DE60014885T2 - Amphiphile cyclodextrine, deren herstellung und verwendung zur auflösung von strukturierten systemen und zur einbettung von hydrophoben verbindungen - Google Patents

Amphiphile cyclodextrine, deren herstellung und verwendung zur auflösung von strukturierten systemen und zur einbettung von hydrophoben verbindungen Download PDF

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Cyclodextrin-Derivate, die verwendbar sind insbesondere für die Einarbeitung von hydrophoben chemischen Verbindungen in ein wässriges Medium, z.B. von pharmazeutisch aktiven Molekülen, Molekülen für die Verwendung in der Kosmetik und Molekülen, die als Kontrastmittel für die medizinische Bildgebung verwendet werden. Die Erfindung betrifft insbesondere amphiphile Cyclodextrin-Derivate, die in einem wässrigen Medium Autoorganisations-Eigenschaften aufweisen und in organisierte oberflächenaktive Systeme eingearbeitet werden können unter Bildung von gemischten Systemen.
  • Diese Einarbeitung in organisierte oberflächenaktive Systeme, wie z.B. kleine Phospholipid-Vesikula, ist dazu bestimmt, den Transport von hydrophoben Molekülen, die in Cyclodextrin eingeschlossen sind, wie z.B. eines Wirkstoffs, insbesondere auf transmembranalem, beispielsweise transdermalem Wege, zu ermöglichen.
  • Stand der Technik
  • Bei den Cyclodextrinen oder Cyclomaltooligosacchariden handelt es sich um Verbindungen natürlichen Ursprungs, die durch Verkettung von 6, 7 oder 8 Glucose-Einheiten gebildet werden, die in α-1→4-Verknüpfung miteinander verbunden sind. Zahlreiche Arbeiten haben gezeigt, dass diese Verbindungen mit hydrophoben Molekülen Einschlusskomplexe bilden können und auf diese Weise ihre Solubilisierung in wässrigen Medien ermöglichen. Es sind bereits zahlreiche Anwendungen vorgeschlagen worden, um aus diesem Phänomen Nutzen zu ziehen, insbesondere auf dem pharmazeutischen Gebiet, wie beispielsweise beschrieben von D. Duchêne in " Pharmaceutical Applications of Cyclodextrins", erschienen in "Cyclodextrins and their industrial uses", Editions de Santé, Paris 1987, Seiten 213–257 [1]. Pharmazeutische Zusammensetzungen, in denen Cyclodextrine verwendet werden, wurden bereits in Japan, in Italien und vor kurzem in Frankreich auf den Markt gebracht, beispielsweise durch Pierre Fabre Médicament für das Produkt "Brexin®", bei dem es sich um einen Einschlusskomplex von Piroxicam in β-Cyclodextrin handelt.
  • Unter den verwendbaren Cyclodextrinen ist das β-Cyclodextrin (das 7 Glucose-Einheiten umfasst) unter den genannten drei Verbindungen am besten geeignet wegen der Größe seines Hohlraums und weil es von den dreien das billigste ist. Chemische Modifikationen des β-Cyclodextrins wurden ebenfalls bereits beschrieben, um es amphiphil zu machen mit dem Ziel, es in organisierte Systeme einzuarbeiten.
  • Es wurden bereits amphiphile Cyclodextrine untersucht, die auf der Primäroberfläche multiple Ketten aufweisen. A. Yabe et al. haben in "Thin Solid Films, (1988), 160, Seiten 33–41 [2], das Per-(6-dodecylamino-6-desoxy)-β-cyclodextrin-Derivat für die Bildung von stabilen Langmuir-Blodgett-Schichten beschrieben. Außerdem haben L. Jullien et al. in "J. Chem. Soc. Perkin Trans" 2, 1993, Seiten 1011-1022 [3], β-Cyclodextrin-Derivate beschrieben, die aliphatische Ketten aufweisen, die in primären und sekundären Positionen angeordnet sind, um diese Cyclodextrin-Derivate in Phosphatidylcholin-Vesikula einzuarbeiten. Diese Derivate sind amphiphil und können in Vesikula eingearbeitet werden, der innere Hohlraum des Cyclodextrins ist jedoch nicht mehr zugänglich wegen des hohen Platzbedarfs der aliphatischen Ketten. Infolgedessen können diese Derivate keine hydrophoben Moleküle, insbesondere keine Wirkstoff-Moleküle, einschließen.
  • Kürzlich wurde von A. Gulik et al. in "Langmuir" (1998), 14, Seiten 1050–1057 [4], gezeigt, dass Cyclodextrine mit so genannten "Verkleidungen (Schürzen)", die auf sekundäre Hydroxylgruppen aufgepfropfte Fettsäureketten tragen, stabile Nanokügelchen bilden können. Diese molekularen Superkombinationen scheinen wegen kumulativer Effekte der Spezifität der Größe und des Transports der Cyclodextrine einerseits und wegen der Organisation in Nanoteilchen andererseits sehr vielversprechende Einkapselungs- und Aussalzungs-Eigenschaften aufzuweisen. Es sei jedoch betont, dass die Synthese und vor allem die Reinigung dieser Cyclodextrine sehr schwierig bleibt und lange Reinigungssstufen erfordert, die zu niedrigen Aus beuten führen. Es ist klar, dass die supramolekularen Organisations-Eigenschaften sehr stark abhängen von der chemischen Reinheit der amphiphilen Cyclodextrin-Derivate.
  • J. Lin et al. haben in FR-A-2 736 056 [5] und in "J. Chem. Soc. Perkin Trans", 2, (1998), Seiten 2638–2646 [6], die Synthese von Cyclodextrin-Derivaten, als "Kugeleinfang"-Moleküle bezeichnet, die eine oder mehrere aliphatische Ketten aufweisen, die ihnen amphiphile Eigenschaften verleihen, ohne jedoch zu dem Autoeinschluss-Phänomen der Kette(n) in dem Cyclodextrin zu führen. Man kann daher, ausgehend von solchen Derivaten, Einschlusskomplexe erhalten, die ein hydrophobes Molekül enthalten, und diese Komplexe können in Phospholipid-Vesikula eingeschlossen sein. Diese Moleküle haben sich jedoch als wenig stabil in einem physiologischen Medium, d.h. bei pH-Werten von ≥ 7, erwiesen und ihre Einarbeitungs-Kapazitäten in organisierte Systeme bleiben begrenzt. Darüber hinaus führen diese Kugeleinfang-Moleküle nicht zu einer spontanen Autoorganisation in einem wässrigen Medium unter Bildung von Teilchen mit einer gut definierten Größe und Form.
