DK155036B - Fremgangsmaade til fremstilling af oploesninger eller suspensioner af liposomer i vandige medier. - Google Patents

Fremgangsmaade til fremstilling af oploesninger eller suspensioner af liposomer i vandige medier. Download PDF

Info

Publication number
DK155036B
DK155036B DK344478AA DK344478A DK155036B DK 155036 B DK155036 B DK 155036B DK 344478A A DK344478A A DK 344478AA DK 344478 A DK344478 A DK 344478A DK 155036 B DK155036 B DK 155036B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
solution
aqueous
liposomes
water
lipid
Prior art date
Application number
DK344478AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK155036C (da
DK344478A (da
Inventor
Michel Schneider
Original Assignee
Battelle Memorial Institute
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Battelle Memorial Institute filed Critical Battelle Memorial Institute
Publication of DK344478A publication Critical patent/DK344478A/da
Publication of DK155036B publication Critical patent/DK155036B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK155036C publication Critical patent/DK155036C/da

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
    • A61K9/1277—Preparation processes; Proliposomes
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S516/00—Colloid systems and wetting agents; subcombinations thereof; processes of
    • Y10S516/924—Significant dispersive or manipulative operation or step in making or stabilizing colloid system
    • Y10S516/929—Specified combination of agitation steps, e.g. mixing to make subcombination composition followed by homogenization

