduce esta mezcla en el primer schlenk mediante una cánula. Se añade agua (2,76 µl; 0,153 mmoles) y se lleva a 33°C bajo agit ación. La polimerización se completa después de 4 horas a esta temperatura.
El disolvente se elimina mediante evaporación bajo presión reducida para conducir al polímero esperado con un rendimiento cuantitativo.
Resultados: Mw=1520; Ip=1,08; Mth=1492 (GPC, THF, estándares de poliestireno, cadena WATERS) RMN 1H (CDCl3): 6,06 (ancho, 1H, CH), 7,25 (ancho, 5H, Ph).
Electrospray (CH3CN + NH4OH): m/z = 18 + n* 134 + 23 (Na+) siendo n = 2,3...12.
Ejemplo 5: Polimerización del HOCA en diferentes disolventes y para diferentes relaciones monómero/base/reactivo prótico
HOCA representa el OCA derivado del ácido 2-hidroxi-isobutírico, es decir el 5,5-dimetil-1,3-dioxilano-2,4-diona.
a) Reacción en el tolueno
i) Relación monómero/base/reactivo prótico de 50/1/1.
En un tubo de schlenk previamente secado, se pone en disolución el HOCA (3,44 mmoles; 447 mg) en 4,5 ml de tolueno. Se añade sucesivamente el pentanol (0,069 mmoles; 7,5 µl) y la DMAP (0,069 mmoles; 8,4 mg). Se calienta el medio de reacción a 50°C.
El avance de la reacción se sigue mediante RMN 1H. La conversión es total al cabo de 90 minutos. La evolución de las masas medias se controla mediante GPC y se proporciona en la tabla 1 siguiente:
Tiempo (min)
Mn Mw IP Conversión
30
3972 4538 1,14 75
60
5313 6460 1,21 92
90
5602 7265 1,30 100
145
6200 7499 1,21
180
6130 7199 1,17
330
6393 7281 1,14
Tabla 1
Estos resultados muestran que cuando se ha consumido totalmente el monómero (conversión de 100), la masa molar, en número o en peso, del polímero obtenido, no varía de una manera significativa. ii) Relación monómero/base/reactivo prótico de 200/1/1. En un tubo de schlenk previamente secado, se pone en disolución el HOCA (4,35 mmoles; 566 mg) en 6,0 ml de
tolueno. Se añade sucesivamente el pentanol (0,022 mmoles; 160 µl de una disolución 0,138 M de pentanol en el tolueno) y la DMAP (0,022 mmoles; 290 µl de una disolución 0,075 M de DMAP en el tolueno). Se calienta el medio de reacción a 50°C.
El avance de la reacción se sigue por RMN 1H. La conversión es total al cabo de 300 min.
Se elimina el disolvente bajo presión reducida. Se tritura el polímero obtenido en 10 ml de MTBE; se filtra y después se aclara con MTBE. El poliéster se seca a vacío (260 mg de polvo blanco; 70%). Resultados: Mn=12400, Mw=14200, Ip=1,15. iii) Relación monómero/base/reactivo prótico de 400/1/1 En un tubo de schlenk previamente secado, se pone en disolución el HOCA (3,92 mmoles; 510 mg) en 1,0 ml de
tolueno. Se añade sucesivamente el pentanol (0,010 mmoles; 60 µl de una disolución 0,165 M de pentanol en el tolueno) y la DMAP (0,010 mmoles; 190 µl de una disolución 0,052 M de DMAP en el tolueno). Se calienta el medio
de reacción a 50°C. El avance de la reacción se sigu e mediante RMN1 H. La conversión es total en 120 min. Resultados: Mn=33100, Mw=49600, Ip=1,50 5 b) Reacción en el THF i) Relación monómero/base/reactivo prótico de 50/1/1. En un tubo de schlenk previamente secado, se pone en disolución el HOCA (4,41 mmoles; 574 mg) en 6,0 ml de 10 THF. Se añade sucesivamente el pentanol (0,088 mmoles; 10 µl) y la DMAP (0,088 mmoles; 10,8 mg). Se calienta el medio de reacción a 50°C. El avance de la reacción se sigue mediante RMN 1H, la conversión es total en 300 min. La evolución de las masas medias está controlada por GPC y se proporciona en la tabla 2 siguiente: 15