  • Amphiphile Derivate von Cyclodextrinen, die durch Bindung von Fettsäuren an primäre oder sekundäre Hydroxylgruppen von Glycosyl-Resten erhalten werden, sind in FR-A-2 681 868 beschrieben.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind insbesondere amphiphile Cyclodextrin-Derivate, die in einem physiologischen Medium stabil sind, hydrophobe Verbindungen einschließen können, gute Einarbeitungs-Kapazitäten in organisierte Systeme aufweisen und darüber hinaus in wässrigen Medien Autoorganisations-Eigenschaften besitzen.
  • Das erfindungsgemäße amphiphile Cyclodextrin-Derivat hat die Formel:
    Figure 00040001
    worin bedeuten:
    • – R1 eine von einem Steroid abgeleitete Gruppe,
    • – R2 eine gegebenenfalls substituierte Alkyl- oder Arylgruppe,
    • – R3 H oder R2,
    • – alle R4-Reste für OR2 stehen oder
    • – einer der R4-Reste steht für -NHCO(CH2)mCONHR1 und die anderen R4-Reste für OR2 stehen, mit der Maßgabe, dass mindestens eine Glucose-Einheit, worin R4 für OR2 steht, zwischen den beiden Glucose-Einheiten vorliegt, die den Substituenten -NHCO-(CH2)mCONH-R1 aufweisen;
    • – m steht für eine ganze Zahl von 1 bis 8 und
    • – n steht für die Zahl 5, 6 oder 7.
  • Es sei daran erinnert, dass es sich bei den Steroiden um Verbindungen handelt, die von einem polycyclischen Kern der Formel abgeleitet sind:
    Figure 00050001
    worin R steht für eine lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und worin der polycyclische Kern eine oder mehrere Doppelbindungen und einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe CH3, OH und O, an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen der Zyklen aufweisen kann.
  • In dem erfindungsgemäßen Cyclodextrin-Derivat kann R1 stehen für eine Gruppe, die von Sterinen (Sterolen) abgeleitet ist durch Eliminierung der Hydroxylgruppe des ersten Zyklus, der einen Sättigungsgrad von 0 bis 6 aufweist. Es kann sich auch um Gruppen handeln, die von Steronen abgeleitet sind. Beispielsweise kann R1 stehen für eine von Cholesterin abgeleitete Gruppe, z.B. für die Gruppe der Formel:
  • Figure 00050002
  • Das erfindungsgemäße Derivat weist amphiphile Eigenschaften auf als Folge der Anwesenheit von einem oder zwei Substituenten, die eine von einem Steroid abgeleitete Gruppe tragen.
  • Wenn das Derivat zwei Substituenten dieses Typs aufweist, ist es wegen ihres Platzbedarfs erforderlich, dass sie nicht an zwei benachbarten Glucose-Einheiten vorliegen.
  • Außerdem sind die beiden Glucose-Einheiten, welche diese Substituenten aufweisen, durch eine oder zwei Glucose-Einheiten, die einen Substituenten OR2 tragen, voneinander getrennt.
  • Vorzugsweise weist das Cyclodextrin-Derivat nur einen einzigen Substituenten dieses Typs auf, wobei alle R4-Reste für OR2 stehen.
  • In dem erfindungsgemäßen Cyclodextrin-Derivat steht die Gruppe R2 für eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe oder für eine Arylgruppe, die gegebenenfalls substituiert ist. Wenn man eine Alkylgruppe verwendet, weist diese im Allgemeinen 1 bis 4 Kohlenstoffatome auf und sie ist vorzugsweise linear. Die Arylgruppe kann beispielsweise die Phenylgruppe oder die Benzylgruppe sein. Die gegebenenfalls vorhandenen Substituenten dieser Alkyl- oder Arylgruppen können beispielsweise Halogenatome und Hydroxyl-, Carboxyl- und Amingruppen sein. Zweckmäßig steht R2 für die Methylgruppe.
  • R3 kann ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe sein, die mit R2 identisch oder davon verschieden ist. Vorzugsweise steht R3 für H.
  • In der oben angegebenen Formel (I) kann die aliphatische Kette, welche die von einem Steroid abgeleitete Gruppe mit der Glucose-Einheit verbindet, zwischen den beiden Amidogruppen 1 bis 8 Kohlenstoffatome aufweisen. Man erhält gute Ergebnisse mit 2 Kohlenstoffatomen, d.h. mit m = 2.
  • Die erfindungsgemäßen Cyclodextrin-Derivate können Derivate von α-, β- oder γ-Cyclodextrin (CD) sein. Vorzugsweise verwendet man β-Cyclodextrin-Derivate, die in der oben angegebenen Formel (I) dem Fall entsprechen, bei dem n = 6.
  • Die erfindungsgemäßen Cyclodextrin-Derivate können durch klassische Verfahren hergestellt werden, wobei man von entsprechenden Monoazido- oder Diazido-cyclodextrin-Derivaten ausgeht.
  • Für den Fall, dass man ein Derivat der Formel (I) herstellen will, wie oben definiert, worin R3 steht für ein Wasserstoffatom, umfasst das Verfahren die folgenden Stufen:
    • a) Reagierenlassen eines Derivats der Formel:
      Figure 00070001
      in der alle R5-Reste für OH stehen oder einer der R5-Reste für -N3 steht und die anderen R5-Reste für OH stehen, mit der Maßgabe, dass mindestens eine Glucose-Einheit, in der R5 für OH steht, zwischen den beiden Glucose-Einheiten vorliegt, die den Substituenten N3 aufweisen, und n für die Zahl 5, 6 oder 7 steht, mit einem Dialkylsulfat SO4R2 2, worin R2 die oben angegebene Bedeutung hat, in einem basischen Medium zur Herstellung des Cyclodextrin-Derivats der Formel:
      Figure 00070002
      in der alle R6-Reste OR2 darstellen oder einer der R6-Reste N3 darstellt und die anderen R6-Reste OR2 darstellen und in der R2 und n wie oben definiert sind,
    • b) Durchführung einer Staudinger-Reaktion mit dem Derivat der Formel (V) durch Verwendung von Triphenylphosphin und Ammoniak, um N3 in NH2 umzuwandeln und zur Herstellung des Derivats der Formel
      Figure 00080001
      in der alle R7-Reste OR2 darstellen oder einer der R7-Reste NH2 darstellt und die anderen R7-Reste OR2 darstellen und in der R2 und n wie oben definiert sind,
    • c) Reagierenlassen des Derivats der Formel (VI) mit einem Säureanhydrid der Formel:
      Figure 00080002
      in der m wie oben definiert ist, zur Herstellung des Derivats der Formel:
      Figure 00090001
      in der alle R8-Reste OR2 darstellen oder einer der R8-Reste -NHCO-(CH2)mCOOH darstellt und die anderen R8-Reste OR2 darstellen und worin R2, m und n wie oben definiert sind, und
    • d) Reagierenlassen des Derivats der Formel (VIII) mit einer Verbindung der Formel NH2-R1 zur Herstellung des Cyclodextrin-Derivats der Formel (Ii, wie oben definiert.