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

1 DK 155036 B
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af opløsninger eller suspensioner af liposomer i vandige medier.
*
Liposomer er mikroskopiske kugleformede blærer, der begrænses af et eller flere koncentriske lag (lameller) af lipidmolekyler, d.v.s. forbindelser, der har en lipophob hydrophil del og en lipophil hydrophob del. Et vandopløseligt liposoms lameller dannes af mindst et bimolekylært lipidlag (lipidet angives i det følgende ved formlen XY, hvor X betegner den hydrophile del og Y den hydrophobe del), hvis molekyler er orienteret således, at den hydrophile funktion heraf forbliver i kontakt med den vandige fase. Da liposom-lamellerne er adskilt fra hinanden af en hinde af vand, har de en
DK 155036 B
væg-lignende struktur, der skematisk kan gengives ved en serie molekylsammensætnings XY-YX bygget sammen i papirets plan. Størrelsen af liposomblærerne er stærkt variabel og afhænger, som det vil fremgå af det følgende, af de metoder, der anvendes til fremstilling af dem. I almindelighed har de en diameter på 25 - 30 000 nm, og den omgivende lipidfilm er 3 - 10 nm tyk. De mindre liposomer i dette område har generelt en mono-lamellar hinde, d.v.s. et monolag med den følgende molekylopbygning.
... XXX-..., etc.
1 11 TI!
f t I t i i » f t I I I
Y Y Y
i f I
... XXX...
Den vandige fase, hvori liposomerne befinder sig i opløsning eller suspension,er· almindeligvis forskellig fra den vandige fase, der findes inden i liposomerne. Fremstillingen af liposomer udgør derfor en meget praktisk metode til indkapsling af et vandigt medium og er særlig nyttig med henblik på indgivelse af biologisk aktive forbindelser f.eks. medicin og medikamenter, i levende organismer, idet man undgår nedbrydning af de aktive stoffer i organismen (f.eks. under indvirkning af mave- eller tarmsaft) før stofferne når det organ, hvor de skal udøve deres virkning. Ved et passende valg af forbindelsen med formlen X-Y, alene eller i kombination med andre forbindelser Z¥, hvor Z har samme definition som X og ¥ samme definition som Y, der anvendes til dannelse af liposomernes væg, er det faktisk muligt at fremstille liposomer, hvis vægge modstår indvirkning af visse af organismens medier og kun angribes i nærvær af de medier, der eksisterer i de organer, hvor det biologisk aktive stof skal frigives. Som følge deraf indeholder liposomerne generelt en vandig opløsning af det indkapslede produkt, og for at konstituere opløsningen, opløses eller dispergeres liposomerne i vand eller en hvilken som helst vandig fase såsom en NaCl-opløsning med isotonisk koncentration.
Den foreliggende opfindelse er ikke begrænset til medicin, medika menter og andre biologisk aktive forbindelser, men omfatter også andre vandopløselige materialer. Af sådanne materialer kan nævnes
DK 155036 B
farvestoffer, parfumer, aromastoffer og generelt forbindelser, der skal bruges i specifikke industriprocesser og stofsammensætninger, men som skal frigives med en vis forsinkelse i forhold til det tidspunkt, hvor de tilsættes, eller forbruges gradvist over et vist tidsrum. Man skal derfor ikke kun opfatte liposomer som anvendelige i forbindelse med farmaceutiske'produkter, selv om de-som nævnt ovenfor, kan tjene som indkapslingsmidler for medikamenter og lignende.
Udtrykket "lipid" benyttes i den foreliggende beskrivelse i den bredeste betydning. Det vil sige, at det omfatter de fleste forbindelser med den ovenfor givne definition XY eller ZW, enten naturligt forekommende eller syntetiske, som eksempelvis mange typer af overfladeaktive stoffer, der benyttes ved fremstilling af f.eks. kosmetik, tekstiler og detergenter samt i farmaceutisk industri.
Der kendes i forvejen flere fremgangsmåder til fremstilling af liposomer i opløsning som defineret ovenfor. Disse metoder findes beskrevet i "New Aspects of Liposomes", D.A. Tyreil, T.D. Heath, C.M. Colley & B.E. Ryman, Biochim. & Biophys., Acta 457, 259-502, (1976). En af disse fremgangsmåder består i at opvarme en heterogen blanding af et lipid og den vandige væske, der skal indkapsles, til en temperatur over stuetemperatur og derefter underkaste blandingen en kraftig omrystning efterfulgt af en vibrationsbehandling ved ultralydsfrekvens.
En anden fremgangsmåde består i at opløse en forbindelse med formel XY (hvor X og Y er defineret som ovenfor), dvs. et lipid, i et flygtigt opløsningsmiddel i en reaktionsbeholder. Derefter inddampes opløsningen, hvorved der dannes en lipidfilm på beholderens vægge.
I samme beholder indføres den væske, som man ønsker at indkapsle i liposomerne, hvorpå væsken i beholderen underkastes en vibrationsbehandling ved ultralydsfrekvens. Herved opdeles væsken i små dråber, der omgives af lipidhinder. Mængden af liposomer, der omgives af mono-lamellare lag, bliver større, jo længere tid behandlingen varer.
Begge de ovennævnte fremgangsmåder fører til en opløsning af liposomer i den væske, der ønskes indkapslet, hvilket nødvendiggør, at man bagefter skiller liposomerne fra den væske, der ikke er indkapslet, efterfulgt af en redispergering af lioosomerne i en anden vand!*? 4
DK 155036 B
væskefase. En sådan adskillelse af liposomer og bærevæske kan eksempelvis foregå ved chromatografi på molekylsier, silicagel eller sephadex ^granulerede polymerer), eller ved gentagen centrifugering.
Disse metoder er tidskrævende og uøkonomiske.
Det er også muligt, i henhold til en anden fremgangsmåde til fremstilling af liposom-opløsninger, at injicere en ethanol-lipid-opløsning i den opløsning, der skal indkapsles, Dette resulterer i dannelse af liposomer af størrelsesordenen 25 nm. Denne metode kan dog kun anvendes under den forudsætning, at produktet, der ønskes indkapslet, ikke denatureres i nærværelse af alkohol, og desuden er adskillelsen af liposomer fra uindkapslet væske og den efterfølgende redispergering i et andet vandigt medium behæftet med samme ulemper som nævnt ovenfor.
Der kendes tillige en metode, der består i at blande et lipid og en detergent med væsken, der skal indkapsles, og emulgere blandingen. Derefter fjernes detergenten ved dialyse. Her, som ved de øvrige metoder, fås liposomeme dispergeret i et overskud af den væske, der skal indkapsles. Herfra må liposomeme isoleres og renses.
Samtlige de anførte fremgangsmåder nødvendiggør, at man disponerer over et totalvolumen af den væske, man ønsker at indkapsle, der er væsentligt større end voluminet af den væske, der til sidst indeholdes i de opnåede liposomer. Som anført i det foregående foreligger liposomeme i form af hule kugler i opløsning eller kolloid suspension i en væskefase, der består af den fraktion af væske, der skal indkapsles, som ikke tilbageholdes i liposomemes indre. Forholdet mellem voluminet af den indkapslede væske inden i lipo-somerne og det totale volumen af væsken er i reglen af størrelsesordenen 1 - 10%.
Hvis derfor den væske, der skal indkapsles, er af stor værdi, hvilket i reglen er tilfældet, når væsken er en opløsning af et biologisk aktivt stof, er det nødvendigt at genvinde den væskefraktion, der ikke er indkapslet, for at anvende den til andre operationer til dannelse af liposomer. Denne udvinding indebærer en separering af liposomeme fra væsken og derpå en rensning af aktivt stof. (Faktisk medfører de ovennævnte separerings- og rensningsoperationer anvendelsen af større eller mindre rumfang opløsnings- 5
DK 155036 B
middel, og følgelig en modificering af koncentrationen af den væske, der indeholder det aktive stof).
Nødvendigheden af at foretage sådanne rensnings- og genindstillingsoperationer af koncentrationen af den væske, der indeholder det aktive stof, gør de to ovenfor beskrevne fremgangsmåder til fremstilling af liposomer vanskelige og dyre at udøve i industriel skala, fordi der skal behandles meget store væskemængder i forhold til det relativt beskedne udbytte, der opnås.
I tysk offentliggørelsesskrift nr..2 532 317 er beskrevet en fremgangsmåde til fremstilling af liposomer i vandig opløsning, som stort set råder bod på de ovennævnte ulemper. Ifølge denne fremgangsmåde sættes den opløsning, der skal indkapsles, til en opløsning af det overfladeaktive stof i et i vand uopløseligt organisk opløsningsmiddel, der er lettere end vand. Derefter underkastes blandingen en vibrationsbehandling ved ultralydsfrekvens. Herved opnås i den organiske væske en suspension af mikroskopiske væskefyldte kugler, der i det følgende benævnes "liposomprækursorer". Disse kugler er omgivet af et monomolekylært lipid-lag, hvor hvert molekyle er orienteret således: X-funktionen er i kontakt med den vandige fase og er derfor rettet imod det indre af kuglen, hvorimod Y-funktionen er rettet imod ydersiden og er i kontakt med det organiske medium, som stadig indeholder et overskud af opløst lipid.
Derefter centrifugeres suspensionen af prækursorer i nærværelse af det vandige medium, hvori man ønsker at producere liposomopløsningen. Da dette vandige medium er tungere end det nævnte organiske opløsningsmiddel, udgør det den nederste fase i centrifugeglassene.
Under centrifugeringen forlader liposomprækursorerne den øvre organiske fase, og når de udsættes for centrifugalkraften, vil de trænge ind i den vandige fase. Herved krydser de grænsefladen imellem den organiske fase og vandfasen, der naturligvis indeholder en lipid-barriere hidrørende fra det overskud af lipid, der er opløst i det organiske opløsningsmiddel. Disse lipidmolekyler er orienteret i overensstemmelse med de to fasers relative positioner, d.v.s. X er i kontakt me.d vandfasen og Y er i kontakt med den organiske fase. Når prækursorerne passerer barrieren, vil der dannes endnu en hinde af det overfladeaktive stof, hvis molekyler vil vende modsat af molekylerne i det første lag, således at de to hinder ud-
DK 155036 B
gør et normalt lipisom-lamel med struktur XY-YX. Metoden giver derfor direkte liposomopløsningen i det ønskede vandige medium.
Fremgangsmåden ifølge det tyske skrift omfatter således to trin: I det første trin danner man under ultralydsbehandling en dispersion af kugler af den væske, der skal indkapsle s i en anden væske, der er uopløselig eller næsten uopløselig i vand. (Kuglerne har kolloide dimensioner, dvs. 20-100 nm.). Disse kugler afgrænses af en monomolekylær hinde af forbindelsen XY, hvor den hydro-phile del X vender mod indersiden af kuglerne, der indeholder den indkapslede væske, og den hydrophobe del Y vender mod ydersiden, hvor den ikke-vandige fase findes. Selv om kuglerne ikke er egentlige liposomer (fordi de ikke af grænses af et dobbeltlag af forbindelsen XY), kan de opfattes som et liposomt forstadium, idet hver kugle indeholder samme kvantum indkapslet væske som de endelige liposomer. Det er derfor rimeligt at benævne kuglerne "liposomprækursorer". Ved på passende måde at indstille de respektive mængder af den vandige væske, der skal indkapsles, det organiske opløsningsmiddel og forbindelsen med formel XY, er det muligt i de omtalte liposomprækursorer at indkapsle en væskemængde,der næsten udgør den totale startmængde. Udbyttet ved denne fremgangsmåde er derfor ofte tæt på det teoretiske, nærmere bestemt ca. 80%, hvilket er en væsentlig forbedring i forhold til de klassiske metoder, hvor udbyttet typisk er mellem 1 og 20%.
Det andet trin i den ovennævnte fremgangsmåde består i dannelsen af selve liposomeme. Det må formodes, at denne dannelse er knyttet til prækursorernes passage gennem den monomolekylære hinde XY i grænsefladen mellem det øvre ikke-vandige væskelag og det nedre vandige væskelag. Eksistensen af en sådan monomolekylær hinde er i sig selv kendt, idet den egentlig resulterer af egenskaberne af den overfladeaktive forbindelse XY, i hvilken de hydrophile grupper X tiltrækkes af vand, mens de lipophile grupper Y forbliver i kontakt med den organiske fase. Når en prækursor passerer gennem grænsefladen, vil den derfor medtage en del af denne hinde, som vil binde sig til den monomolekylære film, der omgiver præ-kursoren. Herved dannes den bimolekylære hinde, der er karakteristisk for liposomer.
Denne kendte fremgangsmåde er således bekvem, idet man undgår de normale genvindings- og genindstillingsoperationer af væsken, der skal ind- 7
ν , „ ,,t "DK 155O36B
kapsles, hvilke operationer som angivet ovenfor er nødvendige ved de kendte fremgangsmåder til fremstilling af lipososomer. Man vil ligeledes forstå, at fremgangsmåden ifølge det ovennævnte tyske offentliggørelsesskrift muliggør indkapsling af væsker, som man kun disponerer over i meget små mængder, f.eis. af størrelsesordenen 0,05-0,1 ml, som ville være utilstrækkelige til gennemførelse af de kendte fremgangsmåder. Den beskrevne fremgangsmåde, som muliggør direkte fremstilling af liposomopløsninger, uden at det kræves, at man først skiller liposomerne fra overskuddet af væske, der skal ind-kapsles, og derefter redispergerer liposomerne i et andet egnet vandigt medium, kan således finde anvendelse til mange formål, hvor de kendte fremgangsmåder ville være uanvendelige, eksempelvis biologisk, medicinsk eller analytisk arbejde.
Imidlertid skal det understreges, at fremgangsmåden ifølge det tyske Offentliggørelsesskrift trods sine store fordele, har to ulemper:
For det første skal det vanduopløselige organiske opløsningsmiddel nødvendigvis være lettere end vand (for at sikre en hurtig dannelse af en nedre vandig fase under centrifugeringen), hvilket lægger visae begrænsninger på yalget af opløsningsmiddel. For det andet er selve centrifugeringen uønsket, fordi de almindelige high-speed centrifuger ikke muliggør behandling af store væskemængder i én operation. Centrifugering er således både tidsrøvende og dyr. Desuden kan visse biologiske produkter vanskeligt tåle de voldsomme accelerationer (10 105 g), der er forbundet med ultracentrifugering.
Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse råder fuldstændig bod på disse ulemper. Således involverer fremgangsmåden ifølge opfindelsen, at man, som beskrevet i det foregående, fremstiller lipo-somprækursorer indeholdende en primær vandig fase og bringer disse i kontakt med et sekundært vandigt: medium på en sådan måde, at der dannes en liposomopløsning eller -suspension i nævnte vandige medium. Liposomprækursorerne består af små blærer af den primære vandige fase, der skal indkapsl-es, omgivet af en hinde af et lipid eller et overfladeaktivt stof med formel XY, hvori X er en hydrophil lipophob gruppe og Y en lipophil hydrophob gruppe. De nævnte liposomprækur-sorer fremstilles ved at dispergere den vandige fase, der skal ind-kapsles, i et opløsningsmiddel, der er vanduopløseligt eller næsten vanduopløseligt, i nærværelse af en passende mængde af forbindelsen XY. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen består derefter i at emulgere liposomprækursorerne i det sekundære vandige medium i nærværelse 8
DK 155036 B
af et overskud af forbindelsen. 3Y eller et andet overfladeaktivt stof ZW, hvori Z er en hydrophil gruppe og ¥ en hydrophob gruppe og at fjerne det vanduopløselige eller næsten vanduopløselige opløsningsmiddel før eller efter denne emulgering.
Til at disper gere den væske, der skal indkapsle s, i det vanduopløselige opløsningsmiddel kan benyttes velkendte metoder som f.eks. ultralydbehandling, kraftig blanding, homogenisering, gasgennem-blæsning eller sprøjtning, hvoraf man foretrækker ultralydsbehandlingen. Til fjernelse af det vanduopløselige medium før emulgeringen kan klassiske metoder som destillation eller inddampning komme på tale. Imidlertid kan en fjernelse af opløsningsmidlet før emulgeringen føre til uønsket agglomerering af prækursorerne, og det foretrækkes derfor at udskyde fjernelsen af opløsningsmidlet til efter emulgeringen af prækursorerne i det nævnte vandige medium. Fjernelsen af det vanduopløselige medium kan eksempelvis foregå ved selektiv destillation eller inddampning.
En foretrukken metode går ud på, at man emulgerer de to faser sammen og lader emulsionen fordampe, hvorved det ikke-vandige opløsningsmiddel forsvinder, og en suspension af liposomer i vandig fase bliver tilbage.
Til en praktisk gennemførelse af operationerne .ved fremgangsmåden i-følge opfindelsen kan man indføre et ikke-vandopløseligt organisk opløsningsmiddel i en reaktionsbeholder, tilsætte et lipid eller en blanding af forbindelser med formel XY, der udgør en lipidfrak-tion, og tilsætte den vandige opløsning, der skal indkapsles. Derefter homogeniseres blandingen, og ved behandling ved ultralydsfrekvens dannes kuglerne med indkapslet væske, som benævnes lipo-somprækursorer. Denne tilsættes den ønskede mængde vandigt medium, f.eks. en fortyndet opløsning af et eller flere salte i vand, eller mere enkelt rent vand, og om nødvendigt endnu en fraktion af forbindelse XY eller ZW. Blandingen omrøres og emulgeres, indtil en homogen emulsion fremkommer. Denne emulsion består af mikroskopiske dråber af opløsningsmiddel dispergeret i den vandige fase, og hver mikrodråbe opløsningsmiddel indeholder ( i opløst form) et overskud af lipidfraktionen og (i suspension) et variabelt antal liposomprækursorer. Mens man opretholder emulsionen i stabil tilstand (eventuelt ved omrøring), lader man indholdet af reaktionsbeholderen inddampe. For eksempel kan man blæse luft eller en gas på overfladen af væsken (eller tangentielt til overfladen) ved 9 DK 155036 8 stuetemperatur, opsamle luften mættet med dampe af opløsningsmiddel og cirkulere denne luft igennem en svaler ved lav temperatur, hvorved dampene kondenseres. Under denne inddampning (på grund af den konsekutive volumenreduktion af dråberne af opløsningsmiddel) uddrives liposomprækursorerne gradvist af dråberne og dispergerer gennem grænsefladen mellem vand og opløsningsmiddel og følgelig gennem lipidmembranen, der adskiller faserne. Herved opnår de den komplementære lipidhinde, der omdanner dem fra prækursorer til egentlige liposomer. Det kan være fordelagtigt i det sidste trin af fremgangsmåden at anvende et lipid eller overfladeaktivt stof ZW forskelligt fra XY, navnlig i det tilfælde, hvor den gensidige affinitet imellem de hydrophobe-lipophile dele Y og Z er større end affiniteten imellem to Y-grupper eller to W-grupper.
