DE69908584T2

DE69908584T2 - Unvernetzter blockpolyetherester, seine darstellung und seine verwendungen

Info

Publication number: DE69908584T2
Application number: DE69908584T
Authority: DE
Inventors: Paolo Ferruti; Piero Orsolini
Original assignee: Debio Recherche Pharmaceutique SA
Current assignee: Debio Recherche Pharmaceutique SA
Priority date: 1998-04-28
Filing date: 1999-04-28
Publication date: 2004-04-29
Anticipated expiration: 2019-04-29
Also published as: AU4136199A; AU760217B2; US6660810B1; EP1076671A1; DE69908584D1; EP1076671B1; JP2002513055A; ATE242285T1; WO1999055760A1; ES2199574T3; CA2330498A1; FR2777895A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein nicht-vernetztes Block-Polymer.
Sie betrifft auch ein Verfahren zu dessen Herstellung sowie dessen Verwendung, insbesondere in pharmazeutischen Zusammensetzungen.
Das Block-Polymer gemäß der Erfindung enthält Blöcke bzw. Sequenzen aus Polyethylenglycol, die an Blöcke bzw. Sequenzen aus Polyester und/oder Polycarbonat gebunden sind. Die Polyester-Blöcke sind insbesondere aus Polyfumarat-, Polymaleat- und aus Polysuccinat-Blöcken ausgewählt.
Die vorteilhaftesten Polyester-Blöcke sind gemäß der Erfindung diejenigen aus Polyfumaraten und aus Polysuccinaten.
Die Polysuccinate und Polyfumarate sind in EP 0 043 976 beschrieben und bezüglich ihrer Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen bereits getestet worden, sie sind aber wegen ihrer stark hydrophoben Natur und ihrer geringen Bioabbaubarkeit nicht weiter beachtet worden.
Dennoch hat die Anmelderin nunmehr Polymere entwickelt, die diese Polyester enthalten und sich in ganz besonderer Weise für eine Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen eignen.
Die Anmelderin hat tatsächlich herausgefunden, dass die Insertion hydrophiler Blöcke bzw. Sequenzen aus Polymeren von Polyethylenglycol in Ketten aus Polyfumarat, Polysuccinat und aus Polymaleat die Bioverträglichkeit dieser Polymeren verbessert, wobei insgesamt deren Toxizität verringert wird.
Das Block-Polymer weist gemäß der vorliegenden Erfindung die folgende allgemeine Formel (I) auf: -[Pa-(Pb-Pc)_s-Pa'-Pd-Pe]_z, worin gilt:

– z = 1 bis 20,
– s = 0 bis 25,
– Pa stellt dar -[COA-COOB]-_t, worin:

– t = 1 bis 150 und
– A CH=CH oder CH2-CH2 und
– B (CH₂)_n-O- mit n = 1 bis 8 darstellen,
– Pb -[COO]_x-, worin x = 0 oder 1 darstellt,
– Pd -[COO]_y-, worin y = 0 oder 1 darstellt mit der Maßgabe, dass, wenn s = 0 oder x = 0, dann y = 1, und, wenn y = 0 , dann s ≠ 0 und x = 1,
– Pc und Pe, jeweils unabhängig voneinander, darstellen: [RO]_u, worin:

– u = 0 bis 150 und
– R eine gegebenenfalls substituierte Alkyliden-, Cycloalkyliden-, Alkenylen-, Alinylen- oder eine Aryliden-Gruppe darstellt,
– Pa' stellt dar: –[COA-COOB']-_t' , worin: A die oleiche Bedeutung wie oben hat, B (CH₂)_n'O mit n' = 0 bis 8 oder [RO]_u darstellt, worin R und u wie oben definiert sind, und t' = 0 bis 150, mit der Maßgabe, dass, wenn s = 0, t' = 0, x = 0 und u = 0, B dann nicht (CH₂)₄O darstellt, wenn A CH₂CH₂ ist.

Die gewichtsmittlere Molekularmasse des Polymers beträgt 2000 bis 300000 Daltons.
Die Blöcke aus Polyethylenglycol (PEG), die gemäß der Erfindung in die Polymeren eingebracht sind, können entweder direkt an die Polyester oder über das Zwischenglied aus Polycarbonat-Bindungen gebunden sein.