  • Die als Ausgangsprodukt in dem Verfahren verwendeten Monoazido- oder Diazido-Derivate können hergestellt werden aus dem entsprechenden Monotosyl- oder Ditosyl-cyclodextrin-Derivat durch Einwirkenlassen von Lithiumazid in Wasser.
  • In der Stufe (a) des vorstehend beschriebenen Verfahrens lässt man das Cyclodextrin-Derivat der Formel (IV) mit einem Dialkylsulfat SO4R2 2 in einer Mischung von organischen Lösungsmitteln, wie z.B. Dimethylformamid (DMF) und Dimethylsulfoxid (DMSO), in Volumenverhältnissen von 50 : 50 in Gegenwart einer Base, wie z.B. Bariumoxid und Bariumhydroxid, bei 8 °C reagieren. Man kann das dabei erhaltene Derivat der Formel (V) abtrennen durch Anwendung der in Beispiel 1 näher beschriebenen Verfahren.
  • In der Stufe (b) lässt man das Derivat der Formel (V) mit Triphenylphosphin in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. DMF, reagieren, dann gibt man 20 %iges Ammoniak zu. Das dabei erhaltene Derivat der Formel (VI) kann gereinigt werden durch Eindampfen des Lösungsmittels, Abtrennen des gebildeten weißen Nieder schlags durch Filtrieren und anschließendes Trennen durch Ionenaustauschchromatographie.
  • In der Stufe (c) lässt man das Derivat der Formel (VI) mit dem gewünschten Säureanhydrid der Formel (VII) in einem organischen Lösungsmittel, z.B. in DMF, reagieren. Das dabei erhaltene Derivat der Formel (VIII) wird nicht isoliert und diekt in dem gleichen Reaktionsmedium in die nachfolgende Stufe (d) überführt. Dann gibt man Peptid-Kupplungs-Reagentien, wie z.B. N,N'-Diisopropylcarbodiimid und Hydroxybenzotriazol, zu. Das Derivat der Formel (VIII) reagiert dann mit der Verbindung der Formel H2N-R1, wie z.B. Cholest-5-en-3α-ylamin. Man kann das so erhaltene Derivat der Formel I durch Eindampfen des Lösungsmittels von dem Reaktionsmedium abtrennen und durch Silicagel-Säulenchromatographie reinigen.
  • Für den Fall, dass man ein Derivat der Formel (I) herstellen will, wie vorstehend definiert, wobei R3 steht für R2, umfasst das Verfahren die gleichen Stufen wie vorstehend angegeben, jedoch in der Stufe (a) führt man eine Alkylierung aller OH-Gruppen mit einem Iodalkan durch. In diesem Fall werden die folgenden Stufen durchgeführt:
    • a) Reagierenlassen eines Derivats der Formel:
      Figure 00100001
      in der alle Reste R5 für OH stehen oder einer der Reste R5 für -N3 steht und die übrigen R5-Reste für OH stehen, mit der Maßgabe, dass zwischen den beiden Glucose- Einheiten, die den Substituenten N3 tragen, mindestens eine Glucose-Einheit mit R5 = OH vorliegt, n für die Zahl 5, 6 oder 7 steht, mit einem Iodalkan der Formel IR2, worin R2 die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart von NaH unter Bildung des Cyclodextrin-Derivats der Formel:
      Figure 00110001
      worin alle Reste R6 für OR2 stehen oder einer der Reste R6 für N3 steht und die anderen R6-Reste für OR2 stehen und worin R2 und n wie oben definiert sind,
    • b) Durchführung einer Staudinger-Reaktion mit dem Derivat der Formel (IX) durch Verwendung von Triphenylphosphin und Ammoniak, um N3 in NH2 umzuwandeln unter Bildung des Derivats der Formel:
      Figure 00120001
      in der alle Reste R7 für OR2 stehen oder einer der Reste R7 für NH2 steht und die anderen R7-Reste für OR2 stehen und R2 und n wie oben definiert sind,
    • c) Reagierenlassen des Derivats der Formel (X) mit einem Säureanhydrid der Formel:
      Figure 00120002
      worin m wie oben definiert ist, unter Bildung des Derivats der Formel:
      Figure 00130001
      worin alle Reste R7 für OR2 stehen oder einer der Reste R7 für -NHCO-(CH2)mCOOH steht und die übrigen R7-Reste für OR2 stehen, und R2, m und n wie oben definiert sind, und
    • d) Reagierenlassen des Derivats der Formel (XI) mit einer Verbindung der Formel NH2-R1 unter Bildung des Cyclodextrin-Derivats der oben definierten Formel (I).
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind außerdem die Einschlusskomplexe des Cyclodextrin-Derivats der Formel (I) mit einer hydrophoben Verbindung, um diese hydrophobe Verbindung in einem wässrigen Medium zu solubilisieren. Die hydrophoben chemischen Verbindungen, die in wässrigen Medien mittels dieser Cyclodextrin-Derivate (I) solubilisiert werden können, können solche unterschiedlichen Typs sein. Als Beispiele für derartige Verbindungen können genannt werden kosmetische Produkte, Vitamine, pharmazeutisch aktive Moleküle und Moleküle, die als Kontrastmittel für die medizinische Bildgebung verwendet werden können, wie z.B. die von Uekama und Irie in "Chemical Review" (1998), 98, Seiten 2045–2076 [7], beschriebenen Verbindungen.
  • Die erfindungsgemäße hydrophobe chemische Verbindung ist vorzugsweise ein pharmazeutisch aktives Molekül. Als Beispiele für solche Moleküle können genannt werden die Steroide, beispielsweise das Prednisolon, die Neurotrope, beispielsweise das Dothiepin, die Bakteriostatika, beispielsweise das Chloramphenikol, die Vitamine, beispielsweise Vitamin A, die Gefäßwand-Tonika, beispielsweise Escu lin, und die Kontrastmittel für die medizinische Bildgebung, beispielsweise die 16-Iodo-3-methylhexadecansäure.
  • Diese Einschlusskomplexe können nach klassischen Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch Zugabe einer Lösung der hydrophoben Verbindung in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. in Aceton, zu einer Lösung oder Suspension des verwendeten Cyclodextrins der Formel (I).
  • Die Cyclodextrin-Derivate der Formel Formel (I) haben die Eigenschaft, sich in einem wässrigen Medium spontan zu autoorganisieren unter Bildung von Nanoteilchen mit einem mittleren Radius von 25 bis 30 Å (2,5–3,0 nm), die vollständig kugelförmig sind. Die mittlere Anzahl der Monomeren beträgt 24 Moleküle der Cyclodextrin-Derivate pro Nanoteilchen.
  • Außerdem betrifft die Erfindung auch eine wässrige Lösung von Nanoteilchen aus einem Cyclodextrin-Derivat der Formel (I) allein oder in Form eines Einschlusskomplexes mit einer hydrophoben Verbindung.
