DE2532317A1 - Verfahren zur herstellung von liposomen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von liposomen

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Michel Schneider
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Description

PATENTANWÄLTE
fer körner <L Qi?ey
BERLIN DAHLEM 33 POD BIELSKIA LLEE 6B 8 MÜNCHEN 22 WIDENM AYERSTR ASSE
Batteile Memorial Institute
BERLIN: DIPL-ING. R. MÜLLER - BÖRNE R
MÜNCHEN: DIPLING HANS H WEY
25 812 Berlin, den 17. J\ili 1975
Verfahren zur Herstellung von Liposomen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Liposomen.
Es ist bekannt, daß der Ausdruck "Liposomen" mikroskopische Kügelchen mit einem maximalen Durchmesser der Größenordnung von lO.OOO 8 , vorzugsweise zwischen 300 und 2.000 Ä bezeichnet, die durch eine Wand abgegrenzt werden, die aus mindestens einer bimolekularen Schicht (mit einer Dicke der Größenordnung von 30 bis 100 8 ) aus einer Verbindung mit der allgemeinen Formel X-Y besteht, wobei X eine polare, hydrophile Gruppe und Y eine nicht polare, hydrophobe Gruppe darstellt und diese Kügelchen eine wässrige Flüssigkeit umschließen - z.B. eine wässrige Lösung aus mindestens einer biologisch aktiven Substanz - und im allgemeinen in Form einer kolloidalen Dispersion in einem wässrigen Flüssigmedium wie einer Salzlösung, insbesondere einer Natriumchlorid-Lösung mit 0,9 Gew% NaCl (physxologisches Serum) vorkommen.
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BERLIN: TELEFON (030) 8 31 20 88 MÜNCHEN: TELEFON (089) 22 55 KABEL: PROPINDUS ■ TELEX 0184057 KABEL: PROPINDUS TELEX 05 24
Die Herstellung der Liposomen stellt ein Mittel zur Verkapselung dar, das für eine wässrige Flüssigkeit sehr praktisch und sehr wirksam ist, und ist besonders geeignet im Hinblick auf die Zuführung von. biologisch wirksamen Substanzen, insbesondere Medikamenten, in den Organismus von Lebewesen, wobei die Zerstörung dieser Substanzen im Organismus (z.B. unter Einwirkung der Magen- oder Darmsäfte), bevor diese Substanzen das Organ, in dem sie wirksam werden sollen, erreichen, vermieden wird.
Dank der Auswahl der Verbindung mit der Formel X-Y, die zur Bildung der Wand der Liposomen verwendet wird, ist es tatsächlich möglich, Liposomen zu bilden, deren Wände der Einwirkung bestimmter Medien des Organismus widerstehen und die nur in Anwesenheit von Medien angegriffen werden, die nur in den Organen vorhanden sind, in denen die biologisch wirksame Substanz frei werden soll.
Es sind zwei Verfahren zur Herstellung von Liposomen bekannt.
Eines dieser bekannten Verfahren besteht darin, daß ein Lipid in die wässrige Flüssigkeit verbracht wird, die man verkapseln will, daß die derart gewonnene heterogene Mischung auf eine Temperatur erwärmt wird, die etwas über der Umgebungstemperatur liegt, und daß sie dann bei nachfolgender Vibrationsbewegung mit Ultraschallfrequenz energisch geschüttelt wird.
Das andere Verfahren besteht darin, eine Verbindung der Formel X-Y (wobei X und Y die oben genannte Bedeutung haben), z.B. ein Lipid, in einem flüchtigen Lösungsmittel zu zersetzen, einen überzug aus dieser Verbindung auf den Wänden
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eines Behälters zu bilden, wobei dieses Lösungsmittel der derart erhaltenen Lösung verdampft wird, die Flüssigkeit, die man in den Liposomen verkapseln will,in den gleichen Behälter einzuführen und schließlich diese Flüssigkeit in diesem Behälter der Wirkung einer Ultraschallfrequenzvibration zu unterwerfen.