I sådanne tilfælde (f.eks. med XY som et godt lipophilt disperge-ringsmiddel og ZW som et godt hydrophilt dispergeringsmiddel) opnår man særligt stabile liposomer, hvis væg har strukturen ... XXX ...
I i I
y y f
t I t t I I » » I
t I I
WWW
f I I
... z z z ...
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen giver et meget højt udbytte (omkring 50-80%), og den er meget enkel at gennemføre sammenlignet med tidligere anvendte metoder. Der kan arbejdes med store mængder materiale på én gang, og om ønsket kan benyttes opløsningsmidler, der er tungere end vand. Udvalget af opløsningsmidler bliver derfor større end ved fremgangsmåden beskrevet i tysk offentliggørelsesskrift nr. 2 532 317, og det bliver således muligt at anvende et stort antal overfladeaktive stoffer, f.eks. omfattende visse lipi-der, der er faste ved stuetemperatur og som derfor må opvarmes og smeltes, hvis de skal anvendes ifølge de hidtil kendte fremgangsmåder. En sådan opvarmning kan skade de produkter, man ønsker indkapslet.
Når man skal vælge opløsningsmidler, der er inerte overfor de aktive forbindelser, der skal indkapsles, er det ligeledes en fordel, at der er et større antal opløsningsmidler at vælge imellem.
Det skal anføres, at der kan anvendes andre metoder end de ovenfor beskrevne til fremstilling af den ovennævnte emulsion og bortdampning 10
DK 155036 B
ai opløsningsmidlet. MsempeMs Kan man emulgere ved hjælp af Omrystning og inddampe under reduceret tryk. Men uanset hvilken metode man anvender, skal det partielle damptryk af opløsningsmidlet være betydeligt større end partialtrykket af vanddamp. I modsat fald vil det være nødvendigt løbende at supplere vandindholdet under inddampningen for at undgå, at vandet forsvinder.
Som opløsningsmidler kan anvendes carbonhydrider som f.eks. benzen, toluen, cyclohexan, petroleumether, octan etc.), ethere (f.eks. diethyl-, diisopropyl- eller dibutylether), estere (f.eks. ethyl-, propyl- eller butylacetat) eller halogenerede opløsningsmidler som f.eks. CCl^, CfLjCO^j chloroform eller benzylchlorid.
Som overfladeaktivt stof med formel XY eller ZW kan eksempelvis bruges ternære eller mere sammensatte lipider, glycerider, cerider, etholider og sterider samt specielt en eller flere forbindelser, hvori den hydrophile gruppe X, henholdsvis Z, udvælges blandt følgende grupper: phosphato, carboxyl, sulfato, amino, hydroxyl og cholin, og hvori den hydrophobe gruppe Y, henholdsvis ¥, er en af følgende: mættet eller umættet alifatisk carbonhydrid (f. eks.
alkyl eller alkylen), polyoxyalkylen eller alifatisk carbonhydrid substitueret med mindst en aromatisk eller cycloalifatisk gruppe.
Når der anvendes XY- eller ZW-forbindelser med sure hydrophile grupper (phosphato, sulfato etc.), bliver de opnåede liposomer anioniske (betegnes (-)liposomer). Med basiske grupper såsom amino opnås katio-niske (+)liposomer, mens man med polyethylenoxy- eller glycolgrupper opnår neutrale liposomer. Adskillige forbindelser, der er egnede til anvendelse i den foreliggende opfindelse, kan findes i følgende referencer: McCutcheon’s Detergents & Amulsifiers og McCutcheon’s
Functional Materials, Allured Publ. Company, Ridgewood, N.J. U.S.A.
Som forbindelser XY eller ZW foretrækkes specielt forbindelser beslægtet med phospholipider, nemlig lecithin, phosphatidyl-ethanolamin, lysolecithin, lysophosphatidyl-ethanolamin, phosphatidylserin, phosphatidyl-inositol, sphingomyelin, cephalin, cardiolipin, phosphatidin-syre, cerebrosider, dicethylphosphat, phosphatidylcholin og di-palmitoyl-phosphatidylchloin. Som lipider uden phosphor kan f.eks. benyttes stearylamin, dodecylamin, hexadecylamin (Kodak Ltd.), cetyl-palmitat, glycerylricinoleat, hexadecylstearat, isopropylmyristat, amfotere acrylpolymere, triethanolamin-laurylsulfat, alkylaryl-sulfonater, polyethoxylerede fedtsyreamider etc.. Lipidfraktionen
DK 155036 B
kan endvidere på opløst form indeholde andre forbindelser til kontrol af liposom-membranens stabilitet og permeabilitet, for eksempel steroler (cholesterol, tocopherol etc.)» phytosteroler og lanco-linekstrakter.
Ved den· omhandlede fremgangsmåde kan man indkapsle praktisk talt alle vandopløselige forbindelser, der ikke har for stærk affinitet til liposomhindens forbindelser, eller som kan trænge igennem hinden.
I denne sammenhæng kan nævnes (foruden de allerede nævnte forbindelser) vandige opløsninger af biologisk aktive forbindelser såsom tungmetal-chelater, enzymer, lægemidler, antibiotika etc. Eksempler på egnede forbindelser findes angivet i "Targetting of Drugs" af G. Greroniadis, Nature 265, (2), 407, (1967).
Som vandigt dispergeringsmedium, hvori liposomerne sluttelig opløses, kan benyttes rent vand eller en hvilken som helst anden vandig væske. Fotrinsvis anvendes en væske, der er beregnet til at tjene som det endelige dispersionsmedium for liposomerne under disses anvendelse, f.eks. en vandig nåtriumchloridopløsning. Især kan man anvende den vandige nåtriumchloridopløsning, der benævnes fysiologisk serum, og som har en koncentration på 0,15 mol NaCl pr. 1 (0,9 vægtpct.), med henblik på direkte under den anden fase af fremgangsmåden at opnå en liposomatisk dispersion i et medium, der er injicerbart i den menneskelige organisme. Der opnås således en yderligere fordel ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen over for de kendte fremgangsmåder til fremstilling af liposomer, idet den muliggør en direkte opnåelse af en liposom dispersion i et vandigt medium valgt som funktion af den endelige anvendelse af liposomerne.
Naturligvis er det også muligt at separere liposomerne fra den sekundære vandige væske, f.eks. hvis man ønsker at undgå tilstedeværelsen af ethvert spor af ikke-indkapslet aktivt stof under den endelige anvendelse af liposomerne. Denne separering kan let foretages på enhver i sig selv kendt måde, f.eks. ved gelchromatografi.
Opfindelsen illustreres nærmere ved nedenstående eksempler.
•EKSEMPEL 1
12 DK 155036 B
I en 10 ml pyrexkolbe blev anbragt 2 ml dibutylether og 1 ml cyclo-hexan, hvorefter der tilsattes 0,2 ml af en 10 mg/1 insulinopløsning i vandig 9 o/oo NaCl ved pH 3 (pH indstillet ved hjælp af saltsyre). Efter tilsætning af 150 mg dipalmitoylphosphatidyl-cholin (hydrophil-lipophil forbindelse) blev den heterogene blanding ved stuetemperatur udsat for ultralydsbehandling i 1 min. ved hjælp af en "BRANSON" generator (model B 12, 20 kHz, 150 W).
Der opnåedes en klar opløsning indeholdende liposomprækursorer-ne i form af mikroskopiske blærer af insulinopløsningen. Blærernes vægge bestod af en hinde af overfladeaktiv forbindelse, hvis molekyler var således orienteret, at deres hydrophile funktion (phosphatidyllcholin) var rettet mod blærernes indre, mens de hydrophobe grupper (carbonhydridkæder) vendte ud imod det organiske opløsningsmiddel. De mikroskopiske blærer var suspenderet i kolloid form i det organiske opløsningsmiddel, og de indeholdt, i opløst form, et overskud af det overfladeaktive stof.
Derefter blev den organiske opløsning overført til en anden kolbe, der indeholdt 30 ml 0,9% NaCl-opløsning, og blandingen blev emulgeret ved 30°C ved hjælp af en omrører med høj hastighed.
Efter dette trin bestod blandingen følgelig af en dispersion af fine dråber af det organiske opløsningsmiddel i den vandige fase. Disse dråber indeholdt en suspension af de ovenfor beskrevne liposomprækursorer og et overskud af lipid.
Ved hjælp af et passende rør blæstes en luftstrøm hen over emulsionen tæt ved overfladen under omrøring*ved 30°C. Blandingen af luft og dampe af opløsningsmiddel blev afkølet til -10°C.i en svaler, hvorved dampene fortættedes til væske; denne operation fortsattes, indtil fortætningen ophørte (ca. 20-30 min.).
Efter dette trin var der ca. 20 ml klar opløsning (9 o/oo NaCl) tilbage i kolben. I denne opløsning var liposom-kapslerne suspenderet i form af små blærer, hvis vægge bestod af et dobbelt molekyllag af overfladeaktivt stof, hvor molekylerne i det ene lag var orienteret modsat af molekylerne i det andet lag. Det yderste lag opnåedes fra overskuddet af lipid opløst i det organiske opløsningsmiddel.
13
DK 155036 B
2 ml af liposomopløsningen blev chromatograferet i en kolonne, der indeholdt 2,5 g Sephadex G-50 (elueringsmiddel: 0,15 M vandig iNaCl +· 0,05M phosphatpuffer, pH 7,5), og ved analyse af eluatet (spektrofotometrisk) viste det sig, at kun 20-2590 af dai oprindelige insulinopløsning ikke var blevet indkapslet. Derfor kan de liposomopløsninger, der fremstilles i henhold til dette eksempel, normalt anvendes terapeutisk som de· foreligger uden yderligere rensning.
EKSEMPEL 2
En vandig opløsning (10 g/1) af amyloglucosidase blev indkapslet og dispergeret i en 0,15 M NaCl-opløsning på følgende måde: En blanding af 74 mg lecithin, 0,1 ml af amyloglucosidaseopløsningen og 3 ml diisopropylether blev behandlet med ultralyd (20 kHz, 150 W) i 2 min., mens der blev kølet til under 30°C med et kølebad. Der opnåedes en klar, homogen væske med blåligt skær, hvortil der blev sat 15 ml 0,15 M vandig NaCl-opløsning. Blandingen blev emulgeret som angivet i eksempel 1, hvorefter den fine emulsion blev gennemblæst med nitrogen for at fjerne det organiske, opløsningsmiddel. Denne operation blev fortsat, indtil bortdampningen af opløsningsmiddel var fuldstændig (20-30 min.). Herved opnåedes en klar suspension af kolloide liposomer, hvori amyloglucosidaseopløsningen var indkapslet, i vandig 0,15 M NaCl. Suspensionen indeholdt en meget lille del (ca. 3%) uindkapslet enzym.
Afhængigt af den ønskede anvendelse kan opløsningen benyttes, som den forefindes, eller man kan skille det ikke indkapslede amyloglucosidase fra (f.eks. ved gelchromatografi på "sepharose").
EKSEMPEL 5
Proceduren beskrevet i eksempel 1 blev gentaget, idet der som opløsning til indkapsling blev anvendt 0,05 ml af en vandig pufferopløsning (phosphatbuffer 10 mM, pH 7,2) af 0,5 mg/ml ara-bonosecitosin. Dispergeringsfasen var 0,15 M NaCl (10 ml), lipi-det var cardiolipin (47 mg) og det organiske opløsningsmiddel dibutylether (2,4 ml) og CHCl^ (0,6 ml).
14
DK 155036 B
EKSEMPEL 4
Proceduren beskrevet i eksempel 1 blev gentaget under anvendelse af følgende forbindelser: Til indkapsling penicillamin (0,1 ml; koncentration 100 mg/ml); dispergeringsmedium 0,15 M vandig NaCl; overfladeaktive stoffer lecithin (105 mg) og cholesterol (35 mg); opløsningsmiddel butylacetat (3 ml).
EKSEMPEL 5
Proceduren beskrevet i eksempel 1 blev gentaget under anvendelse af følgende forbindelser: Til indkapsling 0,05 ml betamethason-opløsning (150 mg/1 i vandig dinatriumphosphat); dispergeringsmedium 0,15 M vandig NaCl, lipid lecithin (85 mg) og phosphatidyl- ethanol-amin (45 mg); opløsningsmiddel 3-heptanon (3 ml).
EKSEMPEL 6
Proceduren beskrevet i eksempel 1 blev gentaget under anvendelse af følgende forbindelser: Til indkapsling 0,1 ml vandig opløsning af syrekomplekset polyinosinsyre-polycytidilinsyre (poly(l)-poly(C)) i koncentration 1 mg/ml; dispergeringsmedium 0,15 M NaCl; overfladeaktive stoffer lecithin (60 mg), stearylamin (20 mg ) og cholesterol (15 mg); opløsningsmiddel 3 ml blanding af diiso-propylether og butylacetat i volumenforholdet 1:1.
EKSEMPEL 7
Til 20 ml diisopropylether blev sat 1,5 g lecithin, 0,4 g phospha-tidylserin, 0,5 g cholesterol samt en opløsning af 1,8 mg actino-mycin D i 3 ml phosphatpufffer (0,1 M, pH 7). Blandingen fik ultralydsbehandling i 5 min. som beskrevet i eksempel 1. Derpå blev tilsat 100 ml vandig phosphatpuffer (0,1 M, pH 7)5 og der blev emulgeret som beskrevet i eksempel 1. Uden at stoppe omrøreren blev reaktionskolben tilsluttet en vacuumhane, hvorefter trykket gradvist blev reduceret til 10 torr, mens temperaturen blev holdt på 20-22°C. Efter ca. 45 min. var diisopropyletheren helt fjernet, og tilbage var en klar liposomopløsning. Ved at chromatogra-fere en prøve på Sephadex konstateredes.det, at 88% af den opringdelig actinomycin D var blevet indkapslet.
EKSEMPEL 8
15 DK 155036 B
1 g trypsin i 30 ml 0,1 M (pH 7) phosphatpuffer blev behandlet med ultralyd i nærvær af en opløsning af 30 g phosphatidylinosi-tol i 100 ml dipropylether. Derefter blev tilsat 4βθ ml vandig 0,5% NaCl og emulgeret. Den fine emulsion blev inddampet i 3 timer ved 15°C under et tryk på 10 torr, hvilket resulterede i en klar liposomopløsning. Ved analyse af en prøve (chromatografi på Sephadex G-50) blev det konstateret, at udbyttet af indkapslet forbindelse var ca. 85%.
EKSEMPEL 9 I dette eksempel beskrives fremstillingen af liposomer med en asymmetrisk hinde. Denne hinde består inderst af et lag af phospholipid (dipalmitoyl-phosphatidylcholin), og udenpå findes et lag, der består af en blanding af æg-lecithin og phosphatidyl-serin. Følgende fremgangsmåde anvendtes: Til 3 ml dibptylether blev sat 0,1 ml af en vandig opløsning af 3,9-bis -dimethylamino-phenazothioniumchlorid (0,001 M) og NaCl (0,015 m) og 55 mg dipal-mitoylphosphatidylcholin. Blandingen behandledes med ultralyd som beskrevet i eksempel 1, og man opnåede en transparent organisk opløsning indeholdende mikroskopiske blærer (liposomprækursorer) af den ovennævnte farvede vandige opløsning omgivet af en hinde af dipalmitoyl-phosphatidylcholin. Denne organiske opløsning blev derefter centrifugeret i 20 min. ved 8000 G. Efter denne operation opnåedes en klar væskefase og en gennemskinnelig blå bundfase indeholdende mikroblærerne, der var presset sammen under centrifugalkraftens indflydelse. Denne fase, en ret ensartet gel, blev overført til en 10 ml kolbe, hvor den ved hjælp af en spatel blev blandet med en 0,3 ml af en 200 mg/ml opløsning af en 20:1 blanding (molforhold) af æg-licithin og phosphatidylse-rin i dibutylether. Til den gummiagtige substans blev derefter sat 5 ml af en 0,15 M vandig NaCl-opløsning, og blandingen blev krafigt omrørt med en magnetomrører, hvorved den efterhånden dispergerede. Efter 10-15 min. opnåedes en homogen, transparent opløsning, der i suspension indeholdt liposomerne med asymmetrisk hinde.
EKSEMPEL 10
16 DK 155036 B
Liposomprækursorer indeholdende insulin blev fremstillet som beskrevet i eksempel 1. X stedet for at fortsætte som i eksempel 1 (d.v.s. med direkte emulgering af den organiske opløsning i 0,9% vandig NaCl), blev den organiske opløsning først koncentreret under reduceret tryk (20 torr) ved stuetemperatur. Efter bortdampning af de organiske opløsningmidler dannedes på bunden af kolben et olieagtigt transparent lag bestående af sammenpressede mikroblærer. Der blev tilsat 7 ml af en vandig 0,9% NaCl-opløsning, hvorefter den olieagtige fase blev dispergeret i det vandige medium. Efter 10-15 min. var der opnået en transparent homogen opløsning, der i suspension indeholdt de ønskede liposo-mer. Efter chromatografi af opløsninge på "Sephadex 4Bn (Pharmacia, Sverige) viste en analyse af den ikke indkapslede fase, at 52% af den oprindelige insulinmængde var indkapslet i lipo-somerne.
eksempel: .il
En blanding af 40 g lecithin, 600 ml dibutylether og 400 ml af en 0,9% vandig NaCl-opløsning, der indeholdt 10 g/1 insulin, blev homogeniseret ved hjælp af et MINISONIC homogeniseringsapparat (Ultrasonics Ltd., England). Der opnåedes en stabil, mælkelignende opløsning, der overførtes til en 4 liters beholder, hvori der var anbragt 2 1 af en vandig 0,9% NaCl-opløsning. Ved hjælp af en omrører blev den organiske suspension og det vandige medium emulgeret sammen (15 min.), hvorefter det organiske opløsningsmiddel blev fjernet ved luftstripning (d.v.s. blandingen blev ledt ned gennem en kolonne, hvorved den passerede en opadgående luftstrøm; denne blev opsamlet ved toppen af kolonnen). Herved opnåedes en homogen, gennemskinnelig opløsning af lipo-somer, der indeholdt insulinet.
EKSEMPEL 12 3 ml dibutylether, 1 ml vandig 0,9% NaCl-opløsning indeholdende 10 mg/ml insulin samt 125 mg lecithin blev blandet i et kraftigt 10 ml Pyrex reagensglas, hvori der var anbragt 2 g 1 mm glasperler. Reagensglasset blev lukket og mekanisk omrystet i 30
17 DK 155036 B
min. med 100 svingninger pr. minut. Herved opnåedes en forholdsvis homogen, mælkelignende opløsning, der blev udhældt i en 100 ml kolbe med 30 ml 0,9$ NaCl-opløsning. Det organiske opløsningsmiddel blev fjernet som i eksempel 2 ved hjælp af en nitrogenstrøm. Efter 20-30 minutters nitrogenbehandling opnåedes en vandklar opløsning af liposomer, i hvilke insulinet var indkapslet.