Der Vorteil der Einbringung der PEG-Blöcke über das Zwischenglied aus Polycarbonat-Bindungen beruht auf der Tatsache, dass der Abbau der Polymeren gemäß der Zahl und Länge der in das Polymer eingeführten Polycarbonat-Blöcke modifiziert werden kann.
Das Vorliegen der Polycarbonat-Blöcke bewirkt eine Verzögerung der Geschwindigkeit des Abbaus.
So wird es, gemäß der Erfindung, durch die Polymeren ermöglicht, dass sie sich bei der Wahl ihrer Bioabbaubarkeit und ihrer Hydrophilie gut anpassen. Tatsächlich kann man die Bioabbaubarkeit und Hydrophilie des Polymers modulieren, indem modifiziert wird:

– die Anzahl an Polycarbonat-Blöcken und die Anzahl an PEG-Blöcken in jeder Polymer-Einheit,
– die Länge der hydrophoben und hydrophilen Blöcke in jeder Polymer-Einheit,
– die Länge des Polymers.

Das Vorliegen des hydrophilen PEG erhöht die Wasserlöslichkeit des Polymers, wobei insgesamt seine Immunogenizität verringert wird. Ausserdem ermöglicht die Einbringung der PEG-Blöcke, wie beschrieben von M. NAGATA et al in Polymer International, Vol. 42, eine bessere Bioabbaubarkeit der Polyfumarate und Polysuccinate. Tatsächlich ist, für ein gleiches Polymergewicht, die Bioabbaubarkeit in Gegenwart des PEG überlegen.
Die Polymeren können gemäß der vorliegenden Erfindung ein stark erhöhtes Molekulargewicht von mehr als 20000 Daltons aufweisen, wobei sie insgesamt löslich und bioabbaubar bleiben. Diese Polymeren mit hohen Molekulargewichten können sich auf der Ebene der Tumoren konzentrieren, wobei sie auf die Tumorzellen durch einen Effekt abzielen, der unter dem Namen "Enhanced Permeability Retention Effect" (EPR) bekannt ist. Tatsächlich sind die Gefäßwände von Tumorzellen für Makromoleküle durchlässiger als die Wände gesunder Gefäßzellen.
Der Mengenanteil der PEG-Blöcke im Polymer ermöglicht es auch, lösliche oder unlösliche Polymere herzustellen, die als Trägermittel für Wirkprinzipien in pharmazeutischen Zusammensetzungen oder für Antigene in Impfstoffen verwendet werden können. Diese Polymeren können daher zur Bildung von Implantaten, Mikrokugeln, Mikropartikeln oder Nanopartikeln zusammen mit Wirkprinzipien verwendet werden. Die Nanopartikel sind aus Polymeren mit überlegener Bioabbaubarkeit zusammengesetzt, um eine schnellere Freisetzung des Wirkprinzips zu erhalten. Die Implantate, Mikrokugeln oder Mikropartikel ermöglichen eine gesteuerte Freisetzung der Wirkprinzipien.
Die Polymeren können gemäß der Erfindung auch mit einem Wirkprinzip konjugiert sein. Beispielsweise können diese Wirkprinzipien aus entzündungshemmenden Mitteln, Antitumormitteln, Immunodepressiva, Antithrombotika, Neuroleptika, Antidepressiva, Antihypertensiva, Peptiden, Proteinen, insbesondere Zytokinen, Nukleotiden oder aus einem nicht-toxischen Salz dieser Substanzen ausgewählt sein.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des konjugierten Polymers gemäß der vorliegenden Erfindung kann ein Polymer mit einem Polyfumarat-Block (A stellt CH=CH dar) direkt oder über einen Polymer- oder Peptid-Arm an ein Wirkprinzip über eine kovalente Bindung gekuppelt sein. Als Beispiele der Wirkprinzipien kann man Antitumormittel wie das Taxol, die cis-Platine und die Doxorubizine nennen.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Block-Polymeren der allgemeinen Formel (I). Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Polyester-Blöcke mit Polyethylenglycol-Blöcken polymerisiert und gegebenenfalls Polycarbonat-Blöcke in das Polymer einführt.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens gemäß der Erfindung stellt man Polyester-Blöcke durch Polykondensation von Dicarbonsäuren mit Diolen her. Die Einführung der Carbonat-Blöcke kann auf folgende Weise durchgeführt werden: Man überführt die endständigen Hydroxylgruppierungen eines Monomers oder Oligomers mit Bishydroxy-Endgruppen in ein aktiviertes Derivat durch Reaktion mit einer Verbindung der Formel: X-CO-X, worin X Cl oder Imidazol darstellt.
