DE69612987T2 - Selektiv funktionalisierbare desdendrimere - Google Patents

Selektiv funktionalisierbare desdendrimere

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Description

  • Die Erfindung bezieht sich auf eine neue Klasse von dendrimerischen Makromolekülen, die im wesentlichen aus einem zentralen Nukleus und mehreren "Dendra" bestehen, welche von diesem Nukleus ausgehen, in den umgebenden Raum ausbreiten und sich kaskadenartig verzweigen, bis die gewünschte Form und Ausdehnung erreicht ist. Solche Makromoleküle sind wenigstens durch eine Verzweigung in beliebiger Position charakterisiert, die von den anderen unterschiedlich ist.
  • Durch diese besondere(n) Verzweigung(en) ist es möglich, direkt oder durch einen geeigneten"Spacer" die Makromoleküle gemäß der vorliegenden Erfindung mit anderen molekularen Strukturen zu verbinden, um spezifischen Verwendungen gerecht zu werden. Die Makromoleküle gemäß der vorliegenden Erfindung können beispielsweise mit Molekülen konjugiert werden, die in spezifischen Geweben und Organen akkumuliert sind oder die geeignete Zielstrukturen erkennen. Solche Moleküle wirken somit als Adressatmoleküle. Nicht einschränkende Beispiele für solche Moleküle sind Hormone, Aminosäuren, Peptide, Proteine, Enzyme, Antikörper, Antigene, Nukleotide, Polysaccharide, Zucker, Lipide, enzymatische Substrate.
  • Alternativ ist es mit solchen Verzweigungen möglich, ein Makromolekül der vorliegenden Erfindung mit einem oder mehreren Makromolekülen der gleichen Klasse oder mit einigen anderen polyfunktionalen Strukturen zu verknüpfen.
  • Abgesehen von den möglichen Anwendungen für diese Moleküle umfasst die vorliegende Erfindung auch geeignete Verfahren zu deren Herstellung.
  • Um den Gegenstand der vorliegenden Erfindung so klar wie möglich zu erläutern, werden im folgenden die Ausdrücke definiert, die im Verlaufe der Beschreibung verwendet werden:
  • - "Dendrimere" sind Makromoleküle, die aus einer Serie von verzweigten Ketten bestehen, wobei jede einzelne davon als ein "Dendron" bezeichnet wird. Solche Dendra erstrecken sich von einem zentralen, polyvalenten organischen "Kern" und breiten sich kaskadenartig zu der Peripherie in konzentrischen aufeinander folgenden Wachstumsstufen (Generationen) mittels geeigneter Wiederholungseinheiten aus. Die vorliegende Erfindung zielt auf modifizierte dendrimerische Makromoleküle ab, die bis zu 20 Wachstumsstufen und möglicherweise sogar mehr enthalten. Es sollte angemerkt werden, dass diese Wachstumsfähigkeit sehr hoch ist und zwar höher als bei bekannten Dendrimeren.
  • - Der Ausdruck "Kern" bezieht sich auf den zentralen Nukleus des Makromoleküls, von dem sich die Dendra erstrecken. Der "Kern" ist ein organischer Rest, der durch eine Multiplizität r gekennzeichnet ist, welche die maximale Zahl an Valenzen darstellt, die für die Befestigung der Dendra verfügbar ist. Ein tetravalenter "Kern", wie beispielsweise ein Neopentylrest, würde zu einem dendrimerischen Molekül führen, das durch eine maximale Zahl von vier Dendra gekennzeichnet ist. Demgemäß kann der "Kern" jeder polyvalente organische Rest sein, ob aliphatisch, heterozyklisch, aromatisch oder heteroaromatisch.
  • - Der Ausdruck "Dendron" bezieht sich auf jede der verzweigten Strukturen, die sich won dem "Kern" erstrecken und deren Architektur aus einer Zahl von "Wiederholungseinheiten" besteht, die sequenziell wiederholt werden und die für das Kaskadenwachstum des Drendrons verantwortlich sind. Jede dieser Wiederholungseinheiten besteht, abgesehen von den terminalen Wiederholungseinheiten, aus zwei Baublöcken, nämlich einer "Verlängerungseinheit" und einer "Verzweigungseinheit", die im folgenden definiert werden.
  • - Im Gegensatz zu der allgemeinen Lehre gemäß dem Stand der Technik sind in der vorliegenden Erfindung die Verlängerungseinheiten nur durch Polyoxaalkylenketten dargestellt, deren Längen bezüglich der gleichen Wachstumsstufe konstant sind, die aber von Stufe zu Stufe in Abhängigkeit von dem gewünschten Umfang variieren können.
  • - Der Ausdruck "Verzweigungseinheit" bezieht sich auf den Endteil der Wiederholungseinheit und befähigt diese Einheit, sich auf der nächsten Wachstumsstufe durch wenigstens zwei andere Wiederholungseinheiten auszubreiten. Jede Verzweigungseinheit stammt von einem polyvalenten organischen Rest ab, der die folgenden Gruppen umfasst:
  • - eine funktionelle Gruppe (wie beispielsweise Halogen, OH, NH&sub2;, SH, COOH oder ein reaktives Derivat davon), die in der Lage ist, sich mit der Verlängerungseinheit der gleichen Wachstumsstufe zu verknüpfen;
  • - m reaktive Reste (wenigstens zwei), die in der Lage sind, sich mit den Verlängerungseinheiten der nächsten Wachstumsstufe zu verbinden, wobei m die Verzweigungsmultiplizität darstellt.
  • - Die "terminalen Einheiten" sind solche, die zu der letzten Wachstumsstufe oder Generation des Makromoleküls gehören. Diese terminalen Einheiten enden mit funktionellen Gruppen, die Verbindungen mit vorausgewählten spezifischen AktivitätenfRollen binden können, wie beispielsweise auf dem diagnostischen oder therapeutischen Gebiet.
  • - Bei der vorliegenden Erfindung können die funktionellen Gruppen mit den Verzweigungseinheiten der terminalen Einheiten oder, falls ein weniger oberflächlich funktionelles Crowding gewünscht ist, sogar direkt mit den terminalen Polyoxaalkylenketten verknüpft werden (in diesem Fall existieren die terminalen Verzweigungseinheiten nicht oder sind formal durch Einzelbindungen dargestellt).
  • Die Fig. 1 zeigt ein Beispiel für ein "Dendron" mit einer Verzweigungsmultiplizität von zwei. Aus Einfachheitsgründen ist die Struktur auf die dritte Wachstumsstufe (Generation) beschränkt, und es sind keine terminalen funktionellen Gruppen offenbart.
  • Die Fig. 2 zeigt ein Beispiel für ein "Dendron", dass eine Verzweigungsmultiplizität von drei hat. Aus Einfachheitsgründen ist die Struktur auf die zweite Wachstumsstufe begrenzt, und es sind keine terminalen funktionellen Gruppen offenbart.
  • Während der letzten Dekade (siehe beispielsweise Adv. in Dendritic Macromolecules, Band 1, 1994, Jai Press, London; Issberner J. et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1994, 33, 2413) ist ein bemerkenswertes Interesse an dendrimerischen Makromolekülen entstanden, da sie Eigenschaften aufweisen, die von den Eigenschaften bekannter linearer oder verzweigter Polymere unterschiedlich sind, welche durch Polymerisationsverfahren erzielt werden, die zu hochpolydispersen Produkten führen. Im Gegensatz dazu werden Dendrimere durch ein stufenweises, synthetisches Verfahren erzielt, was eine präzise Steuerung der molekularen Masse, Größe und Form erlaubt. Die dendrimerischen Moleküle sind, wie oben dargestellt, durch die Gegenwart eines zentralen Nukleus ("Kern") charakterisiert, von dem sich Ketten von dem Zentrum zu der Peripherie verzweigen. Die Verzweigung geschieht auf solch einer Weise, das der gesamte Raum, der den zentralen Nukleus umgibt, eingenommen wird. Auf diese Weise werden hyperverzweigte und dicht gepackte Strukturen erzielt, die an ihrer äußeren Oberfläche eine Vielzahl von funktionellen Gruppen aufweisen. Das oben erwähnte Phänomen der dichten Packung verhindert normalerweise die Möglichkeit der Erzielung von Dendrimeren mit einer hohen Generationsstufe (Tomalia D. A. et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1994, 29,138).
