ES2199574T3 - Polimero secuenciado no reticulado, su preparacion y utilizacion. - Google Patents
Polimero secuenciado no reticulado, su preparacion y utilizacion.Info
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Abstract
Producto que contiene un polímero asociado con un principio activo, presentando dicho polímero secuenciado no reticulado la fórmula general (I) [-Pa-(Pb-Pc)s-Pa¿-Pd-Pe]z (I) en la que: - z= 1 a 20 - s= 0 a 25 - Pa representa -[COA-COOB]t- en la que: - t= 1 a 150 y - A representa CH=CH o CH2-CH2 - B representa (CH2)n-O- siendo n= 1 a 8 - Pb representa -[COO]x- o bien x= 0 ó 1, - Pd representa -[COO]y- o bien y= 0 ó 1 a condición de que cuando s=0 o x=0 entonces y=1, y cuando y=0 entonces s¹0 y x=1; - Pc y Pe representan cada uno de ellos independientemente entre sí: [RO]u o bien: - u=0 a 150, y R representa un grupo alquilideno, cicloalquilideno, alquenileno, alquinileno o arilideno, eventualmente substituido, Pa¿ representa -[COA COOB¿]t¿ en la que A tiene la misma significación anterior B¿ representa (CH2)n¿O siendo n¿=0 a 8 o [RO]u¿ teniendo R y u las mismas significaciones anteriores. Y t¿=0 a 150, a condición de que cuando s=0, t¿=0, x=0 y u=0 entonces B no representa (CH2)4-O si A es CH2-CH2.
Description
Polímero secuenciado no reticulado, su
preparación y utilización.
La presente invención se refiere a un polímero
secuenciado no reticulado.
Se refiere igualmente un procedimiento para su
preparación y también a su utilización, en especial, en compuestos
farmacéuticos.
El polímero secuencial según la invención
contiene secuencias de polietilén glicol relacionadas con
secuencias de poliéster y/o de policarbonato. Las secuencias de
poliéster se escogen en particular entre las secuencias de
polifumarato, polimaleato y polisuccinato.
Las secuencias de poliéster más ventajosas, según
la presente invención, son los polifumaratos y los
polisuccinatos.
Los polisuccinatos y polifumaratos han sido
descritos en la solicitud de patente EP0043976, y ya se han
comprobado para su utilización en compuestos farmacéuticos, pero
han sido descartados a causa de su naturaleza fuertemente hidrófuga
y su reducida biodegradabilidad.
No obstante, la Sociedad Solicitante ha llegado a
poner a punto polímeros que contienen estos poliésteres que son
convenientes en especial para una utilización en compuestos
farmacéuticos.
La Solicitante ha descubierto en realidad que la
inserción de las secuencias hidrófilas de los polímeros de
polietilén glicol en las cadenas de polifumarato, de polisuccinato
y de polimaleato mejora la biocompatibilidad de estos polímeros
disminuyendo su toxicidad.
El polímero secuencial, según la presente
invención, posee la fórmula general (I) siguiente:
-[Pa-(Pb-Pc)_{S}
-Pa' - Pd -
Pe]_{Z}
en la
que:
- -
- Z = 1 a 20
- -
- S = 0 a 25
- -
- Pa representa:
-[COA-COOB]-_{t}
- o bien:
- - t = 1 a 150, y
- - A representa CH=CH o CH_{2}-CH_{2}
- - B representa (CH_{2})_{n} - O - con n = 1 a 8,
- -
- Pb representa -[COO]_{x}-o x = 0 ó 1,
- -
- Pd representa -[COO]_{y}-o y = 0 ó 1;
- a condición de que cuando s = 0 o x = 0, entonces y = 1 y cuando y = 0, entonces s \neq 0 y x = 1;
- -
- Pc y Pe representan cada uno de ellos independientemente entre sí:
[RO]_{u}
- -
- u = 0 a 150, y
- -
- R representa un grupo alquilideno, cicloalkilideno, alquenileno, alquinileno o arilideno, eventualmente substituido,
\newpage
- -
- Pa' representa
-[COA-COOB']-_{t'}
- o
- bien,
- A
- tiene la misma significación que en lo anterior
- B
- representa (CH_{2})_{n},O, con n'=0 a 8
- o bien [RO]_{u} siendo R y u los definidos anteriormente.