  • Diese Lösung von Nanoteilchen kann hergestellt werden, indem man eine wässrige Lösung des Cyclodextrin-Derivats oder eines Einschlusskomplexes dieses Derivats herstellt, die eine Konzentration an Derivat oder Komplex aufweist, die höher ist als die kritische Micellen-Konzentration des Derivats.
  • Die Autoorganisation der amphiphilen Cyclodextrine zu Nanoteilchen in einem wässrigen Medium erlaubt die Sicherstellung des Transports eines hydrophoben Moleküls, wie z.B. eines Wirkstoffes, insbesondere auf transmembranalem oder parenteralem Wege.
  • Die erfindungsgemäßen Cyclodextrin-Derivate sind besonders vorteilhaft, weil sie in organisierte Systeme von oberflächenaktiven Agentien (Tensiden) eingearbeitet werden können, wie z.B. in kleine Phospholipid-Vesikula oder Micellen. Diese Einarbeitung dient dazu, die Solubilisierung von organisierten Systemen zu ermöglichen, um den Transport von Wirkstoffen, die in dem Cyclodextrin-Derivat eingeschlossen sind, zu gewährleisten.
  • Außerdem betrifft die Erfindung ein organisiertes System von oberflächenaktiven Agentien (Tensiden), das ein erfindungsgemäßes Cyclodextrin-Derivat oder einen erfindungsgemäßen Einschlusskomplex dieses Derivats umfasst. Die oberflächenaktiven Agentien (Tenside), die solche organisierten Systeme bilden können, können solche unterschiedlichen Typs sein. Als Beispiele dafür können genannt werden die Phospholipide der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel:
    Figure 00150001
    worin R5 steht für CH3-(CH2)p-CO, wobei p für eine ganze Zahl von 6 bis 18 steht. Diese Phospholipide können unilamellare kleine Vesikula bilden. Dies ist insbesondere der Fall bei Dimyristoylphosphatidylcholin (DMPC), das der oben angegebenen Formel mit p = 12 entspricht.
  • Um das erfindungsgemäße Cyclodextrin-Derivat oder einen erfindungsgemäßen Einschlusskomplex dieses Derivats in das organisierte System von oberflächenaktiven Agentien (Tensiden) einzuarbeiten, kann man vorher kleine DMPC-Vesikula herstellen durch Ultraschall-Behandlung und anschließende Zugabe des Cyclodextrin-Derivats oder des Einschlusskomplexes zu der wässrigen Lösung. Das dabei erhaltene gemischte System wird dann in Wasser vollständig löslich, wobei man eine klare Lösung erhält. Das in diesem Fall erhaltene gemischte System ist eine gemischte Micelle mit einem mittleren Radius von 60 Å (6,0 nm).
  • Die Erfindung betrifft außerdem eine wässrige Lösung, die in gelöster Form enthält ein gemischtes System, das hergestellt worden ist aus Vesikula von Phospholipiden oder Membran-Proteinen und mindestens einem Cyclodextrin-Derivat oder mindestens einem Einschlusskomplex des Cyclodextrin-Derivats gemäß der vorliegenden Erfindung.
  • Derartige Lösungen sind interessant (vorteilhaft), weil sie den Transport von hydrophoben Molekülen, beispielsweise eines Wirkstoffes, auf transmembranalem oder parenteralem Wege gewährleisten, für physikalische oder kosmetische Anwendungen.
  • Weitere Charakteristika und Vorteile der Erfindung gehen aus der Lektüre der nachfolgenden Beispiele, welche die Erfindung lediglich erläutern, ohne sie jedoch darauf zu beschränken, unter Bezugnahme auf die beiliegenden 1 bis 5 hervor.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • 1 erläutert ein Versuchsneutronen-Diffusionsspektrum einer wässrigen Lösung von Nanoteilchen des in Beispiel 1 erhaltenen erfindungsgemäßen Cyclodextrin-Derivats in logarithmischem Maßstab mit drei theoretischen Diffusions-Kurven von kugelförmigen Micellen, zylindrischen Micellen und Doppelschicht-Micellen.
  • 2 erläutert das Aussehen verschiedener Mischungen von Cyclodextrin und Phospholipid.
  • 3, 4 und 5 erläutern jeweils die kernmagnetischen 31P-Resonanzspektren, die erhalten wurden ausgehend von der Probe a (3), der Probe b (5) und der Probe d (4) des Beispiels 3.
  • Die 6 erläutert das Versuchsneutronen-Diffusionsspektrum einer Mischung von DMPC und Cyclodextrin-Derivat (Probe d), die in Beispiel 3 erhalten wurde, in logarithmischem Maßstab mit drei theoretischen Diffusionskurven von kugelförmigen Micellen, zylindrischen Micellen und Doppelschicht-Micellen.
  • Die 7 erläutert Versuchsneutronen-Diffusionsspektrum von Mischungen der 16-Iodo-3-methylhexadecansäure und des Cyclodextrin-Derivats des Beispiels 1 (Molverhältnis 1/1 und 0,5/1) sowie das Neutronen-Diffusionsspektrum des Cyclodextrin-Derivats des Beispiels 1 allein in logarithmischem Maßstab mit der theoretischen Diffusionskurve nur von Nanoteilchen.
  • Detaillierte Beschreibung von Ausführungsformen der Erfindung
  • Beispiel 1
  • (Synthese von Mono-6-(cholest-5-en-3α-ylamido)succinylamido-6-desoxy-2,2',2",2"',2"",2""',2""",6',6",6"',6"",6""',6"""-trideca-O-methyl-cyclomaltoheptaose
  • Diese Verbindung ist ein Derivat der Formel (I), in der R1 steht für die Gruppe der Formel (III), R2 steht für die Methylgruppe, R3 steht für N, alle Reste R4 stehen für OCH3, m steht für die Zahl 2 und n steht für die Zahl 6.
  • a) Herstellung von Mono-6-azido-6-desoxy-2,2',2",2"',2"",2""',2""",6',6",6"',6"",6"",6"""-trideca-O-methyl-cyclomaltoheptaose
  • In einem Kolben löst man 2 g (1,7 mmol) Mono-6-azido-6-desoxy-cyclomaltoheptaose (hergestellt beispielsweise nach dem in "Tetrahedron Lett." (1993), 34, Seiten 2457–2460 [8], und in "J. Chem. Soc. Perkin Trans", 2 (1995), Seiten 723–730) [9], beschriebenen Versuchsprotokoll) in 15 mL wasserfreiem Dimethylsulfoxid. Diese Lösung wird mit 15 mL wasserfreiem Dimethylformamid (DMF) versetzt. Anschließend gibt man in einer Stickstoffatmosphäre und unter lebhaftem Rühren 3,8 g (~ 12 mmol) Bariumhydroxidoctahydrat und 3,6 g (~ 24 mmol) Bariumoxid zu. Nach dem Homogenisieren des Mediums gibt man 8 mL Dimethylsulfat (~84 mmol) zu und lässt unter lebhaftem Rühren in einer Stickstoffatmosphäre 30 h lang bei 8 °C stehen. Die Suspension mit einem milchartigen Aussehen wird anschließend mit 5 mL 20 %igem Ammoniak versetzt und 3 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Man lässt in einem Kühlschrank über Nacht absitzen. Nach dem Einengen der überstehenden Flüssigkeit unter vermindertem Druck wird der feste Rückstand mit 100 mL Dichlormethan und dann noch zweimal mit 50 mL Dichlormethan wieder aufgenommen. Die organischen Phasen werden vereinigt, 3 mal mit 20 mL einer gesättigten Natriumchlorid-Lösung, 2 mal mit 2 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Produkt wird durch Zugabe von 100 mL n-Hexan ausgefällt, abfiltriert, mit 100 mL n-Hexan gewaschen und unter Vakuum getrocknet.
  • Man erhält 0,80 g (0,60 mmol) Mono-6-azido-6-desoxy-2,2',2",2"',2"",2""',2""",6',6",6"',6"",6""',6"""-trideca-O-methyl-cyclomaltoheptaose, die in Form eines weißen Pulvers vorliegt.
  • b) Herstellung von Mono-6-amino-6-desoxy-2,2',2",2"',2"",2""',2"""6',6",6"',6"",6""',6"""-trideca-O-methyl-cyclomaltoheptaose
  • Man löst 0,75 g (0,56 mmol) der im Abschnitt (a) erhaltenen Verbindung in 30 mL DMF. Zu dieser Lösung tropft man unter Rühren bei Umgebungstemperatur 0,75 g (2,86 mmol) Triphenylphosphin in 5 mL DMF zu. Das Reaktionsmedium wird 2 h lang bei Umgebungstemperatur gehalten, auf 0 °C abgekühlt und mit 14 mL 20 %igem Ammoniak behandelt. Man lässt 18 h lang bei Umgebungstemperatur unter Rühren stehen, dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der feste Rückstand wird in 30 mL Wasser wieder aufgenommen. Das überschüssige unlösliche Triphenylphosphin und das entsprechende Oxid werden durch Filtrieren entfernt. Die wässrige Lösung wird unter Vakuum eingeengt und der Rückstand wird durch Ionenaustauscherharz-Säulenchromatographie gereingit (Lewatit® SP 1080-Harz in der H+ Form). Man erhält so 0,35 g (0,27 mmol) Mono-6-amino-6- desoxy-2,2',2",2"',2"",2""',2""",6',6",6"',6"",6""',6"""-trideca-O-methylcyclomaltoheptaose, das in Form eines weißen Pulvers vorliegt.
  • c) Herstellung von Mono-6-(cholest-5-en-3α-ylamido)succinylamido-6-desoxy-2',2",2"',2"",2""',2""",6' 6",6"',6"",6"",6"""-trideca-O-methyl-cyclomaltoheptaose
  • Zu einer Lösung von 0,25 g (0,19 mmol) der im Abschnitt (b) erhaltenen Verbindung in 6 mL wasserfreiem DMF gibt man unter einer Stickstoffatmosphäre und unter Rühren bei Umgebungstemperatur 0,019 g (0,19 mmol) Bernsteinsäureanhydrid in 2 mL wasserfreiem DMF zu. Das Reaktionsmedium wird 5 h lang bei Umgebungstemperatur gehalten, dann mit 0,11 mL (0,76 mmol) N,N'-Diisopropylcarbodiimid und 0,028 g (0,19 mmol) Hydroxybenzotriazol in 2 mL wasserfreiem DMF versetzt. Nach 30-minütigem Rühren bei Umgebungstemperatur gibt man 0,089 g (0,23 mmol) Cholest-5-en-3α-ylamin (hergestellt in zwei Stufen aus Cholest-5-en-3p-ol nach den in "Tetrahedron Lett." (1977), Seiten 1977–1980 [10], beschriebenen Versuchsprotokollen) zu. Die Reaktionsmischung wird 48 h lang bei Umgebungstemperatur unter Rühren stehen gelassen, durch Zugabe von 0,30 mL Wasser hydrolysiert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der feste Rückstand wird durch Chromatographie an einer Silicagel-Kolonne eingeengt (Silicagel 60 Fluka; Eluierungsmittel: CH2Cl2-MeOH 95 : 5, dann 9 : 1, bezogen auf das Volumen). Man erhält so 0,24 g Mono-6-(cholest-5-en-3α-ylamido)succinylamido-6-desoxy-2,2',2",2"',2"",2""',2""",6',6",6"',6"",6""',6"""-trideca-O-methyl-cyclomaltoheptaose.
  • (71 % Ausbeute an reiner Endverbindung, ausgehend von Mono-6-amino-6-desoxy-2,2',2",2"',2"",2""',2""",6',6",6"',6"",6""',6"""-trideca-O-methyl-cyclomaltoheptaose).
  • Die Charakteristika dieser Verbindung sind die folgenden:
    • – Dünnschichtchromatographie (Siliciumdioxid-Platte von Merck) Rf = 0,50 in der Mischung CH2Cl2-MeOH (Volumenverhältnis 9:1), entwickelt mit 10 %iger H2SO4.
    • – Massenspektrometrie: ESI-MS: m/z = 1805,95 [M+Na]+ für C86H146N2O36Na.
    • – NMR1H (500 MHz, 25 °C, 7 mM Lösung in CDCl3): Zuordnung durch COSY- und COSY-Relais-Versuche: δ = 6,49 (NH CD), 5,70 (NH Chol), 5,38 (H-6 Chol), 5,28-4,88 (H-1, OH-3 CD), 4,11 (N-3 Chol), 3,99–3,16 (H-2, H-3, H-4, H-5, H-6, H-6', OCH3 CD), 2,60–2,48 (CH2 succ, H-4 Chol), 2,04–0,68 (H Chol).
  • Beispiel 2
  • Herstellung von Nanoteilchen aus Mono-6-(cholest-5-en-3α-ylamido)succinylamido-6-desoxy-2,2',2",2"',2"",2""',2""",6',6",6"',6"",6""',6"""-trideca-O-methyl-cyclomaltoheptaose
  • Man stellt Nanoteilchen aus Mono-6-(cholest-5-en-3α-ylamido)succinylamido-6-desoxy-2,2',2",2"',2"",2""',2""",6',6",6"',6"",6""',6"""-trideca-O-methyl-cyclomaltoheptaose her, indem man einfach eine wässrige Lösung dieses Cholesteryl-cyclodextrins in einer Konzentration herstellt, die höher ist als die kritische Micellen-Konzentration (cmc).
  • Die cmc des Cyclodextrins des Beispiels 1 wurde bestimmt durch Messung der Oberflächenspannung. Der cmc-Wert liegt bei 9.10–6 mol/L.