  • Eine der bekanntesten Anwendungen von Dendrimeren ist deren Verwendung als Träger für spezifische Moleküle, insbesondere von Pharmazeutika und Moleküle für die diagnostische Abbildung. In diesen Fällen ist es von besonderem Interesse, die Konjugationsprodukte mit Molekülen zu "markieren", welche die Verwendung von diesen Derivaten spezifischer gestalten. Beispiele dafür sind die "Starburst"-Konjugate, die mit Antikörper verbunden sind und die von Tomalia et al. in dem US Patent Nr. 5 338 532 beschrieben sind. Die Synthese von diesem Typ der Derivate geschieht jedoch durch ein nichtspezifisches Verfahren, welches keine Reproduzierbarkeit in der Serienherstellung dieser Moleküle garantiert. Tatsächlich wird im allgemeinen nur ein Bereich an Substitutionen offenbart (siehe zum Beispiel Platzek et al., US 5 364 614) und keine exakte Zahl für die Substitutionen. Ferner können diese Substitutionen von Zeit zu Zeit an verschiedenen Positionen der dendrimerischen Makromoleküle auftreten. Die Mehrzahl der Dendrimere werden heute durch synthetische Verfahren erzielt, die ein komplettes und homogenes Wachstum für jede Wachstumsstufe garantieren. Solche Verfahren stellen sicher, das jedes "Dendron" in dem Molekül ohne Wachstums-"defekte" vorliegt (siehe beispielsweise Tomalia, US 4 587 329).
  • Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung eines Verfahrens für die Erzielung einer neuen Klasse von verzweigten dendrimerischen Makromolekülen auf selektive Weise, die im wesentlichen aus einem polyvalenten zentralen Nukleus und einer Serie von Polyoxyalkylen-"Dendra" bestehen. Solche Moleküle sind charakterisiert durch die Gegenwart von wenigstens einer Verzweigung, die entweder direkt an dem "Kern" oder an einem "Dendron" befestigt ist, und die an dem Wachstum nicht teilnimmt und die insofern von allen anderen Funktionen des Makromoleküls unterschiedlich ist. Wir haben diese Klasse von Dendrimeren Desdendrimere genannt. Desdendrimere sind als Dendrimere definiert, denen strukturell gut definierte Teile der nominalen Eltern- Dendrimere fehlen. Beispiele sind Dendrimere, denen entweder ein komplettes Dendron (Desdendrondendrimere) oder eine spezifische Zahl an Verzweigungen (Desramodendrimere) fehlt. Solche Modifikationen führen eine Asymmetrie in das Wachstum des Moleküls ein. Es ist somit möglich, diese oder diese Reste zu verwenden, um das Desdendrimer beispielsweise mit einem Molekül zu konjugieren, das zur spezifischen Akkumulation in Geweben und Organen (Adressatmolekül) in der Lage ist, wobei die anderen terminalen Funktionen des Makromoleküls verwendet werden, um die Verbindungen mit den vorausgewählten spezifischen Aktivitäten/Funktionen zu verbinden.
  • Beispiele für diese gewebespezifischen Moleküle sind Hormone, Aminosäuren, Peptide, Proteine, Enzyme, Antikörper, Antigene, Nukleotide, Polysaccharide, Zucker, Lipide, enzymatische Substrate. Beispiele für Verbindungen mit spezifischen Aktivitäten/Funktionen umfassen antitumorale Arzneimittel sowie Mittel für die in-vivo Abbildung durch radiographische Techniken (Röntgenstrahlen), magnetische Kernresonanz, Szintigraphie und Echographie.
  • Alternativ können solche Reste für die Herstellung von anderen Strukturen mit verschiedenen Zwecken verwendet werden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Desdendrimere mit der folgenden allgemeinen Formel (I)
  • C[D]V[P-S]Z (I)
  • wobei
  • C ein organischer polyvalenter "Kern" mit einer Multiplizität von r ist,
  • r eine zwischen 2 und 10 variable ganze Zahl ist,
  • v eine zwischen 1 und r variable ganze Zahl ist,
  • z eine zwischen 0 und r-1 variable ganze Zahl ist, wobei v+z = r ist,
  • P eine Polyoxaethylen- oder eine Polyoxapropylenkette der Formel
  • -[-O-(CH&sub2;)-&sub2;&submin;&sub3;]-n
  • ist, wobei
  • n eine zwischen 0 und 25 variable ganze Zahl ist, vorausgesetzt, das bei mindestens einer Wachstumsstufe n unterschiedlich von 0 ist,
  • S eine funktionelle Gruppe ist, die aus Halogen, OH, SH, NH&sub2;, CHO, CN, COOH oder Salzen davon ausgewählt ist, und entweder in freier oder modifizierter Form vorliegt, oder S ist ein Rest, der aus der Oxidation oder Reduktion einer dieser funktionellen Gruppen abstammt, wobei S für die Konjugation der Verbindungen der Formel (I) mit anderen molekularen Strukturen verfügbar ist, um spezifische Anwendungen entweder durch direkte Bildung einer C-Heteroatombindung oder durch die Verwendung eines Spacers zu ermöglichen,
  • D ein "Dendron" ist, welches sequenziell gebundene Wiederholungseinheiten der folgenden Struktur umfasst
  • -P-B-
  • wobei
  • P eine wie oben definierte Verlängerungseinheit ist, und
  • B eine Verzweigungseinheit ist, die von einem polyvalenten aliphatischen Rest mit der Verzweigungsmultiplizität m abstammt, wobei m eine zwischen 2 und 5 variable ganze Zahl ist, und ferner von Wachstumsstufe zu Wachstumsstufe variabel ist oder nicht,
  • und wobei die terminalen Einheiten des "Dendrons" den Resten der Struktur
  • -P-B-T
  • entsprechen, wobei
  • T H oder eine funktionelle Gruppe ist, wie Halogen, OH, SH, NH&sub2;, CHO, CN, COOH, wobei diese Gruppen entweder frei, dissoziiert oder nichtdissoziiert sind oder als ein Acetal, Ketal, Ester oder Äther modifiziert sind, insbesondere ein Pyranyläther, Thioester, Thioäther, Carbamat, Amid und zyklisches Imid oder modifiziert als Mesyl, Tosyl, Tresyl, Trifluormethansulphonyl sind, und P und B wie oben definiert sind, oder B kann auch eine einfache Bindung sein, wobei in diesem Fall die terminalen Einheiten des "Dendrons" den Resten der Struktur
  • -P-T-
  • entsprechen, wobei P und T wie oben definiert sind, mit der Bedingung, dass, wenn z = 0 ist, dann in wenigstens einem der "Dendra" D wenigstens eine der Wiederholungseinheiten -P-B- auf beliebigen Wachstumsstufen durch einen Rest -P-S substituiert ist, wobei D, P, B und S wie oben definiert sind.
  • Die kovalenten Konjugate der Desdendrimere mit anderen Molekülen, die durch die funktionelle Gruppe S erzielt werden, sind auch Gegenstände nach der Erfindung. Als Beispiel zeigt die Fig. 3 die schematische Struktur eines Desdendrimers nach der Erfindung, wobei z ≠ 0 ist (Desdendrondendrimer). In der Abbildung ist die Struktur auf die dritte Wachstumsstufe beschränkt.
  • Analog ist in der Fig. 4 die schematische Struktur eines Desdendrimers nach der Erfindung dargestellt, wobei z = 0 ist (Desramodendrimer). In diesem Fall ist die Struktur auf die zweite Wachstumsstufe beschränkt.
  • Beispiele für bevorzugte "Kerne" sind die folgenden polyvalenten Reste:
  • C[(CH&sub2;)xCH&sub2;-]&sub4;
  • CH&sub3;C[(CH&sub2;)xCH&sub2;-]&sub3;
  • Y = (CH&sub2;)x, CH = CH, O, NH, SO&sub2;
  • N[(CH&sub2;-)x]&sub3;
  • [(-CH&sub2;)x]&sub2;N-(CH&sub2;)x-N[(CH&sub2;-)x]&sub2;
  • wobei x eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist
  • Beispiele für bevorzugte S Gruppen sind Halogen, OH, SH, NH&sub2;, CHO, CN, COOH und deren Salze. Solche Gruppen können entweder frei oder modifiziert sein. Besonders bevorzugte modifizierende Gruppen sind Schutzgruppen, wie Acetat, Ketal, Ester oder Äther, wie Methylthiomethyläther, 2-Methoxyethoxymethyläther, Tetrahydrothiofuranyläther, Thioester, Thioäther, Carbamat; Amid oder zyklisches Imid. Modifizierende Gruppen können ferner unter aktivierenden Gruppen ausgewählt werden, wie Tosyl, SO&sub2;CH&sub3;, SO&sub2;CH&sub2;CF&sub3;, SO&sub2;CF&sub3;. S kann auch ein Rest sein, der von der Oxidation oder Reduktion von einer dieser funktionellen Gruppen abstammt. Vorzugsweise ist dies eine Gruppe der Formel
  • [O]-&sub0;&submin;&sub1;-[CH&sub2;]-&sub0;&submin;&sub1;-x
  • wobei X CHO, COOH, CN oder Derivate davon ist.
  • Moleküle, die mit den Desdendrimeren gemäß der vorliegenden Erfindung über die S Funktion konjugiert werden können, sind solche, die zur Akkumulation in einer spezifischen Weise in Geweben und Organen in der Lage sind, oder die zur Erkennung von Zielstrukturen befähigt sind und somit als Adressatmoleküle wirken. Beispiele der bevorzugten Moleküle dieses Typs sind Hormone, Aminosäuren, Peptide, Proteine, Enzyme, Antikörper, Antigene, Nukleotide, Polysaccharide, Zucker, Lipide, enzymatische Substrate. Andere bevorzugte Beispiele für die Moleküle, die mit den Desdendrimeren der Formel (I) über die S Funktion konjugiert werden können, werden aus der folgenden Liste ausgewählt: Glucosamin, Tryptophan, Glutamin, 4-Aminobuttersäure, Histamin, Serotonin, Dopamin, Adenin, Phosphatidylethanolamin, Angiotensin, Leuenkephalin, Substanz P, Methyltryptophan, Retinol, Glukose. Andere bevorzugte Moleküle, die mit den Desdendrimeren nach der vorliegenden Erfindung konjugiert werden können, sind solche der Formel (I).
  • Die Konjugation der Desdendrimere der Formel (I) mit den oben erwähnten Molekülen wird durch Reaktion der S Gruppe/Gruppen mit einer geeigneten aktiven Funktion des anderen Moleküls unter direkter Bildung einer C-Heteroatombindung erzielt. Solch eine Konjugation kann auch durch die Anordnung eines geeigneten Spacers zwischen den zwei Molekülen erzielt werden.
  • Besonders bevorzugte Desdendrimere sind solche, wobei
  • - z = 1
  • - v = 3
  • - der "Kern" C ein Neopentylrest der Formei: C(CH&sub2;-)&sub4; ist,
  • - jede Generation wird, abgesehen von der letzten, durch einen Rest der Formel
  • - P'-B'- konstituiert,
  • wobei P' ein Polyoxaethylenrest der Formel:
  • -[-O-CH&sub2;-CH&sub2;-]-n
  • ist, wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 15 ist, vorausgesetzt ist dabei, dass bei wenigstens einer Wachstumsstufe n von 0 verschieden ist,
  • Beine Verzweigungseinheit mit einer Verzweigungsmultiplizität von 2 oder 3 der Formel
  • oder
  • ist,
  • wobei q eine zwischen 0 und 4 variable ganze Zahl ist, und wobei die
  • - Endwachstumsstufe Reste der Formel:
  • P'-B'[T]2-3'
  • umfasst, wobei T wie oben definiert ist und Bauch eine einfache Bindung sein kann, wobei in diesem Fall die Endwachstumsstufe Reste der Formel
  • P'-T
  • umfasst
  • - S eine der folgenden Gruppen ist: Halogen, CHO, CN, COOH, NH&sub2;, OH, OTs, OSO&sub2;CH&sub3;, OSO&sub2;CH&sub2;CF&sub3;, OCH&sub2;CHO, OCH&sub2;COOH, OCH&sub2;CN.
  • In gleichem Maße bevorzugte Desdendrimere sind solche, wobei
  • - z = 0
  • - v = 4
  • - der "Kern" C ein Neopentylrest der Formel
  • C(CH&sub2;-)&sub4; ist,
  • - drei der "Dendra" D aus den Wiederholungseinheiten der Struktur -P'-B' und aus den Endwachstumsstufen-Einheiten der Struktur
  • -P'-B'[T]&sub2;&submin;&sub3; oder P'-T
  • aufgebaut sind, wobei P', B' und T wie oben definiert sind und
  • - ein "Dendron" D in beliebiger Position wenigstens ein Rest -P'-S umfasst, wobei P' und S wie oben definiert sind.
  • Andere bevorzugte Desdendrimere gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen solche, die zu den folgenden Klassen gehören:
    • Klasse I
  • RC[CH&sub2;(OCH&sub2;CH&sub2;)nR¹]&sub3; Klasse II Klasse III Klasse IV Klasse V Klasse VI Klasse VII
  • wobei
  • n = 0-6
  • R = CH&sub2;OH, CH&sub2;OSO&sub2;CH&sub3;, CH&sub2;OSOCH&sub2;CF&sub3;, CH&sub2;OSO&sub2;CF&sub3;, CH&sub2;OTs, CHO, COOH, CH&sub2;CN, CH&sub2;SH, CH&sub2;NH, CN,
  • R1 = Halogen, OH, O-Pyranyl, OTs, NH&sub2;, CN, SH, OCH&sub2;CHO, OCH&sub2;COOH,
  • R2 = CH&sub2;(OCH&sub2;CH&sub2;)nOCH&sub2;C[CH&sub2;(OCH&sub2;CH&sub2;)nR¹]&sub3;
  • R3 = CH&sub2;(OCH&sub2;CH&sub2;)nOCH&sub2;C[CH&sub2;(OCH&sub2;CH&sub2;)nOCH&sub2;C(CH&sub2;R&sup4;)&sub3;]&sub3;
  • R4 = H, Orthoester, R¹
  • R5 = CH&sub2;(OCH&sub2;CH&sub2;)nOCH&sub2;CH[CH&sub2;(OCH&sub2;CH&sub2;)nR¹]&sub2;
  • R6 = CH&sub2;(OCH&sub2;CH&sub2;)nOCH[CH&sub2;(OCH&sub2;CH&sub2;)nOCH[CH&sub2;(OCH&sub2;-CH&sub2;)nR¹]&sub2;]&sub2;
  • R7 = CH&sub2;CH[CH&sub2;(OCH&sub2;CH&sub2;)nR¹]&sub2;
  • R8 = CH&sub2;OCH&sub2;C[CH&sub2;(OCH&sub2;CH&sub2;)nR¹]&sub3;.
  • Die Desdendrimere nach der vorliegenden Erfindung können für alle der bekannten möglichen Anwendungen von dendrimerischen Verbindungen verwendet werden. Insbesondere sind sie für die Herstellung von pharmazeutischen und diagnostischen Zusammensetzungen für den menschlichen und tierischen Gebrauch nützlich, insbesondere für Zusammensetzungen, die für spezifische Organe und Gewebe selektiv sind. Bevorzugte diagnostische Formulierungen sind solche, die bei in-vivo Abbildungstechniken verwendet werden, wie magnetische Kernresonanz, Nuklearmedizin, Radiologie.
  • Die Desdendrimere nach der vorliegenden Erfindung können durch synthetische Schritte erzielt werden, die für die Klasse der gewünschten Derivate geeignet sind. Eines der bevorzugten Verfahren für die Erzielung der obigen Verbindungen umfasst im wesentlichen die folgenden Schritte:
    • Sequenz A (nützlich im Falle von z = 0)
  • a) Reaktion der reaktiven Funktionen des "Kerns" mit Polyoxaalkylen- Verlängerungseinheiten, wobei diese Polyoxaalkylenketten ein Ende aufweisen, das mit reaktiven Gruppen funktionalisiert ist, die zur Reaktion mit dem "Kern" unter Bildung von C-O Bindungen mit dem Kern in der Lage sind, wobei die terminale(n) Gruppe(n) des entgegengesetzten Endes in geeigneter Weise geschützt sind, wobei diese Reaktion in solch einer Weise durchgeführt wird, das mindestens eine der reaktiven Gruppen des "Kerns" nicht an der Verlängerung teilnimmt;
  • b) Blockierung des/der "Kern"-Reste(s), die nicht an der Verlängerung teilnehmen, durch eine geeignete Modifizierung oder Schutzgruppe (alternativ können die Reste oder der Rest selektiv vor Einführung der Polyoxaalkylenkeften gemäß Schritt a) selektiv geschützt oder modifiziert werden);
  • c) selektive Entschützung der terminalen Gruppen der Polyoxaalkylenketten und Reaktion von diesen, entweder unverändert oder nach Aktivierung, mit einer reaktiven Gruppe einer Verzweigungseinheit, wobei die anderen reaktiven Funktionen in geeigneter Weise geschützt sind;
  • d) selektive Entschützung dieser geschützten Funktionen der Verzweigungseinheit und anschließende Reaktion mit den Polyoxaalkyleneinheiten bei der nachfolgenden Wachstumsstufe;
  • e) Wiederholung der Schritte c) und d) unter Verwendung der am bestausgewählten Polyoxaalkylenketten und Verzweigungseinheiten, bis das gewünschte Desdendrondendrimer erzielt ist;
  • f) Entschützung und mögliche anschließende Funktionalisierung der nicht reagierten Gruppe(n) von Punkt b), direkt oder über einen Spacer, mit den gewünschten Adressatmolekülen oder mit wenigstens einem anderen Molekül der Formel (I).
  • Ein anderes bevorzugtes Verfahren umfasst die folgenden Schritte:
    • Sequenz B (nützlich im Falle von z = 0)
  • a) Reaktion aller reaktiven Funktionen des "Kerns" mit den gewünschten Polyoxaalkylen-Verlängerungseinheiten, wobei diese Polyoxaalkylenketten ein Ende aufweisen, das mit den reaktiven Gruppen funktionalisiert ist, die mit dem "Kern" unter Bildung von C-O Bindungen reagieren können, wobei die terminale(n) Gruppe(n) des entgegengesetzten Endes in geeigneter Weise geschützt sind;
  • b) Entschützung der terminalen Gruppen der Polyoxaalkylenketten und Reaktion dieser Ketten, entweder unverändert oder nach Aktivierung, mit einer reaktiven Gruppe einer Verzweigungseinheit, wobei die anderen Reaktionsfunktionen in geeigneter Weise geschützt sind;
  • c) Entschützung von diesen Funktionen und anschließende Reaktion mit den Polyoxaalkyleneinheiten bei der nachfolgenden Wachstumsstufe;
  • d) Wiederholung der Schritte b) und c) bis das gewünschte Desramodendrimer erzielt ist, wobei die Bedingung gilt, dass wenigstens eine der terminalen Gruppen der Verlängerungseinheiten der Verzweigungseinheiten bei einer beliebigen Wachstumsstufe nicht an dem Wachstum teilnimmt und eventuell durch Modifikation oder eine Schutzgruppe in geeigneter Weise blockiert ist;
  • e) Entschützung und mögliche anschließende Funktionalisierung der Gruppe(n), die nicht an dem Wachstum beteiligt waren, in Analogie zu dem obigen Schritt f) von Sequenz A.
  • Die bevorzugten experimentellen Bedingungen ergeben sich sehr deutlich aus den folgenden experimentellen Beispielen.
    • Beispiel 1: Herstellung von Chloroxyethylenketten mit Hydroxylfunktionen, die mit Dihydropyran geschützt sind
  • Die folgenden Produkte wurden gemäß dem Verfahren hergestellt, das in der WO 95/25763, Beispiel 1, beschrieben ist:
  • AI 2-(2-Chlorethoxy)oxan (C&sub7;H&sub1;&sub3;ClO&sub2;)
  • AII 2-(3-Oxa-5-chlorpentyloxy)oxan (C&sub9;H&sub1;&sub7;ClO&sub3;)
  • AIII 2-(3,6-Dioxa-8-chloroctyloxy)oxan (C&sub1;&sub1;H&sub2;&sub1;ClO&sub4;) Tabelle I. Herstellung von Chloroxyethylenpyranyl-Derivaten
    • Beispiel 2: Herstellung von Makromolekülen der Formel (I) mit z = 1 und Neopentyl- "Kern" (Desdendrondendrimere)
  • Pentaerythritol (0,045 Mol) wurde in 19,06 M NaOH (1,8 Mol) gelöst. Die Lösung wurde auf 65ºC erhitzt und für 1 Stunde unter N&sub2; gerührt. Das Chloroxyethylenpyranyl- Derivat AII (0,27 Mol), das gemäß der Beschreibung in Beispiel 1 erzielt wurde, und Tetrabutylammoniumbromid (0,018 Mol) wurden hinzugefügt und die Mischung reagierte für 144 Stunden bei 65ºC. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit H&sub2;O verdünnt und mit Diethyläther extrahiert. Die organischen Schichten wurden kombiniert, mit Wasser gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Die rohe Reaktionsmischung wurde einer Fraktionsdestillation unterworfen und dann durch Säulenchromatographie gereinigt. Mit diesem Verfahren wurde das folgende Produkt erzielt:
  • B1 1,15-Di(oxan-2-yl-oxy)-8-hydroxymethyl-8-[7-(oxan-2-yl-oxy)-2,5-dioxaheptyl]- 3,6,10,13-tetraoxapentadecan (C&sub3;&sub2;H&sub6;&sub0;O&sub1;&sub3;).
  • Die Reaktionsausbeute und die Startprodukte sind in der Tabelle II aufgeführt. Tabelle II. Alkylierungsreaktion
  • Die Elementalanalyse und die ¹H-NMR, ¹³C-NMR und die Massenspektren waren in Übereinstimmung mit der vorgeschlagenen Struktur.
  • Ähnliche Ergebnisse wurden erzielt, wenn die folgenden Produkte als Chlorpyranyl- Derivate verwendet wurden:
  • ClCH&sub2;CH&sub2;O-pyranyl (AI) und ClCH&sub2;CH&sub2;OCH&sub2;CH&sub2;OCH&sub2;CH&sub2;O-pyranyl (AIII).
    • Beispiel 3: Herstellung von Makromolekülen der Formel (I) mit z = 0, einem Neopentyl-"Kern" und einer Verzweigungsmultiplizität von 3 (Desramodendrimere)
  • Der verzweigte Startalkohol (siehe Tabelle III) (0,0073 Mol), der gemäß dem Verfahren erhalten wurde, das in der Patentanmeldung WO 95/25763, Beispiel 8, beschrieben ist, wurde in 19,06 M NaOH (0,88 Mol) gelöst. Die Mischung wurde auf 65ºC erwärmt und für 1 Stunde unter Stickstoffatmosphäre heftig gerührt. Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (0,0029 Mol) und das Chloroxyethylenpyranyl-Derivat AII (0,131 Mol), welches gemäß der Beschreibung in Beispiel 1 erzielt wurde, wurden hinzugefügt. Nach Rühren bei 65ºC für 8 Stunden wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die organischen Schichten wurden kombiniert, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, gefiltert und unter Vakuum bis zur Trockenheit evaporiert. Das rohe Reaktionsprodukt wurde über einer Kieselgelsäule gereinigt. Durch dieses Verfahren wurde das folgende Produkt erzielt
  • CI 18-[10-(Hydroxymethyl)-17-(oxan-2-yl-oxy)-10-(7-(oxan-2-yl-oxy)-2,5-dioxaheptyl)- 2,5,8,12,15-pentaoxaheptadecyl)-1,35-di(oxan-2-yl-oxy)-8,8,28,28-tetrakis[7-(oxan-2- yl-oxy)-2,5-dioxaheptyl]-18-[17-(oxan-2-yl-oxy)-10,10-bis(7-(oxan-2-yl-oxy)-2,5- dioxaheptyl)2,5,8,12,15-pentaoxaheptadecyl]-3,6,10,13,16,20,23,26,30,33-decaoxapentatriacontan (C&sub1;&sub4;&sub0;H&sub2;&sub6;&sub0;O&sub5;&sub7;)
  • Die Reaktionsausbeute und die Startprodukte sind in der Tabelle III aufgeführt. Tabelle III. Alkylierungsreaktion
  • Die Elementalanalyse und ¹H-NMR, ¹³C-NMR und die Massenspektren waren in Übereinstimmung mit der vorgeschlagenen Struktur.
  • Ähnliche Ergebnisse wurden erzielt, wenn die folgenden Produkte als Chlorpyranyl- Derivate verwendet wurden:
  • ClCH&sub2;CH&sub2;O-Pyranyl (AI) und ClCH&sub2;CH&sub2;OCH&sub2;CH&sub2;OCH&sub2;CH&sub2;O-Pyranyl (AIII).
    • Beispiel 4: Herstellung von Desramodendrimeren mit einem Neopentyl-"Kern" und einer Verzweigungsmultiplizität von 2
  • Unter Anwendung des in dem vorhergehenden Beispiel 3 beschriebenen Verfahrens und mit Startalkoholen, die gemäß der allgemeinen Lehre von WO 95/25763 erzielt wurden, sowie mit Alkylierungsmitteln, die gemäß dem in dem Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erzielt wurden, wurden Klasse IV und V Desramodendrimere gemäß den folgenden Reaktionsschemata hergestellt:
    • Klasse IV
  • C[CH&sub2;(OCH&sub2;CH&sub2;)&sub2;OCH&sub2;CH(CH&sub2;OH)&sub2;]&sub4; +
    • Klasse V
  • C[CH&sub2;(OCH&sub2;CH&sub2;OCH&sub2;)&sub2;OCH[CH&sub2;(OCH&sub2;CH&sub2;)&sub2;OCH(CH&sub2;OH)&sub2;]&sub2;]&sub4;
    • Beispiel 5: Herstellung von Desdendrimeren der Formel (I) mit einem aromatischen "Kern"
  • Klasse VI und Klasse VII Derivate mit aromatischen "Kernen" wurden unter Anwendung eines der synthetischen Verfahren, die in den Beispielen 2 oder 3 (in Abhängigkeit von dem Produkt) beschrieben sind, erzielt, wobei die molaren Verhältnisse der Reagentien analog gehalten wurden.
    • Beispiel 6: Herstellung von Klasse III Desdendrimeren nach der vorliegenden Erfindung
  • Ein Klasse III Produkt mit n = 2 wurde durch die Phasentransfer-Katalysereaktion unter Verwendung von Tetrabutylammoniumhydrogensulfat als Katalysator gemäß dem folgenden Schema hergestellt:
  • C(CH&sub2;(CH&sub2;CH&sub2;)&sub2;OCH&sub2;C[CH&sub2;(OCH&sub2;CH&sub2;)&sub2;)&sub2;OH]&sub3;]&sub4; +
  • Das gleiche Produkt wurde auch gemäß dem folgenden Schema erzielt:
  • C(CH&sub2;(CH&sub2;CH&sub2;)&sub2;OCH&sub2;C[CH&sub2;(OCH&sub2;CH&sub2;)&sub2;OTs]&sub3;]&sub4; +
  • wobei Ts = Tosyl ist
  • Die Startprodukte wurden gemäß dem Verfahren erzielt, das in der WO 95/25763, Beispiel 12b, beschrieben ist.
  • Das entsprechende Polyalkoholderivat wurde durch Hydrolyse in MeOH erzielt.
    • Beispiel 7: Funktionalisierung der freien Hydroxylgruppen von Desramodendrimeren mit 11 in geeigneter Weise geschützten Polyoxaethylenketten
  • Das Startprodukt (siehe Tabelle IV) (0,0007 Mol), welches gemäß dem in dem Beispiel 3 beschriebenen Verfahren erzielt wurde, wurde in CH&sub2;Cl&sub2; (5 ml) gelöst. Triethylamin (0,00105 Mol) wurde hinzugefügt und die Reaktionstemperatur wurde auf -10ºC abgesenkt. Das gewünschte Sulfonylchlorid wurde dann zugefügt (siehe Tabelle IV) (0,00077 Mol). Nach Reaktion der Mischung bei -10ºC für 3 Stunden und bei Raumtemperatur für 14 Stunden wurden Triethylamin (0,00052 Mol) und das gewünschte Sulfonylchlorid (0,00039 Mol) wieder hinzugefügt. Die Reaktionstemperatur wurde auf 40ºC angehoben und die Mischung reagierte für 3 Stunden. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und mit H&sub2;O gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, gefiltert und bis zur Trockenheit evaporiert. Das rohe Reaktionsprodukt wurde schließlich mittels Säulenchromatographie gereinigt. Durch dieses Verfahren wurden die folgenden Produkte erzielt.
  • DI 18-[10-(Mesyloxymethyl)-17-(oxan-2-yl-oxy)-10-(7-(oxan-2-yl-oxy)-2,5-dioxaheptyl)-2,5,8,12,15-pentaoxaheptadecyl]-1,35-di(oxan-2-il-ossi)-8,8,28,28-tetrakis[7-(oxan-2- yl-oxy-2,5-dioxaheptyl]-18-[17-(oxan-2-yl-oxy)-10,10-bis(7-(oxan-2-yl-oxy)-2,5- dioxaheptyl)-2,5,8,12,15-pentaoxaheptadecyl]-3,6,10,13,16,20,23,26,30,33- decaoxapentatriacontan: (C&sub1;&sub4;&sub1;H&sub2;&sub6;&sub2;O&sub5;&sub9;S)
  • DII 1,35-Di(oxan-2-yl-oxy-8,8,28,28-tetrakis[7-(oxan-2-yl-oxy)-2,5-dioxaheptyl]-18-[17- (oxan-2-yl-oxy)-10,10-bis(7-(oxan-2-yl-oxy)-2,5-dioxaheptyl)-2,5,8,12,15-pentaoxaheptadecyl]-18-[10-(trifluorethansulfonyloxymethyl)-17-(oxan-2-yl-oxy)-10-(7-(oxan-2-yloxy)-2,5-dioxaheptyl)-2,5,8,12,15-pentaoxaheptadecyl]-3,6,10,13,16,20,-23,26,30,33- decaoxapentatriacontan: (C&sub1;&sub4;&sub2;H&sub2;&sub6;&sub2;F&sub3;O&sub5;&sub9;S)
  • Die Reaktionsausbeute und die Startprodukte sind in der Tabelle IV aufgeführt. Tabelle IV Funktionalisierungsreaktion
  • Die Elementalanalyse und ¹H-NMR, ¹³C-NMR und die Massenspektren waren in Übereinstimmung mit der vorgeschlagenen Struktur.
  • Das gleiche Verfahren wurde adoptiert, um die Hydroxylgruppen der anderen Produkte zu funktionalisieren, die zu den anderen Klassen, die in der vorliegenden Erfindung beschrieben sind, gehören.
    • Beispiel 8: Oxidation der freien Hydroxylgruppen der Desdendrimere nach der vorliegenden Erfindung mit in geeigneter Weise geschützten Polyoxaethylenketten
  • a) Der Startalkohol BI (0,0035 Mol), erzielt gemäß der Beschreibung in dem Beispiel 2, wurde in DMSO (50 ml) gelöst und eine Lösung von CrO&sub3; (0,007 Mol) in 10 ml DMSO wurde hinzugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, dann mit H&sub2;O verdünnt und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die organische Schicht wurde nach Trocknung über Na&sub2;SO&sub4; evaporiert und das folgende Produkt wurde als ein Öl erzielt
  • OHCC[CH&sub2;(OCH&sub2;CH&sub2;)&sub2;O-Pyranyl]&sub3; (EI)
  • b) Alternativ wurde das gleiche Produkt durch Behandlung der entsprechenden Startalkohole mit Pyridiniumchlorchromat in CH&sub2;Cl&sub2; erzielt. Gemäß den Verfahren, die in a) oder b) beschrieben sind, wurden die -CH&sub2;OH Gruppen der anderen Produkte, die zu den anderen, nach der vorliegenden Erfindung beschriebenen Klassen gehören, zu den entsprechenden Aldehyd-Derivaten oxidiert.
  • Insbesondere wurde gemäß dem Verfahren a) das Alkoholderivat CI, erzielt gemäß der Beschreibung in Beispiel 3, in das entsprechende Aldehyderivat der Formel
  • überführt, wobei
  • R&sup9; = CH&sub2;OCH&sub2;CH&sub2;OCH&sub2;CH&sub2;OCH&sub2;C
  • E(II)
  • Die Elementalanalyse und die Massenspektren waren in Übereinstimmung mit der vorgeschlagenen Struktur.
    • Beispiel 9: Konjugation der Desdendrimere nach der Erfindung mit Amin enthaltenden Derivaten
  • a) Die DII Tresylderivate (0,00016 Mol), erzielt gemäß der Beschreibung in Beispiel 7, wurden in DMSO (5 ml) gelöst. Benzylamin (0,0003 Mol) und NaI (0,00003 Mol) wurden der Lösung zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde für 14 Stunden bei 50ºC gerührt. Dann wurden wieder Benzylamin (0,0003 Mol) und NaI (0,00003 Mol) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei 50ºC für 14 Stunden gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit H&sub2;O (20 ml) aufgenommen und mit EtOAc (3 · 10 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden kombiniert, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, gefiltert und unter reduziertem Druck konzentriert. Das rohe Produkt wurde mit Säulenchromatographie unter Verwendung von EtOAc/Aceton 75/25 (Vol./Vol.) als Elutionsmittel gereinigt. Das folgende Konjugationsprodukt wurde erzielt
  • wobei R&sup9; = CH&sub2;OCH&sub2;CH&sub2;OCH&sub2;CH&sub2;OCH&sub2;C
  • F(I)
  • Die Elementaranalyse und die Massenspektren waren in Übereinstimmung mit der vorgeschlagenen Struktur.
  • Das Produkt wurde dann in einer Mischung von CH&sub2;Cl&sub2;/Methanol 1/1 (Vol./Vol.) (10 ml) gelöst. 37% (Gew./Gew.) HCl (0,3 ml) wurden zugesetzt und die Lösung wurde für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde NaHCO&sub3; bis zu einem neutralen pH zugesetzt, die anorganischen Salze wurden abfiltriert und die organische Schicht wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter Vakuum entfernt und das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung einer Mischung von CH&sub3;CN/H&sub2;O 7/3 (Vol/Vol.) als Elutionsmittel gereinigt.
  • Das folgende Produkt wurde erzielt
  • wobei R¹&sup0; = CH&sub2;OCH&sub2;CH&sub2;OCH&sub2;CH&sub2;OCH&sub2;C(CH&sub2;OCH&sub2;CH&sub2;OCH&sub2;OCH&sub2;OH)&sub3; F(II)
  • Die Elementaranalyse und ¹H-NMR, ¹³C-NMR und die Massenspektren waren in Übereinstimmung mit der vorgeschlagenen Struktur.
  • Gemäß dem gleichen Verfahren reagierte DII Tresylderivat mit Histamin, wobei das Produkt F(III) erzielt wurde, welches nach Entschützung das Produkt F (IV) ergab.
  • wobei R&sup9; = CH&sub2;OCH&sub2;CH&sub2;OCH&sub2;CH&sub2;OCH&sub2;C
  • F(III)
  • =CH&sub2;OCH&sub2;CH&sub2;OCH&sub2;CH&sub2;OCH&sub2;C(CH&sub2;OCH&sub2;CH&sub2;OCH&sub2;CH&sub2;OH)&sub3;
  • F(IV)
  • b) Das Aldehydderivat EII (0,0035 Mol), erzielt gemäß der Beschreibung in Beispiel 8b, wurde in DMSO (50ml) gelöst und es wurde Na-Z-L-Lysin (0,0035 Mol) und NaBH&sub3;CN (0,007 Mol) zugesetzt. Nach 24 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung aufgearbeitet, wobei das folgende Produkt erzielt wurde:
  • wobei R&sup9; = CH&sub2;OOH&sub2;CH&sub2;OCH&sub2;CH&sub2;OCH&sub2;C
  • F(V)
  • R¹¹ = NHCH&sub2;CHZ
  • F (VI)
  • oder
  • NHCH&sub2;CH&sub2;
  • F (VII)
  • Die entsprechenden, entschützten Produkte wurden durch die oben beschriebene Säureentschützung erzielt.
    • Beispiel 10: Konjugation von Desdendrimeren gemäß der vorliegenden Erfindung mit Hydroxyl enthaltenden Derivaten
  • 60% NaH (0,00035 Mol) wurde in wasserfreiem THF (20 ml) suspendiert. Tetraethylenglykol (0,0003 Mol) wurde der Suspension zugefügt und die Mischung wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das gemäß dem Beispiel 7 erzielte DII Tresylderivat (0,0003 Mol) zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert und der Rest wurde mit H&sub2;O aufgenommen und mit EtOAc extrahiert.
  • Nach Aufnahme des Rohmaterials wurde das Konjugationsprodukt von Tetraalkylenglycol zu dem Desdendrimer erzielt.
    • Beispiel 11: Dimerisierung von Desdendrimeren der Formel (I) unter Verwendung eines Spacers
  • 60% NaH (0,0004 Mol) wurde in wasserfreiem THF (25 ml) suspendiert.
  • Polyethylenglycol 1000 (0,00015 Mol) wurde der Suspension zugefügt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Dann wurde das gemäß Beispiel 7 erzielte DII Tresylderivat (0,0003 Mol) zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck destilliert und der Rest wurde mit H&sub2;O aufgenommen und mit CH&sub2;CL&sub2; extrahiert. Nach Reinigung des Rohproduktes wurde das Dimer des Desdendrimers erzielt.

Claims (21)

1. Makromoleküle der allgemeinen Formel (I)
C[D]v[P-S]z (I)
in der:
C ein organischer polyvalenter "Kern" mit der Multiplizität r ist, wobei
r eine zwischen 2 und 10 variable ganze Zahl ist,
v eine zwischen 1 und r variable ganze Zahl ist,
z eine zwischen 0 und r-1 variable ganze Zahl ist, wobei v + z = r,
P eine Polyoxaethylen- oder Polyoxapropylen-Kette der Formel
-[-O-(CH&sub2;)-&sub2;&submin;&sub3;-]-n
ist, wobei n eine zwischen 0 und 25 variable ganze Zahl ist, unter der Voraussetzung, daß bei mindestens einer Wachstumsstufe n von 0 verschieden ist,
S eine funktionelle Gruppe ist, die ausgewählt wird aus Halogen, OH, SH, NH&sub2;, CHO, CN, COOH oder Salzen davon, und entweder in freier oder modifizierter Form vorliegt, oder S ein Rest ist, der aus der Oxidation oder Reduktion einer dieser funktionellen Gruppen stammt, wobei S für die Konjugation der Verbindungen der Formel (I) mit anderen molekularen Strukturen verfügbar ist, um spezifische Anwendungen zu ermöglichen, entweder durch direkte Bildung einer C-Heteroatom-Bindung oder durch die Verwendung eines Spacers,
D ein "Dendron" ist, welches eine verzweigte Kette ist, umfassend sequenziell gebundene sich wiederholende Einheit der folgenden Struktur
-P-B-
wobei
P eine wie oben definierte Verlängerungseinheit ist, und
B eine Verzweigungseinheit ist, die von einem polyvalenten aliphatischen Rest mit der Verzweigungsmultiplizität m stammt, wobei m eine zwischen 2 und 5 variable ganze Zahl ist und darüber hinaus von Wachstumstufe zu Wachstumsstufe variabel oder ist nicht, und wobei die terminalen Einheiten des "Dendrons" Resten der Struktur
-P-B-T
entsprechen, wobei
T H oder eine funktionelle Gruppe wie Halogen, OH, SH, NH&sub2;, CHO, CN, COOH ist, während diese Gruppen entweder frei, dissoziiert oder undissoziiert sind oder als Acetal, Ketal, Ester oder Ether modifiziert sind, insbesondere Pyranylether, Thioester, Thioether, Carbamat, Amid und cyclisches Imid, oder als Mesyl, Tosyl, Tresyl, Trifluoromethansulfonyl, und
P und B wie oben definiert sind, oder B auch eine einfache Bindung sein kann, wobei in diesem Fall die terminalen Einheiten des "Dendrons" Resten der Struktur
- P-T
entsprechen, wobei P und T wie oben definiert sind, wobei diese Makromoleküle mindestens eine Verzweigung aufweisen, die von den anderen verschieden ist, mit der Bedingung, daß, wenn z = 0 ist, dann mindestens eines der "Dendren" D, mindestens eine der Wiederholungseinheiten -P-B- in beliebigen Wachstumstufen durch einen Rest -P-Ssubstituiert ist, wobei D, P, B und S wie oben definiert sind, genauso wie die kovalenten Konjugate von Verbindungen der Formel (I) mit Zielmolekülen, die spezifisch sind für Gewebe und Organe, oder mit einer oder mehr Verbindungen der Formel (I), wobei diese Konjugate durch die S-Gruppen erhalten werden.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei der "Kern" C der zentrale Nukleus ist, der von einer organischen polyvalenten offenkettigen aliphatischen Verbindung stammt, welche verzweigt ist oder nicht, oder die alicyclisch oder heterocyclisch, aromatisch oder heteroaromatisch ist.
3. Verbindungen nach Anspruch 2, wobei der "Kern" C ausgewählt wird aus den folgenden Resten:
C[(CH&sub2;)xCH&sub2;-]&sub4;
CH&sub3;C[(CH&sub2;)xCH&sub2;-]&sub3;
Y = (CH&sub2;)x, CH = CH, O, NH, SO&sub2;
N[(CH&sub2;-)x]&sub3;
[(-CH&sub2;)x]&sub2;N-(CH&sub2;)x-N(CH&sub2;-)x]&sub2;
wobei x eine von 0 bis 5 variable ganze Zahl ist
4. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei S ausgewählt wird aus: Halogen, OH, SH, NH&sub2;, CHO, CN, COOH und deren Salzen, in freier oder modifizierter Form, wobei die modifizierenden Gruppen ausgewählt werden aus Acetal, Ketal, Ester oder Ether, insbesondere Methylthiomethylether, 2-Methoxyethoxymethylether, Tetrahydrothiofuranylether, Thioester, Thioether, Carbamat, Amid, cyclisches Imid, Tosyl, SO&sub2;CH&sub3;, SO&sub2;CH&sub2;CF&sub3;, SO&sub2;CF&sub3;; oder einer Gruppe, die aus der Oxidation oder Reduktion einer dieser funktionellen Gruppen stammt.
5. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei B ein Verzweigungspunkt ist, der einem polyvalenten aliphatischen Rest entspricht, welcher m funktionelle Gruppen umfaßt, die geeignet sind zur Bindung der nächsten Wiederholungseinheit, wobei m wie oben definiert ist.
6. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei die Länge der Polyoxaethylen-/ Polyoxapropylen-Ketten für jede Wachstumstufe des Makromoleküls gleich ist und für verschiedene Wachstumsstufen gleich oder verschieden ist.
7. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei die durch 5 konjugierten Zielmoleküle sind: Hormone, Aminosäuren, Peptide, Proteine, Enzyme, Antikörper, Antigene, Nukleotide, Polysaccharide, Zucker, Lipide, Enzymsubstrate.
8. Verbindungen nach Anspruch 1, die mit Hilfe von S durch einem geeigneten Spacer an mindestens ein zweites Molekül der Formel (I) kovalent konjugiert sind.
9. Verbindungen nach Anspruch 1, die mit Hilfe von S gegebenenfalls durch einen geeigneten Spacer an eine polyfunktionelle Struktur kovalent konjugiert sind.
10. Makromoleküle nach Anspruch 1, wobei:
- z = 1
- v = 3
- der "Kern" C ein Neopentylrest der Formel
C(CH&sub2;-)&sub4;
ist
- jede Wachstumsstufe, abgesehen von der letzten, Reste der Formel:
-P'-B'-
umfaßt, wobei
P' eine Polyoxaethylenkette der Formel:
-[-O-CH&sub2;-CH&sub2;-]-n
ist, wobei n zwischen 0 und 15 variabel ist, unter der Bedingung, daß in mindestens einer Wachstumsstufe n von 0 verschieden ist,
B' ein Verzweigungspunkt mit einer Verzweigungsmultiplizität von 2 oder 3 der Formel
oder
ist, wobei q eine zwischen 0 und 4 variable ganze Zahl ist, und wobei
die Endwachstumsstufe aus Resten der Formel
P'-B'[T]2-3'
besteht, wobei T wie oben definiert ist und B' auch eine Einfachbindung sein kann, wobei in diesem Fall die Endwachstumsstufe Reste der Formel
P'-T
umfaßt,
S eine der Gruppe ist: Halogen, CHO, CN, COOH, NH&sub2;, OH, OTs, OSO&sub2;CH&sub3;, OSO&sub2;CH&sub2;CF&sub3;, OCH&sub2;CHO, OCH&sub2;COOH, OCH&sub2;CN.
11. Makromoleküle nach Anspruch 1, wobei:
z = 0
v = 4
der "Kern" C ein Neopentylrest der Formel
C(CH&sub2;-)&sub4;
ist,
drei der "Dendren" D aus Wiederholungseinheiten der Struktur
-P'-B'
aufgebaut sind und aus Endwachstumsstufeneinheiten der Struktur
-P'-B'[T]&sub2;&submin;&sub3; oder P'-T
wobei P', B' und T wie in Anspruch 1 definiert sind, und
ein "Dendron" D in beliebiger Position mindestens einen Rest
-P'-S
umfaßt,
wobei P' und S wie oben definiert sind.
12. Makromoleküle nach Anspruch 1, ausgewählt aus den folgenden Verbindungsklassen:
Klasse I
RC[CH&sub2;(OCH&sub2;CH&sub2;)nR¹]&sub3;
Klasse II
Klasse III
Klasse IV
Klasse V
Klasse VI
Klasse VII
wobei n = 0 bis 6
R = CH&sub2;O, CH&sub2;OSO&sub2;CH&sub3;, CH&sub2;OSOCH&sub2;CF&sub3;, CH&sub2;OSO&sub2;CF&sub3;, CH&sub2;OTs, CHO, COOH, CH&sub2;CN, CH&sub2;SH, CH&sub2;NH&sub2;, CN,
R¹ = Halogen, OH, O-pyranyl, OTs, NH&sub2;, CN, SH, OCH&sub2;CHO, OCH&sub2;COOH,
R² = CH&sub2;(OCH&sub2;CH&sub2;)nOCH&sub2;C[CH&sub2;(OCH&sub2;CH&sub2;)nR¹]&sub3;
R³ = CH&sub2;(OCH&sub2;CH&sub2;)nOCH&sub2;C[CH&sub2;(OCH&sub2;CH&sub2;)nOCH&sub2;C(CH&sub2;R&sup4;)&sub3;]&sub3;
R&sup4; = H, O rthoester, R¹
R&sup5; = CH&sub2;(OCH&sub2;CH&sub2;)nOCH&sub2;CH[CH&sub2;(OCH&sub2;CH&sub2;)nR¹]&sub2;
R&sup6;= CH&sub2;(OCH&sub2;(OCH&sub2;CH&sub2;)nOCH[CH&sub2;(OCH&sub2;CH&sub2;)nOCH[CH&sub2;(OCH&sub2;- CH&sub2;)nR¹]&sub2;]&sub2;
R&sup7; = CH&sub2;CH[CH&sub2;(OCH&sub2;CH&sub2;)nR¹]&sub2;
R&sup8; = CH&sub2;OCH&sub2;C[CH&sub2;(OCH&sub2;CH&sub2;)nR¹]&sub3;
13. Verfahren zur Herstellung von Makromolekülen der Formel (I) nach den Ansprüchen 1 bis 12, charakterisiert durch die folgenden synthetischen Schritte:
a) Reaktion der reaktiven Funktionen des "Kerns" mit Polyoxaalkylen- Verlängerungseinheiten, wobei diese Polyoxaalkylenketten ein mit reaktiven Gruppen funktionalisiertes Ende aufweisen, die zur Reaktion mit dem "Kern" unter Bildung von C- O-Bindungen mit demselben fähig sind, während die terminalen Gruppen des entgegengesetzten Endes geeignet geschützt sind, wobei diese Reaktionen auf solche Weise durchgeführt wird, das mindestens eine der reaktiven Gruppen des "Kerns" nicht an der Verlängerung teilnimmt;
b) Blockierung des/der "Kern"-Reste(s), die nicht an der Verlängerung teilgenommen haben, mit einer geeigneten Modifizierung oder Schutzgruppe (alternativ können der Rest/die Reste selektiv vor Einführung der Polyoxaalkylenketten nach Schritt
a) geschützt oder modifiziert werden);
c) selektive Entschützung der terminalen Gruppen der Polyoxaalkylenketten und Reaktion davon, entweder unverändert oder nach Aktivierung, mit einer reaktiven Gruppe einer Verzweigungseinheit, wobei die anderen reaktiven Funktionen geeignet geschützt sind;
d) selektive Entschützung dieser geschützten Funktionen der Verzweigungseinheiten und anschließende Reaktion mit den Polyoxaalkylenketten der nachfolgenden Wachstumsstufe;
e) Wiederholung der Schritte c) und d) durch Verwendung der geeignetsten Polyoxaalkylenketten und Verzweigungseinheiten, bis das gewünschte Makromolekül erhalten wird;
f) Entschützung und mögliche anschließende Funktionalisierung der nicht reagierten Gruppe(n) des Punkts b), direkt oder durch einen Spacer, mit den gewünschten Zielmolekülen oder mit mindestens einem weiteren Molekül der Formel (I).
14. Verfahren zur Herstellung von Makromolekülen der Formel (I) nach den Ansprüche 1 bis 12, charakterisiert durch die folgenden synthetischen Schritte:
a) Reaktion aller reaktiven Funktionen des "Kerns" mit den gewünschten Polyoxaalkylen-Verlängerungseinheiten, wobei diese Polyoxaalkylenketten ein mit reaktiven Gruppen funktionalisiertes Ende aufweisen, die mit dem "Kern" unter Bildung von C-O-Bindungen reagieren können, während die terminale(n) Gruppe(n) des entgegengesetzten Endes geschützt sind,
b) Entschützen der terminalen Gruppen der Polyoxaalkylenketten und Reaktion davon, entweder unverändert oder nach Aktivierung, mit einer reaktiven Gruppe einer Verzweigungseinheit, wobei die anderen Reaktionsfunktionen geeignet geschützt sind;
c) Entschützung dieser Funktionen und anschließende Reaktion mit den Polyoxaalkyleneinheiten der nachfolgenden Wachstumsstufe;
d) Wiederholung der Schritte b) und c), bis das gewünschte Makromolekül erhalten wird, unter der Bedingung, daß mindestens eine der terminalen Gruppen der Verlängerungseinheiten der Verzweigungseinheiten, in einer beliebigen Wachstumsstufe, nicht am Wachstum teilnimmt und möglicherweise mit Hilfe von Modifikation oder Schützen geeignet blockiert wird;
e) Entschützen und mögliche anschließende Funktionalisierung der Gruppe(n), die nicht am Wachstum teilgenommen haben, analog zu Schritt f) von Anspruch 13.
15. Verwendung der Verbindungen von Anspruch 1 zur Herstellung von für Organe und/oder Gewebe selektiven Wirkstoffen.
16. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 zur Herstellung von Kontrastmitteln für die diagnostische Abbildung von spezifischen Organen und/oder Geweben.
17. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 zur Herstellung von Organ- oder Gewebe-spezifischen pharmazeutischen/diagnostischen Formulierungen zur Verwendung in der Nuklearmedizin.
18. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 als Träger für Wirkstoffe, entweder konjugiert oder in das Makromolekül eingelagert.
19. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 als Träger für Kontrastmittel zur diagnostischen Abbildung.
20. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 als Vehikel für radioaktive metallische Spezies in der Radiologie.
21. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen für die kontrollierte Freisetzung von aktiven Bestandteilen.
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