Claims (13)

18 DK 155036 B
1. Fremgangsmåde til fremstilling af opløsninger eller suspensioner af liposomer i vandige medier, hvorved ,,liposomprækursorer,, bringes i kontakt med et vandigt medium på en sådan måde, at der | dannes en opløsning eller suspension af liposomer i det vandige medium, hvilke "liposomprækursorer" består af små blærer af en primær vandig fase omgivet af en hinde af lipid eller overfladeaktivt stof med formel XY, hvori X betegner en hydrophil lipophob gruppe og Y betegner en lipophil hydrophob gruppe, og er fremstillet ved at dispergere den primære vandige fase i et vanduopløseligt opløsningsmiddel i nærvær af forbindelsen XY, kendetegnet ved, at "liposomprækursorerne" emulgeres i det vandige medium i nærvær af et overskud af forbindelse XY eller et andet overfladeaktivt stof Z¥, hvori Z betegner en hydrophil gruppe og ¥ en hydrophob gruppe, og at det vanduopløselige opløsningsmiddel fjernes før eller efter emulgeringen.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at dispergeringen af den primære vandige fase i det vanduopløselige opløsningsmiddel udføres ved hjælp af vibrationsbehandling ved ultralydsfrekvens.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at fjernelsen af det vanduopløselige opløsningsmiddel foregår efter emulgeringen af liposomprækursorerne i det vandige medium, og at fjernelsen gennemføres ved at udsætte den resulterende emulsion for fordampning.
4. Fremgangsmåde til fremstilling af vandige opløsninger eller suspensioner af liposomer, kendetegnet ved, at en vandig fase af et produkt, der ønskes indkapslet, ved hjælp af ultralydsfrekvent vibrationsbehandling dispergeres i et vanduop-løseligt eller næsten vanduopløseligt opløsningsmiddel, som på opløst form indeholder et overskud af lipid eller overfladeaktiv forbindelse med formel XY, hvor X er en hydrophil lipophob gruppe og Y er en hydrophob lipophil gruppe, til opnåelse af en opløsning eller suspension af blærer eller perler af den væske, der skal indkapsles, såkaldte "liposomprækursorer", hvis vægge består af en film af lipid eller overfladeaktiv forbindelse, hvori X- og Y-grup-
19 DK 155036 B perne er rettet henholdsvis udad og indad, og at denne opløsning af liposomprækursorer, som indeholder et overskud af lipid, bringes i kontakt med et andet vandigt medium på en sådan måde, at der dannes en opløsning eller suspension af liposom i dette vandige medium, der derefter emulgeres med nævnte opløsning til opnåelse af en emulsion, som udsættes for fordampning, indtil alt flygtigt opløsningsmiddel er bortdampet, hvorved en opløsning eller suspension af liposomer i nævnte vandige medium bliver tilbage.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at lipidet er en af følgende forbindelser: lecithin, phosphatidyl-ethanolamin, lysolecithin, lysophosphatidyl-ethanolamin, phosphat-idylserin, phosphatidylinositol, sphingomyelin, cardiolipin, phos-phatidinsyre, cerebrosider, stearylamin eller dipalmitoyl-phosphat-idylcholin.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man som forbindelser med formel XY og/eller ZW benytter en blanding af mindst ét phospholipid og mindst ét lipoid, der hidrører fra en anden gruppe end phospholipiderne og er fortrinsvis enten cholesterol eller tocopherol.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det vanduopløselige opløsningsmiddel vælges blandt benzen, alkyl-og halogenålkylbenzener, alifatiske ethere, aldehyder, ketoner, estere samt frie og halogenerede alifatiske og cycloalifatiske carbonhydrider.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved, at forbindelsen, som skal indkapsles, udvælges blandt farvestoffer, aromastoffer, duftstoffer, enzymer, polypeptider, chelateringsmid-ler og industriprodukter, hvis virkning ønskes forsinket i forhold til det tidspunkt, hvori de indføres i processer eller blandinger, eller som ønskes frigivet progressivt over et vist tidsrum.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det vandige dispergeringsmedium er rent vand eller en vandig opløsning af opløselige salte, fortrinsvis en 0,15 M NaCl-opløsning.
10. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved, at
20 DK 155036 B fordampningen udføres ved, at man leder en gasstrøm hen over væskeoverfladen, eller at man udsætter væsken for reduceret tryk. ί !
DK344478A 1977-08-05 1978-08-03 Fremgangsmaade til fremstilling af oploesninger eller suspensioner af liposomer i vandige medier. DK155036C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH961677A CH624011A5 (da) 1977-08-05 1977-08-05
CH961677 1977-08-05

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK344478A DK344478A (da) 1979-02-06
DK155036B true DK155036B (da) 1989-01-30
DK155036C DK155036C (da) 1989-06-26

Family

ID=4353843

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK344478A DK155036C (da) 1977-08-05 1978-08-03 Fremgangsmaade til fremstilling af oploesninger eller suspensioner af liposomer i vandige medier.

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4224179A (da)
JP (1) JPS5441279A (da)
AU (1) AU520916B2 (da)
BE (1) BE869490A (da)
CA (1) CA1098410A (da)
CH (1) CH624011A5 (da)
DE (1) DE2834307A1 (da)
DK (1) DK155036C (da)
ES (1) ES472326A1 (da)
FR (1) FR2399242A1 (da)
GB (1) GB2001929B (da)
HU (1) HU179672B (da)
IE (1) IE47067B1 (da)
IL (1) IL55154A (da)
IT (1) IT1097928B (da)
LU (1) LU80071A1 (da)
NL (1) NL7808167A (da)
SE (1) SE433169B (da)
SU (1) SU1158031A3 (da)
ZA (1) ZA784407B (da)