  • Der mittlere hydrodynamische Durchmesser der Nanoteilchen wurde durch quasi-elastische Licht-Diffusion bestimmt. Der Wert des mittleren Durchmessers (DM), errechnet nach der Stokes-Einstein-Annäherung auf der Basis des Modells der vollkommenen Kugeln ohne Wechselwirkung beträgt, 0,6 nm (60 A). Die Analyse durch statische Licht-Diffusion von wässrigen Lösungen von Nanoteilchen mit unterschiedlichen Konzentrationen (2,5 .10–3, 5 .10–3 und 10–2 mol/L) ergibt eine mittlere Masse der Aggregate von 43 000 g/mol, dies entspricht im Mittel 24 Monomeren pro Nanoteilchen.
  • Die Analyse durch statistische Licht-Diffusion mit wässrigen Lösungen von Nanoteilchen bei unterschiedlichen Konzentrationen (2,5 . 103, 5 .10–3 und 10–2 mol/L) ergibt eine mittlere Masse der Aggregate von 43 000 g/mol, dies entspricht im Mittel 24 Monomeren pro Nanoteilchen.
  • Die vollkommen kugelförmige Gestalt sowie die Größe der Nanoteilchen wurden durch Neutronen-Diffusion bestätigt. Das, ausgehend von einer Lösung von 10–2 mol/L des Cyclodextrin-Derivats des Beispiels 1, in D2O erhaltene Diffusionsspektrum ist in der 1 dargestellt (Spektrum 1).
  • In der 1 sind auch die theoretischen Spektren, die Kugeln simulieren (Spektrum 2), die Zylinder simulieren (Spektrum 3) oder Lamellen simulieren (Spektrum 4), dargestellt, die erhaltenen wurden, ausgehend von dem Cyclodextrin-Derivat des Beispiels 1 in einer Konzentration von 10–2 mol/L in D2O. Die Überlage rung des Spektrums 2, das die Kugeln simuliert, mit dem experimentellen Spektrum 1 beweist die kugelförmige Gestalt der Cholesterylcyclodextrin-Aggregate. Diese Aggregate sind auf der Oberfläche von Hohlräumen von Cyclodextrinen angeordnet, die für den Einschluss von hydrophoben aktiven Molekülen verfügbar sind, wobei das Herz aus Cholesterin-Gruppen besteht. Das theoretische Spektrum, welches die Kugeln simuliert, ergibt einen mittleren Durchmesser von 0,5 nm (50 Å) und eine mittlere Anzahl von Monomeren pro Nanoteilchen von 24.
  • Beispiel 3
  • Herstellung von gemischten Systemen aus Mono-6-(cholest-5-en-3α-ylamido)succinylamido-6-desoxy-2,2',2",2"',2"",2""',2""",6',6",6"',6"",6""',6"""-trideca-O-methyl-cyclomaltoheptaose und Di-myristoyl-phosphatidylcholin (DMPC)
  • Man stellt eine wässrige Suspension mit 15.10–3 mol/L DMPC entweder in der Form von multilamellaren Vesikula mit großer Teilchengröße (MLVs), oder in der Form von unilamellaren Vesikula mit geringer Teilchengröße (SUVs) her, indem man die Herstellungsprotokolle anwendet, die beispielsweise in "Liposomes: a practical approach", R.R.C. New Ed., IRL Press, Oxford University Press, 1990 [11], beschrieben sind. Zu der Suspension von MLVs oder SUVs von DMPC gibt man das Cyclodextrin des Beispiels 1 in der Weise zu, dass die Endkonzentration des Cyclodextrins in der wässrigen Cyclodextrin/DMPC-Mischung 0,5.10–3 oder 2,5.10–3 mol/L entspricht.
  • Die 2 erläutert das Aussehen der verschiedenen Mischungen nach 12 h bei 25 °C. In dem Reagensglas a handelt es sich um eine wässrige Suspension von unilamellaren Vesikula von 15 mM DMPC. Die Reagensgläser c und d entsprechen den Mischungen DMPC/Cyclodextrin: 15.10–3/0,5.10–3 bzw. 15.10–3/2,5.10–3 mol/L.
  • Das Reagensglas b stellt ein "Vergleichs-Reagensglas" dar, das der Mischung DMPC/Heptakis(2,6-di-O-methyl)cyclomaltoheptaose (15.10–3/2,5.10–3 mol/L, entsprechend einer Mischung von DMPC mit einem Cyclodextrin, das keinen Steroid-Substituenten enthält, entspricht.
  • Die verschiedenen Mischungen werden durch 31P-NMR-Spektroskopie bei 81 MHz untersucht.
  • Die 3 stellt das dem Reagensglas a entsprechende Spektrum dar (nur DMPC);
  • die 4 stellt das dem Reagensglas d entsprechende Spektrum dar (Mischung DMPC/Cyclodextrin: 15.10–3/2,5.10–3 mol/L);
  • die 5 stellt das dem Reagensglas b entsprechende Spektrum dar (Mischung DMPC/Cyclodextrin des Standes der Technik).
  • Das Vorliegen von unilamellaren kleinen Vesikula aus DMPC in dem Reagensglas a wird in dem Spektrum der 3 bestätigt durch die Anwesenheit von zwei sehr feinen Peaks bei 0 ppm, die den innerhalb und außerhalb der Vesikula angeordneten Phosphoratome entsprechen.
  • Das Spektrum der 4, das der Probe d entspricht, die vollkommen transparent ist, vermindert sich auf einen einzigen feinen Peak, der bei 0 ppm zentriert ist, der die Anwesenheit von kleineren Aggregaten als die unilamellaren Vesikula des Reagensglases a anzeigt. Das dem "Vergleichs-Reagensglas" b entsprechende Spektrum zeigt die Bildung von größeren Vesikula als die Ausgangs-Vesikula an. Es tritt keine Reorganisation des Mediums mit diesem Cyclodextrin auf.
  • In dem Reagensglas c ist die Menge an erfindungsgemäßem Cyclodextrin zu gering im Verhältnis zur DMPC-Menge, um zu einer transparenten Lösung wie in dem Reagensglas d zu führen. Man erhält eine Biphasen-Mischung.
  • Der mittlere hydrodynamische Durchmesser der gemischten Aggregate der Probe d wurde durch quasi-elastische Licht-Diffusion gemessen. Der Wert des mittleren Durchmessers (DM), errechnet nach der Stokes-Einstein-Annäherung auf der Basis des Modells von vollkommenen Kugeln ohne Wechselwirkung, beträgt 13 nm (130 Å).
  • Anschließend untersucht man die Probe d durch Neutronendiffusion.