Tiempo (min)
Mn Mw IP Conversión
30
891 964 1,08 25
60
1488 1743 1,17 38
90
2190 2772 1,27 51
120
2781 3714 1,34 64
150
3288 4420 1,34 82
180
3399 4595 1,35 92
210
3486 4689 1,34 98
300
3539 4700 1,33 100
Tabla 2 Estos resultados muestran que cuando el monómero está totalmente consumido (conversión de 100), la masa molar, 20 en número o en peso, del polímero obtenido no varía de manera significativa. ii) Relación monómero/base/reactivo prótico de 15/1/1. En un tubo de schlenk previamente secado, se pone en disolución el HOCA (3,04 mmoles; 395 mg) en 4,0 ml de 25 THF. Se añade sucesivamente el pentanol (0,20 mmoles; 22,0 µl) y la DMAP (0,20 mmoles; 24,6 mg). Se agita el medio de reacción a temperatura ambiente. Se controla el medio de reacción mediante RMN 1H, después de 2h: consumo total del monómero. 30 La evolución de las masas medias se sigue mediante GPC y se proporciona en la tabla 3 siguiente:
Tiempo (h)
Mn Mw IP
3,0
894 929 1,04
4,75
1024 1155 1,13
8,5
1275 1617 1,25
28
1321 1675 1,27
Tabla 3
35 Se elimina el disolvente bajo presión reducida. Se tritura el polímero obtenido en 2 ml de MTBE helado; se filtra y después se aclara con MTBE helado. Se seca bajo vacío el poliéster (180 mg de polvo blanco; 63%).
Resultados: Mn = 1680, Mw = 1880, Ip = 1,12.
40 Estos resultados muestran que cuando el monómero se ha consumido totalmente (conversión de 100), la masa molar, en número o en peso, del polímero obtenido no varía de manera significativa.
c) Reacción en el DCE
45 i) Relación monómero/base/reactivo prótico de 50/1/1.
En un tubo de schlenk previamente secado, se pone en disolución el HOCA (5,29 mmoles; 689 mg) en 7,0 ml de DCE. Se añade sucesivamente el pentanol (0,106 mmoles; 11 µl) y la DMAP (0,106 mmoles; 12,9 mg). Se calienta el medio de reacción a 50°C. 50 El avance de la reacción se sigue mediante RMN 1H. La conversión es total en 130 min. La evolución de las masas
medias está controlada por GPC y se proporciona en la tabla 4 siguiente:
Tiempo (min)
Mn Mw IP Conversión
30
2659 3007 1,13 nd
70
3199 3480 1,09 nd
130
3777 4090 1,08 100
180
3845 4152 1,08
210
3807 4109 1,08
Tabla 4
5 Después de 4 h a 50°C, se elimina el disolvente baj o presión reducida. Se tritura el polímero obtenido en 10 ml de MTBE; se filtra y después se aclara con MTBE. Se seca al vacío el poliéster (410 mg de polvo blanco; 88%).
Resultados: Mn = 4350, Mw = 4000, Ip = 1,09.
10 Estos resultados muestran que cuando el monómero se ha consumido totalmente (conversión de 100), la masa molar, en número o en peso, del polímero obtenido no varía de una manera significativa.
Ejemplo 6: Copolimerización por bloques láctido/HOCA
15 a) Cebado con pentanol, relación Láctido/HOCA/n-pentanol=20/20/1
En un tubo de schlenk previamente secado, se pone en disolución el láctido (4,54 mmoles; 650 mg) en 6,0 ml de DCM. Se añade sucesivamente el pentanol (0,23 mmoles; 24 µl) y la DMAP (0,45 mmoles; 55 mg). Se calienta el 20 medio de reacción a 35°C durante 48 h (consumo tota l del láctido).