Families Citing this family (313)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4356167A (en) * 1978-01-27 1982-10-26 Sandoz, Inc. Liposome drug delivery systems
IT1111367B (it) * 1978-11-17 1986-01-13 Serono Ist Farm Processo per la preparazione estemporanea di liposomi e liposomi cosi' ottenuti
ATE8584T1 (de) 1980-01-16 1984-08-15 Hans Georg Prof. Dr. Weder Verfahren und dialysiereinrichtung zur herstellung von bilayer-vesikeln und verwendung der bilayer-vesikel.
US4302459A (en) * 1980-03-19 1981-11-24 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Liposome carriers in leishmaniasis chemotherapy with 8-aminoquinoline derivatives
EP0043327B1 (fr) * 1980-07-01 1984-01-18 L'oreal Procédé d'obtention de dispersions stables dans une phase aqueuse d'au moins une phase liquide non miscible à l'eau et dispersions correspondantes
DE3173713D1 (en) * 1980-09-05 1986-03-20 Frappier Armand Inst Formation of an immunosome exclusively made of viral antigens reconstituted on an artificial membrane
US4394372A (en) * 1980-12-22 1983-07-19 The Procter & Gamble Company Process for making lipid membrane structures
GR77320B (da) * 1980-12-22 1984-09-11 Procter & Gamble
JPS5841814A (ja) * 1981-08-10 1983-03-11 ザ・ウエルカム・フアウンデ−シヨン・リミテツド 抗レ−シユマニア症薬剤組成物およびその製造法
NL193099C (nl) * 1981-10-30 1998-11-03 Novo Industri As Gestabiliseerde insuline-oplossing.
DE3374837D1 (en) * 1982-02-17 1988-01-21 Ciba Geigy Ag Lipids in the aqueous phase
US4416872A (en) * 1982-03-17 1983-11-22 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Treatment of malaria with liposomes containing 8-aminoquinoline derivatives and glycoconjugates
WO1983003383A1 (en) * 1982-03-29 1983-10-13 Liposome Co Inc Stable plurilamellar vesicles
US4522803A (en) * 1983-02-04 1985-06-11 The Liposome Company, Inc. Stable plurilamellar vesicles, their preparation and use
US5435989A (en) * 1982-03-30 1995-07-25 Vestar, Inc. Method of targeting a specific location in a body
US5441745A (en) * 1982-03-30 1995-08-15 Vestar, Inc. Method of delivering micellular particles encapsulating chemotherapeutic agents to tumors in a body
US4612370A (en) * 1982-04-02 1986-09-16 The Regents Of The University Of California Lipid-saccharide reaction products
US4425334A (en) 1982-04-02 1984-01-10 The Regents Of The University Of California Functional oxygen transport system
US4522811A (en) * 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
EP0100964A3 (de) * 1982-07-31 1984-06-13 Reifenrath, Rainer, Dr. Pharmazeutisches Erzeugnis zur Behandlung und Prophylaxe von Infektionen sowie von Husten und obstruktiven Atemwegserkrankungen sowie Verfahren zu seiner Herstellung
US4485054A (en) * 1982-10-04 1984-11-27 Lipoderm Pharmaceuticals Limited Method of encapsulating biologically active materials in multilamellar lipid vesicles (MLV)
US4501728A (en) * 1983-01-06 1985-02-26 Technology Unlimited, Inc. Masking of liposomes from RES recognition
FR2540381B1 (fr) * 1983-02-08 1986-05-30 Dior Sa Parfums Christian Procede pour stimuler la croissance des cellules; composition cosmetique, pharmaceutique et composition complementaire pour milieu de culture cellulaire appliquant ce procede
US5387410A (en) * 1983-03-18 1995-02-07 Mallinckrodt, Inc. Method for enhancing magnetic resonance with compositions containing paramagnetic elements carried by liposomes
US4588578A (en) * 1983-08-08 1986-05-13 The Liposome Company, Inc. Lipid vesicles prepared in a monophase
US5186941A (en) * 1983-05-06 1993-02-16 Vestar, Inc. Vesicle formulation for the controlled release of therapeutic agents
FR2561101B1 (fr) * 1984-03-13 1986-10-31 Paris Sud Universite Procede de preparation de liposomes et liposomes ainsi obtenus
US4610868A (en) * 1984-03-20 1986-09-09 The Liposome Company, Inc. Lipid matrix carriers for use in drug delivery systems
US5231112A (en) * 1984-04-12 1993-07-27 The Liposome Company, Inc. Compositions containing tris salt of cholesterol hemisuccinate and antifungal
US4921706A (en) * 1984-11-20 1990-05-01 Massachusetts Institute Of Technology Unilamellar lipid vesicles and method for their formation
US4857319A (en) * 1985-01-11 1989-08-15 The Regents Of The University Of California Method for preserving liposomes
US4707453A (en) * 1985-04-05 1987-11-17 Becton Dickinson And Company Vesicle including a metal marker for use in an assay
US4698263A (en) * 1985-05-23 1987-10-06 Becton Dickinson And Company Sac having a marker linked thereto
US5409704A (en) * 1985-06-26 1995-04-25 The Liposome Company, Inc. Liposomes comprising aminoglycoside phosphates and methods of production and use
US5041278A (en) * 1985-10-15 1991-08-20 The Liposome Company, Inc. Alpha tocopherol-based vesicles
US4861580A (en) * 1985-10-15 1989-08-29 The Liposome Company, Inc. Composition using salt form of organic acid derivative of alpha-tocopheral
FR2591105B1 (fr) 1985-12-11 1989-03-24 Moet Hennessy Rech Composition pharmaceutique, notamment dermatologique, ou cosmetique, a base de phases lamellaires lipidiques hydratees ou de liposomes contenant un retinoide ou un analogue structural dudit retinoide tel qu'un carotenoide.
JPH0751496B2 (ja) * 1986-04-02 1995-06-05 武田薬品工業株式会社 リポソ−ムの製造法
FR2597345B1 (fr) * 1986-04-22 1990-08-03 Oreal Composition cosmetique ou pharmaceutique a base d'une dispersion aqueuse de spherules lipidiques.
US6759057B1 (en) 1986-06-12 2004-07-06 The Liposome Company, Inc. Methods and compositions using liposome-encapsulated non-steroidal anti-inflammatory drugs
EP0269720B1 (en) * 1986-06-16 1992-02-19 The Liposome Company, Inc. Induction of asymmetry in vesicles
US5252263A (en) * 1986-06-16 1993-10-12 The Liposome Company, Inc. Induction of asymmetry in vesicles
US5204112A (en) * 1986-06-16 1993-04-20 The Liposome Company, Inc. Induction of asymmetry in vesicles
JP2517094B2 (ja) * 1986-11-28 1996-07-24 ザ リポソーム カンパニー，インコーポレイテッド リン脂質組成物
US4783220A (en) * 1986-12-18 1988-11-08 Xerox Corporation Vesicle ink compositions
IL97538A (en) * 1986-12-23 1995-03-15 Liposome Co Inc Multilamellar liposomes containing nonphosphate guanindino aminoglycosides and their preparation.
GB8704171D0 (en) * 1987-02-23 1987-04-01 Clayton Found Res Multivesicular liposomes
US5723147A (en) * 1987-02-23 1998-03-03 Depotech Corporation Multivesicular liposomes having a biologically active substance encapsulated therein in the presence of a hydrochloride
US4963297A (en) * 1987-12-22 1990-10-16 The Liposome Company, Inc. Spontaneous vesticulation of multilamellar liposomes
US5616334A (en) * 1987-03-05 1997-04-01 The Liposome Company, Inc. Low toxicity drug-lipid systems
MX9203808A (es) * 1987-03-05 1992-07-01 Liposome Co Inc Formulaciones de alto contenido de medicamento: lipido, de agentes liposomicos-antineoplasticos.
US6406713B1 (en) 1987-03-05 2002-06-18 The Liposome Company, Inc. Methods of preparing low-toxicity drug-lipid complexes
US5925375A (en) * 1987-05-22 1999-07-20 The Liposome Company, Inc. Therapeutic use of multilamellar liposomal prostaglandin formulations
MX9203804A (es) * 1987-10-19 1992-07-01 Liposome Co Inc Sistemas farmaceuticos a base de tocoferol.
US5017501A (en) * 1987-11-25 1991-05-21 Abbott Laboratories Preparation of uniformly sized liposomes encapsulating an aqueous liquid
US4873035A (en) * 1987-11-25 1989-10-10 Abbott Laboratories Preparation of sized populations of liposomes
KR900000848B1 (ko) * 1987-12-30 1990-02-17 태평양화학 주식회사 리포좀을 함유한 화장료의 제조방법
US5807572A (en) * 1988-02-18 1998-09-15 Depotech Corporation Multivesicular liposomes having a biologically active substance encapsulated therein in the presence of a hydrochloride
US5013497A (en) * 1988-03-03 1991-05-07 Micro-Pak, Inc. Method and apparatus for producing lipid vesicles
US5948441A (en) * 1988-03-07 1999-09-07 The Liposome Company, Inc. Method for size separation of particles
US5422120A (en) * 1988-05-30 1995-06-06 Depotech Corporation Heterovesicular liposomes
CA1339034C (en) * 1988-08-22 1997-04-01 Paul A. Tremblay Platinum complexes of single isomer neoalkyl acids
US4906476A (en) * 1988-12-14 1990-03-06 Liposome Technology, Inc. Novel liposome composition for sustained release of steroidal drugs in lungs
US5043165A (en) * 1988-12-14 1991-08-27 Liposome Technology, Inc. Novel liposome composition for sustained release of steroidal drugs
HK1003981A1 (en) 1989-01-27 1998-11-13 Immunolytics, Inc. Composition and method for treating benign prostatic hypertrophy
US5116615A (en) * 1989-01-27 1992-05-26 Immunolytics, Inc. Method for treating benign prostatic hypertrophy
US5078986A (en) * 1989-02-15 1992-01-07 Mallinckrodt Medical, Inc. Method for enhancing magnetic resonance imaging using an image altering agent containing an excess of chelating agent
US5100662A (en) * 1989-08-23 1992-03-31 The Liposome Company, Inc. Steroidal liposomes exhibiting enhanced stability
US5227165A (en) * 1989-11-13 1993-07-13 Nova Pharmaceutical Corporation Liposphere delivery systems for local anesthetics
US5188837A (en) * 1989-11-13 1993-02-23 Nova Pharmaceutical Corporation Lipsopheres for controlled delivery of substances
IE904098A1 (en) * 1989-11-13 1991-05-22 Nova Pharm Corp Lipospheres for controlled delivery of substances
US5221535A (en) * 1989-11-13 1993-06-22 Nova Pharmaceutical Corporation Sustained release formulations of insect repellent
US5705187A (en) * 1989-12-22 1998-01-06 Imarx Pharmaceutical Corp. Compositions of lipids and stabilizing materials
US5305757A (en) * 1989-12-22 1994-04-26 Unger Evan C Gas filled liposomes and their use as ultrasonic contrast agents
US5776429A (en) * 1989-12-22 1998-07-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas-filled microspheres using a lyophilized lipids
US6551576B1 (en) 1989-12-22 2003-04-22 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Container with multi-phase composition for use in diagnostic and therapeutic applications
US5773024A (en) * 1989-12-22 1998-06-30 Imarx Pharmaceutical Corp. Container with multi-phase composition for use in diagnostic and therapeutic applications
US5585112A (en) * 1989-12-22 1996-12-17 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres
US20020150539A1 (en) 1989-12-22 2002-10-17 Unger Evan C. Ultrasound imaging and treatment
US6001335A (en) * 1989-12-22 1999-12-14 Imarx Pharmaceutical Corp. Contrasting agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same
US5656211A (en) * 1989-12-22 1997-08-12 Imarx Pharmaceutical Corp. Apparatus and method for making gas-filled vesicles of optimal size
US5352435A (en) * 1989-12-22 1994-10-04 Unger Evan C Ionophore containing liposomes for ultrasound imaging
US5733572A (en) * 1989-12-22 1998-03-31 Imarx Pharmaceutical Corp. Gas and gaseous precursor filled microspheres as topical and subcutaneous delivery vehicles
US5469854A (en) * 1989-12-22 1995-11-28 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods of preparing gas-filled liposomes
US6088613A (en) 1989-12-22 2000-07-11 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of magnetic resonance focused surgical and therapeutic ultrasound
US5542935A (en) * 1989-12-22 1996-08-06 Imarx Pharmaceutical Corp. Therapeutic delivery systems related applications
US5580575A (en) * 1989-12-22 1996-12-03 Imarx Pharmaceutical Corp. Therapeutic drug delivery systems
US6146657A (en) * 1989-12-22 2000-11-14 Imarx Pharmaceutical Corp. Gas-filled lipid spheres for use in diagnostic and therapeutic applications
US5922304A (en) * 1989-12-22 1999-07-13 Imarx Pharmaceutical Corp. Gaseous precursor filled microspheres as magnetic resonance imaging contrast agents
US20010024638A1 (en) * 1992-11-02 2001-09-27 Michel Schneider Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography and dry formulations thereof
US5445813A (en) * 1992-11-02 1995-08-29 Bracco International B.V. Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography
US6989141B2 (en) * 1990-05-18 2006-01-24 Bracco International B.V. Ultrasound contrast agents and methods of making and using them
USRE39146E1 (en) 1990-04-02 2006-06-27 Bracco International B.V. Long-lasting aqueous dispersions or suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles and methods for the preparation thereof
IN172208B (da) * 1990-04-02 1993-05-01 Sint Sa
US6613306B1 (en) 1990-04-02 2003-09-02 Bracco International B.V. Ultrasound contrast agents and methods of making and using them
US5578292A (en) 1991-11-20 1996-11-26 Bracco International B.V. Long-lasting aqueous dispersions or suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles and methods for the preparation thereof
US7083778B2 (en) * 1991-05-03 2006-08-01 Bracco International B.V. Ultrasound contrast agents and methods of making and using them
US20040208826A1 (en) * 1990-04-02 2004-10-21 Bracco International B.V. Ultrasound contrast agents and methods of making and using them
AU636481B2 (en) * 1990-05-18 1993-04-29 Bracco International B.V. Polymeric gas or air filled microballoons usable as suspensions in liquid carriers for ultrasonic echography
US20030194376A1 (en) * 1990-05-18 2003-10-16 Bracco International B.V. Ultrasound contrast agents and methods of making and using them
AU660288B2 (en) * 1990-07-31 1995-06-22 Transave, Inc. Accumulation of amino acids and peptides into liposomes
DE69120543T2 (de) * 1990-09-06 1997-01-09 Johnson & Son Inc S C Verfahren zur stabilisierung von liposomen sowie diese enthaltende mittel
US5874062A (en) * 1991-04-05 1999-02-23 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods of computed tomography using perfluorocarbon gaseous filled microspheres as contrast agents
US5205290A (en) * 1991-04-05 1993-04-27 Unger Evan C Low density microspheres and their use as contrast agents for computed tomography
US5567432A (en) * 1991-08-02 1996-10-22 Lau; John R. Masking of liposomes from RES recognition
IL104084A (en) * 1992-01-24 1996-09-12 Bracco Int Bv Long-lasting aqueous suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles their preparation and contrast agents consisting of them
US5455044A (en) * 1993-05-14 1995-10-03 Depotech Corporation Method for treating neurological disorders
DE69429511T2 (de) * 1993-05-21 2002-05-16 The Liposome Co., Inc. Reduzierung von durch liposome induzierte physiologischen gegenreaktionen
DK0729351T3 (da) * 1993-11-16 2000-10-16 Skyepharma Inc Vesikler med reguleret afgivelse af aktivstoffer
US7083572B2 (en) 1993-11-30 2006-08-01 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Therapeutic delivery systems
CZ208995A3 (en) 1993-12-15 1996-01-17 Bracco Research Sa Injectable ultrasound medium, process of its preparation and use
EP0748215B1 (en) * 1994-02-17 2003-05-28 New York Blood Center, Inc. Biologic bioadhesive compositions containing fibrin glue and liposomes, methods of preparation and use
US5736121A (en) * 1994-05-23 1998-04-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Stabilized homogenous suspensions as computed tomography contrast agents
US6951743B2 (en) 1997-10-31 2005-10-04 University Of Oklahoma Board Of Regents Hyaluronan synthase genes and expression thereof in bacillus hosts
US7091008B1 (en) 1994-07-01 2006-08-15 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Hyaluronan synthase genes and expression thereof in Bacillus hosts
US6455304B1 (en) * 1994-07-01 2002-09-24 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Hyaluronate synthase gene and uses thereof
US5993850A (en) * 1994-09-13 1999-11-30 Skyepharma Inc. Preparation of multivesicular liposomes for controlled release of encapsulated biologically active substances
US6743779B1 (en) 1994-11-29 2004-06-01 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for delivering compounds into a cell
US5830430A (en) * 1995-02-21 1998-11-03 Imarx Pharmaceutical Corp. Cationic lipids and the use thereof
US5800833A (en) * 1995-02-27 1998-09-01 University Of British Columbia Method for loading lipid vesicles
US5824638A (en) * 1995-05-22 1998-10-20 Shire Laboratories, Inc. Oral insulin delivery
US5997898A (en) * 1995-06-06 1999-12-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Stabilized compositions of fluorinated amphiphiles for methods of therapeutic delivery
US6139819A (en) * 1995-06-07 2000-10-31 Imarx Pharmaceutical Corp. Targeted contrast agents for diagnostic and therapeutic use
US6521211B1 (en) 1995-06-07 2003-02-18 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Methods of imaging and treatment with targeted compositions
US6231834B1 (en) 1995-06-07 2001-05-15 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for ultrasound imaging involving the use of a contrast agent and multiple images and processing of same
US6033645A (en) * 1996-06-19 2000-03-07 Unger; Evan C. Methods for diagnostic imaging by regulating the administration rate of a contrast agent
US5931809A (en) 1995-07-14 1999-08-03 Depotech Corporation Epidural administration of therapeutic compounds with sustained rate of release
JPH11510795A (ja) * 1995-07-14 1999-09-21 グリコテック コーポレイション Ｅｇｆレセプターに関連する癌の処置のための化合物および方法、ならびにｅｇｆレセプターの精製
US6022500A (en) * 1995-09-27 2000-02-08 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Polymer encapsulation and polymer microsphere composites
US6447800B2 (en) 1996-01-18 2002-09-10 The University Of British Columbia Method of loading preformed liposomes using ethanol
US6143287A (en) * 1996-02-27 2000-11-07 New York Blood Center, Inc. Method and composition for hair removal
EP0935415B1 (en) 1996-05-01 2006-11-22 Imarx Pharmaceutical Corp. In vitro methods for delivering nucleic acids into a cell
US6414139B1 (en) 1996-09-03 2002-07-02 Imarx Therapeutics, Inc. Silicon amphiphilic compounds and the use thereof
US5846517A (en) * 1996-09-11 1998-12-08 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for diagnostic imaging using a renal contrast agent and a vasodilator
DE69737915T2 (de) * 1996-09-11 2008-03-13 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Verfahren zur diagnostischen Bilderzeugung der Nierenregion unter Verwendung eines Kontrastmittels und eines Vasodilators
US5997899A (en) 1996-10-01 1999-12-07 Skyepharma Inc. Method for producing liposomes with increased percent of compound encapsulated
US5891467A (en) 1997-01-31 1999-04-06 Depotech Corporation Method for utilizing neutral lipids to modify in vivo release from multivesicular liposomes
US6143276A (en) * 1997-03-21 2000-11-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for delivering bioactive agents to regions of elevated temperatures
US6090800A (en) * 1997-05-06 2000-07-18 Imarx Pharmaceutical Corp. Lipid soluble steroid prodrugs
US6120751A (en) 1997-03-21 2000-09-19 Imarx Pharmaceutical Corp. Charged lipids and uses for the same
US6537246B1 (en) 1997-06-18 2003-03-25 Imarx Therapeutics, Inc. Oxygen delivery agents and uses for the same
US7452551B1 (en) 2000-10-30 2008-11-18 Imarx Therapeutics, Inc. Targeted compositions for diagnostic and therapeutic use
US6416740B1 (en) 1997-05-13 2002-07-09 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Acoustically active drug delivery systems
WO1998051278A2 (en) * 1997-05-14 1998-11-19 Inex Pharmaceuticals Corporation High efficiency encapsulation of charged therapeutic agents in lipid vesicles
EP2113247A3 (en) 1997-05-14 2010-05-05 The University Of British Columbia High efficiency encapsulation of nucleic acids in lipid vesicles
CA2296056A1 (en) * 1997-07-10 1999-01-21 Keith Baker Methods for universally distributing therapeutic agents to the brain
US6306432B1 (en) 1997-09-08 2001-10-23 Chiron Corporation High and low load formulations of IGF-I in multivesicular liposomes
US6548047B1 (en) 1997-09-15 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Thermal preactivation of gaseous precursor filled compositions
EP2198854B1 (en) 1997-09-18 2011-11-30 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Sustained-release liposomal anesthetic compositions
CN101113436B (zh) * 1997-10-31 2013-02-06 俄克拉何马大学董事会 透明质酸合酶基因及其应用
DK1025211T3 (da) * 1997-10-31 2005-04-04 Univ Oklahoma Hyaluronansyntasegen og anvendelser deraf
ATE554748T1 (de) 1997-11-14 2012-05-15 Pacira Pharmaceuticals Inc Herstellung von multivesikulären liposomen
US6123923A (en) * 1997-12-18 2000-09-26 Imarx Pharmaceutical Corp. Optoacoustic contrast agents and methods for their use