Bei diesen beiden Verfahren muß man über ein Gesamtvolumen der zu verkapselnden Flüssigkeit verfügen, das sehr viel größer ist als das im Endeffekt in den gewonnenen Liposomen enthaltene Volumen dieser Flüssigkeit. Nach diesen Verfahren bilden sich die Liposomen tatsächlich im Zustand kolloidaler Dispersion von Kügelchen in einer Flüssigphase, die aus dem Anteil der zu verkapselnden Flüssigkeit besteht, der nicht im Inneren der Liposomen zurückbehalten wird. Das Verhältnis des Volumens der im Inneren der Liposomen verkapselten Flüssigkeit zum Gesamtvolumen dieser Flüssigkeit liegt im allgemeinen im Größenbereich zwischen 1 und 10%.
Infolgedessen ist es, wenn die zu verkapselnde Flüssigkeit einen großen Wert darstellt - was der üblichste Fall ist, da diese Flüssigkeit eine Lösung einer biologisch aktiven Substanz ist - erforderlich, den Anteil dieser nicht verkapselten Flüssigkeit zurückzugewinnen, um ihn für weitere Vorgänge der Liposomenbildung zu verwenden. Diese Rückgewinnung umfaßt die Trennung der Liposomen dieser Flüssigkeit, dann die Reinigung der Flüssigkeit und im allgemeinen die Regulierung ihrer Konzentration in Aktivsubstanz (tatsächlich bringen die obigen Vorgänge der Trennung und der Reinigung die Verwendung von mehr oder weniger großen Mengen Lösungsmittel mit sich und infolgedessen eine Abänderung der Konzentration der die aktive Substanz umschließenden Flüssigkeit) .
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Die Notwendigkeit, derartige Reinigungs- und Regulierungsvorgänge der Konzentration der die aktive Substanz umschließenden Flüssigkeit durchführen zu müssen, macht diese beiden oben beschriebenen Herstellungsverfahren für Liposomen auf industrieller Ebene schwer durchführbar.
Die vorliegende Erfindung hat die Aufgabe, diesen Nachteil dadurch zu beheben, daß die Herstellung von Liposomen ermöglicht wird, indem für jede Herstellung von Liposomen das Volumen der zu verkapselnden Flüssigkeit vollständig verwendet wird.
Zur Lösung dieser Aufgabe wird bei einem Verfahren zur Herstellung von Liposomen erfindungsgemäß vorgeschlagen, daß man unter Einwirkung einer Vibration mit Ultraschallfrequenz eine erste wässrige Flüssigkeit in einer Flüssigkeit dispergiert die eine Lösbarkeit in Wasser hat, die gering oder gleich null ist, und eine Dichte, die geringer ist als die des Wassers, in Gegenwart von mindestens einer Verbindung mit der allgemeinen Formel X-Y, wobei X eine polare hydrophile Grupppe und Y eine nicht polare hydrophobe Gruppe darstellt dergestalt, daß eine kolloidale Dispersion aus Kügelchen dieser wässrigen Flüssigkeit gebildet wird, die durch einen monomolekularen Überzug der Verbindung mit der Formel X-Y voneinander abgegrenzt sind, daß man dann diese Dispersion in Kontakt mit einer zweiten wässrigen Flüssigkeit bringt, so daß sich eine heterogene Mischung bildet mit einer flüssigen oberen Schicht, die aus dieser Dispersion besteht, und einer unteren flüssigen Schicht, die aus der zweiten wässrigen Flüssigkeit besteht, wobei diese beiden Schichten durch eine monomolekulare Schicht der Verbindung mit der Formel X-Y getrennt sind, und daß man
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diese Mischung einem Zentrifugieren mit einer Winkelgeschwindigkeit unterwirft, die ausreicht, damit die Kügelchen der ersten wässrigen Flüssigkeit, die in der oberen Schicht dispergiert sind ,^ aufgrund von Schwerkraft in die untere Schicht mitgenommen werden quer durch den Überzug aus der Verbindung mit der Formel X-Y hindurch, der diese beiden Schichten trennt.
Dieses Verfahren setzt sich also aus zwei Phasen zusammen. Im Laufe der ersten Phase bildet man unter Einwirkung einer Ultraschallvibration eine Dispersion von Kügelchen der zu verkapselnden Flüssigkeit, wobei diese Kügelchen kolloidale Dimensionen (d.h. einen Durchmesser in der Größenordnung von 2OO bis 1.000 8)haben in einer in Wasser gar nicht oder nur gering löslichen Flüssigkeit. Diese Kügelchen sind durch einen monomolekularen Überzug der Verbindung X-Y abgegrenzt, dessen hydrophile Gruppen X zum Innern der Kügelchen hin gewendet sind, das von der wässrigen Lösung eingenommen wird, während die hydrophoben Gruppen Y im Gegensatz dazu zum Äußeren der Kügelchen hin gewendet sind, das aus einer nicht wässrigen Phase besteht. Obwohl sie genau genommen keine Liposomen sind, weil sie nicht von einem bimolekularen Überzug der Verbindung X-Y abgegrenzt sind, sondern nur durch einen monomolekularen Überzug dieser Verbindung können, diese Kügelchen trotzdem als eine Verfornt von Liposomen betrachtet werden, wobei jedes das gleiche Volumen an zu verkapselnder Flüssigkeit enthält wie die im Endeffekt erhaltenen Liposomen. Im weiteren Verlauf der vorliegenden Beschreibung werden diese Kügelchen als "Liposomen-Vorstufe" bezeichnet.
Durch angemessene Dosierung der entsprechenden Proportionen der zu verkapselnden wässrigen Flüssigkeit, der in Wasser gering oder gar nicht löslichen Flüssigkeit und der Verbindung mit der Formel X-Y im Verlauf dieses ersten Teils
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des Verfahrens ist es möglich, eine Verkapselung der Gesamtheit der verwendeten zu verkapselnden Flüssigkeit in den Liposomen-Vorstufen zu erhalten. Das Verfahren gemäß der Erfindung ermöglicht also, auf die Vorgänge der Rückgewinnung, der Reinigung und der Regulierung der Konzentration der zu verkapselnden Flüssigkeit, die, wie oben dargelegt, bei der Anwendung der bekannten Herstellungsverfahren für Liposomen erforderlich sind, zu verzichten.
Es ist auch klar, daß das Verfahren gemäß der Erfindung es ermöglicht, dank der Bildung von Liposomen Flüssigkeiten zu verkapseln, über die man nur in ganz kleinen Mengen verfügt, z.B. in einer Größenordnung von 0,05 bis 0,1 Milliliter, die nicht ausreichend wären, um die bekannten, oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung von Liposomen durchzuführen.
Ebenso kann das Verfahren gemäß der Erfindung auf Gebieten wie verschiedenen Arbeiten von Forschungs- oder Analyse-Laboratorien Anwendung finden, bei denen die bekannten Verfahren zur Herstellung von Liposomen nicht verwendbar sind.
Die zweite Phase des Verfahrens besteht darin, die eigentlichen Liposomen zu bilden. Man kann davon ausgehen, daß diese Bildung aus dem Umstand resultiert, daß bei Durchqueren des monomolekularen Überzugs der Verbindung mit der Formel X-Y, der in der Zwischenphase zwischen der nicht wässrigen oberen flüssigen Schicht und der unteren wässrigen flüssigen Schicht liegt (die Bildung eines solchen monomolekularen Überzugs resultiert in an sich bekannter Weise aus den Eigenschaften dieser Verbindung: Die hydrophilen Gruppen X werden tatsächlich
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von der wässrigen flüssigen Schicht angezogen, während die hydrophoben Gruppen Y innerhalb der nicht wässrigen flüssigen Schicht verbleiben), jede Liposomen-Vorstufe einen Teil dieses Überzugs mit sich nimmt, der sich mit dem monomolekularen Überzug der Verbindung X-Y verbindet, die ihn abgrenzt, wobei ein bimolekularer Überzug dieser Zusammensetzung gebildet wird, der charakteristisch für die Liposomen ist.