Diese aktivierten Derivate reagieren mit den hydroxylierten Verbindungen, um Carbonat-Gruppierungen zu erhalten.
Bei Anwendung der Reaktionsteilnehmer in stöchiometrischen Mengen wird es ermöglicht, Polymere mit hohem Molekulargewicht zu erhalten. Dazu ist es wichtig, eine gute Äquivalenz zwischen den COX-Endgruppen des aktivierten Oligomers und den OH-Endgruppen der Diole einzuhalten.
Im Endeffekt ist, für Polykondensationen (unter der Annahme einer Reaktionsausbeute von 100%), die Molekulargewichtsmasse durch die Gleichung gegeben: X_n = (1 + r)/(1 – r), worin X_n der mittlere Polymerisationsgrad und r das Verhältnis der komplementären funktionellen Gruppen während der Reaktion sind.
Die Erfindung betrifft außerdem die Verwendung eines Block-Polymers der allgemeinen Formel (I) in pharmazeutischen Zusammensetzungen. Allerdings sind die vorliegenden Polymeren nicht auf eine derartige Verwendung eingeschränkt. Sie können auf allen Gebieten verwendet werden, in denen eine gesteuerte Bioabbaubarkeit benötigt wird, z. B. in der Landwirtschaft.
Die Erfindung wird noch besser durch die nun folgenden Beispiele verständlich, die keine Einschränkung darstellen.
Beispiel 1:
Herstellung eines Monocarbonat-Block-Polymers
Man stellt eine Mischung aus 0,34 mL (1,96 mMol) Ethyldiisopropylamin und aus 1,97 g (0,98 mMol) Polyethylenglycol mit einem Molekulargewicht von ca. 2000 Daltons (PEG 2000) in 4 mL Chloroform her. Man tropft zu dieser Mischung eine Lösung von 20% COCl₂ (Phosgen) in Toluol (2,4 mL, 4,91 mMol), die in einem Kühlbad von 0°C unter Stickstoff gehalten wird. 15 min nach dem Zutropfen des COCl₂ wird das restliche COCl₂ entfernt, indem man 30 min lang Stickstoff hindurchleitet.
Man rührt die Lösung mit einem Magnetrührer und bringt die Lösung auf eine Temperatur von 5°C.
Zu dieser Reaktionsmischung tropft man eine Lösung von PBS 3920 (3,85 g, 0,98 mMol), Ethyldiisopropylamim (0,34 mL, 1,96 mMol) und von Dimethylaminopyridin (0,12 g, 0,88 mMol) in 21 mL Chloroform.
Man nimmt die Reaktionsmischung aus dem Kühlbad und rührt die Lösung 12 h lang. Man verdampft die organischen Lösungsmittel und trocknet das Produkt unter Vakuum.
Das erhaltene Polymer weist eine intrinsische Viskosität in Chloroform bei 30°C von 0,26 dL/g auf. Es enthält 33,7 Gew.% PEG. Es weist die obige allgemeine Formel (I) auf, worin gilt: Pa = -[COA-COOB]- mit A = CH₂-CH₂, t = 23, B = (CH₂)₄O, s = 1, Pb = COO, Pc = [RO]_u mit R = CH₂-CH₂ und u = 45,5, und z = ca. 5.
Beispiel 2:
Herstellung eines Monocarbonat-Block-Polymers
Man hält eine Lösung aus 2 g PBS 3920 (0,51 mMol), 180 mg (0,55 mMol) Carbonyldiimidazol und aus 2 g (0,5 mMol) PEG 4000 unter Stickstoff bei einer Temperatur von 60°C in 15 mL Chloroform 6 Tage lang.
Man erhält das Polymer durch Ausfällung aus Ether.