  • Die 6 erläutert das erhaltene Diffusionsspektrum (Spektrum 5). In der 6 sind auch die theoretischen Spektren dargestellt, die Kugeln simulieren (Spektrum 6), Zylinder simulieren (Spektrum 7) oder Lamellen simulieren (Spektrum 8), die, ausgehend von der Mischung DMPC/Cyclodextrin des Beispiels 1 mit dem Verhältnis 15.10–3/2,5.10–3 mol/L, in D2O gebildet wurden. Die Überlagerung des Spektrums 6, welches Kugeln simuliert, mit dem experimentellen Spektrum 5 beweist die kugelförmige Gestalt der gemischten Aggregate DMPC/Cyclodextrin des Beispiels 1. Diese gemischten kugelförmigen Systeme sind an der Oberfläche der Hohlräume von Cyclodextrinen angeordnet, die hydrophobe aktive Moleküle ein schließen können. Das theoretische Spektrum, das die Kugeln simuliert, ergibt einen mittleren Durchmesser von 10,8 nm (108 Å).
  • Beispiel 4
  • Herstellung von Einschlusskomplexen der Verbindung Mono-6-(cholest-5-en-3α-ylamido)succinylamido-6-desoxy-2,2',2",2"',2""',2""',2""",6',6",6"',6"",6""',6"""-trideca-O-methyl-cyclomaltoheptaose mit verschiedenen hydrophoben aktiven Molekülen Zu einer wässrigen Lösung von Nanoteilchen aus Mono-6-(cholest-5-en-3α-ylamido)succinylamido-6-desoxy-2,2',2",2"',2"",2""',2""",6',6",6"',6"",6""',6"""-trideca-O-methyl-cyclomaltoheptaose, wie sie in Beispiel 2 erhalten wurde, gibt man einfach die hydrophobe Verbindung entweder direkt oder gelöst in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in Aceton, zu, die man langsam an der freien Luft eindampfen lässt.
  • Verschiedene hydrophobe aktive Moleküle wurden getestet und es wurde gezeigt, dass sie mit dem Cyclodextrin des Beispiels 1 Einschlusskomplexe bilden können. Auf diese Weise wurde in einem wässrigen Medium durch Bildung eines 16-Iodo-3-methylhexadecan-Säure-Einschlusskomplexes eine als Kontrastmittel für die medizinische Bildgebung verwendete Fettsäure solubilisiert, die bereits in Cyclodextrinen solubilisiert werden konnte, wie in FR-A-2 726 765 [12] beschrieben.
  • Die 7 zeigt die Neutronen-Diffusionsspektren, die erhalten wurden mit:
    • – einer Lösung von Nanoteilchen des Cyclodextrins von Beispiel 1 und der Fettsäure (1 : 0,5 Äq. mol) (Spektrum 9);
    • – eine Lösung von Nanoteilchen des Cyclodextrins des Beispiels 1 und der Fettsäure (1 : 1 Äq. mol) (Spektrum 10); und
    • – eine Lösung von Nanoteilchen von Cyclodextrin allein (Spektrum 11).
  • In dieser Figur ist auch das theoretische Spektrum dargestellt (Spektrum 12), das Kugeln simuliert.
  • In dieser Figur erkennt man, dass die Einarbeitung von Fettsäure-Molekülen in die Nanoteilchen des Cyclodextrins des Beispiels 1 eine deutliche Modifizierung im Bereich der Diffusionsspektren mit sich bringt. Die Intensität I (q) ist erhöht. Die Intensität I (q) ist proportional zum Volumen der Nanoteilchen. Die Anwesenheit von zusätzlichen Molekülen (Fettsäure-Molekülen) in den Nanoteilchen hat den Effekt, dass der Wert für den Kontrast und somit die Intensität zunimmt.
  • Die Einarbeitung der folgenden hydrophoben Verbindungen in Nanoteilchen von Mono-6-(cholest-5-en-3c-ylamido)succinylamido-6-desoxy-2,2',2"',2"",2""',2""",6',6",6"',6"",6""',6"""-trideca-O-methyl-cyclomaltoheptaose:
    • – Dothiepin (Neurotrop),
    • – Chloramphenicol (Bakteriostatikum),
    • – Vitamin A, und
    • – Esculin (Gefäßwand-Tonikum)
    wurde ebenfalls durch Neutronendiffusion nachgewiesen.
  • Zitierte Literaturstellen
    • [1]: D. Duchêne, "Pharmaceutical Applications of Cyclodextrins", erschienen in "Cyclodextrins and their industrial uses", Editions de Santé, Paris 1987, Seiten 213–257.
    • [2]: A. Yabe et al., "Thin Solid Films", (1988), 160, Seiten 33–41.
    • (3]: L. Jullien et al., "J. Chem. Soc. Perkin Trans" 2, 1993, Seiten 1011–1022.
    • [4]: A. Gulik et al. in "Langmuir" (1998), 14, Seiten 1050–1057.
    • [5]: FR-A-2 736 056.
    • [6]: "J. Chem. Soc. Perkin Trans" 2, (1998), Seiten 2638–2646.
    • [7]: Uekama et Irie in "Chemical Review" (1998), 98, Seiten 2045–2076.
    • [8]: "Tetrahedron Lett." (1993), 34, Seiten 2457–2460.
    • [9]: "J. Chem. Soc. Perkin Trans" 2 (1995), Seiten 723–730.
    • [10]: "Tetrahedron Lett." (1977), Seiten 1977–1980.
    • [11]: "Liposomes: a practical approach", R.R.C. New Ed., "IRL Press, Oxford University Press", (1990).
    • [12]: FR-A-2 726 765.

Claims (16)

  1. Amphiphiles Cyclodextrin-Derivat, das der Formel entspricht:
    Figure 00240001
    worin bedeuten: – R1 eine von einem Steroid abgeleitete Gruppe, – R2 eine gegebenenfalls substituierte Alkyl- oder Arylgruppe, – R3 H oder R2, – alle R4-Reste für OR2 stehen oder – einer der R4-Reste steht für -NHCO(CH2)mCONHR1 und die anderen R4-Reste für OR2 stehen, mit der Maßgabe, dass mindestens eine Glucose-Einheit, worin R4 für OR2 steht, zwischen den beiden Glucose-Einheiten vorliegt, die den Substituenten -NHCO-(CH2)mCONH-R1 aufweist; – m steht für eine ganze Zahl von 1 bis 8 und – n steht für die Zahl 5, 6 oder 7.
  2. Cyclodextrin-Derivat nach Anspruch 1, worin R1 eine Gruppe der Formel darstellt:
    Figure 00250001
  3. Cyclodextrin-Derivat nach Anspruch 1 oder 2, worin alle R4-Reste OR2 darstellen.
  4. Cyclodextrin-Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R2 die Methylgruppe und R3 ein Wasserstoffatom darstellen.
  5. Cyclodextrin-Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin n für die Zahl 6 steht.
  6. Cyclodextrin-Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin n für die Zahl 2 steht.
  7. Mono-6-(cholest-5-en-3α-ylamido)succinylamido-6-desoxy-2,2',2",2"',2"",2""',2""",6',6",6"',6"",6""',6"""-trideca-O-methyl-cyclomaltoheptaose.