Als Verbindung mit der Formel X-Y kann man z.B. eine Verbindung verwenden, in der die hydrophile Gruppe X eine Phosphat-, Carboxyl-, Sulfat-, Amino-, Hydroxyl- oder Cholin-Gruppe ist und die hydrophobe Gruppe Y eine gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoff-Gruppe (z.B. Alkyl oder Alkylen) oder eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, substituiert durch mindestens einen aromatischen oder cycloaliphatxschen Rest.
Vorzugsweise verwendet man als Verbindung mit der Formel X-Y ein Phospholipid oder eine den Phospholipiden verwandte Substanz, insbesondere eine der folgenden Verbindungen: Lecithin, Phosphatidyl-Äthanolamin, Lysolecithin, Lysophosphatidyl-Ä'thanolamin, Phosphatidylserin, Phosphatidyl-Inositol, Sphingomyelin, Cardiolipin, Phosphatsäure oder Cerebroside.
Man kann in gleicher Weise als Verbindung mit der Formel X-Y auch eine Mischung von mindestens einem Phospholipid und mindestens einem anderen Lipoid verwenden, das einer anderen Kategorie angehört als der der Phospholipide.
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Insbesondere kann man zu diesem Zweck eine der folgenden Verbindungen verwenden: Stearylamin, Dicetylphosphat, Cholesterol und Tocopherol.
Als Flüssigkeit mit einer Lösbarkeit, die in Wasser gering oder gleich null ist, und einer Dichte, die geringer ist als die des Wassers, verwendet man vorzugsweise eine organische Flüssigkeit, die insbesondere aus einer der folgenden Verbindungen besteht: Benzol, einem halogenierten oder alkylierten Benzol-Derivat, einem aliphatischen Ätheroxid, einem aliphatischen Keton, einem aliphatischen Aldehyd, einem aliphatischen Ester, einem aliphatischen Kohlenwasserstoff oder einem cycloaliphatischen Kohlenwasserstoff oder einer Mischung von mehreren Verbindungen mit einer geringeren Dichte als Wasser.
Die Auswahl der ersten wässrigen Flüssigkeit, d.h. der in den Liposomen zu verkapselnden Flüssigkeit kann praktisch ohne andere Begrenzung als die stattfinden, die durch die geplante Verwendung der Liposomen bestimmt wird.
Vorzugsweise verwendet man als wässrige Flüssigkeit eine Lösung mit mindestens einer biologisch aktiven Substanz, insbesondere einem Enzym, einem Medikament wie einem Antibiotikum usw.
Als zweite wässrige Flüssigkeit kann man reines Wasser oder jede andere geeignete wässrige Flüssigkeit verwenden. Vorzugsweise nimmt man eine Flüssigkeit, die für die Liposomen bei deren Verwendung als Dispersions-Endmediura dienen soll, z.B.
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eine wässrige Natrium-Chlorid-Lösung. Man kann insbesondere eine physiologisches Serum genannte wässrige Natriumchlorid-Lösung verwenden, die eine Konzentration von 0,15 Mol ClNa pro Liter (0,9 Gew%) hat, um direkt im Laufe der zweiten Phase des Verfahrens eine Dispersion der Liposomen in einem in den menschlichen Organismus injizierbaren Medium zu erhalten. Auf diese Weise wird ein weiterer Vorteil des Verfahrens gemäß der Erfindung im Vergleich zu den bekannten Herstellungsverfahren für Liposomen erkennbar, der darin liegt, daß eine direkte Liposomen-Suspension in einem wässrigen Medium erhalten wird, das entsprechend der Endanwendung der Liposomen ausgewählt wird.
Es ist natürlich auch möglich, die Liposomen der zweiten wässrigen Flüssigkeit zu trennen, z.B. wenn man das Vorhandensein jeglicher Spur der nicht verkapselten aktiven Substanz bei der Endanwendung der Liposomen vermeiden will. Diese Trennung kann leicht durch alle bekannten geeigneten Verfahren, z.B. durch Gel-Chromatographie, durchgeführt werden.