Die intrinsische Viskosität in Chloroform bei 30°C des erhaltenen Polymers beträgt 0,32 dL/g. Das Polymer enthält 50 Gew.% PEG. Es weist die obige allgemeine Formel (I) auf, worin gilt: Pa = -[COA-COOB]_t mit A = CH₂-CH₂, t = 23, B = (CH₂)₄O, s = 1, Pb = COO, Pc = [RO]₄ mit R = CH₂-CH₂ und u = 91, und z = ca. 4.
Beispiel 3:
Herstellung eines Monocarbonat-Block-Polymers
Man hält eine Lösung aus 1 g PBS 10,034 (0,51 mMol), 129 mg (0,39 mMol) Carbonyldiimidazol und aus 0,39 g (0,09616 mMol) PEG 4000 bei 60°C in 15 mL Chloroform 6 Tage lang.
Man erhält das Produkt durch Ausfällung aus Ether.
Die intrinsische Viskosität in Chloroform bei 30°C beträgt 0,36 dL/(g. Das Polymer enthält 36,7 Gew.% PEG. Es weist die obige allgemeine Formel (I) auf, worin gilt: Pa = [COA-COOB]_t mit A = CH₂-CH₂, t = 59, B = (CH₂)₄-O, Pb = [COO], Pc = [RO]_u mit R = CH₂-CH₂ und u = 91, und z = ca. 2.
Beispiel 4:
Herstellung eines Polyesters
Man rührt 4,7 g (48 mMol) Maleinanhydrid, 4,1 mL (46 mMol) Butandiol und 8 g PEG 4000 (2 mMol) unter Stickstoff bei einer Temperatur von 200°C 24 h lang. Man leitet Stickstoff durch die Lösung, um das gebildete Wasser auszutreiben. Man kühlt das Produkt unter Vakuuum und gewinnt es.
Das so erhaltene Polymer weist eine intrinsische Viskosität in Chloroform bei 30°C von 0,38 dL/g auf. Es enthält 52 Gew.% PEG. Es weist die allgemeine Formel auf:
d. h., die obige allgemeine Formel (I) ist die folgende:
Pa-Pa' mit Pa=[COA-COOB]_t,
worin gilt:
A = CH=CH,
B = (CH₂)_nO, worin n = 4,
t = 47, und mit
Pa' = [COA-COOB']_t', worin gilt:
A = CH=CH,
B' = (CH₂-CH₂)O,
t' = 47.
Beispiel 5:
Herstellung eines Polyesters
Man rührt 34,9 g (0,3 Mol) Fumarsäure, 21,03 mL (0,231 Mol) Butandiol und 48 g (0,08 Mol) PEG 600 unter Stickstoff bei einer Temperatur von 200°C 24 h lang. Man leitet Stickstoff durch die Lösung, um das gebildete Wasser auszutreiben. Man kühlt das Produkt unter Vakuum und gewinnt es.
Das so erhaltene Polymer weist eine intrinsische Viskosität in Chloroform bei 30°C von 0,23 dL/g auf. Es enthält 54 Gew.% PEG. Es weist eine mit der des Beispiels 4 identische allgemeine Formel auf.
Beispiel 6
Herstellung eines Polymers aus einem Mono(di)esterdiol
Man gibt 45,31 mL (504,8 mMol) Butandiol zu 5 g (50,48 mMol) Maleinanhydrid. Man rührt die Lösung bei einer Temperatur von 180°C unter Stickstoff 5 h lang. Dann destilliert man das überschüssige Butandiol unter Vakuum (0,1 Torr) ab und gewinnt den öligen Rückstand durch Auflösen in Chloroform und durch Extraktion mit Natriumbicarbonat und mit 0,1 Mol Salzsäure. Der Rückstand wird über Natriumsulfat getrocknet, unter Vakuum zur Trockene eingedampft und unter erhöhtem Vakuum (0,05 Torr) gehalten, bis er ein konstantes Gewicht erreicht. Die Ausbeute beträgt 80%.
Das NMR-Spektrum zeigt die folgende Struktur: HO-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-OOC-CH=CH-COO-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-OH.