- y
- t' = 0 a 150;
con la condición de que cuando s= 0, t'= 0, x= 0
y u= 0 entonces B no represente (CH_{2})_{4}O si A es
CH_{2}CH_{2}.
La masa molecular media en peso del polímero está
comprendida entre 2.000 y 300.000 daltons.
Las secuencias de polietilén glicol (PEG)
introducidas en los polímeros, según la presente invención, pueden
ir ligadas directamente a los poliésteres o bien por intermedio de
enlaces policarbonatos.
La ventaja de la introducción de la PEG con
intermedio de los enlaces policarbonatos reside en el hecho de que
la degradación de los polímeros puede ser modificada, según el
número y longitud de las secuencias de policarbonatos introducidas
en el polímero.
La presencia de secuencias de policarbonatos
tiene por efecto retrasar la velocidad de degradación.
Así pues, los polímeros según la presente
invención permiten una gran flexibilidad en la elección de su
biodegradabilidad y de su hidrofilicidad. En efecto, se puede
modular la biodegradabilidad y la hidrofilicidad del polímero
modificando:
- -
- el número de secuencias de policarbonatos y el número de secuencias PEG en cada motivo del polímero,
- -
- la longitud de las secuencias hidrófugas e hidrófilas en cada motivo del polímero,
- -
- la longitud del polímero.
La presencia del PEG hidrófilo aumenta la
solubilidad acuosa del polímero disminuyendo su inmunogenicidad.
Además, la introducción de las secuencias PEG, tal como la que se
ha descrito por M. NAGATA y otros, en Polymer International, Vol.
42, permite una mejor biodegradabilidad de los polifumaratos y
polisuccinatos. En efecto, para un mismo peso de polímero, la
biodegradabilidad es superior en presencia del PEG.
Los polímeros según la presente invención pueden
poseer un peso molecular muy elevado, a partir de 20.000 daltons,
continuando solubles y biodegradables. Estos polímeros de alto peso
molecular pueden concentrarse a nivel de los tumores con efecto de
cebo con respecto a las células tumorales por un efecto conocido
con el nombre ``Enhanced Permeability Retention Effect'' (EPR). En
efecto, las paredes vasculares de las células tumorales son más
permeables a las macromoléculas que las paredes de las células
vasculares sanas.
La proporción de las secuencias PEG en el
polímero permite igualmente preparar polímeros solubles o no, que
pueden ser utilizados como soportes para principios activos en
compuestos farmacéuticos o para antígenos en vacunas. Estos
polímeros pueden ser, por lo tanto, utilizados en la formación de
los implantes, microesferas, micropartículas o nanopartículas en
asociación con principios activos. Las nanopartículas estarán
compuestas por polímeros con biodegradabilidad superior con la
finalidad de obtener una liberación más rápida del principio
activo. Los implantes, microesferas o micropartículas permitirán
una liberación controlada de los principios activos.
Los polímeros según la invención pueden ser
igualmente conjugados con un principio activo. A título de ejemplo,
estos principios activos pueden ser escogidos entre
antiinflamatorios, antitumorales, inmunodepresores,
antitrombóticos, neurolépticos, antidepresores, antihipertensivos,
péptidos, proteínas, en particular citoquinas, nucleótidos, o una
sal no tóxica de estas substancias.
Según una forma preferente de realización del
polímero conjugado, según la presente invención, un polímero que
contiene una secuencia de polifumarato (A igual CH=CH) puede ser
acoplado directamente o a través de un brazo polimérico o peptídico
a un principio activo, por un enlace covalente. A título de ejemplo
de principios activos, se pueden citar agentes antitumorales tales
como el taxol, las cisplatinas y las doxorrubicinas.
La invención se refiere igualmente a un
procedimiento para la preparación de polímeros secuenciados de
fórmula general (I). Este procedimiento se caracteriza por el hecho
de que se polimerizan secuencias de poliésteres con secuencias de
polietilén glicol y que opcionalmente se introducen secuencias de
policarbonatos en el polímero.
Según una forma preferente de realización del
procedimiento según la invención, se preparan secuencias de
poliésteres por policondensación de ácido dicarboxílico con dioles.