Beispiel 1
Man verkapselt eine wässrige Amyloglucosidase-Lösung, die 10 mg Amyloglucosidase pro Milliliter Lösung enthält, in einer wässrigen Natriumchlorid-Lösung von 0,15 Mol pro Liter, indem man wie folgt vorgeht:
Man fügt 54 mg Lecithin und 0,1 ml der genannten wässrigen Amyloglucosidase-Lösung 3 ml Dibutyläther zu und unterwirft die derart erhaltene heterogene Mischung zwei Minuten lang einer Ultraschallbehandlung (Frequenz 17 kHz, Sendestärke 70 Watt), wobei man sie mittels eines Kühlbades auf einer unteren Temperatur von 30°C hält.
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Auf diese Weise erhält man eine transparente Flüssigkeit von homogenem Aussehen mit bläulichen Reflexen. Man schlägt eine Schicht dieser Flüssigkeit in einer Zentrifugier-Röhre auf einer Schicht von 1,5 ml der wässrigen Natriumchlorxd-Lösung mit 0,15 Mol pro Liter nieder. Auf diese Weise erhält man eine Zwexphasenmxschung, die aus einer unteren Schicht aus einer wässrigen Phase (die Natriumchlorid-Lösung) und einer oberen Schicht aus der organischen Phase besteht, die durch Ultraschall-Behandlung aus einer Mischung von Dibutylather, Lecithin und einer Amyloglucosidase-Lösung gebildet wird.
Diese Zweiphasenmischung unterwirft man 30 Minuten lang einer Zentrifugierung mit 30.0OO Umdrehungen pro Minute. Danach hebt man die obere Schicht (organische Phase) ab und unterwirft die untere Schicht (wässrige Phase) 3O Minuten lang einer erneuten Zentrifugierung mit 30.000 Umdrehungen pro Minute. Man erhält eine klare leicht bläuliche Flüssigkeit und einen Bodensatz mit geringem Volumen aus nicht dispergiertem Lipid (Lecithin), den man ausscheidet. Diese klare Flüssigkeit besteht aus einer Lösung von Liposomen mit kolloidalen Dimensionen-, die eine wässrige Amyloglucosidase-Lösung in einer wässrigen Natriumchlorid-Lösung von 0,15 Mol umschließen, und sie umschließt ebenfalls eine kleine Menge nicht verkapselter Amyloglucosidase.
Entsprechend den geplanten Anwendungsweisen kann man diese Liposoraen-Lösung wie auch immer gewünscht verwenden, z.B. nach Entfernen de?: nicht verkapselten Amyloglucosidase durch Gel-Chromatographie (z.B. mittels eines Sepharose-Gels).
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Beispiel 2
Man verfährt in gleicher Weise wie im Beispiel 1, verwendet aber als zu verkapselnde Lösung 0,05 ml einer abgepufferten wässrigen Lösung (Phosphatpuffer 10 mM, pH-Wert 7,2), die 100 mg/ml Penicillamin enthält, das in einer wässrigen Natriumchlorid-Lösung von 0,15 M gelöst ist, und nimmt zur Bildung der organischen Phase, die einer Ultraschallbehandlung unterworfen wird, 27 mg Lecithin und eine Mischung von 2,4 ml Dibutylather und 0,6 ml Chloroform.
Beispiel 3
Man verfährt wie im Beispiel 1, verwendet aber als zu verkapselnde Lösung 0,1 ml einer Imipramin-Lösung mit 3OO mg/ml in einer wässrigen Natriumchlorid-Lösung von 0,15 M und nimmt zur Bildung der organischen Phase, die einer Ultraschallbehandlung unterworfen wird, eine Mischung aus 25 mg Lecithin, 40 mg Cholesterol und 3 ml Dibutylather.