Beispiel 7:
Herstellung eines Polymers mit Bicarbonat-Einheit
Man vermischt 0,34 mL (1,96 mMol) Ethyldiisopropylamin mit 0,588 g (0,98 mMol) PEG 600 in 4 mL Chloroform. Man tropft diese Mischung zu einer Lösung von 20% COCl₂ (Phosgen) in Toluol (2,4 mL, 4,91 mMol), die bei einer Temperatur von 0°C unter Stickstoff gehalten wird. 15 min nach dem Zutropfen beseitigt man das überschüssige COCl₂ mittels Hindurchleiten von Stickstoff über 30 min.
Man tropft die so erhaltene Lösung zu einer Lösung aus 0,254 g (0,98 mMol) des im vorherigen Beispiel erhaltenen Diesters, 0,34 mL (1,96 mMol) Ethyldiisopropylamin und aus 0,12 g (0,98 mMol) Dimethylaminopyridin in 21 mL Chloroform, das auf 15°C in einem Kühlbad gekühlt wird. Die so erhaltene Lösung wird unter Stickstoff 3 h lang gerührt und dann mit 5 Volumina Chloroform verdünnt. Die Lösung wird durch Extraktion mit Natriumbicarbonat und mit 0,01 Mol Salzsäure gereinigt.
Dann trocknet man über Natriumsulfat, dampft unter Vakuum zur Trockene ein und hält den Rückstand unter erhöhtem Vakuum (0,05 Torr), bis er ein konstantes Gewicht erreicht.
Das so erhaltene Polymer weist eine intrinsische Viskosität in Chloroform bei 30°C von 0,90 dL/g auf. Es enthält 70 Gew.% PEG. Das Produkt ist in Chloroform und in Wasser löslich. Es weist die obie Formel (I) auf, worin gilt:
Pa = [COA-COOB], worin A = CH=CH, B = (CH₂)₄-O, t = 1, s = 1,
Pb = COO,
Pc = [RO]_u, worin u = 13,6 und R = CH₂-CH₂,
Pd = COO,
Pe = (CH₂)₄O,
z = ca. 100.
Beispiel 8:
a) Synthese von PBS mit Bishydroxy-Endgruppen
Man stellt eine Lösung aus 1,4-Butandiol (29,74 g, 0,33 mMol) in CHCl₃ ohne Alkohol (stabilisiert mit Amylen) her und trocknet sie über CaH₂. Nach Abgießen der Lösung tropft man, unter Rühren, in diese Lösung 43,98 g (0,30 Mol) (frisch destiliertes) Succinylchlorid.
Die Reaktionsmischung wird dann bei 0 bis 5°C in einem Eis-Bad gehalten. Während der Reaktion leitet man N₂ durch die Mischung, um das gebildete HCl auszutreiben. Nach Beendigung des Zutropfens wird die Mischung bei 60°C erwärmt, bis es kein HCl in den N₂-Ausleitungen mehr gibt.
Man entnimmt als Probe eine kleine Menge der Reaktionsmischung (5 mL), die mit CHCl₃ (4 Volumina) verdünnt, mit einer gesättigten Lösung von NaHCO₃ und dann mit destilliertem Wasser extrahiert wird. Schließlich trocknet man die organische Phase über wasserfreiem Na₂SO₄. Man gewinnt das Produkt durch Verdampfen des Hauptteils des Lösungsmittels unter verringertem Druck und durch Ausfällung mit Et₂O.
Das Produkt wird durch sein NMR-Spektrum und durch chromatografische Analyse charakterisiert.
Die Ergebnisse zeigen ein PBS mit Bishydroxy-Endgruppen mit einer zahlendurchschnittlichen Molmasse von 2000.