La introducción de las secuencias de carbonatos se puede hacer de la
manera siguiente: se transforman los grupos hidróxilos terminales
de un monómero o de un oligómero con terminación
bis-hidroxi en un derivado activado por reacción
con un compuesto de fórmula:
X - CO -
X
en la que X representa Cl o
imidazol.
Estos derivados activados reaccionan con
compuestos hidroxilados con la finalidad de obtener grupos
carbonato.
Utilizando los reactivos en cantidad
estequiométrica, es posible obtener polímeros de alto peso
molecular. A este efecto, es importante tener una buena
equivalencia entre las terminaciones COX del oligómero activado y
las terminaciones OH de los dioles. En efecto, para
policondensaciones, (suponiendo que el rendimiento de la reacción
es 100%), la masa molecular en peso viene dada por la ecuación:
X_{n}=(1+r)/(1-r)
siendo X_{n} el grado medio de polimerización y
r la relación de grupos funcionales complementarios durante la
reacción.
La invención se refiere además a la utilización
de un polímero secuenciado de fórmula general (I) en compuestos
farmacéuticos. No obstante, esos polímeros no están limitados a esta
utilización. Pueden ser utilizados en todos los campos que
requieran una biodegradabilidad controlada, por ejemplo en
agricultura.
La invención se comprenderá mejor con ayuda de
los ejemplos no limitativos siguientes.
Se prepara una mezcla de 0,34 ml (1,96 mmoles) de
etilo diisopropilamina y de 1,97 g (0,98 mmoles) de un polietilén
glicol con un peso molecular aproximadamente de 2000 Daltons (PEG
2000) en 4 ml de cloroformo. Se añade esta mezcla gota a gota a una
solución de 20% de COCl_{2} (fosgeno) en tolueno (2,4 ml, 4,91
mmoles), mantenido en un baño de enfriamiento a 0ºC bajo atmósfera
de nitrógeno. 15 minutos después de la adición de COCl_{2}, se
elimina el COCl_{2} restante con la ayuda de un flujo de
nitrógeno durante 30 minutos.
Se agita la solución con ayuda de un agitador
magnético y se permite que la solución alcance una temperatura de
5ºC.
A esta mezcla reactiva, se añade gota a gota una
solución de PBS 3920 (3,85 g, 0,98 mmoles), de etil diisopropil
amina (0,34 ml, 1,96 mmoles) y de dimetilaminopiridina (0,12 g 0,88
mmoles) en 21 ml de cloroformo.
Se saca la mezcla reactiva del baño de
enfriamiento y se agita la solución durante 12 horas. Se evaporan
los disolventes orgánicos y se seca el producto en vacío.
El polímero obtenido posee una viscosidad
intrínseca en el cloroformo a 30ºC de 0,26 dl/g. Contiene 33,7% en
peso de PEG. Presenta la fórmula general (I) antes indicada en la
que: Pa = -[COA-COOB]- siendo,
A=CH_{2}-CH_{2}, t=23,
B=(CH_{2})_{4}O, s=1, Pb=COO, Pc=[RO]_{u}
siendo R=CH_{2}-CH_{2} y u=45,5 y z =
aproximadamente 5.
Se mantiene una solución de 2 g de PBS 3920 (0,51
mmoles), 180 mg (0,55 mmoles) de carbonil diimidazol y 2g (0,5
mmoles) de PEG 4000 bajo atmósfera de nitrógeno a una temperatura
de 60ºC en 15 ml de cloroformo durante 6 días.
Se obtiene el polímero por precipitación en
éter.
La viscosidad intrínseca en cloroformo a 30ºC de
polímero es de 0,32 dl/g. El polímero contiene el 50% en peso de
PEG. Presenta la fórmula general (I) antes indicada en la que: Pa =
-[COA-COOB]_{t} siendo,
A=CH_{2}-CH_{2}, t=23,
B_{2}(CH_{2})_{4}O, s=1, Pb=COO,
Pc=[RO]_{4} siendo R=CH_{2}CH_{2} y u=91 y z =
aproximadamente 4.
Se mantiene una solución de 1g de PBS 10,034
(0,51 mmoles), 129 mg (0,39 mmoles) de carbonil diimidazol y de
0,39 g (0,09616 mmoles) de PEG 4000 a 60ºC en 15 ml de cloroformo
durante 6 días.
Se obtiene el producto por precipitación en
éter.
La viscosidad intrínseca en cloroformo a 30ºC es
de 0,36 dl/g. El polímero contiene 36,7% en peso de PEG. Presenta
la anterior fórmula general (I) en la que: Pa =
-[COA-COOB]_{t} siendo,
A=CH_{2}-CH_{2}, t=59,
B=(CH_{2})_{4}-O, Pb=[COO],
Pc=[RO]_{u} siendo R=CH_{2}CH_{2} y u= 91 y z =
aproximadamente 2.
Se agitan 4,7 g (48 mmoles) de anhídrido maleico,
4,1 ml (46 mmoles) de butanodiol y 8g de PEG 4000 (2 mmoles) bajo
atmósfera de nitrógeno con una temperatura de 200ºC durante 24 h.
Se hace borbollar nitrógeno en la solución con la finalidad de
eliminar agua. Se enfría el producto en vacío y se recupera.
El polímero obtenido de este modo posee una
viscosidad intrínseca en cloroformo a 30ºC de 0,38 dl/g. Contiene
52% en peso de PEG. Presenta la fórmula general
es decir, la fórmula general (I) anteriormente
indicada es la siguiente: Pa-Pa' siendo
Pa=[COA-COOB]_{t}
- o bien
- A=CH=CH
- B=(CH_{2})_{n}O o n=4
- t=47
- Pa'=[COA-COOB']_{t}' en la que
- A=CH=CH,
- B=(CH_{2}-CH_{2})O
- t'=47
Se agitan 34,9 g (0,3 moles) de ácido fumárico,
21,03 ml (0,231 moles) de butanodiol, y 48 g (0,08 moles) de PEG
600 en atmósfera de nitrógeno a una temperatura de 200ºC durante 24
horas. Se hace borbollar nitrógeno en la solución con la finalidad
de eliminar el agua. Se enfría el producto en vacío y se
recupera.
El polímero obtenido de este modo posee una
viscosidad intrínseca en cloroformo a 30ºC de 0,23 dl/g. Contiene
54% en peso de PEG. Presenta una fórmula general idéntica a la del
ejemplo 4.
Se añaden 45,31 ml (504,8 mmoles) de butanodiol a
5 g (50,48 mmoles) de anhídrido maleico. Se agita la solución a una
temperatura de 180ºC en atmósfera de nitrógeno durante 5 h. A
continuación, el exceso de butanodiol es destilado en vacío (0,1
tor) y el residuo aceitoso es recuperado por disolución en
cloroformo, extracción con ayuda de bicarbonato sódico, y de 0,1
moles de ácido clorhídrico. El residuo es secado sobre sulfato
sódico, evaporado en vacío hasta estado seco, y es mantenido bajo
vacío elevado, (0,05 tor) hasta que se obtiene un peso
constante.
El rendimiento es de 80%.
El rendimiento es de 80%.
El espectro RMN del producto muestra la
estructura siguiente:
HO-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-OOC-CH=CH-COO-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-OH
Se mezclan 0,34 ml (1,96 mmoles) de
etildiisopropil amina, y 0,588 g (0,98 mmoles) de PEG 600 en 4 ml
de cloroformo. Se añade esta mezcla gota a gota una solución de 20%
de COCl_{2} (fosgeno) en tolueno (2,4 ml, 4,91 mmoles) enfriado a
una temperatura de 0ºC en atmósfera de nitrógeno. 15 minutos
después de la añadidura, se elimina el exceso de COCl_{2} con
ayuda de una corriente de hidrógeno durante 30 minutos.
Se añade gota a gota la solución obtenida de este
modo a una solución de 0,254 g (0,98 mmoles) de diéster obtenido en
el ejemplo anterior, 0,34 ml (1,96 mmoles) de etildiisopropilamina
y 0,12 g (0,98 mmoles) de dimetilaminopiridina en 21 ml de
cloroformo enfriado a 15ºC en un baño de enfriamiento. La solución
obtenida de este modo es agitada bajo atmósfera de nitrógeno
durante 3 horas y después es diluida con 5 volúmenes de cloroformo.
La solución es purificada por extracción con bicarbonato sódico y
0,01 moles de ácido clorhídrico.
A continuación, se seca sobre sulfato sódico, y
se evapora en vacío hasta estado seco y se mantiene el vacío
elevado (0,05 tor) hasta que se obtiene un peso constante.
El polímero obtenido de este modo presenta una
viscosidad intrínseca en cloroformo a 30ºC de 0,90 dl/g. Contiene
70% en peso de PEG. El producto es soluble en cloroformo y en agua.
Presenta la anterior fórmula (I) en la que:
- Pa=[COA COOB] siendo A: CH=CH, B:(CH_{2})_{4}-O, t=1, s=1
- Pb= COO
- Pc= [RO]_{u} siendo
u=13,6
\hskip9mm
R=CH_{2}-CH_{2}
- Pd= COO
- Pe= (CH_{2})_{4}O
- z= aproximadamente 100
Se prepara una solución de
1,4-butanodiol (29,74g, 0,33 mol) en CHCl_{3}
exento de alcohol (estabilizado por amileno) y se seca sobre
CaH_{2}. Después de decantación de la solución, se vierten gota a
gota con agitación en esta solución 43,98 g (0,30 mol) de cloruro de
succinilo (recién destilado).
La mezcla reactiva se mantiene entonces a una
temperatura de 0-5ºC en un baño de hielo. Durante
la reacción se hace barbotear N_{2} en la mezcla para retirar el
HCl formado. Cuando se ha terminado la adición, se calienta la
mezcla a 60ºC hasta que no existe HCl en los efluentes de
N_{2}.
Se ha mostrado una pequeña cantidad de la mezcla
de reacción (5ml), diluida por CHCl_{3} (4 volúmenes), extraída
por una solución saturada de NaHCO_{3} y a continuación por agua
destilada. Finalmente, se ha secado la fase orgánica sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro. Se ha recuperado el producto por
evaporación de la parte principal de disolvente a presión reducida
y por precipitación con Et_{2}O.
El producto ha sido caracterizado por su espectro
RMN y por análisis cromatográfico.
Los resultados muestran un PBS con terminación
bis-hidroxi con masa media en número de 2000.
b) Se ha mezclado el residuo reactivo con
una solución de PEG 2000 (70g), en CHCl_{3} (estabilizado por
amileno)(130ml) previamente secado sobre CaH_{2}, se ha dividido
la mezcla en 2 partes iguales. Se ha tratado con
N-etildiisopropilamina (29g, 0,224mol) la primera parte de la solución y se ha añadido gota a gota una solución de fosgeno (a 20% en el tolueno) (17,84ml, 0,28mol). Se ha mantenido la mezcla entre 0-5ºC en un baño de hielo y bajo una atmósfera de N_{2}. Se ha retirado el exceso de fosgeno por burbujeo de N_{2} durante 30 minutos, 15 minutos después del final de la adición. Se ha tratado la segunda parte de la solución con N-etildiisopropilamina (29g, 0,224mol) y la 4-dimetilaminopiridina (12,22g, 0,1mol). Se ha añadido gota a gota la primera parte de la solución, tratada por fosgeno, en la segunda parte de la solución, bajo agitación y bajo atmósfera de nitrógeno, manteniendo la temperatura entre 0 y 5ºC en un baño de hielo. Se ha aislado el producto utilizando el procedimiento del ejemplo 8. Se ha caracterizado el polímero obtenido (115g, 86,7%) por viscosidad intrínseca (0,86dl/g en CHCl_{3} a 30ºC) y por espectro RMN, comprendiendo este polímero 60% de PEG, con una estructura representada para la fórmula I, en la que
N-etildiisopropilamina (29g, 0,224mol) la primera parte de la solución y se ha añadido gota a gota una solución de fosgeno (a 20% en el tolueno) (17,84ml, 0,28mol). Se ha mantenido la mezcla entre 0-5ºC en un baño de hielo y bajo una atmósfera de N_{2}. Se ha retirado el exceso de fosgeno por burbujeo de N_{2} durante 30 minutos, 15 minutos después del final de la adición. Se ha tratado la segunda parte de la solución con N-etildiisopropilamina (29g, 0,224mol) y la 4-dimetilaminopiridina (12,22g, 0,1mol). Se ha añadido gota a gota la primera parte de la solución, tratada por fosgeno, en la segunda parte de la solución, bajo agitación y bajo atmósfera de nitrógeno, manteniendo la temperatura entre 0 y 5ºC en un baño de hielo. Se ha aislado el producto utilizando el procedimiento del ejemplo 8. Se ha caracterizado el polímero obtenido (115g, 86,7%) por viscosidad intrínseca (0,86dl/g en CHCl_{3} a 30ºC) y por espectro RMN, comprendiendo este polímero 60% de PEG, con una estructura representada para la fórmula I, en la que
Pa=[COA-COOB]_{t}
siendo
- A=CH_{2}CH_{2}
- B=-(CH_{2})_{4}-O-
- t=22
Pb=-COO
s=1
Pc=-[RO]_{u}-
siendo
- R=CH_{2}CH_{2}
- u=45,5
Pd=-COO
Pe=-(CH_{2})_{4}-O-
z= aproximadamente
30
Se ha seguido la forma operatoria del ejemplo 9,
en el que se han utilizado 43,22g (0,30mol) de cloruro de fumarilo
en lugar de cloruro de succinilo. Se ha caracterizado el polímero
obtenido (110g, 83%) por viscosidad intrínseca (0,98dl/g en
CHCl_{3} a 30ºC) y por espectro RMN, este polímero comprende 51%
de residuo de PEG, y tiene una estructura representada por la
fórmula I, en la cual:
Pa=[COA-COOB]_{t} en la
que
- A:CH=CH
- B=-(CH_{2})_{4}-O-
- t=22
- s=1
Pb=COO
Pc=[RO]_{u} siendo
R=CH_{2}CH_{2}
\hskip2mmy u=45
Pd=COO
Pe=-(CH_{2})_{4}-O-
z= aproximadamente
40
Se ha preparado, aislado y caracterizado una
solución de PBS con terminación bis-hidroxi igual
que en el ejemplo 10 a). A continuación, igual que en el ejemplo 8,
utilizando 0,588 g de PEG 600 en CHCl_{3} (estabilizado mediante
amileno) previamente secado sobre CaH_{2} en lugar de 1,96g (0,98
mol) de PEG 2000 y 1,96 (0,98mol) de PBS con terminación
bis-hidroxi en lugar de 2,54 g de diéster, se han
obtenido 0,32g (81%) de un polímero que tiene una viscosidad
intrínseca de 0,64dl/g (en CHCl_{3} a 30ºC) presentando 60% de
residuo PEG con una estructura según la fórmula I, en la que
\newpage
Pa=-[COA COOB]_{t} en la
que
- A=CH_{2}CH_{2}
- B=-(CH_{2})_{4}-O-
- t=22
- s=1
Pb=[COO]
Pc=[RO]_{u}
\hskip3mmsegún
\hskip8mmR=CH_{2}CH_{2}
Pd=[COO]
u=45,5
Pe=(CH_{2})_{4}-O-
\hskip5mmz= aproximadamente 30
Claims (11)
1. Producto que contiene un polímero asociado con
un principio activo, presentando dicho polímero secuenciado no
reticulado la fórmula general (I)
[-Pa-(Pb-Pc)_{s}-Pa'-Pd-Pe]_{z}(I)
en la
que:
- z= 1 a 20
- s= 0 a 25
- Pa representa
-[COA-COOB]_{t}-
en la
que:
- - t= 1 a 150 y
- - A representa CH=CH o CH_{2}-CH_{2}
- - B representa (CH_{2})_{n}-O- siendo n= 1 a 8
- Pb representa -[COO]_{x}- o bien x= 0
ó 1,
- Pd representa -[COO]_{y}- o bien y= 0
ó 1
- a
- condición de que cuando s=0 o x=0 entonces y=1, y cuando y=0 entonces s\neq0 y x=1;
- Pc y Pe representan cada uno de ellos
independientemente entre sí:
[RO]_{u}
- o bien:
- - u=0 a 150, y
- R representa un grupo alquilideno, cicloalquilideno, alquenileno, alquinileno o arilideno, eventualmente substituido,
- Pa' representa -[COA COOB']_{t'}
- en la que
- A tiene la misma significación anterior
- B' representa (CH_{2})_{n'}O siendo n'=0 a 8 o [RO]_{u'} teniendo R y u las mismas significaciones anteriores.
- Y t'=0 a 150,
a condición de que cuando s=0, t'=0, x=0 y u=0
entonces B no representa (CH_{2})_{4}-O
si A es CH_{2}-CH_{2}, estando comprendida la
masa molecular media en peso del polímero entre 2.000 y 300.000
daltons.
2. Producto que contiene un polímero secuenciado
y un principio activo, según el cual el polímero secuenciado es no
reticulable y presenta la fórmula general (I)
[-Pa-(Pb-Pc)_{s}-Pa'-Pd-Pe]_{z}(I)
\newpage
en la
que:
- z=1 a 20,
- s=0 a 25
- Pa representa
-[COA-COOB]_{t}-
en la
que:
- - t=1 a 150, y
- - A representa CH=CH o CH_{2}-CH_{2}
- - B representa (CH_{2})_{n}-O- siendo n=1 a 8
- Pb representa -[COO]_{x}- en la que
x=0 ó 1,
- Pd representa -[COO]_{y}- en la que
x=0 ó 1
- a
- condición de que cuando s=0 o x=0 entonces y=1, y cuando y=0 entonces s\neq0 y x=1;
- Pc y Pe representan cada uno de ellos
independientemente entre sí:
[RO]_{u}
en la
que:
- - u=0 a 150, y
- R representa un grupo alquilideno, cicloalquilideno, alquenileno, alquinileno o arilideno, eventualmente substituido,
- Pa' representa -[COA COOB']_{t'}
- en la que
- A tiene el mismo significado anterior,
- B' representa (CH_{2})_{n},O siendo n'=0 a 8 o [RO]_{u}, teniendo R y u los mismos significados que se han dicho anteriormente.
- Y t'=0 a 150,
a condición de que cuando s=0, t'=0, x=0 y u=0
entonces B no representa (CH_{2})_{4}-O
si A es CH_{2}-CH_{2}, estando comprendida la
masa molecular media en peso del polímero entre 2.000 y 300.000
daltons, conteniendo dicho polímero una secuencia polifumarato y
estando acoplado por un enlace covalente a un principio activo.
3. Producto, según la reivindicación 2,
caracterizado porque el polímero secuenciado está ligado
directamente o a través de un brazo polimérico o peptídico a un
principio activo.
4. Producto, según una de las reivindicaciones 1
a 3, caracterizado por el hecho de que el polímero
secuenciado contiene secuencias de polietilén glicol ligadas a
secuencias de poliéster y/o de policarbonato.
5. Producto, según la reivindicación 4,
caracterizado por el hecho de que las secuencias de
poliéster se escogen entre las secuencias de polifumarato y
polisuccinato.
6. Procedimiento para la preparación de un
producto, según una de las reivindicaciones 1 a 5,
caracterizado por el hecho de que se polimerizan secuencias
de poliésteres con secuencias de polietilén glicol, de que se
introducen grupos carbonato en el polímero y de que se añade un
principio activo.
7. Procedimiento, según la reivindicación 6,
caracterizado por el hecho de que se preparan las secuencias
de poliésteres por policondensación de ácido dicarboxílico con
dioles.
8. Procedimiento, según la reivindicación 6 ó 7,
caracterizado por el hecho de que se introducen los grupos
carbonatos transformando los grupos hidróxilos terminales de un
monómero o de un oligómero con terminación
bis-hidroxi en un derivado activado por reacción
con un compuesto de fórmula
en la que X representa Cl o imidazol y por
reacción de estos derivados activados con compuestos
hidroxilados.
9. Utilización de un producto, según una de las
reivindicaciones 1 a 5, para la preparación de compuestos
farmacéuticos.
10. Utilización de un producto, según una de las
reivindicaciones 1 a 5, para la preparación de nanopartículas.
11. Utilización de un producto, según una de las
reivindicaciones 1 a 5, para la preparación de implantes, de
microesferas, o micropartículas que permiten la liberación
controlada del principio activo.
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