  8. Verfahren zur Herstellung eines Cyclodextrin-Derivats der Formel
    Figure 00260001
    worin bedeuten: – R1 eine von einem Steroid abgeleitete Gruppe, – R2 eine gegebenenfalls substituierte Alkyl- oder Arylgruppe, – R3 H, - alle R4-Reste für OR2 stehen oder – einer der R4-Reste steht für -NHCO(CH2)mCONHR1 und die anderen R4-Reste für OR2 stehen, mit der Maßgabe, dass mindestens eine Glucose-Einheit, worin R4 für OR2 steht, zwischen den beiden Glucose-Einheiten vorliegt, die den Substituenten -NHCO-(CH2)mCONH-R1 aufweisen; – m steht für eine ganze Zahl von 1 bis 8 und – n steht für die Zahl 5, 6 oder 7, das die folgenden Stufen umfasst: a) Reagierenlassen eines Derivats der Formel:
    Figure 00270001
    in der alle R5-Reste OH darstellen oder einer der R5-Reste -N3 darstellt und die anderen R5-Reste OH darstellen, mit der Maßgabe, dass mindestens eine Glucose-Einheit, in der R5 OH darstellt, zwischen den beiden Glucose-Einheiten vorliegt, die den Substituenten N3 aufweisen, und n für die Zahl 5, 6 oder 7 steht, mit einem Dialkylsulfat SO4R2 2, worin R2 die oben angegebene Bedeutung hat, in einem basischen Medium zur Herstellung des Cyclodextrin-Derivats der Formel:
    Figure 00270002
    in der alle R6-Reste OR2 darstellen oder einer der R6-Reste N3 darstellt und die anderen R6-Reste OR2 darstellen und in der R2 und n wie oben definiert sind, b) Durchführung einer Staudinger-Reaktion mit dem Derivat der Formel (V) durch Verwendung von Triphenylphosphin und Ammoniak, um N3 in NH2 umzuwandeln und zur Herstellung des Derivats der Formel
    Figure 00280001
    in der alte R7-Reste OR2 darstellen oder einer der R7-Reste NH2 darstellt und die anderen R7-Reste OR2 darstellen und in der R2 und n wie oben definiert sind, c) Reagierenlassen des Derivats der Formel (VI) mit einem Säureanhydrid der Formel:
    Figure 00280002
    in der m wie oben definiert ist, zur Herstellung des Derivats der Formel:
    Figure 00290001
    in der alle R8-Reste OR2 darstellen oder einer der R8-Reste -NHCO-(CH2)mCOOH darstellt und die anderen R8-Reste OR2 darstellen und worin R2, m und n wie oben definiert sind, und d) Reagierenlassen des Derivats der Formel (VIII) mit einer Verbindung der Formel NH2-R1 zur Herstellung des Cyclodextrin-Derivats der Formel (I), wie oben definiert.
  9. Verfahren zur Herstellung eines Cyclodextrin-Derivats der Formel:
    Figure 00290002
    worin – R1 steht für eine von einem Steroid abgeleitete Gruppe, – R2 steht für eine gegebenenfalls substituierte Alkyl- oder Arylgruppe, – R3 steht für R2, – alle R4-Reste stehen für OR2 oder – einer der R4-Reste steht für -NHCO(CH2)mCONHR1 und die anderen R4-Reste stehen für OR2 mit der Maßgabe, dass mindestens eine Glucose-Einheit, worin R4 für OR2 steht, zwischen den beiden Glucose- Einheiten vorliegt, die den Substituenten -NHCO-(CH2)mCONH-R1 aufweisen; – m steht für eine ganze Zahl von 1 bis 8 und – n steht für die Zahl 5, 6 oder 7 das die folgenden Stufen umfasst: a) Reagierenlassen eines Derivats der Formel:
    Figure 00300001
    in der alle R5-Reste für OH stehen oder einer der R5-Reste für -N3 steht und die anderen R5-Reste für OH stehen, mit der Maßgabe, dass mindestens eine Glucose-Einheit, in der R5 für OH steht, zwischen den beiden Glucose-Einheiten vorliegt, die den Substituenten N3 aufweisen, und n für die Zahl 5, 6 oder 7 steht, mit einem Iodalkan der Formel IR2, worin R2 die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart von NaH zur Herstellung des Cyclodextrin-Derivats der Formel:
    Figure 00310001
    in der alle R6-Reste für OR2 stehen oder einer der R6-Reste für N3 und die anderen R6-Reste für OR2 stehen und worin R2 und n wie oben definiert sind, b) Durchführung einer Staudinger-Reaktion mit dem Derivat der Formel (IX) durch Verwendung von Triphenylphosphin und Ammoniak, um N3 in NH2 umzuwandeln und das Derivat der Formel herzustellen:
    Figure 00310002
    worin alle R7-Reste für OR2 stehen oder einer der R7-Reste für NH2 und die anderen R7-Reste für OR2 stehen und worin R2 und n wie oben definiert sind, c) Reagierenlassen des Derivats der Formel (X) mit einem Säureanhydrid der Formel:
    Figure 00320001
    worin m wie oben definiert ist, zur Herstellung des Derivats der Formel:
    Figure 00320002
    worin alle R7-Reste für OR2 stehen oder einer der R7-Reste für -NHCO-(CH2)mCOOH steht und die anderen R7-Reste für OR2 stehen und worin R2, m und n wie oben definiert sind, und d) Reagierenlassen des Derivats der Formel (XI) mit einer Verbindung der Formel NH2-R1 zur Herstellung des Cyclodextrin-Derivats der Formel (I) wie oben definiert.
  10. Einschlusskomplex aus einem Cyclodextrin-Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und einer hydrophoben Verbindung.
  11. Komplex nach Anspruch 10, in der die hydrophobe Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe der Steroide, der Neurotrope, der bakteriostatischen Agentien, der Vitamine, der Tonika für die Gefäßwand und der Kontrastmittel.
  12. Komplex nach Anspruch 10, in der die hydrophobe Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe 16-Iodo-3-methylhexadecansäure, Dothiepin, Chloramphenicol, Vitamin A und Esculin.
  13. Wässrige Lösung von Nanoteilchen eines Cyclodextrin-Derivats nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder eines Einschluss-Komplexes nach einem der Ansprüche 10 bis 12.
  14. Tensid-System, das so aufgebaut ist, dass es umfasst ein Cyclodextrin-Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder einen Einschluss-Komplex nach einem der Ansprüche 10 bis 12.
  15. System nach Anspruch 14, in dem das Tensid ein Phospholipid ist.
  16. Wässrige Lösung, die ein gemischtes System in Lösung umfasst, das hergestellt worden ist aus Phospholipid- oder Proteinmembran-Vesikula und mindestens einem Cyclodextrin-Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder mindestens einem Einschluss-Komplex nach einem der Ansprüche 10 bis 12.
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