Resultados: Mn = 2750; Mw = 3290; Ip = 1,19. (Mn teórico = 2968)
Se añade el HOCA (4,51 mmoles; 590 mg) al medio de reacción y se calienta de nuevo a 35°C durante 3 h 25 (consumo total del HOCA).
Mn = 3850; Mw = 4910; Ip= 1,28. (Mn teórico = 4408).
Se diluye el medio de reacción con 10 ml de DCM y se lava con 10 ml de HCl 2N. Se deja decantar y se extrae la
30 fase acuosa 2 veces con 10 ml de DCM. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y se secan sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evapora el disolvente para obtener un polvo blanco (810 mg; 78%). Se tritura el polímero en 10 ml de éter isopropílico, se filtra y se seca al vacío.
Resultados: Mn=4150; Mw=5250; Ip=1,27. 35 b) Cebado con pentanol, relación Láctido/HOCA/n-pentanol=20/93/1
En un tubo de schlenk previamente secado, se pone en disolución el láctido (1,25 mmoles; 180 mg) en 2,0 ml de DCM. Se añade sucesivamente el pentanol (0,063 mmoles; 7 µl) y la DMAP (0,125 mmoles; 15 mg). Se calienta el 40 medio de reacción a 35°C durante 6 días (consumo to tal del láctido).
Resultados: Mn=4820; Mw=6290; Ip=1,31 Se añade el HOCA (5,84 mmoles; 760 mg) al medio de reacción y se calienta de nuevo a 35°C durante 3 h (consumo total del HOCA).
Resultados: Mn=10000; Mw=14410; Ip=1,44.
En un tubo de schlenk previamente secado, se pone en disolución el láctido (3,84 mmoles; 550 mg) en 4,0 ml de
10 DCM. Se añade sucesivamente una disolución de DMAP (0,77 mmoles; 94 mg) en 1 ml de DCM y agua (0,38 mmoles; 7 µl). Se calienta el medio de reacción a 33°C durante 40 h.
El análisis del poliláctido por RMN 1H confirma el consumo total del láctido. Se observa la presencia de la señal característica del protón en alfa del hidroxilo terminal (cuadruplete a 4,32 ppm).
15 Resultados: Mn = 1210; Mw = 1640; Ip = 1,36. (Mn teórico = 1458)
Se añade el HOCA (3,84 mmoles; 500 mg) y se calienta de nuevo el medio de reacción a 33°C durante 2 h 30 .
20 El análisis del copolímero por RMN 1H muestra el consumo total del HOCA y la desaparición de la señal característica del protón en alfa del hidroxilo terminal del poliláctido. Esta observación confirma que el hidroxilo terminal del poliláctido desempeña bien el papel de reactivo prótico (cebador) en el sistema catalítico durante la polimerización del HOCA.
25 Resultados: Mn = 1610; Mw = 2220; Ip = 1,38. (Mn teórico = 2318)
Relación Láctido/Lac-OCA/n-pentanol=20/52/1
En un tubo de schlenk previamente secado, se pone en disolución el láctido (1,53 mmoles; 220 mg) en 2,0 ml de DCM. Se añade sucesivamente el pentanol (0,077 mmoles; 8 µl) y la DMAP (0,153 mmoles; 19 mg). Se calienta el medio de reacción a 35°C durante 6 días (consumo to tal del láctido).
Resultados: Mn=4340; Mw=5320; Ip=1,22
Se añade el Lac-OCA (3,97 mmoles; 460 mg) al medio de reacción y se calienta de nuevo a 35°C durante 3 h (consumo total del Lac-OCA). Resultados: Mn=8130; Mw=106700; Ip=1,31. El PLA puede por lo tanto ser utilizado como reactivo prótico en el sistema catalítico.
Ejemplo 8: Polimerización del lac-OCA en presencia de un reactivo prótico
Influencia de la base seleccionada - comparación DMAP/2,6-lutidina
En un tubo de schlenk previamente secado, se pone en disolución el lac-OCA (50 equivalentes) en 10 volúmenes de DCM. Se añade sucesivamente el pentanol (1 equivalente) y la DMAP (1 equivalente) o la 2,6-lutidina (1 equivalente). Se agita el medio de reacción a temperatura ambiente.
Los resultados se proporcionan en la tabla 5 siguiente:
Catalizador
Mn Mw IP Duración (h)
2,6-lutidina
1469 2607 1,77 16
DMAP
5113 7233 1,41 0,25
Tabla 5
Estos resultados muestran que se obtienen unas masas molares más elevadas cuando se utiliza la DMAP en lugar de la 2,6-lutidina. Además, la utilización de la DMAP permite la obtención de polímeros cuyo índice de polidispersidad es más próximo de 1.
Estudio de la relación monómero/reactivo prótico/base
En un tubo de schlenk previamente secado, se pone en disolución el lac-OCA (X equivalentes) en 10 volúmenes de DCM. Se añade sucesivamente el pentanol (1 equivalente) y la DMAP (1 equivalente). Se agita el medio de reacción a temperatura ambiente. Al final de la liberación de CO2, la reacción se controla mediante RMN1 H. Los resultados se proporcionan en la tabla 6 siguiente y están trasladados a la figura 1:
X
Mn Mw IP Duración (min)
20
2499 3222 1,29 10
50
5113 7233 1,41 15
100
7590 14154 1,86 30
200
15070 28867 1,72 50
Tabla 6
La figura 1 representa la masa molar en número del polímero sintetizado en función de la relación molar monómero/(sistema catalítico) durante la polimerización del lac-OCA en diclorometano, en presencia de n-pentanol como reactivo prótico.
Estos resultados muestras que la masa molar del polímero obtenido es una función lineal de la relación molar monómero/(sistema catalítico).
Cebado con isopropanol
En un tubo de schlenk previamente secado, se ponen en disolución 328 mg de lac-OCA (2,83 mmoles) en 10 volúmenes de DCM. Se añaden sucesivamente 14 µl de isopropanol (0,19 mmoles) y 23 mg de DMAP (0,19 mmoles). Se agita el medio de reacción a temperatura ambiente. Al final de la liberación de CO2, la reacción se controla mediante RMN 1H.
Resultados: GPC: Mn=1908; Mw=2826; Ip=1,48 Estos resultados muestran que la naturaleza del reactivo prótico no tiene ninguna influencia significativa sobre el control de la polimerización.
Cebado con lactato de etilo
5 En un tubo de schlenk previamente secado, se ponen en disolución 197 mg de lac-OCA (1,71 mmoles) en 10 volúmenes de DCM. Se añaden sucesivamente 20 µl de lactato de etilo (0,17 mmoles) y 21 mg de DMAP (0,17 mmoles). Se agita el medio de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Se elimina el disolvente bajo presión reducida (0,5 mmHg; teb lactato de etilo =153°C/760 mmHg). Se tritura el po límero en pentano. Se elimina el
10 pentano. Se seca al vacío.
Resultados: GPC: Mn=1300; Mw=1770; Ip=1,35
La RMN 1H confirma la incorporación del lactato de etilo.
15 Estos resultados muestran que la naturaleza del reactivo prótico no tiene ninguna influencia significativa sobre el control de la polimerización.
Ejemplo 9: síntesis del monómero OCA-CF3Me
20 a) Síntesis del ácido 2-hidroxi-2(trifluorometil)-propiónico
Se añade la metil trifluorometil cianhidrina (15,0 g: 108,0 mmoles) gota a gota sobre ácido sulfúrico. Se añaden
25 75 ml de agua con precaución. El medio de reacción se calienta a 95°C durante varias horas, y después s e enfría y se satura con cloruro de sodio. Se extrae el hidroxiácido con éter etílico. Se reúnen las fases eteradas y se secan sobre sulfato de sodio. Se evapora el disolvente bajo presión reducida y se tritura el polvo gris obtenido en pentano. Se filtra el hidroxiácido en forma de polvo blanco (14,8 g; 87%).
30 RMN (CDCI3; 250 MHz): 1,67 (s, 3H) RMN 19F(CDCl3; MHz): -4,35 (s, CF3)
b) Síntesis de la 5-metil-5-trifluorometil-1,3-dioxolano-2,4-diona
35 Se añade lentamente, bajo atmósfera inerte y en frío, una disolución de butil litio 2M en el pentano (16,5 ml; 33,0 mmoles) a una disolución de hidroxiácido (4,74 g; 30,0 mmoles) en 40 ml de éter dietílico. Se agita el medio de reacción durante algunas horas y después se añade gota a gota difosgeno (4,45 g; 22,5 mmoles) y el medio de reacción se agita durante varias horas. Se elimina el disolvente, el residuo obtenido se agita en presencia de carbón activo. Se filtra el carbón y se evapora el disolvente para recuperar un líquido incoloro (1,80 g; 33%), Bp:
40 22°C/0,3 mmHg.
RMN 1H (CDCl3; 250 MHz): 1,92 (s, 3H) RMN 19F (CDCl3; MHz): -3,25 (s, CF3) RMN 13C (CDCl3; 75 MHz): 15,9; 83,3 (q, 2JCF=33Hz); 120,6 (q, 1JCF=284HZ); 145,3; 161,8.
45 Este monómero puede ser después polimerizado según el procedimiento de polimerización ejemplificado anteriormente.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Procedimiento de preparación de poli(a-hidroxiácidos) que comprende las etapas sucesivas siguientes: i) polimerización de monómeros de OCA de fórmula (I),
    en la que
    10 R1 y R2, idénticos o diferentes, representan independientemente entre sí un radical seleccionado de entre el grupo constituido por
    �
    el hidrógeno, 15 • los radicales alquilos de C1-C12, lineales o ramificados, saturados o insaturados,
    •
    los radicales aralquilos de C7-C20,
    •
    los radicales cicloalquilos, simples o fusionados, de C3-C14,
    •
    los radicales heterocicloalquilos, simples o fusionados, de C2-C14,
    •
    los radicales aromáticos, simples o fusionados, de C6-C14, y 20 • los radicales heteroaromáticos, simples o fusionados, de C3-C14
    estando el conjunto de dichos radicales eventualmente sustituidos con uno o varios radicales, llegado el caso protegidos, seleccionados de entre el grupo constituido por los halógenos, -NO2, -OH, -NH2, -SH, -COOH, -NH-NH2 y -NH-C(NH)-NH2; o
    25 R1 y R2 forman juntos un ciclo o un heterociclo, simple o fusionado, de C4-C14, o C3-C14 respectivamente, eventualmente sustituido con uno o varios radicales, llegado el caso protegidos, seleccionados de entre el grupo constituido por los halógenos, -NO2, -OH, -NH2, -SH, -COOH, -NH-NH2 y -NH-C(NH)-NH2;
    30 en un disolvente orgánico, ventajosamente anhidro, a una temperatura comprendida entre -20oC y 200oC, ventajosamente entre 0 y 100oC, aún más ventajosamente entre 20 y 50oC; y despues
    ii) llegado el caso, purificación del polímero obtenido tras la etapa i), y iii) recuperación del polímero obtenido tras la etapa i) o ii),
    35 caracterizado porque la reacción de polimerización de la etapa i) se realiza de manera controlada en presencia de un sistema catalítico que comprende una base, siendo dicha base un heterociclo aromático de 5 o 6 cadenas que comprende por lo menos un átomo de nitrógeno endocíclico, con la condición de que cuando la base se utiliza sola en el sistema catalítico, ésta no represente la piridina, la 2-metilpiridina, la 2,6-dimetilpiridina o la 2-metoxipiridina.
  2. 2.
    Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R2 representan, independientemente entre sí, un radical seleccionado de entre el grupo constituido por el hidrógeno, el metilo y el fenilo.
  3. 3.
    Procedimiento según la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque dicha base es un heterociclo aromático de 5 o
    45 6 cadenas, que comprende por lo menos un átomo de nitrógeno endocíclico conjugado con otro átomo de nitrógeno endo o exocíclico.
  4. 4. Procedimiento según la reivindicación 3, caracterizado porque dicha base es una aminopiridina de fórmula (II)
    50 en la que R5 y R6 representan independientemente entre sí un radical alquilo de C1-C6, lineal o ramificado, saturado
    o insaturado, o R5 y R6 forman juntos un heterocicloalquilo de 5 o 6 cadenas, estando el grupo -NR5R6 en posición 2
    o 4.
  5. 5. Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque dicha base es la 4-dimetilaminopiridina. 55
  6. 6. Procedimiento según la reivindicación 3, caracterizado porque dicha base es un imidazol de fórmula (III) en la que R representa un radical alquilo de C1-C6 lineal o ramificado, saturado o insaturado.
    5 7. Procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque dicha base es el N-metil-imidazol.
  7. 8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el sistema catalítico comprende además un reactivo prótico.
    10 9. Procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado porque el reactivo prótico se selecciona de entre el grupo constituido por el agua, los alcoholes, las aminas primarias y secundarias, los tioles y los polímeros con funcionalidad alcohol, amino y tiol.
  8. 10. Procedimiento según la reivindicación 8 o 9, caracterizado porque el reactivo prótico se selecciona de entre el
    15 grupo constituido por el agua, los alcoholes alifáticos de C1-C12, los poli(ácido glicólico), los poli(ácido láctico) y sus copolímeros.
  9. 11. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque, durante la etapa i), el
    disolvente orgánico se selecciona de entre el grupo constituido por los disolventes alifáticos clorados, los éteres, los 20 éteres cíclicos o los aromáticos.
  10. 12. Poli(a-hidroxiácido) de fórmula (IV)
    en la que 25
    • R1 y R2 tienen el mismo significado que para la formula (I);
    • X representa un heteroátomo, seleccionado de entre el grupo constituido por O, N y S, y Z representa un radical alquilo de C1-C12, lineal o ramificado, saturado o insaturado; o 30
    • -X-Z representa un polímero seleccionado de entre el grupo constituido por los poli(ácido glicólico), los poli(ácido láctico) y sus copolímeros, estando dichos polímeros terminados por un radical -X'-Z', en el que X' representa un heteroátomo, seleccionado de entre el grupo constituido por O, N y S, y Z' representa un radical alquilo de C1-C12, lineal o ramificado, saturado o insaturado;
    • n es superior o igual a 1.
  11. 13. Poli(a-hidroxiácido) según la reivindicación 12, caracterizado porque n está comprendido entre 1 y 500,
    ventajosamente entre 5 y 500, aún más ventajosamente entre 10 y 400 y aún más ventajosamente entre 15 y 350. 40
  12. 14. Poli(a-hidroxiácido) según la reivindicación 12 o 13, caracterizado porque en la fórmula (IV), X representa el heteroátomo O, y Z representa un radical alquilo de C1-C6.
  13. 15. Poli(a-hidroxiácido) según la reivindicación 12 o 13, caracterizado porque en la fórmula (IV), -X-Z representa un 45 radical de fórmula (V)
    en la que R' representa H o CH3, X' representa un heteroátomo, seleccionado de entre el grupo constituido por O, N y S, y Z' representa un radical alquilo de C1-C12, lineal o ramificado, saturado o insaturado.
    50 16. Poli(a-hidroxiácido) según la reivindicación 15, caracterizado porque en la fórmula (IV), X' representa el heteroátomo O, y Z' representa un radical alquilo de C1-C6.
  14. 17.
    Utilización de un poli(a-hidroxiácido) según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16, para la vectorización de principios activos.
  15. 18.
    Utilización de un poli(a-hidroxiácido) según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16, para la fabricación de biomateriales.
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