US20010003580A1 (en) 1998-01-14 2001-06-14 Poh K. Hui Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing the lipid blend
US6727079B1 (en) 1998-02-25 2004-04-27 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services cDNA encoding a gene BOG (B5T Over-expressed Gene) and its protein product
US7223571B2 (en) * 1998-04-02 2007-05-29 The Board Of Regents Of The Universtiy Of Oklahoma Targeted glycosaminoglycan polymers by polymer grafting and methods of making and using same
US6987023B2 (en) * 1998-04-02 2006-01-17 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma DNA encoding hyaluronan synthase from Pasteurella multocida and methods of use
US20060188966A1 (en) * 1998-04-02 2006-08-24 Deangelis Paul L Natural, chimeric and hybrid glycosaminoglycan polymers and methods of making and using same
US20080108110A1 (en) * 1998-04-02 2008-05-08 Deangelis Paul L Targeted glycosaminoglycan polymers by polymer grafting and methods of making and using same
US7169410B1 (en) * 1998-05-19 2007-01-30 Sdg, Inc. Targeted liposomal drug delivery system
US7094581B2 (en) * 1998-10-26 2006-08-22 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Hyaluronan synthases and methods of making and using same
AU2001252958A1 (en) 2000-03-23 2001-10-03 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods to treat alzheimer's disease
US6992081B2 (en) 2000-03-23 2006-01-31 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds to treat Alzheimer's disease
US20050287638A1 (en) * 2000-04-25 2005-12-29 Weigel Paul H Hyaluronan receptor for endocytosis, variants thereof, and methods of making and using same
US6846813B2 (en) * 2000-06-30 2005-01-25 Pharmacia & Upjohn Company Compounds to treat alzheimer's disease
US20030096864A1 (en) * 2000-06-30 2003-05-22 Fang Lawrence Y. Compounds to treat alzheimer's disease
DE60116313T2 (de) 2000-06-30 2006-08-31 Elan Pharmaceuticals, Inc., San Francisco Verbindungen zur behandlung der alzheimerischen krankheit
PE20020276A1 (es) 2000-06-30 2002-04-06 Elan Pharm Inc COMPUESTOS DE AMINA SUSTITUIDA COMO INHIBIDORES DE ß-SECRETASA PARA EL TRATAMIENTO DE ALZHEIMER
CN1531424A (zh) * 2000-11-09 2004-09-22 ����˹��ҩ�﹫˾ Sn-38类脂络合物和应用的方法
US20110301569A1 (en) 2001-01-20 2011-12-08 Gordon Wayne Dyer Methods and apparatus for the CVCS
WO2002079402A2 (en) * 2001-03-23 2002-10-10 The Regents Of The University Of Michigan Method of inhibiting cancerous cell proliferation using ras mutants of gdp-bound conformation
WO2003030864A1 (en) * 2001-05-29 2003-04-17 Neopharm, Inc. Liposomal formulation of irinotecan
WO2003002122A1 (en) * 2001-06-27 2003-01-09 Elan Pharmaceuticals, Inc. Beta-hydroxyamine derivatives useful in treatment of alzheimer's disease
US20030068361A1 (en) * 2001-10-09 2003-04-10 Rimona Margalit Liposome-encapsulated insulin formulations
BRPI0105509B8 (pt) 2001-11-05 2021-05-25 Univ Minas Gerais formulações do peptídeo angiotensina-(1-7) usando as ciclodextrinas, lipossomas e o polímero plga
US20030125292A1 (en) * 2001-11-07 2003-07-03 Sean Semple Mucoscal vaccine and methods for using the same
US7476400B2 (en) * 2001-11-13 2009-01-13 Ferndale Ip, Inc. High-concentration lidocaine compositions and methods for their preparation
US20070020737A1 (en) * 2001-12-03 2007-01-25 Pummill Philip E Hyaluronan synthases and methods of making and using same
US20030134423A1 (en) * 2002-01-04 2003-07-17 Chu Yong Liang Compounds for delivering substances into cells
US20090191259A1 (en) * 2002-01-09 2009-07-30 Transave, Inc. Efficient liposomal encapsulation
US20030180348A1 (en) * 2002-03-22 2003-09-25 Levinson R. Saul Transcellular drug delivery system
US20040009943A1 (en) * 2002-05-10 2004-01-15 Inex Pharmaceuticals Corporation Pathogen vaccines and methods for using the same
US20040013649A1 (en) * 2002-05-10 2004-01-22 Inex Pharmaceuticals Corporation Cancer vaccines and methods of using the same
US20060030578A1 (en) * 2002-08-20 2006-02-09 Neopharm, Inc. Pharmaceutically active lipid based formulation of irinotecan
AU2003296897A1 (en) * 2002-08-20 2004-05-04 Neopharm, Inc. Pharmaceutical formulations of camptothecine derivatives
EP3427742B1 (en) 2002-10-29 2020-08-12 Insmed Incorporated Liposomes comprising an aminoglycoside for the treatment of pulmonary infections
CA2506749A1 (en) * 2002-11-26 2004-06-10 Gilead Sciences, Inc. Method of drug loading in liposomes by gradient
US6866856B2 (en) * 2002-12-31 2005-03-15 Avon Products, Inc. Compositions and delivery methods for the treatment of wrinkles, fine lines and hyperhidrosis
US20070248541A1 (en) * 2003-12-01 2007-10-25 Mitsubishi Pharma Corporation Liposome
US7504385B2 (en) * 2003-12-17 2009-03-17 Avon Products, Inc. si-RNA-mediated gene silencing technology to inhibit tyrosinase and reduce pigmentation
ES2388064T3 (es) 2004-04-22 2012-10-08 Celator Pharmaceuticals, Inc. Formulaciones liposomales de agentes de antraciclina y análogos de citidina
JP2008506780A (ja) 2004-07-19 2008-03-06 セレーター ファーマスーティカルズ、インク． 活性剤放出のための粒子状構築物
JP4990786B2 (ja) 2004-11-05 2012-08-01 イネックス ファーマシューティカルズ コーポレイション 薬物リポソーム製剤を安定化するための組成物および方法
KR100651728B1 (ko) * 2004-11-10 2006-12-06 한국전자통신연구원 정착기를 갖는 전자 소자용 화합물 및 이를 포함하는 전자소자와 이들의 제조 방법
US9944713B2 (en) 2004-11-24 2018-04-17 Medicinal Bioconvergence Research Center Antibody specific to the AIMP2-DX2
US7459529B2 (en) 2004-11-24 2008-12-02 Seoul National University Industry Foundation AIMP2-DX2 and its uses
AU2005318928B2 (en) * 2004-12-20 2010-06-03 Australian Nuclear Science & Technology Organisation Controlled release of biological entities
US8992986B2 (en) * 2004-12-20 2015-03-31 Australian Nuclear Science & Technology Organisation Controlled release of biological entities
US9345667B2 (en) 2005-06-17 2016-05-24 Australian Nuclear Science And Technology Organisation Particles having hydrophobic material therein
US8815291B2 (en) 2005-06-17 2014-08-26 Austrailian Nuclear Science & Technology Organisation Particles comprising a releasable dopant therein
AU2006257727B2 (en) * 2005-06-17 2010-09-09 Encap Hive Pty Ltd Particles comprising a releasable dopant therein
AU2006257726B2 (en) * 2005-06-17 2010-09-09 Australian Nuclear Science And Technology Organisation Particles having hydrophobic material therein
WO2007032225A1 (ja) * 2005-09-15 2007-03-22 Kyoto University リポソーム、リポソームの製造方法及び微小反応空間内での反応制御方法
CN101346393B (zh) 2005-11-02 2015-07-22 普洛体维生物治疗公司 修饰的siRNA分子及其应用
US9107824B2 (en) 2005-11-08 2015-08-18 Insmed Incorporated Methods of treating cancer with high potency lipid-based platinum compound formulations administered intraperitoneally
US9149543B2 (en) * 2005-12-15 2015-10-06 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods and models for rapid, widespread delivery of genetic material to the CNS using non-viral, cationic lipid-mediated vectors
US20080094573A1 (en) * 2006-04-04 2008-04-24 Vermette Patrick Surface-modified materials, such as contact lenses, methods and kits for their preparation, and uses thereof
AU2007357448B2 (en) 2006-09-18 2012-09-06 Compugen Ltd Bioactive peptides and method of using same
AU2007351891A1 (en) 2006-10-03 2008-10-30 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Targeted glycosaminoglycan polymers by polymer grafting and methods of making and using same
US20080260833A1 (en) * 2007-04-20 2008-10-23 Thomas Hirt Drug delivery vehicle containing vesicles in a hydrogel base
EP2167534B1 (en) 2007-07-12 2012-07-04 Compugen Ltd. Bioactive peptides and method of using same
ITRM20070394A1 (it) * 2007-07-16 2009-01-17 Uni Cattolica Del Sacro Cuo Re Liposomi asimmetrici e loro usi in campo medico.
ES2550759T3 (es) 2007-08-17 2015-11-12 Celator Pharmaceuticals, Inc. Formulaciones farmacológicas de platino mejoradas
CA2910760C (en) 2007-12-04 2019-07-09 Muthiah Manoharan Targeting lipids
WO2009076323A2 (en) 2007-12-06 2009-06-18 Genalyte Inc. Monitoring enzymatic process
EP2231190B1 (en) * 2007-12-06 2012-09-26 Yissum Research Development Company of the Hebrew University of Jerusalem Ltd. Particulate drug carriers as desensitizing agents
EP2238251B1 (en) 2007-12-27 2015-02-11 Protiva Biotherapeutics Inc. Silencing of polo-like kinase expression using interfering rna
EP2224912B1 (en) 2008-01-02 2016-05-11 TEKMIRA Pharmaceuticals Corporation Improved compositions and methods for the delivery of nucleic acids
AU2009236219B8 (en) 2008-04-15 2015-06-25 Arbutus Biopharma Corporation Silencing of CSN5 gene expression using interfering RNA
CA2721333C (en) 2008-04-15 2020-12-01 Protiva Biotherapeutics, Inc. Novel lipid formulations for nucleic acid delivery
WO2010029554A1 (en) 2008-09-11 2010-03-18 I.B.R. Israeli Biotechnology Research Ltd. Leucojum bulb extracts and use thereof
JP5777519B2 (ja) 2008-10-09 2015-09-09 テクミラ ファーマシューティカルズ コーポレイション 改良されたアミノ脂質および核酸の送達方法
JP5656853B2 (ja) 2008-10-27 2015-01-21 ジェナリーテ， インコーポレイテッド 光学的な探査及び検知に基づくバイオセンサ
DK2355851T3 (da) 2008-11-10 2018-06-25 Arbutus Biopharma Corp Hidtil ukendte lipider og præparater til frigivelse af terapeutiske midler
US20120101148A1 (en) 2009-01-29 2012-04-26 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. lipid formulation
EP2395977A2 (en) 2009-02-11 2011-12-21 Lyka Labs Limited Liposomal citicoline injection
NZ594995A (en) 2009-03-12 2013-06-28 Alnylam Pharmaceuticals Inc LIPID FORMULATED COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING EXPRESSION OF HUMAN KINESIN FAMILY MEMBER 11 (Eg5) AND VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR (VEGF) GENES
JP5487666B2 (ja) * 2009-03-23 2014-05-07 コニカミノルタ株式会社 内水相を固定化することを特徴とするリポソームの製造方法
CA2760776C (en) 2009-05-05 2019-07-09 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Lipid compositions for the delivery of therapeutic agents
CA3045126A1 (en) 2009-05-05 2010-11-11 Arbutus Biopharma Corporation Methods of delivering oligonucleotides to immune cells
CA2764609C (en) 2009-06-10 2018-10-02 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Improved cationic lipid of formula i
JP5766188B2 (ja) 2009-07-01 2015-08-19 プロチバ バイオセラピューティクス インコーポレイティッド 固形腫瘍に治療剤を送達するための脂質製剤
FR2948035B1 (fr) * 2009-07-20 2015-04-24 Centre Nat Rech Scient Procede de fabrication de capsules, capsules ainsi obtenues et utilisation desdites capsules
WO2011011447A1 (en) 2009-07-20 2011-01-27 Protiva Biotherapeutics, Inc. Compositions and methods for silencing ebola virus gene expression
AP2015008874A0 (en) 2009-08-14 2015-11-30 Alnylam Pharmaceuticals Inc Lipid formulated compositions and methods for inhibiting expression of a gene from the ebola virus
CA2775092A1 (en) 2009-09-23 2011-03-31 Protiva Biotherapeutics, Inc. Compositions and methods for silencing genes expressed in cancer
WO2011056682A1 (en) 2009-10-27 2011-05-12 The University Of British Columbia Reverse head group lipids, lipid particle compositions comprising reverse headgroup lipids, and methods for the delivery of nucleic acids
CA2783372C (en) 2009-12-07 2019-07-16 Muthiah Manoharan Compositions for nucleic acid delivery
AU2010330814B2 (en) 2009-12-18 2017-01-12 Acuitas Therapeutics Inc. Methods and compositions for delivery of nucleic acids
WO2011141704A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Protiva Biotherapeutics, Inc Novel cyclic cationic lipids and methods of use
EP2569276B1 (en) 2010-05-12 2021-02-24 Arbutus Biopharma Corporation Novel cationic lipids and methods of use thereof
CA2800401C (en) 2010-06-03 2020-09-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Biodegradable lipids for the delivery of active agents
WO2012016188A2 (en) 2010-07-30 2012-02-02 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for delivery of active agents
US20130323269A1 (en) 2010-07-30 2013-12-05 Muthiah Manoharan Methods and compositions for delivery of active agents
EP3733866B1 (en) 2010-11-05 2023-11-15 Genalyte, Inc. Optical analyte detection systems and methods of use
CA2811113A1 (en) 2010-11-09 2012-05-18 The Regents Of The University Of California Skin permeating and cell entering (space) peptides and methods of use thereof
JP5902197B2 (ja) 2011-01-11 2016-04-13 アルニラム・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド Ｐｅｇ化脂質および薬剤送達のためのそれらの使用
JP2014510045A (ja) 2011-02-08 2014-04-24 ハロザイム インコーポレイテッド ヒアルロナン分解酵素の組成物および脂質製剤ならびに良性前立腺肥大症の治療のためのその使用
CN103619325A (zh) 2011-07-04 2014-03-05 国立血清研究所 用于生产脂质体的方法
AU2012315965A1 (en) 2011-09-27 2014-04-03 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Di-aliphatic substituted PEGylated lipids
US20150240238A1 (en) 2011-11-17 2015-08-27 The Regents Of The University Of California Therapeutic rna switches compositions and methods of use
US9035039B2 (en) 2011-12-22 2015-05-19 Protiva Biotherapeutics, Inc. Compositions and methods for silencing SMAD4
EP2606897A1 (en) 2011-12-22 2013-06-26 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Methods and compositions for the treatment of diseases caused by enveloped viruses
NZ700075A (en) 2012-02-24 2016-05-27 Protiva Biotherapeutics Inc Trialkyl cationic lipids and methods of use thereof
EP2825885B1 (en) 2012-03-12 2021-05-12 The Board of Trustees of the University of Illinois Optical analyte detection systems with magnetic enhancement
EP2666456A1 (en) 2012-05-21 2013-11-27 Natura Bisse International, S.A. Cometic compositions comprising magnetosomes and uses thereof
CA2883703C (en) 2012-09-04 2021-10-19 Eleison Pharmaceuticals, Llc Preventing pulmonary recurrence of cancer with lipid-complexed cisplatin
WO2015011633A1 (en) 2013-07-23 2015-01-29 Protiva Biotherapeutics, Inc. Compositions and methods for delivering messenger rna
RS59801B2 (sr) * 2013-08-13 2024-03-29 Univ Northwestern Čestice konjugovane peptidom
KR101465365B1 (ko) * 2013-10-15 2014-11-25 성균관대학교산학협력단 리포좀 내 고분자 충진된 다중 기능 복합 입자체 및 이의 제조방법
KR101638156B1 (ko) 2013-10-29 2016-07-08 가톨릭대학교 산학협력단 C형 간염 바이러스 감염 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물
HUE043847T2 (hu) 2014-08-28 2019-09-30 Halozyme Inc Hialuronán-lebontó enzimmel és egy immun checkpoint inhibitorral végzett kombinációs terápia
CR20170174A (es) 2014-10-02 2017-11-07 Protiva Biotherapeutics Inc Composiciones y métodos para el silenciamiento de la expresión cénica del virus de la hepatitis b
US20170369872A1 (en) 2014-12-18 2017-12-28 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Reversir tm compounds
JP6316182B2 (ja) 2014-12-19 2018-04-25 富士フイルム株式会社 リポソームの製造方法及びリポソーム製造装置
IL296875A (en) 2014-12-31 2022-12-01 Lantheus Medical Imaging Inc Fat-wrapped gas microsphere preparations and related methods
DK3302435T3 (da) 2015-05-26 2023-06-06 Plumb Pharmaceuticals Inc Liposomladning
US20180245074A1 (en) 2015-06-04 2018-08-30 Protiva Biotherapeutics, Inc. Treating hepatitis b virus infection using crispr
EP3329003A2 (en) 2015-07-29 2018-06-06 Arbutus Biopharma Corporation Compositions and methods for silencing hepatitis b virus gene expression
US10429302B2 (en) 2015-08-11 2019-10-01 Scintillon Institute For Biomedical And Bioenergy Research Optical analyses of particles and vesicles
WO2017027760A1 (en) 2015-08-12 2017-02-16 North Carolina State University Platelet membrane-coated drug delivery system
EP3399966B1 (en) 2016-01-08 2023-03-29 The Regents of the University of California Mesoporous silica nanoparticles with lipid bilayer coating for cargo delivery
EP4711465A2 (en) 2016-04-14 2026-03-18 Fred Hutchinson Cancer Center Compositions and methods to program therapeutic cells using targeted nucleic acid nanocarriers
US10188749B2 (en) 2016-04-14 2019-01-29 Fred Hutchinson Cancer Research Center Compositions and methods to program therapeutic cells using targeted nucleic acid nanocarriers
CN109641068B (zh) 2016-05-04 2022-09-30 蓝瑟斯医学影像公司 用于制备超声波造影剂的方法及装置
AU2017286980B2 (en) 2016-06-30 2023-10-26 Arbutus Biopharma Corporation Compositions and methods for delivering messenger RNA
US9789210B1 (en) 2016-07-06 2017-10-17 Lantheus Medical Imaging, Inc. Methods for making ultrasound contrast agents
MA45999A (fr) 2016-08-22 2019-06-26 Arbutus Biopharma Corp Anticorps anti-pd-1, ou leurs fragments, pour le traitement de l'hépatite b
CN110167566A (zh) 2016-12-21 2019-08-23 弗莱德哈钦森癌症研究中心 治疗实体瘤细胞和逃避变体的支架
CA3049244A1 (en) 2017-01-05 2018-07-12 Fred Hutchinson Cancer Research Center Systems and methods to improve vaccine efficacy
WO2019118806A1 (en) 2017-12-14 2019-06-20 Solid Biosciences Inc. Non-viral production and delivery of genes
US12383499B2 (en) 2018-01-01 2025-08-12 The Regents Of The University Of California Scale up synthesis of silicasome nanocarriers
JP7355742B2 (ja) 2018-01-18 2023-10-03 フレッド ハッチンソン キャンサー センター 細胞活性状態を調節することにより免疫細胞の炎症状態をインビボで変更すること
EP3986563A1 (en) 2019-06-20 2022-04-27 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Lipid nanoparticle or liposome delivery of hepatitis b virus (hbv) vaccines
US20210023023A1 (en) * 2019-07-25 2021-01-28 Vasayo, Llc Liposomal nutraceutical compositions and methods of making the same
US20230150926A1 (en) 2020-03-17 2023-05-18 Genevant Sciences Gmbh Cationic lipids for lipid nanoparticle delivery of therapeutics to hepatic stellate cells
KR20230122081A (ko) 2020-12-18 2023-08-22 제네반트 사이언시즈 게엠베하 Peg 지질 및 지질 나노입자
WO2022133230A1 (en) 2020-12-18 2022-06-23 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for treating hepatitis b virus infection
US11357727B1 (en) 2021-01-22 2022-06-14 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Manufacturing of bupivacaine multivesicular liposomes
US11033495B1 (en) 2021-01-22 2021-06-15 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Manufacturing of bupivacaine multivesicular liposomes
US11278494B1 (en) 2021-01-22 2022-03-22 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Manufacturing of bupivacaine multivesicular liposomes
US12151024B2 (en) 2021-01-22 2024-11-26 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Manufacturing of bupivacaine multivesicular liposomes
WO2022212863A1 (en) 2021-04-01 2022-10-06 Vestaron Corporation Liposome formulations for pesticide delivery and methods for producing and using the same
CN117897140A (zh) 2021-07-16 2024-04-16 塞拉特药物股份有限公司 用于制备脂质体制剂的方法
WO2023018990A2 (en) 2021-08-12 2023-02-16 Life Technologies Corporation Lipids for nucleic acid delivery
EP4415713A4 (en) 2021-10-14 2025-08-06 Pacira Pharmaceuticals Inc MULTIVESICULAR LIPOSOME FORMULATIONS OF BUPIVACAINE AND THEIR USES
AU2023211981A1 (en) 2022-01-31 2024-08-15 Genevant Sciences Gmbh Poly(alkyloxazoline)-lipid conjugates and lipid particles containing same
US20250332112A1 (en) 2022-01-31 2025-10-30 Genevant Sciences Gmbh Ionizable cationic lipids for lipid nanoparticles
WO2023233290A1 (en) 2022-05-31 2023-12-07 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Rnai agents targeting pd-l1
NL2035417B9 (en) 2022-07-19 2024-10-09 Coty Inc Cosmetic composition
WO2024031051A1 (en) 2022-08-05 2024-02-08 Life Technologies Corporation Lipids for nucleic acid delivery
EP4662311A2 (en) 2023-02-09 2025-12-17 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Reversir molecules and methods of use thereof
WO2024209267A2 (en) 2023-04-03 2024-10-10 Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited Modulators of nanoparticle uptake
NL2039982B1 (en) 2023-05-05 2026-01-12 Coty Inc Cosmetic composition
NL2035921B1 (en) 2023-05-05 2025-01-27 Coty Inc Cosmetic composition
WO2025052278A1 (en) 2023-09-05 2025-03-13 Genevant Sciences Gmbh Pyrrolidine based cationic lipids for lipid nanoparticle delivery of therapeutics to hepatic stellate cells
WO2025133951A1 (en) 2023-12-21 2025-06-26 Genevant Sciences Gmbh Ionizable lipids suitable for lipid nanoparticles
NL2039435B1 (en) 2023-12-22 2025-08-25 Coty Inc Cosmetic composition
US12251468B1 (en) 2024-05-20 2025-03-18 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Manufacturing of bupivacaine multivesicular liposomes
US12251472B1 (en) 2024-05-20 2025-03-18 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Manufacturing of bupivacaine multivesicular liposomes
US12156940B1 (en) 2024-05-20 2024-12-03 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Manufacturing of bupivacaine multivesicular liposomes
WO2026022656A2 (en) 2024-07-22 2026-01-29 Genevant Sciences Gmbh Lipid particle formulations with permanently charged cationic lipids
WO2026022677A1 (en) 2024-07-22 2026-01-29 Genevant Sciences Gmbh Permanently charged cationic lipids