Beispiel 4
Man verfährt wie im Beispiel 1, verwendet aber als zu verkapselnde Flüssigkeit 0,05 ml einer Dinatrium-Betamethason-Phosphat-Lösung mit 150 mg/ml in einer wässrigen Natriumchlorid-Lösung von 0,15 M und verwendet zur Bildung der organischen Phase, die der Ultraschallbehandlung unterworfen wird, eine Mischung von 15 mg Lecithin, 12 mg Phosphatidyl-Äthanolamin und einer Mischung von 2,5 ml Dibutyläther und 0,5 ml Chloroform.
Patentansprüche
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Claims (12)

  1. Patentansprüche
    Verfahren zur Herstellung von Liposomen, dadurch gekennze ichnet, daß man unter Einwirkung einer Vibration mit Ultraschallfrequenz eine erste wässrige Flüssigkeit in einer Flüssigkeit dispergiert, die eine Lösbarkeit in Wasser hat, die gering oder gleich null ist, und eine Dichte, die geringer ist als die des Wassers, in Gegenwart von mindestens einer Verbindung mit der allgemeinen Formel X-Y, wobei X eine polare, hydrophile Gruppe und Y eine nicht polare, hydrophobe Gruppe darstellt, dergestalt, daß eine kolloidale Dispersion aus Kügelchen dieser wässrigen Lösung gebildet wird, die durch einen monomolekularen Überzug der Verbindung mit der Formel X-Y voneinander abgegrenzt sind, daß man dann diese Dispersion in Kontakt mit einer zweiten wässrigen Flüssigkeit bringt, so daß sich eine heterogene Mischung bildet mit einer oberen flüssigen Schicht, die aus dieser Dispersion besteht, und einer unteren flüssigen Schicht, die aus der zweiten wässrigen Flüssigkeit besteht, wobei diese beiden Schichten durch eine monomolekulare Schicht der Verbindung mit der Formel X-Y getrennt sind, und daß man diese Mischung einem Zentrifugieren mit einer Winkelgeschwindigkeit unterwirft, die ausreicht, damit die Kügelchen der ersten wässrigen Flüssigkeit, die in der oberen Schicht dispergiert sind, aufgrund von Schwerkraft in die untere Schicht mitgenommen werden quer durch den Überzug aus der Verbindung mit der Formel X-Y hindurch, der diese beiden Schichten trennt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn ze i c h η e t, daß die Verbindung mit der Formel X-Y ein Phospholipid ist.
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  3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Phospholipid eine der folgenden Verbindungen ist: Lecithin, Phosphatidyl-ivthanolamin, Lysolecithin, Lysophosphatidyl-Äthanolamin, Phosphatidylserin, Phosphatidylinositol, Sphingomyelin, Cardiolipin, Phosphatsäure und Cerebroside.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindung mit der Formel X-Y eine Mischung aus mindestens einem Phospholipid und mindestens einem anderen Lipoid verwendet, das einer anderen Kategorie als der der Phospholipide angehört.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das andere Lipoid eine der folgenden Verbindungen ist: Stearylamin, Dicetylphosphat,Cholesterol und Tocopherol.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Flüssigkeit mit einer Lösungsfähigkeit, die in Wasser gering oder gleich null ist, und einer Dichte, die unter der des Wassers liegt, eine organische Flüssigkeit ist.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die organische Flüssigkeit unter Benzol, halogenierten oder alkylierten Benzolderivaten, aliphatischen Ätheroxiden, aliphatischen Ketonen, aliphatischen Aldehyden, aliphatischen Estern, aliphatischen Kohlenwasserstoffen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffen ausgewählt ist.
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  8. 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die erste wässrige Flüssigkeit eine wässrige Lösung mit mindestens einer biologisch aktiven Substanz ist.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die biologisch aktive Substanz ein Enzym ist.
  10. 10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die biologisch aktive Substanz ein Antibiotikum ist.
  11. 11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die zweite wässrige Flüssigkeit eine wässrige Natriumchlorid-Lösung ist.
  12. 12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration der wässrigen
    Natriumchlorid-Lösung 0,15 Mol ClNa pro Liter beträgt.
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