b) Man vermischt den Reaktionsrückstand mit einer Lösung von PEG 2000 (70 g) in CHCl₃ (stabilisiert mit Amylen) (130 mL), das vorab über CaH2 getrocknet wurde, und man teilt die Mischung in 2 gleiche Teile. Man behandelt mit N-Ethyldiisopropylamin (29 g, 0,224 Mol) den ersten Teil der Lösung und tropft eine Lösung von Phosgen (mit 20% in Toluol) (17,84 mL, 0,28 Mol) zu. Man hält die Mischung bei 0 bis 5°C in einem Eis-Bad und unter einer N₂-Atmosphäre. Man beseitigt das überschüssige Phosgen, indem man 15 min nach Beendigung des Zutropfens N₂ 30 min lang durch die Lösung hindurchleitet. Man behandelt den zweiten Teil der Lösung N-Ethyldiisopropylamin (29 g, 0,224 Mol) und mit 4-Dimethylaminopyridin (12,22 g, 0,1 Mol). Man tropft den mit Phosgen behandelten ersten Teil der Lösung zum zweiten Teil der Lösung, wobei man das Ganze unter einer Stickstoff-Atmosphäre rührt und die Temperatur bei 0 bis 5°C in einem Eis-Bad hält. Man isoliert das Produkt unter Anwendung der Vorgehensweise des Beispiels 7. Man charakterisiert das erhaltene Polymer (115 g, 86,7%) durch seine intrinsische Viskosität (0,86 dL/g in CHCl₃ bei 30°C) und durch sein NMR-Spektrum, dieses Polymer enthält 60% PEG und weist eine Struktur der Formel I auf, worin gilt:
Pa = [COA-COOB]_t mit
A = CH₂-CH₂,
B = -(CH₂)₄-O-,
t = 22,
Pb = -COO und s = 1,
Pc = – [RO]_u- mit
R = CH₂-CH₂ und u = 45,5,
Pd = -COO,
Pe = -(CH₂)₄-O-,
z = ca. 30.
Beispiel 9:
Man befolgt die Verfahrensweise des Beispiels 8, wobei man 43,22 g (0,30 Mol) Fumarylchlorid anstatt des Succinylchlorids verwendet. Man charakterisiert das erhaltene Polymer (110 g, 83%) durch seine intrinsische Viskosität (0,98 dL/g in CHCl₃ bei 30°C) und durch sein NMR-Spektrum, und dieses Polymer enthält 51% PEG-Reste und weist eine Struktur der Formel I auf, worin gilt:
Pa = [COA-COOB]_t worin gilt:
A = CH=CH,
B = -(CH₂)₄-O-,
t = 22,
s = 1,
Pb = COO,
Pc = [RO]_u mit
R = CH₂-CH₂ und u = 45,
Pd = -COO,
Pe = -(CH₂)₄-O-,
z = ca. 30.
Beispiel 10:
Man stellt her, isoliert und charakterisiert eine Lösung aus PBS mit Bishydroxy-Endgruppen wie in Beispiel 8a). Dann verwendet man, wie in Beispiel 8, 0,588 g PEG 600 in CHCl₃ (stabilisiert mit Amylen), das vorab über CaH2 getrocknet wurde, anstatt der 1,96 g (0,98 Mol) des PEG 2000 und 1,96 g (0,98 Mol) PBS mit Bishydroxy-Endgruppen anstatt der 2,54 g des Diesters, und man erhält 0,32 g (81%) eines Polymers, das eine intrinsische Viskosität von 0,64 dL/g in CHCl₃ bei 30°C, 60% PEG-Reste und eine Struktur der Formel I aufweist, worin gilt:
Pa = [COA-COOB]_t, worin gilt:
A = CH₂-CH₂,
B = -(CH₂)₄-O-,
t = 22,
s = 1,
Pb = [COO] ,
Pc = [RO]_u , worin R = CH₂-CH₂,
Pd = [COO] und u = 45,5,
Pe = (CH₂)₄-O-,
z = ca. 30.

Claims

Produkt, enthaltend ein Polymer zusammen mit einem Wirkprinzip, wobei das genannte unvernetzte Block-Polymer die allgemeine Formel (I) aufweist: (-Pa-(Pb-Pc)_s-Pa'-Pd-Pe]_z (I), worin gilt: – z ist 1 bis 20, – s ist 0 bis 25, – Pa stellt -[COA-COOB]_t- dar, worin: – t = 1 bis 150 und – A CH=CH oder CH₂-CH₂ und – B (CH₂)_n-O- mit n = 1 bis 8 darstellen, – Pb stellt -[COO]_x- dar, worin x = 0 oder 1, – Pd stellt -[COO]_y- dar, worin y = 0 oder 1, mit der Maßgabe, dass, wenn s = 0 oder x = 0, dann y = 1, und wenn y = 0, dann s ≠ 0 und x = 1, – Pc und Pe stellen, jeweils unabhängig voneinander, dar: [RO] u,worin – u = 0 bis 150 und R eine Alkyliden-, Cycloalkyliden-, Alkenylen-, Alkinylenoder eine gegebenenfalls substituierte Arylidengruppe darstellt, – Pa' stellt –[COA-OOOB']_t' dar, worin A die gleiche Bedeutung wie oben hat, B' (CH₂)_n'O mit n' = 0 bis 8 oder [RO]_u darstellt, worin R und u die gleichen Bedeutungen wie oben haben, und t' = 0 bis 150, mit der Maßgabe, dass, wenn s = 0, t' = 0, x = 0 und u = 0, dann stellt B nicht (CH₂)₄-O dar, wenn A CH₂-CH₂ ist, wobei die mittlere Molekulargewichtsmasse des Polymers 2000 bis 300000 Daltons beträgt.
Produkt, enthaltend ein Block-Polymer und ein Wirkprinzip, wobei das Block-Polymer unvernetzt ist und die allgemeine Formel (I) aufweist: [-Pa-(Pb-Pc)_s-Pa'-Pd-Pe]_z (I) worin gilt: – z ist 1 bis 20, – s ist 0 bis 25, – Pa stellt -[COA-COOB]t- dar, worin: – t = 1 bis 150 und – A CH=CH oder CH₂-CH₂ und – B (CH₂)_n-O- mit n = 1 bis 8 darstellen, – Pb stellt -[COO]_x- dar, worin x = 0 oder 1, – Pd stellt -[COO]_y- dar, worin y = 0 oder 1, mit der Maßgabe, dass, wenn s = 0 oder x = 0, dann y = 1, und wenn y = 0, dann s ≠ 0 und x = 1, – Pc und Pe stellen, jeweils unabhängig voneinander, dar: [RO]_u,worin – u = 0 bis 150 und R eine Alkyliden-, Cycloalkyliden-, Alkenylen-, Alkinylenoder eine gegebenenfalls substituierte Arylidengruppe darstellt, – Pa' stellt -[COA-COOB']_t' dar, worin A die gleiche Bedeutung wie oben hat, B' (CH₂)_n'O mit n' = 0 bis 8 oder [RO]_u darstellt, worin R und u die gleichen Bedeutungen wie oben haben, und t' = 0 bis 150, mit der Maßgabe, dass, wenn s = 0, t' = 0, x = 0 und u = 0, dann stellt B nicht (CH₂)₄-O dar, wenn A CH₂-CH₂ ist, wobei die mittlere Molekulargewichtsmasse des Polymers 2000 bis 300000 Daltons beträgt, wobei das genannte Polymer einen Polyfumarat-Block enthält und über eine kovalente Bindung an ein Wirkprinzip gekuppelt ist.
Produkt gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Block-Polymer direkt oder über einen polymeren oder peptidischen Arm an das Wirkprinzip gebunden ist.
Produkt gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Block-Polymer Polyethylenglycol-Blöcke enthält, die an Polyester- und/oder Polycarbonat-Blöcke gebunden sind.
Produkt gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Polyester-Blöcke aus Polyfumarat und Polysuccinat-Blöcke ausgewählt sind.
Verfahren zur Herstellung eines Produkts gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man Polyester-Sequenzen mit Polyethylenglycol-Blöcke polymerisiert, die man über Carbonatgruppen in das Polymer einführt, und man ein Wirkprinzip zugibt.
Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Polyester-Blöcke durch Polykondensation von Dicarbonsäuren mit Diolen herstellt.
Verfahren gemäß Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Carbonatgruppen einführt, indem man die endständigen Hydroxylgruppierungen eines Mono- oder Olygomers mit Bishydroxy-Enden zu einem aktivierten Derivat durch Reaktion mit einer Verbindung der Formel: X-C(O)-X, worin X Cl oder Imidazol darstellt, und durch Reaktion dieser aktivierten Derivate mit Hydroxylverbindungen umsetzt.
Verwendung eines Produkts gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen.
Verwendung eines Produkts gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung von Nanopartikeln.
Verwendung eines Produkts gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung von Implantaten, Mikrokugeln oder von Mikropartikeln, welche die gesteuerte Freisetzung des Wirkprinzips ermöglichen.