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK131548B (da) * 1969-01-16 1975-08-04 Fuji Photo Film Co Ltd Fremgangsmåde til fremstilling af kapsler indeholdende et kærnemateriale.
DE2532317A1 (de) * 1974-07-19 1976-01-29 Battelle Memorial Institute Verfahren zur herstellung von liposomen
DK175773B1 (da) * 1989-09-05 2005-02-14 Univ Utah Res Foundation Unive Fremgangsmåde og midler til ikke-invasiv "dosis-til-virkning" administration af lipofile lægemidler

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3361680A (en) * 1963-05-13 1968-01-02 Sun Oil Co Use of ultrasonic vibrations to disperse a liquid in another liquid
DE2249552A1 (de) * 1971-10-12 1973-05-30 Inchema S A Verfahren zur inkapsulation von insbesondere wasserloeslichen verbindungen
US3932657A (en) * 1973-11-12 1976-01-13 The United States Of America As Represented By The United States Energy Research And Development Administration Liposome encapsulation of chelating agents
GB1502774A (en) * 1974-06-25 1978-03-01 Nat Res Dev Immunological preparations
JPS5126213A (ja) * 1974-08-21 1976-03-04 Tanabe Seiyaku Co Johoseibiryushiseizaino seiho
FR2315991A1 (fr) * 1975-06-30 1977-01-28 Oreal Procede de fabrication de dispersions aqueuses de spherules lipidiques et nouvelles compositions correspondantes
IL51791A0 (en) * 1976-04-14 1977-05-31 Exxon Research Engineering Co New injectable medicinal compositions
JPS5323872A (en) * 1976-08-17 1978-03-04 Takeda Chem Ind Ltd Preparation of microcapsule
US4107106A (en) * 1976-11-22 1978-08-15 Union Carbide Corporation Phenol-aldehyde-amine resin/glycol curatives for energy absorbing polyurethanes

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK131548B (da) * 1969-01-16 1975-08-04 Fuji Photo Film Co Ltd Fremgangsmåde til fremstilling af kapsler indeholdende et kærnemateriale.
DE2532317A1 (de) * 1974-07-19 1976-01-29 Battelle Memorial Institute Verfahren zur herstellung von liposomen
DK175773B1 (da) * 1989-09-05 2005-02-14 Univ Utah Res Foundation Unive Fremgangsmåde og midler til ikke-invasiv "dosis-til-virkning" administration af lipofile lægemidler

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5441279A (en) 1979-04-02
CA1098410A (en) 1981-03-31
CH624011A5 (da) 1981-07-15
ZA784407B (en) 1979-07-25
ES472326A1 (es) 1979-02-16
DE2834307A1 (de) 1979-02-15
GB2001929B (en) 1982-07-28
FR2399242B1 (da) 1983-01-07
LU80071A1 (fr) 1979-05-15
IE47067B1 (en) 1983-12-14
DK155036C (da) 1989-06-26
US4224179A (en) 1980-09-23
IL55154A0 (en) 1978-09-29
AU3866678A (en) 1980-02-07
SE7808356L (sv) 1979-02-06
DK344478A (da) 1979-02-06
IT1097928B (it) 1985-08-31
IL55154A (en) 1981-09-13
IT7826441A0 (it) 1978-08-03
HU179672B (en) 1982-11-29
BE869490A (fr) 1979-02-05
JPS6355978B2 (da) 1988-11-07
SE433169B (sv) 1984-05-14
SU1158031A3 (ru) 1985-05-23
GB2001929A (en) 1979-02-14
AU520916B2 (en) 1982-03-04
FR2399242A1 (fr) 1979-03-02
IE781574L (en) 1979-02-05
NL7808167A (nl) 1979-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK155036B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af oploesninger eller suspensioner af liposomer i vandige medier.
US4089801A (en) Process for the preparation of liposomes
JP2756526B2 (ja) リポソーム懸濁液の安定化法及びリポソーム懸濁液
US4485054A (en) Method of encapsulating biologically active materials in multilamellar lipid vesicles (MLV)
Weiner et al. Liposomes as a drug delivery system
Avachat et al. Self nanoemulsifying drug delivery system of stabilized ellagic acid–phospholipid complex with improved dissolution and permeability
JPH0428412B2 (da)
JPS588019A (ja) リポソ−ム又はその溶液の製造方法
KR950002146B1 (ko) 단일 이중층 리포좀의 제조방법
CA2224734A1 (en) Lipid vehicle drug delivery composition containing vitamin e
Chatterjee et al. Preparation, isolation, and characterization of liposomes containing natural and synthetic lipids
US5173219A (en) Uniform spherical multilamellar liposomes of defined and adjustable size distribution
JPH02149336A (ja) サブミクロン大リポソームの形態の両親媒性脂質の分散性コロイド系の調製方法
WO2009142018A1 (ja) ベシクルの製造方法、この製造方法によって得られるベシクルおよびベシクルを製造するためのｗ／ｏ／ｗエマルション
JPH02502719A (ja) 薬理学的剤‐脂質溶液製剤
RU2154465C2 (ru) Микросферы, способ их получения
JPH05502882A (ja) アルコール含有水性ゲル状リン脂質組成物、該リン脂質組成物を希釈するリポソーム溶液の製造方法及び該リン脂質組成物を含有する局所適用調製物
KR800001169B1 (ko) 수용액 중에서의 리포좀의 제조 방법
JPH06239734A (ja) リポソームの調製法及びリポソーム製剤
KR800001360B1 (ko) 리포솜의 제조법
JPH0437731B2 (da)
JPH10510207A (ja) 隔離剤
JPH0717874A (ja) ヘモグロビン内包リポソーム
JPS5919527B2 (ja) リポソ−ムの製造方法
CA1062556A (en) Liposomes preparation

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed