KR101205481B1 - 방출 가능한 도펀트를 함유한 입자 - Google Patents

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Abstract

추후에 방출되는 소수성 도펀트를 포함하는 입자의 제조공정이 개시되어 있다. 상기 공정은 친수성 상 및 이 친수성 상 내에 분산된 소수성 상을 포함하는 에멀젼을 제공하는 단계, 및 상기 도펀트를 내부에 포함하는 상기 입자를 형성하기 위해 전구체 물질을 반응시키는 단계를 포함한다. 상기 소수성 상은 전구체 물질과 도펀트를 포함한다.
입자, 소수성, 물질, 봉입, 세라믹, 졸-겔, 제어방출(controlled release)

Description

방출 가능한 도펀트를 함유한 입자{Particles Comprising a Releasable Dopant Therein}
본 발명은 방출용 소수성 물질과 같은 도펀트(dopants)를 가지는 입자, 및 그 입자의 제조방법에 관한 것이다. 상기 입자는 고체 입자 또는 겔(gel) 입자일 수 있다.
과거 10년 동안, 소수성 종의 봉입(encapsulation) 및 제어방출은 소수성/지방친화성 활성분자를 이용하는 산업적 적용이 증가함에 의해 상당한 관심을 끌어오고 있다. 예를 들면, 제약산업 및 농산업에서의 많은 약제 또는 살생물제는 소수성 특성을 보유한다. 그럼에도, 이들 활성분자의 봉입 및 제어방출을 위한 수단은 이들 산업에 있어서 도전과제로 남아있다. 반면, 식품, 화장품 및 개인 개호(personal care) 분야에서, 향미료 및 향료와 같은 휘발성 유기화합물 또는 표백제와 같은 반응성 화합물의 봉입 및 제어방출은 제품의 품질향상을 위한 지배적인 경향이 되고 있다.
전통적인 유기물질에 비해, 무기질 매트릭스(inorganic matrices)(더욱 상세하게는 세라믹)은 많은 고유의 장점을 가지고 있다. 무기질 매트릭스는 특히 생물학적으로 불활성이고, 본질적으로 친수성이고, 높은 기계적 강도 및 열안정성을 구 비한다.
이것은 이 신흥의 분야에서의 연구를 촉진시켰다. 그러나, 봉입된 분자의 정밀 제어된 방출을 달성한 새로운 무기질 수송계(inorganic delivery systems)는 거의 없었다.
상기 제어된 방출 기술은 국제특허공개 제WO 01/62232호("Controlled release ceramic particles, compositions thereof, processes of preparation and methods of use", Barbe, C. J. A. and Bartlett, J., WO 01/62232 (2001))에 개시되어 있다. 상기 국제특허공개에 기재된 기술의 단점은 친수성 종의 결합만을 포함한다는 것이다. W/O 에멀젼의 친수성 액적의 내부에서 실리카가 형성되므로 소수성 분자는 배제된다(도 1 참조). 상기 반응 혼합물에 첨가된 소수성 분자는 유성상(비극성 용매)의 외부에 위치하므로 형성된 실리카 입자의 내부에 결합되지 않는다.
상기 국제특허공개 제WO 01/62232호의 공정을 수정하여 소수성 종을 결합시킬 수 있도록 하는 것이 연구되었다. 하나는 W/O형 액적 내에 적합한 계면활성제를 첨가하는 것으로서, 이 방법에 의하면 소수성 분자가 친수성 상 내에 분산될 수 있게 된다. 이와 같이 형성된 에멀젼을 통상 복합 에멀젼, 또는 특히 O/W/O형 에멀젼인 경우에는 이중 에멀젼이라고 부른다. 상기 방법을 적용한 것은 동시출원 중인 호주 가출원 제2005903193호(발명의 명칭: Particles Having Hydrophobic Materials Therein; 발명자: Kong, Barbe 및 Finnie)에 개시되어 있다.
다른 한가지 방법은 상기 W/O형 에멀젼 대신 O/W형 에멀젼(도 2 참조)을 사 용하는 것으로서, 이것은 소수성 종이 유액적 내에 포함될 수 있어야 함을 의미한다. 이 방법은 주 용매가 물이기 때문에 생산 비용면 및 환경면(폐기물의 처리)에서 상당한 이점이 있으므로 산업상 상당한 이점을 가진다. 상기 방법의 가장 큰 난관은 전체 입자의 형태(즉, 치수 및 미세구조)에 대해 소수성 물질의 함유량을 높게 확보할 수 있도록 양호한 제어가 가능할 뿐 아니라 상기 함유물질의 방출에 대한 양호한 제어가 가능한 적합한 공정을 설계하는 것이다.
O/W형 에멀젼 방법을 사용하여 실리카 입자의 내부에 활성물질을 봉입하기 위한 2가지 방법이 시도되었다.
마이트라 등(Maitra et al, J Colloid Interface Sci . 252, 82-88, (2002))은 이온성 미셀(ionic micelles)의 표면에서 실리카 쉘의 석출에 의해 쉘 구조(shell structures)를 합성하였다. 얻어진 캡슐 내에는 테트라페닐 포르피린을 후함침(post impregnation)에 의해 장입시켰다. 4 시간 후 입자로부터 60%의 포르피린이 침출되었다. 이와 같이 함유물이 신속하게 침출되는 원인은 실제의 봉입(즉, 활성물질의 외부에 매트릭스가 형성되는 것) 대신 함침공정(즉, 먼저 캡슐을 형성한 다음 나중에 활성물질을 함침시키는 것)을 사용했기 때문이다. 또, 캡슐의 코어를 형성하는 미셀을 함유하는 계면활성제가 존재하므로 소수성 활성물질의 용해가 촉진되고, 그 결과 그 방출을 가속시키게 되는 것이다. 또, 사용의 관점에서, 캡슐은 취약하고, 쉽게 파손되므로 통제할 수 없는 급격한 방출의 원인이 되는 것으로 알려져 있다.
프라사드 등(Prasad et al, J. Am . Chem . Soc , 125, 7860-7865 (2003))의 미국특허출원 제US 2004/0180096호(발명의 명칭: Ceramic based nanoparticles for entrapping therapeutic agents for photodynamic therapy and method of treating same)에는 광선역학요법(photodynamic therapy)용의 광선민감성 약제를 봉입한 유기실리카 나노입자를 제조하는 방법이 개시되어 있다. 상기 프라사드 등에 의해 개시된 입자는 안정한 안정상태의 마이크로 에멀젼으로부터 유지되고, 그 결과 나노미터 범위(<100 nm)의 치수를 가진다. 약제의 수송과 같은 특정의 적용분야에서는 극미세한 입자가 유리하기는 하지만 상기 극미세한 치수의 입자는 함유량에 제한이 있고, 그 결과 유용성도 제한된다. 더욱 중요한 것은 상기 프라사드 등의 입자는 입자 내의 약제 화합물의 침출량을 최소화함으로써 상당량의 약제 화합물이 방출되지 않는다. 더욱, 상기 프라사드 등에 의해 개시된 공정은 DMF 또는 DMSO와 같은 용매 내에서 소수성 활성물질이 용해되어야 하므로 상기 용매는 입자와 결합하게 된다. 상기 용매는 독성이 강하므로 활성물질의 방출시 인체 및 환경에 상당한 문제를 일으키는 것으로 알려져 있다.
따라서, 독성이 있는 용매를 사용하지 않고 예를 들면 소수성 물질과 같은 도펀트를 고체입자 또는 겔입자 내에 결합시킬 수 있는 단순하고 다용도의 공정에 대한 필요성이 대두되었다.
예를 들면 소수성 물질과 같은 도펀트를 가지는 고체입자 또는 겔입자는 적합한 조건 하에서 상기 예를 들면 소수성 물질과 같은 도펀트를 방출할 수 있고, 그 방출을 제어된 속도로 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명의 목적은 전술한 결점들 중 적어도 하나의 결점을 극복하거나 실질적으로 완화시키기 위한 것이다. 본 발명의 추가의 목적은 전술한 필요성을 적어도 부분적으로 만족시키는 것이다.
본 명세서는 소수성 물질을 내부에 포함하는 입자를 제조하기 위한 공정을 개시한다. 상기 공정은:
- 연속 친수성 상 및 전구체 물질 및 소수성 물질을 포함하는 분산된 소수성 상을 포함하는 에멀젼을 제공하는 단계; 및
- 상기 소수성 물질을 내부에 포함하는 입자를 형성하기 위해 상기 전구체 물질을 반응시키는 단계를 포함한다.
본 발명은 일 관점에서 상기 입자로부터 방출이 가능한 도펀트를 내부에 포함하는 입자를 제조하기 위한 공정을 제공한다. 상기 공정은:
친수성 상 및 이 친수성 상 내에 분산됨과 동시에 전구체 물질 및 도펀트를 포함하는 소수성 상을 포함하는 에멀젼을 제공하는 단계; 및
상기 입자로부터 방출이 가능한 상기 도펀트를 내부에 포함하는 상기 입자를 형성하기 위해 촉매의 존재 하에서 상기 전구체 물질을 반응시키는 단계를 포함한다.
상기 소수성 상은 불연속상일 수 있다. 상기 친수성 상은 연속상일 수 있다.
상기 도펀트는 소수성 물질일 수 있다. 또는 상기 도펀트는 소수성 물질일 수 있다. 또는 상기 도펀트는 중간 친수성 물질일 수 있다. 또는 상기 도펀트는 이들 중 2가지 이상의 혼합물일 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서, 상기 도펀트는 소수성 물질이다.
본 발명은 일 관점에서 입자로부터 방출될 수 있는 소수성 물질을 내부에 포함하는 입자를 제조하기 위한 공정을 제공한다. 상기 공정은:
친수성 상 및 이 친수성 상 내에 분산됨과 동시에 전구체 물질 및 소수성 물질을 포함하는 소수성 상을 포함하는 에멀젼을 제공하는 단계; 및
상기 입자로부터 방출이 가능한 상기 소수성 물질을 내부에 포함하는 상기 입자를 형성하기 위해 촉매의 존재 하에서 상기 전구체 물질을 반응시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 일실시예는 내부에 소수성 물질을 포함하는 입자를 제조하기 위한 공정을 제공한다. 상기 공정은:
연속 친수성 상 및 전구체 물질 및 소수성 물질을 포함하는 분산된 소수성 상을 포함하는 에멀젼을 제공하는 단계; 및
상기 소수성 상을 내부에 포함하는 입자를 형성하기 위해 상기 전구체 물질을 반응시키는 단계를 포함한다.
상기 에멀젼은 O/W형 에멀젼일 수 있다. 상기 에멀젼은 마이크로에멀젼이거나 다른 종류의 에멀젼일 수 있다. 상기 에멀젼의 평균 액적 치수는 약 1 nm 내지 약 100 마이크론, 100 nm 내지 약 100 마이크론, 약 100 nm 내지 약 75 마이크론, 약 100 nm 내지 약 50 마이크론, 약 100 nm 내지 약 25 마이크론, 약 100 nm 내지 약 10 마이크론, 약 100 nm 내지 약 1 마이크론, 약 100 nm 내지 약 0.75 마이크론, 약 100 nm 내지 약 0.5 마이크론, 약 100 nm 내지 약 0.25 마이크론, 약 200 nm 내지 약 100 마이크론, 약 200 nm 내지 약 75 마이크론, 약 200 nm 내지 약 50 마이크론, 약 200 nm 내지 약 25 마이크론, 약 200 nm 내지 약 10 마이크론, 약 200 nm 내지 약 1 마이크론, 약 200 nm 내지 약 0.75 마이크론, 약 200 nm 내지 약 0.5 마이크론, 또는 약 200 nm 내지 약 0.25 마이크론의 범위일 수 있다. 상기 에멀젼은 계면활성제를 포함할 수 있고, 상기 계면활성제에 의해 안정화될 수 있다.
상기 입자는 고체 입자 또는 겔 입자일 수 있다. 상기 입자는 고체 매트릭스를 포함할 수 있다.
상기 전구체 물질은 상기 입자를 형성하기 위해 또는 상기 고체 매트릭스를 형성하기 위해 상기 에멀젼의 소수성 상 내에서 반응이 가능한 임의의 적합한 물질일 수 있다. 상기 전구체는 소수성 물질과 같은 도펀트와 반응이 가능한 물질일 수 있다. 상기 전구체는 소수성일 수 있다. 상기 전구체는 오르가노실리카 전구체, 또는 오르가노티타니아 전구체, 오르가노알루미나 전구체, 오르가노지르코니아 전구체, 또는 이들의 2, 3, 또는 4종의 혼합물로 구성할 수 있다. 상기 전구체는 예를 들면 오르가노실란과 같은 실란을 포함할 수 있다. 상기 전구체는 가수분해형 오르가노실란 도는 축합이 가능한 오르가노실란일 수 있다. 상기 전구체는 트리알콕시오르가노실란일 수 있다.
상기 에멀젼은 상기 입자를 형성하기 위한 또는 상기 매트릭스를 형성하기 위한 상기 전구체 물질의 반응을 위한 촉매를 포함할 수 있다. 상기 공정은 상기 에멀젼에 촉매를 첨가하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 에멀젼은 불안정화될 수 있고, 액적의 치수는 변화될 수 있다. 예를 들면, 상기 에멀젼은 촉매의 첨가에 의해 불안정화될 수 있다. 특히, 상기 에멀젼은 촉매의 첨가 후에 불안정화될 수 있고, 액적의 치수는 증가될 수 있다. 예를 들면, 상기 액적의 치수는 촉매의 첨가 전에 약 20 nm정도(예를 들면, 18 nm)이고, 촉매의 첨가 후에는 약 380 nm 이상이 될 수 있다. 액적의 최종 직경은 초기 직경의 1.5배 내지 100배 이상, 2배 내지 90배, 3배 내지 75배, 4배 내지 50배, 5배 내지 30배, 또는 5배 내지 25배가 될 수 있다.
상기 소수성 상 내의 전구체 물질의 양은 약 50% 내지 약 99.99%(중량% 또는 체적%)의 범위일 수 있다. 상기 도펀트(예, 소수성 물질)는 예를 들면 형광 염료, 방사성 의약품, 약제, 효소, 촉매, 호르몬, 살생물제, 향미제(flavour), 방향 물질, 오일, 영양제, 비타민 보급제, 또는 다른 물질, 또는 이들 중 2종 이상의 혼합물과 같은 활성 소수성 물질과 같은 활성 도펀트일 수 있다. 상기 도펀트(예, 소수성 물질)는 상기 입자 내에 분산(distributed, dispersed)되어 있거나, 고정되어 있거나, 봉입되어 있을 수 있다. 상기 소수성 상 내에는 약 0.01% 내지 약 50%(중량% 또는 체적%)의 도펀트(예, 소수성 물질)이 존재할 수 있다. 도펀트(예, 소수성 물질):전구체 물질의 비율은 약 1:1 내지 약 1:5000이상(중량비 또는 체적비)의 범위일 수 있다. 상기 에멀젼은 약 1 내지 50%(중량% 또는 체적%) 범위의 소수성 상을 포함할 수 있다.
상기 에멀젼을 제공하는 단계는 에멀젼을 형성하는 단계를 포함할 수 있다. 이 단계는 혼합물을 형성하기 위해 소수성 상, 친수성 상, 및 계면활성제를 결합하는 단계, 및 필요에 따라 상기 혼합물을 교반하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 교반은 스터링, 스월링, 쉐이킹, 소니케이팅, 도는 다른 교반방법을 포함할 수 있고, 격렬한 교반이거나 부드러운 교반일 수 있다. 상기 교반은 에멀젼을 형성하기에 충분히 격렬한 교반일 수 있다. 상기 혼합물(또는 에멀젼) 내의 소수성 상의 비율은 약 1% 내지 약 50%(중량% 또는 체적%)의 범위일 수 있고, 약 1% 내지 약 20%(중량% 또는 체적%)의 범위일 수 있다. 계면활성제:소수성 상의 비율은 약 1:50 내지 1:5(중량비 또는 체적비)의 범위일 수 있다.
상기 혼합물은 입자를 형성하기 위해 또는 고체 매트릭스를 형성하기 위해 상기 전구체의 반응을 위한 촉매를 추가로 포함할 수 있다. 상기 전구체 물질이 트리알콕시오르가노실란인 경우, 상기 촉매는 아민 도는 기타의 염기성 촉매로 구성할 수 있다. 상기 촉매는 에멀젼 내의 소수성 상 내에서 용해될 수 있다. 상기 촉매는 예를 들면 아미노오르가노트리알콕시실란일 수 있다. 상기 촉매:전구체 물질의 비율은 약 3:1 내지 0.1:1이상(중량비, 체적비, 또는 몰비)의 범위일 수 있다. 상기 촉매는 전구체 입자와 반응할 수 있다. 상기 촉매는 입자 내에 결합될 수 있다. 상기 촉매는 도펀트(예, 소수성 물질)가 전구체 물질과 결합된 후에 첨가될 수 있다.
상기 전구체 물질을 반응시키는 단계는 상기 전구에 물질이 촉매의 존재(촉매가 존재하는 경우) 하에서 소수성 물질 내에서 반응하는데 충분한 조건 하에서 일정한 시간 동안 에멀젼을 유지하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 시간은 약 1 분 내지 60 시간 이상의 범위일 수 있다. 상기 조건은 온도 조건을 포함할 수 있고, 상기 온도는 약 10 내지 90℃의 범위일 수 있다. 상기 온도는 도펀트(예, 소수성 물질)가 안정화되는 온도일 수 있다. 상기 온도는 상기 에멀젼이 전구체 물질의 반응에 충분한 시간 동안 안정한 상태를 유지하는 온도일 수 있다. 상기 전구체 물질이 축합이 가능한 물질(예를 들면, 트리알콕시오르가노실란)인 경우, 전구체 물질의 반응은 그 축합반응을 포함할 수 있다. 상기 전구체 물질의 반응 단계는 전구체 물질의 반응을 위한 다른 수단을 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 전구체 물질이 가교결합이 가능한 방사성 물질인 경우, 상기 전구체 물질을 반응시키는 단계는 상기 에멀젼을 방사선(예, 자외선,e-비임, 또는 γ-선)에 노출시키는 단계를 포함할 수 있다. 상기 반응 단계는 그 반응 중에 에멀젼을 교반(예, 스터링, 스월링, 또는 쉐이킹)하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 교반단계는 도펀트(예, 소수성 물질)를 내부에 포함하는 입자를 형성하기 위해 충분한 시간 동안 실시될 수 있다. 상기 충분한 시간은 예를 들면 약 1 분 내지 약 60 시간 이상, 약 1 분 내지 3 시간, 약 1 분 내지 2 시간, 약 5 분 내지 3 시간, 약 5 분 내지 2 시간, 약 5 분 내지 1 시간, 약 10 분 내지 3 시간, 약 10 분 내지 2 시간, 약 10 분 내지 1 시간, 약 15 분 내지 3 시간, 약 15 분 내지 2 시간, 약 15 분 내지 1 시간, 약 20 분 내지 3 시간, 약 20 분 내지 2 시간, 약 20 분 내지 1 시간, 또는 약 1 분 내지 약 30 분의 범위일 수 있다.
본 발명의 공정은 소수성 상으로부터 입자를 분리하는 단계를 추가로 포함할 수 있고, 상기 입자를 세척 및/또는 건조하는 단계를 포함할 수 있다.
타실시예에서 본 발명은 소수성 물질을 내부에 포함하는 입자를 제조하기 위한 공정을 제공한다. 상기 공정은:
연속적인 친수성 상 및 오르가노트리알콕시실란, 계면활성제, 상기 오르가노트리알콕시실란의 축합용 촉매, 및 상기 소수성 물질을 포함하는 분산된 소수성 상을 포함하는 에멀젼을 제공하는 단계;
상기 소수성 물질을 내부에 포함하는 상기 입자를 형성하기 위해 상기 오르가노트리알콕시실란을 축합하는 단계를 포함한다.
타실시예에서 본 발명은 소수성 물질을 내부에 포함하는 입자를 제조하기 위한 공정을 제공한다. 상기 공정은:
혼합물을 형성하기 위해 친수성 상, 오르가노트리알록시실란, 아민 촉매 및 소수성 물질을 포함하는 소수성 상, 및 계면활성제를 결합하는 단계, 및 상기 친수성 상 내에 분산된 상기 소수성 상을 포함하는 에멀젼을 형성하기 위해 필요에 따라 상기 혼합물을 교반하는 단계; 및
상기 소수성 물질을 내부에 포함하는 입자를 형성하기 위해 상기 오르가노트리알콕시실란을 축합하는 단계를 포함한다.
타실시예에서 본 발명은 소수성 물질을 내부에 포함하는 입자를 제조하기 위한 공정을 제공한다. 상기 공정은:
혼합물을 형성하기 위해 친수성 상, 오르가노트리알콕시실란 및 소수성 물질을 포함하는 소수성 상, 및 계면활성제를 결합하는 단계;
필요에 따라 상기 혼합물을 교반함에 의해 상기 친수성 상 내에 분산된 상기 소수성 상을 포함하는 에멀젼을 형성하는 단계;
상기 에멀젼에 대한 촉매를 첨가하는 단계; 및
상기 소수성 물질을 내부에 포함하는 입자를 형성하기 위해 오르가노트리알콕시실란을 축합하는 단계를 포함한다.
상기 촉매는 아민 촉매일 수 있다. 상기 촉매는 예를 들면 아미노알킬트리알콕시실란과 같은 아미노오르가노트리알콕시실란일 수 있다. 일실시예에서, 상기 촉매는 3-아미노프로필트리에톡시실란(APTES), 3-(2-아미노에틸아미노)프로필트리메톡시실란(DATMS), 3-아미노프로필트리메톡시실란(APTMS), 및 3-[2-(2-아미노에틸아미노)에틸아미노]프로필트리메톡시실란(TATMS)으로부터 선택된다. 특정 실시예에서 상기 촉매는 APTES이다. 상기 촉매는 오르가노트리알콕시실란과 소수성 물질을 결합하기 전에 첨가될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 공정에 의해 제조된 도펀트(예, 소수성 물질)를 가지는 입자를 제공한다. 상기 입자는 단일 입자 또는 입자의 응집체를 포함할 수 있다.
본 발명의 제2관점은 고체 매트릭스 내에 도펀트(예, 소수성 물질)를 포함하는 고체 입자를 제공하는 것이다. 상기 도펀트는 소수성 물질일 수 있고, 또는 친수성 물질일 수 있고, 또는 중간 친수성 물질일 수 있고, 또는 이들 중 2이상의 혼합물일 수 있다. 일실시예에서 상기 도펀트는 소수성이다. 본 발명의 입자에는 다른 분자들이 부착되거나, 결합되거나, 피복될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 입자에는 표적 분자가 부착되거나, 결합되거나, 피복될 수 있다. 상기 고체 매트릭스는 전구체 물질의 반응 생성물일 수 있다. 상기 도펀트(예, 소수성 물질)는 상기 고체 매트릭스로부터, 그 결과 상기 고체 입자로부터 방출될 수 있다. 상기 입자 내에는 약 0.01% 내지 약 30%(중량% 또는 체적%)의 도펀트(예, 소수성 물질)가 포함될 수 있다. 상기 도펀트(예, 소수성 물질)는 상기 입자 내에 분산되거나, 고정되거나, 봉입될 수 있다. 본 발명의 입자 내에는 일종 이상의 도펀트(예, 소수성 물질)이 결합될 수 있다(예, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 그 이상의 도펀트). 상기 혼합물은 세라믹 또는 개질 세라믹, 예를 들면 유기적으로 개질된 세라믹, 즉 결합 유기기를 가지는 세라믹을 포함할 수 있다. 상기 입자의 표면은 소수성 또는 친수성일 수 있다. 상기 입자는 크세로겔(xerogel) 입자일 수 있다. 상기 입자는 겔 입자일 수 있다. 상기 입자의 치수는 약 1 nm 내지 100 마이크론, 또는 약 100 nm 내지 100 마이크론의 범위일 수 있다. 상기 입자는 구형이거나 다른 형태일 수 있다. 상기 입자는 내부에 포함된 도펀트(예, 소수성 물질)를 방출할 수 있고, 제어된 속도 또는 설정된 속도로 도펀트(예, 소수성 물질)를 방출할 수 있다. 상기 입자는 약 1 분 내지 1 개월 이상의 기간에 걸쳐 도펀트(예, 소수성 물질)을 방출할 수 있다. 상기 고체 매트릭스 또는 고체 입자는 불연속 공동부, 기포, 중공부, 구획부, 또는 캡슐을 내부에 가질 수 있다. 상기 고체 입자 또는 고체 매트릭스는 비다공질일 수 있다. 상기 고체 입자 또는 고체 매트릭스는 측정이 가능한 정도의 미세다공질 또는 중간다공질을 가지지 않을 수 있다. 상기 입자는 겔 입자의 형태일 수 있다. 상기 도펀트(예, 소수성 물질)는 불연속 공동부, 기포, 중공부, 구획부, 또는 캡슐 내에 위치하지 않도록 상기 고체 매트릭스 내에 위치할 수 있다. 상기 도펀트(예, 소수성 물질)는 상기 고체 매트릭스 내에 실질적으로 균일하게 또는 불균일하게 분산될 수 있다. 대안으로서, 상기 고체 매트릭스 또는 고체 입자는 다수의 불연속 공동부, 기포, 중공부, 구획부, 또는 캡슐을 가질 수 있다. 상기 고체 매트릭스 또는 고체 입자는 거대공극을 포함할 수 있다. 도펀트(예, 소수성 물질)는 다수의 불연속 공동부, 기포, 중공부, 구획부, 공포(vacuoles) 또는 캡슐 내에 적어도 부분적으로 위치되거나 봉입될 수 있다. 이들 공동부 등의 직경은 약 1 마이크론 미만, 또는 0.5, 0.2, 0.1, 0.05, 또는 0.01 마이크론 미만일 수 있다. 상기 공동부 등의 직경은 약 0 내지 약 1 마이크론, 또는 약 0 내지 0.05, 0.01 내지 1, 0.1 내지 1, 0.01 내지 0.1, 0.1 내지 1, 0.1 내지 0.75, 0.1 내지 0.5, 0.1 내지 0.4, 0.1 내지 0.3, 0.15 내지 1, 0.15 내지 0.75, 0.15 내지 0.5, 0.15 내지 0.4, 0.15 내지 0.3, 0.2 내지 1, 0.2 내지 0.75, 0.2 내지 0.5, 0.2 내지 0.4, 0.2 내지 0.3, 0.01 내지 0.05, 0.5 내지 1, 0 내지 0.1, 0 내지 0.5, 또는 0.05 내지 0.5 마이크론의 범위일 수 있고, 그리고 약 0, 0.01, 0.05, 0.1, 0.2, 0.21, 0.22, 0.23, 0.24, 0.25, 0.26, 0.27, 0.28, 0.29, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 또는 1 마이크론일 수 있다. 상기 기포, 중공부, 구획부, 또는 캡슐의 직경은 단분산 또는 다분산되거나 광범위한 분포를 가질 수 있다.
상기 고체 입자는 본 발명의 일관점의 공정에 의해 제조될 수 있다. 상기 도펀트(예, 소수성 물질)를 내부에 포함하는 입자는 본 발명에 따른 하나의 공정이 될 수 있는 졸-겔 공정에 의해 제조될 수 있다.
따라서, 본 발명은 입자로부터 방출될 수 있는 도펀트를 내부에 포함하는 입자를 제공한다. 상기 입자는:
친수성 상 및 전구체 물질 및 도펀트를 포함함과 동시에 상기 친수성 상 내에 분산된 소수성 상을 포함하는 에멀젼을 제공하는 단계;
상기 입자로부터 방출될 수 있는 도펀트를 내부에 포함하는 입자를 형성하기 위해 촉매의 존재 하에서 상기 전구체 물질을 반응시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조된다.
본 발명의 제3의 관점은 본 발명에 따른 약학적으로 유효한 양의 입자를 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 피험체, 예를 들면 사람의 상태를 치료하기 위한 방법을 제공하는 것이다. 상기 입자의 도펀트, 예를 들면 소수성 물질은 상기 입자로부터 방출될 수 있고, 상기 상태의 치료에 적응된다. 상기 도펀트(예, 소수성 물질)는 약제이거나 또는 기타 치료제일 수 있다. 상기 약제는 항암제일 수 있다. 상기 상태는 질병일 수 있다. 상기 상태는 예를 들면, 암, AIDS, 관절염, 당뇨, 호르몬 기능장해, 고혈압, 동통, 또는 기타 상태일 수 있다. 상기 상태는 약제나 치료제의 제어방출에 의해 치료될 수 있는 것일 수 있다. 상기 상태는 약제나 치료제가 제어된 속도로 피험체에게 분주되어야 하는 것일 수 있다. 상기 상태는 약제나 치료제가 연장된 기간에 걸쳐 피험체에게 분주되어야 하는 것일 수 있다.
본 발명은 또 피험체의 상태, 예를 들면 사람의 상태를 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 사용되는 본 발명에 따른 입자를 제공한다. 상기 입자의 도펀트(예, 소수성 물질)는 상기 입자로부터 방출될 수 있고, 상기 상태의 치료에 적응된다. 상기 상태는 예를 들면, 암, 당뇨, AIDS, 호르몬 기능장해, 고혈압, 동통, 또는 기타 상태일 수 있다.
본 발명은 또 피험체의 상태, 예를 들면 사람의 상태를 치료하기 위해 본 발명에 따른 입자를 사용하는 용도를 제공한다. 상기 입자의 도펀트(예, 소수성 물질)는 상기 입자로부터 방출될 수 있고, 상기 상태의 치료에 적응된다. 본 발명은 또 피험체의 상태의 치료나 예방을 위한 약제의 제조를 위해 본 발명의 입자를 사용하는 용도를 제공한다. 상기 상태는 예를 들면, 암, 당뇨, AIDS, 호르몬 기능장해, 고혈압, 동통, 또는 기타 상태일 수 있다. 상기 입자 또는 조성물은 예를 들면 경구투여, 국소투여, 비경구투여 방법으로 투여될 수 있다. 상기 투여는 단회 투여 또는 복수회 투여를 통해 실시될 수 있다. 상기 투여된 입자의 투여량은 환자의 상태, 연령, 체격뿐 아니라 환자 상태의 특성 및 도펀트, 도펀트의 효율, 입자 내에 봉입된 도펀트의 양 및 방출된 도펀트의 양과 같은 것에 의존하여 다르게 할 수 있다.
본 발명은 또 본 발명의 입자를 허용되는 담체, 희석제, 부형제 및/또는 보조제와 혼합하는 단계를 포함하는 조성물 제조공정을 제공한다. 상기 입자는 상기 입자를 포함하는 조성물의 형태일 수 있다. 비경구 투여를 위해, 본 발명의 사용목적에 부합하는 적합한 치수의 입자는 무균 수용액 또는 지방성 용액 또는 현탁액 또는 기타의 적합한 용액이나 현탁액으로 제조될 수 있다. 수용액이나 현탁액은 또 하나 이상의 완충제 및 사용 목적에 부합하는 적합한 첨가제를 더 포함할 수 있다.
사용 목적에 따라, 조성물의 투여 형태는 0.005% 내지 80%(중량%) 이상의 본 발명의 세라믹 입자를 포함할 수 있다. 통상, 본 발명에 따른 투여 형태는 0.1% 내지 약 25%, 보다 전형적으로는 1 내지 16%, 더욱 전형적으로는 1 % 내지 10%(중량%)의 본 발명의 입자를 포함한다.
본 발명의 제4의 관점은 도펀트(예, 소수성 물질)의 수송방법을 제공하는 것이다. 상기 도펀트 수송방법은 본 발명에 따른 다수의 입자를 이들 입자의 도펀트(예, 소수성 물질)를 방출시킬 수 있는 매체에 노출시키는 단계를 포함한다. 상기 노출단계는 매체 내에 입자를 침지하는 단계를 포함할 수 있고, 추가적으로 입자를 포함하고 있는 매체에 가해지는 스터링, 쉐이킹, 스월링 또는 교반 중 하나 이상의 공정을 포함할 수 있다 대안으로서, 상기 노출단계는 상기 입자를 통과 및/또는 상기 입자들 사이를 통해 상기 매체를 통과시키는 단계를 포함할 수 있다. 상기 매체는 유체일 수 있고, 액체일 수 있다. 상기 매체는 혈액과 같은 생리적 유체일 수 있다. 상기 매체는 유기질 유체일 수 있고, 예를 들면 소수성 용매와 같은 유기 용매일 수 있다. 상기 매체는 상기 입자로부터 상기 도펀트(예, 소수성 물질)를 용해 및/또는 방출시킬 수 있다. 상기 매체는 상기 도펀트를 부분적으로 또는 완전히 용해할 수 있다. 상기 도펀트(예, 소수성 물질)은 예를 들면 유기 화합물 또는 유기 물질, 형광 염료, 방사성 의약품, 의약 물질(약제), 수의학 물질, 효소, 호르몬, 살생물제, 살충제(pesticide), 화장품, 제초제, 아가리사이드, 살충제(insecticide), 살균제, 향미제 (flavour), 방향 물질, 오일, 영양제, 비타민 보급제, 또는 기타 물질, 또는 이들 중 임의의 2종 이상의 혼합물일 수 있다. 상기 매체는 기체(예를 들면, 공기)일 수 있고, 상기 도펀트(예, 소수성 물질)는 휘발성 물질(예를 들면, 방향 물질)로 구성할 수 있다. 상기 노출단계는 도펀트(예, 소수성 물질)이 상기 매체 내로 방출되는데 적합한 조건 하에서 수행될 수 있다. 상기 방법은 또 상기 도펀트(예, 소수성 물질)이 상기 매체 내로 방출되도록 허용하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 방법은 또 상기 매체로부터 상기 입자를 분리하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 분리단계는 여과 단계, 미세여과 단계(microfiltering), 초미세여과 단계(ultrafiltering), 원심분리 단계, 초원심분리 단계(ultracentrifuging), 침전단계, 디캔팅단계(decanting), 투석단계(dialyzing), 또는 이들의 혼합단계를 포함할 수 있다. 상기 도펀트(예, 소수성 물질)의 수송방법은 연마단계(abrading), 침식단계(eroding), 용해단계, 박리단계(excoriating), 분쇄단계(grinding), 또는 입자의 적어도 일부를 제거하기 위한 기타의 단계를 포함할 수 있다. 상기 연마단계 등은 상기 도펀트(예, 소수성 물질)을 상기 매체에 노출시킬 수 있다.
본 발명의 추가의 실시예는 청반(locus)의 치료에 유효한 양의 본 발명의 입자 또는 본 발명에 따른 조성물을 청반에 가하는 단계를 포함하는 청반 치료방법을 제공한다. 본 발명의 다른 실시예는 대상체의 치료에 유효한 양의 본 발명의 입자 또는 본 발명에 따른 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 대상체 치료방법을 제공한다. 본 발명의 다른 실시예는 피험체의 치료에 유효한 양의 본 발명의 입자 또는 본 발명에 따른 조성물을 피험체에 투여하는 단계를 포함하는 피험체 치료방법을 제공한다.
도 1은 졸-겔법에 의해 친수성 액적 내에 실리카를 형성하는 W/O형 에멀젼 계의 개략도;
도 2는 졸-겔법에 의해 소수성 액적 내에서 수행되는 W/O형 에멀젼 계의 개략도;
도 3은 본 발명에 따른 유기실리카 입자의 생성 공정의 흐름도;
도 4는 APTES의 첨가 전의 VTMS 에멀젼의 액적 치수(- - -), APTES의 첨가 후 수분이 지난 후의 VTMS 에멀젼의 액적 치수(---), 및 APTES의 첨가 후 VTMS에멀젼의 액적 치수(?)를 도시한 그래프;
도 5의 (a)는 오르모실(ormosil):물의 체적비가 1:25인 비닐트리메틸옥시실란을 사용하여 합성한 입자의 TEM(투과전자현미경) 사진, (b)는 오르모실:물의 체적비가 1:25인 페닐트리메틸옥시실란을 사용하여 합성한 입자의 TEM 사진, (c)는 오르모실:물의 체적비가 1:25인 페닐트리메틸옥시실란을 사용하여 합성한 입자의 TEM 사진;
도 6의 (a)는 VTMS의 농축 에멀젼 내에서 형성된 입자의 SEM(주사전자현미경) 사진, (b)는 PTMS의 농축 에멀젼 내에서 형성된 입자의 SEM(주사전자현미경) 사진;
도 7은 오르모실:물의 체적비가 1:25인 경우(-), 및 오르모실:물의 체적비가 2:25인 경우(--)의 비닐실록산 입자의 입자 치수분포 곡선;
도 8은 오르모실:물의 체적비가 1:25인 경우(-), 및 오르모실:물의 체적비가 2:25인 경우(--)의 페닐실록산 입자의 입자 치수분포 곡선;
도 9는 오르모실:물의 체적비가 1:25인 경우(-), 및 오르모실:물의 체적비가 2:25인 경우(--)의 에틸실록산 입자의 입자 치수분포 곡선;
도 10은 50/50(체적비)의 PTMS/TMOS의 혼합물로부터 제조된 입자의 TEM 사진;
도 11은 50/50(체적비)의 PTMS/TEOS의 혼합물로부터 제조된 입자의 TEM 사진;
도 12은 50/50(체적비)의 VTMS/TMOS의 혼합물로부터 제조된 입자의 TEM 사진;
도 13은 50/50(체적비)의 VTMS/TEOS의 혼합물로부터 제조된 입자의 TEM 사진;
도 14는 50/50(체적비)의 PTMS/TMOS로부터 제조된 입자의 치수분포 그래프(?) 및 50/50(체적비)의 PTMS/TEOS로부터 제조된 입자의 치수분포 그래프(---);
도 15는 50/50(체적비)의 VTMS/TMOS로부터 제조된 입자의 치수분포 그래프(?) 및 50/50(체적비)의 VTMS/TEOS로부터 제조된 입자의 치수분포 그래프(---);
도 16은 본 발명에 따라 VTMS로부터 제조된 유기실리카 입자의 흡수/탈리 등온곡선;
도 17은 본 발명에 따른 VTMS 생성물의 DTA(가는선)/TGA(굵은선) 그래프;
도 18은 본 발명에 따른 PTMS 생성물의 DTA(가는선)/TGA(굵은선) 그래프;
도 19는 본 발명에 따른 ETMS 생성물의 DTA(가는선)/TGA(굵은선) 그래프;
도 20은 본 발명에 따라 KBr 내에 약 3중량%의 농도로 희석된 유기실리카(에 틸실록산, 페닐실록산, 비닐실록산, 및 실리카) 분말의 IR 확산 반사 스펙트럼;
도 21은 본 발명에 따른 PTMS 생성물의 가변온도(22 - 450℃) DRIFT 스펙트럼(스펙트럼 범위: 2700 - 3500 cm-1);
도 22는 에폭시 수지 내에 매립시킨 본 발명에 따른 리모넨 도프된 VTMS입자의 단면의 TEM 사진(치수 바아 = 2 마이크론);
도 23은 에틸실록산(- - -), 페닐실록산(?) 및 비닐실록산(---)의 29Si 고출력 분리 nmR(High Power Decoupled Nuclear Magnetic Resonance) 그래프;
도 24는 페닐실록산(◆), 비닐실록산(--■--), 에틸실록산(-▲-), 및 실리카(-○-)의 pH = 12에서의 시간 경과에 따른 용해도 그래프
도 25는 본 발명에 따른 공정에 의해 형성된 레티놀 도프된 페닐실록산 입자 및 도프되지 않은 페닐실록산 입자의 UV/Visible 확산 반사 스펙트럼;
도 26은 이중 에멀젼 공정에 의해 형성된 레티놀 도프된 실리카 입자 및 도프되지 않은 실리카 입자의 UV/Visible 확산 반사 스펙트럼;
도 27은 페닐실록산 입자로부터 50/50(체적비)의 에탄올/물 내로의 시간 경과에 따른 레티놀의 방출량을 나타낸 그래프;
도 28은 시간 경과에 따라 페닐실록산 입자로부터 방출된 로다민(Rhodamine) 6G 염료의 양을 나타낸 그래프;
도 29는 디우론의 화학구조식;
도 30은 도프되지 않은 비닐실록산, 디우론 도프된 비닐실록산, 차감 스펙트 럼(subtracted spectrum; 디우론 도프된 비닐실록산으로서, 도프되지 않은 실록산 대역을 빼낸 것), 및 디우론의 라만(Raman) 스펙트럼;
도 31은 시간 경과에 따라 소디움 히드록사이드 용액(pH = 12) 내로의 페닐실록산 입자로부터의 디우론의 방출량(?■?) 및 비닐실록산 입자로부터의 디우론의 방출량(- - ●- -)을 도시한 그래프;
도 32는 2 시간 반응 생성물(좌측 사진), 4 시간 반응 생성물(중앙 사진), 및 7.5 시간 반응 생성물(우측 사진)의 TEM 사진(치수 바아 = 100 nm);
도 33은 시간 경과에 따라 페닐실록산 입자로부터 솔벤트 블루 35 염료가 50/50(체적비)의 에탄올/물 내로 방출되는 양을 도시한 그래프;
도 34는 시간 경과에 따라 페닐실록산 입자로부터 수단 레드(sudan red) 염료가 50/50(체적비)의 에탄올/물 내로 방출되는 양을 도시한 그래프;
도 35는 시간 경과에 따라 VTMS:물의 체적비가 1:25(■) 및 2:25(o)로 제조된 입자로부터 수단 레드 염료가 에탄올 내로 방출되는 양을 도시한 그래프이다.
본 발명의 바람직한 실시예의 상세한 설명
본 발명은 예를 들면 소수성 물질과 같은 도펀트를 내포한 고체입자를 포함하는 입자에 관한 것으로서, 상기 도펀트는 입자로부터 차후에 방출되기 위한 것이다. 본 발명은 또 상기 입자를 제조하기 위한 공정에 관한 것이다. 상기 차후에 방출될 도펀트를 봉입하고 있는 입자는 약제, 염료, 방사성 의약품 등과 같은 활성물질의 수송 담체(delivery vehicles)로서 사용될 수 있다.
본 발명에서, 전구체 물질(또는 이 전구체 물질의 부분 반응 생성물)을 졸-겔 반응 중에 소수성 상 내에 유지하는 문제는 상기 전구체 물질의 화학적 개질에 의해 대처한다. 관련된 공정에 사용된 전형적인 알콕시드(테트라메톡시실란, 테트라에톡시실란)는 소수성을 가지지만, 가수분해 반응이 진행됨에 따라 알콕시드 기가 히드록실(실라놀) 기에 의해 대체되므로 상기 종들은 더욱 친수성이 되고 연속 친수성 상과의 혼화성을 가진다. 전체 공정을 통해 소수성 상 내에 위치된 전구체 물질을 유지하기 위해, 테트라알콕시실란으로 구성된 알콕시 기가 페닐기(C6H5-)와 같은 유기기(organic group)에 의해 치환되어 오르가노트리알콕시실란을 생성하는 유기적으로 개질된 실란(organically modified silane; ormosil)을 사용할 수 있다. 이 유기 단편(organic fragment)은 가수분해 반응 중에 중앙의 실리콘 원자로부터 개열(cleave)될 수 없으므로 소수성 도메인의 내부에 실리콘 종을 고정시킨다. 그러나, 결과적으로 얻어진 생성물은 실리카가 아닌 오르가노-실리카라 부르는 개질 실리카이다. 여기서, 상기 오르가노는 알콕시드를 대체하는데 사용된 종에 의존한다.
졸-겔 화학반응은 통상 가수분해 반응(즉, 물을 이용하는 반응)이므로, 소수성 액적의 내부에서 졸-겔 반응을 수행하는 것은 더욱 문제가 된다. 비가수분해적인 졸-겔 공정은 졸-겔 화학반응의 특수 분야이지만, 반응을 수행하기 위해 전형적으로 물과 호환할 수 없는 시약(예, SiCl4), 촉매, 및 고온을 사용한다. 본 발명자들은 친수성 연속 수성상을 사용하고자 했으므로 상기 방법은 배제하였다. 그 대 신, 오르가노실리콘 종의 가수분해 및 농축을 촉진하기 위해 오텐브리테 등[Ottenbrite, R. M., Wall, J. S., Siddiqui, J. A., J. Am. Ceram. Soc, 83 (12) 3124-3125, (2000); Wall, J. S., Hu, B., Siddiqui, J. A., Ottenbrite, R. M., Langmuir, 17 (19), 6027-6029, (2001)]이 개시한 바와 같은 3-아미노프로필트리에톡시실란(aminopropyltriethoxysilane; APTES)을 사용하였다. 이 반응의 기구는 완전히 이해되지는 않지만, APTES가 농축반응의 촉매로서 작용하고, 또 어느 정도까지 생성물에 결합함으로써 아민 관능기를 가지는 표면을 형성하는 것으로 생각된다. 상기 도펀트(예, 소수성 물질)는 오르가노실리콘의 전, 동시, 또는 후(예를 들면, 오르가노실리콘과의 혼합 전, 혼합과 동시, 또는 혼합 후)에 첨가될 수 있다. 그러나, 도펀트(예, 소수성 물질)는 APTES를 첨가하기 전에 첨가해 주어야 한다.
따라서, 본 명세서는 도펀트(예, 소수성 물질)를 내포한, 그리고 APTES를 첨가하기 전에 도펀트(예, 소수성 물질)를 O/W형 에멀젼의 유성상 액적 내에 분산시킴으로써 형성한 입자를 제조하기 위한 공정을 기술하고 있다. 상기 얻어진 입자는 일반적으로 나노척도의 치수를 가지고, 전형적인 염기촉매 실리카(base-catalysed silicas)에 비해 넓은 치수범위를 가진다. 다수의 소수성 분자(솔벤트 블루 염료, 수단 레드 염료, 리모넨, 디우론, 및 레티놀)는 입자 내에 결합된다. 친수성 도펀트의 결합도 또한 증명되었다.
본 발명에 따르면 도펀트(예, 소수성 물질)을 내포하는 입자를 제조하기 위한 공정이 제공된다. 본 공정은 연속 친수성 상 및 분산된 소수성 상을 포함하는 에멀젼을 제공하는 단계를 포함한다. 여기서, 상기 소수성 상은 전구체 물질 및 도펀트(예, 소수성 물질)를 포함하고, 또 상기 입자를 생성하는 상기 전구체 물질과의 반응을 위해 사용되는 촉매를 포함한다. 다음에 상기 전구체 물질은 상기 에멀젼의 분산상 내에서 반응하여 입자를 형성한다. 상기 반응은 중합반응, 농축반응, 고화반응, 가교반응, 다른 반응, 또는 이들 반응을 결합한 반응일 수 있다. 상기 전구체 물질이 반응하여 입자를 형성함에 따라, 상기 전구체 물질의 내부에 있는 도펀트(예, 소수성 물질)는 입자 내에 결합되거나 봉입됨으로써 상기 전구체 물질의 반응은 도펀트(예, 소수성 물질)을 내포하는 입자를 형성하게 된다. 상기 도펀트는 계면활성제 이외의 용매의 존재 하에서 첨가될 수 있다. 상기 도펀트는 계면활성제 용액 또는 미셀 용액(micellar solution)으로서 첨가될 수 있다.
상기 입자를 생성하기 위한 전구체의 반응 중에 통상 상기 에멀젼 액적의 치수는 증대된다. 예를 들면, 에멀젼 액적의 치수의 증가율은 적어도 50, 60, 70, 80, 90, 100, 130, 150, 170, 200, 230, 250, 280, 300, 330, 350, 380, 400, 430, 450, 480, 500, 700, 800, 900, 1000, 1300, 1500, 1700, 2000, 3000, 4000, 5000%, 또는 그 이상, 또는 약 50 내지 약 5000% 이상, 약 50 내지 약 4000%, 약 50 내지 약 3000%, 약 50 내지 약 2000%, 약 50 내지 약 1500%, 약 50 내지 약 1000%, 약 50 내지 약 250%, 50 내지 100%, 100 내지 500%, 250 내지 500%, 100 내지 300%, 100 내지 200%, 예를 들면, 약 50, 100, 15, 200, 250, 300, 350, 400, 450 또는 500%이다. 상기 액적의 치수는 액적의 직경과 동일시할 수 있다.
상기 치수 증가는 팽창, 응집, 오스트왈드 숙성(Ostwald ripening), 또는 다 른 종류의 치수 증가를 포함할 수 있다. 따라서, 본 공정은 분산된 소수성 상의 액적의 치수를 증가시키는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명에서, 다양한 교반단계가 사용되거나 사용되지 않을 수 있다. 이들 단계를 위해 채용된 방법은 중요하지 않고, 블레이드 믹서(blade mixer) 또는 패들 믹서(paddle mixer), 기계식 교반기, 자기식 교반기 등과 같은 통상 사용되는 임의의 교반장치가 적합하다. 고전단 교반을 위해 소니케이터(sonicator)를 사용할 수도 있다.
상기 에멀젼은 O/W형 에멀젼으로 구성할 수 있고, 친수성 상 내에 소수성 상이 분산된 액적을 포함할 수 있다. 상기 에멀젼의 평균 액적 치수는 약 1 nm 내지 약 100 마이크론, 약 1 nm 내지 10 마이크론, 1 nm 내지 1 마이크론, 1 nm 내지 100 nm, 1 nm 내지 50 nm, 50 nm 내지 10 마이크론, 100 nm 내지 100 마이크론, 100 nm 내지 50 마이크론, 100 nm 내지 10 마이크론, 500 nm 내지 10 마이크론, 1 내지 10 마이크론, 5 내지 10 마이크론, 50 내지 50 nm, 100 nm 내지 1 마이크론, 100 내지 500 nm, 10 마이크론 내지 100 마이크론, 1 마이크론 내지 100 마이크론, 10 마이크론 내지 50 마이크론, 50 마이크론 내지 100 마이크론, 또는 500 nm 내지 1 마이크론, 그리고 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 또는 900 nm, 또는 약 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 또는 100 마이크론, 또는 약 100 마이크론을 초과할 수 있다.
상기 친수성 상은 물을 포함할 수 있고, 수성상을 포함할 수 있다. 상기 친수성 상은 친수성 용매(예, 물)를 포함할 수 있다. 상기 친수성 상은 하나 이상의 염(salts) 또는 다른 첨가제를 포함할 수 있다. 상기 친수성 상은 예를 들면 소디움 클로라이드, 포타슘 클로라이드, 칼슘 클로라이드 또는 기타의 염을 포함할 수 있다. 상기 염의 농도는 친수성 상 내에서 최대 포화농도에 이르는 임의의 농도일 수 있다. 상기 염의 농도는 예를 들면 친수성 상 내의 염이 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 또는 100%인 포화농도일 수 있다. 예를 들면, 상기 염이 소디움 클로라이드인 경우, 상기 농도는 최대 약 2 mol/L로 할 수 있다. 상기 염은 입자의 냉동건조 또는 저장시 유용하다.
상기 전구체 물질은 고체 매트릭스 또는 입자를 형성하기에 적합한 임의의 물질로 구성할 수 있다. 특정의 실시예에서, 상기 전구체 물질은 에멀젼의 소수성 상 내에 잔류할 수 있다. 일반적으로, 상기 전구체 물질은 소수성 상 내에 우선적으로 분해되는 충분한 비극성을 가진다. 상기 전구체 물질이 가수분해가 가능한 물질이면, 그 가수분해 생성물은 적어도 농축 촉매를 첨가하기 전에 소수성 상 내에 잔류할 수 있는 충분한 비극성을 가지는 물질일 수 있다. 상기 전구체 물질 및 필요에 따라 이 전구체 물질의 가수분해 생성물은 친수성 상 내에서 불용성, 또는 난용성, 또는 극난용성을 가질 수 있다. 상기 전구체 물질은 세라믹 전구체를 포함할 수 있다. 상기 세라믹은 오르가노실리카, 오르가노지르코니아, 오르가노알루미나, 오르가노티타니아, 또는 이들 중 2종, 3종, 4종의 혼합물, 또는 유기적 개질된(즉, 치환된) 혼합 금속 산화물일 수 있다. 상기 전구체 물질은 실리콘 종 또는 다른 금속 종일 수 있고, 상기 금속은 예를 들면 알루미늄, 지르코늄(예, 오르가노지르코네이트), 티타늄(예, 오르가노티타네이트)일 수 있고, 상기 전구체 물질은 이들 종의 혼합물을 포함할 수 있다. 상기 전구체 물질은 예를 들면 지르코네이트, 오르가노알루미늄 화합물, 티타네이트 및/또는 실란(이 실란은 비가수분해성 유기기를 포함하지는 않으나 상기 전구체 물질과 함께 농축될 수 있다)과 같은 농축이 가능한 첨가물과 같은 다른 첨가물을 포함하거나 그것과 혼합될 수 있다. 상기 전구체 물질은 예를 들면 실란을 포함할 수 있다. 적합한 실란은 실리콘 원자에 부착되는 3 개의 가수분해형 기(hydrolysable groups)를 포함할 수 있다. 이 가수분해형 기는 농축반응에 의해 실란을 가교결합될 수 있게 한다. 상기 실란은 또 실리콘 원자에 부착되는 유기기를 가질 수 있다. 이 유기기에 의해 실란은 소수성 상 내로 우선 분해되는 충분한 소수성을 가질 수 있다. 적합한 가수분해형 기는 알콕시기 OR을 가질 수 있다. 여기서, R은 직쇄, 분지쇄, 또는 환상 알킬기이다. 상기 알킬기는 탄소원자를 약 1 개 내지 18 개, 1 개 내지 12 개, 1 개 내지 6 개, 1 개 내지 4 개, 6 개 내지 18 개, 12 개 내지 18 개, 또는 6 개 내지 12 개를 가질 수 있고, 상기 알킬기는 탄소원자를 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18 개를 가질 수 있다. 상기 알킬기는 0 내지 4 개의 측쇄, 예를 들면 0, 1, 2, 3 또는 4 개의 측쇄를 가질 수 있다. 따라서, 상기 알킬기는 예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 펜톡시, 헥실옥시, 옥틸옥시, 이소옥틸옥시, 데실옥시, 도데실옥시, 세틸옥시, 스테아릴옥시, 시클로헥실옥시, 또는 시클로펜틸옥시일 수 있다. 상기 실란의 실리콘 원자는 예를 들면 전술한 다수의 기 중에서 하나 이상의 기로 구성된 상이한 다수의 가수분해형 기를 가질 수 있다. 또, 전술한 다수의 기 중 많은 기들은 자연원(natural sources)으로부터 유도되고(예, 스테아릴옥시는 동물 지방이나 식물유에서 유도된 스테아린산으로부터 유도된다), 그리고 이들 기는 다수의 쇄장(chain lengths)이 혼합된 상태로 존재할 수 있다(예, 스테아릴옥시는 C16 미만의 쇄, C14쇄 및/또는 C20쇄 및 C18쇄를 포함할 수 있다). 상기 기들은 치환(예, 관능기, 할로겐, 아릴기 등에 의해)되거나, 치환되지 않을 수 있다. 다른 적합한 가수분해형 기는 아릴옥시를 포함한다. 이 아릴옥시는 약 6 개 내지 14 개의 탄소원자를 가질 수 있고, 예를 들면 6, 8, 10, 12, 14, 또는 14 개 이상의 탄소원자를 가질 수 있다. 예를 들면, 페녹시, 바이페녹시, 나프틸옥시 및 안트라실옥시를 포함한다. 이들 기들은 각각 필요에 따라 하나 이상의 알킬기(예, C1 내지 C6 직쇄 또는 분기 알킬), 할로겐, 관능기 또는 다른 치환기에 의해 치환될 수 있다. 상기 실란의 실리콘 원자에 부착된 적합한 유기기는 알킬기, 예를 들면 C1 내지 C6 직쇄, 분기쇄 또는 환상 알킬을 포함할 수 있다. 다른 적합한 가수분해형 기는 알케닐옥시(예, 이소프로페닐옥시), 벤조일옥시, 벤자미도, 옥시모(예, 메틸에틸케톡시모), 또는 본 기술분야에 공지된 다른 가수분해형 기를 포함한다.
상기 실란의 실리콘 원자에 부착된 적합한 알킬기는 예를 들면 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 헥실기, 이소옥틸기, 데실기, 도데실기, 시클로헥실기, 실코옥틸기 또는 시클로펜틸기를 포함한다. 이들 알킬기는 치환(예, 관능기, 할로겐, 아릴기 등에 의해)되거나, 치환되지 않을 수 있다. 다른 적합한 유기기는 아릴기를 포함한다. 이 아릴기는 약 6 개 내지 14 개의 탄소원자를 가질 수 있고, 예를 들면 6, 8, 10, 12, 14 또는 4 개 이상의 탄소원자를 가질 수 있다. 예를 들면, 페닐, 바이페닐, 나프틸 및 안트라실을 포함한다. 이들 기들은 각각 필요에 따라 하나 이상의 알킬기(예, C1 내지 C6 직쇄 또는 분기 알킬), 할로겐, 관능기 또는 다른 치환기에 의해 치환될 수 있다. 상기 실란의 실리콘 원자에는 알케닐기, 알키닐기, 벤질기가 부착될 수 있다. 상기 알케닐기 또는 알키닐기는 2 개 내지 1 개의 탄소원자를 가질 수 있고, 직쇄, 분기쇄 또는 환상쇄(탄소원자의 수가 충분한 경우)로 구성될 수 있다. 상기 알케닐기 또는 알키닐기는 1 개 이상의 이중결합, 또는 1 개 이상의 삼중결합을 가질 수 있고, 상기 이중결합 및 삼중결합의 혼합결합을 가질 수 있다. 상기 기가 하나 이상의 불포화기를 가지는 경우, 상기 불포화기는 공역(conjugated) 불포화기 또는 비공역 불포화기일 수 있다.
적합한 실란은 에틸트리메톡시실란, 비닐트리메톡시실란, 페닐트리메톡시실란, 이소프로필트리메톡시실란, 벤질트리메톡시실란, 에틸트리에톡시실란, 비닐트리에톡시실란, 페닐트리에톡시실란, 이소프로필트리에톡시실란, 및 벤질트리에톡시실란을 포함한다.
다른 적합한 전구체는 에멀젼이 형성되는 온도에서 소수성 상을 형성하기 위해 소수성 상의 다른 성분과 혼합되는 경우 실록산 이량체(dimmers) 또는 실록산 삼량체(trimers)를 포함할 수 있다. 상기 에멀젼이 형성되는 온도는 약 10 내지 90℃, 약 10 내지 80, 10 내지 60, 10 내지 40, 10 내지 20, 20 내지 90, 40 내지 90, 60 내지 90, 20 내지 70, 20 내지 50 또는 20 내지 30℃일 수 있고, 그리고 약 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90℃, 또는 약 90℃를 초과하거나 약 10℃ 미만일 수 있다. 상기 에멀젼이 형성되는 온도는 상기 전구체가 고체 매트릭스를 형성하기 위해 반응하는 온도와 동일한 온도이거나 상이한 온도일 수 있다. 상기 실록산 이량체 또는 실록산 삼량체는 1 개의 분자당 최소 3 개의 가수분해형 기를 가질 수 있고, 상기 가수분해형 기는 전술한 실란의 것과 동일한 것으로 구성할 수 있다. 상기 실록산 이량체 또는 실록산 삼량체는 또 실리콘 원자에 부착된 적어도 하나의 유기기를 포함할 수 있고, 상기 유기기는 전술한 실란의 것과 동일한 것으로 구성할 수 있다. 적합한 실록산 이량체 또는 실록산 삼량체는 테트라메톡시디페닐디실록산, 테트라에톡시디비닐디실록산, 테트라에톡시디페닐디실록산, 테트라에톡시디비닐디실록산, 테트라메톡시디옥틸디실록산, 테트라에톡시디옥틸디실록산, 펜타메톡시트리페닐트리실록산, 펜타에톡시트리페닐트리실록산, 펜타메톡시트리비닐트리실록산, 펜타에톡시트리비닐트리실록산, 펜타메톡시트리옥틸트리실록산, 및 펜타에톡시트리옥틸트리실록산을 포함할 수 있다.
전술한 실록산, 실록산 이량체, 실록산 삼량체, 필요에 따라 이들 물질과 공축합 또는 공중합될 수 있는 다른 물질의 임의의 혼합물도 사용할 수 있다.
상기 이멀젼은 또 가수분해된 전구체 물질의 고화를 위한 촉매를 포함할 수 있다. 이 촉매는 아민일 수 있다. 상기 아민은 분산된 소수성 상 내로 분해될 수 있다. 상기 촉매는 아민관능성(aminofunctional) 실란일 수 있다. 상기 촉매는 예를 들면 아미노알킬 트리알콕시실란(모노아미노알킬 트리알콕시실란, 디아미노알 킬 트리알콕시실란 및 트리아미노알킬 트리알콕시실란)일 수 있다. 상기 촉매의 화학식은 X-R'-Si(OR)3일 수 있다. 여기서, OR은 가수분해형 기이고, R'는 알킬렌 기이고, X는 아민관능기(예, NH2, NHR", NR"2, H2NCH2CH2NH 등, 여기서R" 는 알킬기 또는 아릴기로서, 예를 들면 메틸기, 에틸기, 프로필기 또는 시클로헥실기이다)이다. R'는 1 개 내지 6 개의 탄소원자, 또는 6 개 이상의 탄소원자를 가질 수 있고, 예를 들면 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 탄소원자를 가질 수 있다. R'를 포함하는 하나 이상의 탄소원자는 X에 의해 모노치환(mono-substituted)되거나 또는 디치환(di-substituted)될 수 있다. 적합한 아미노알킬트리알콕시실란은 3-아미노프로필트리메톡시실란, 3-(2-아미노에틸아미노)프로필트리메톡시실란, 3-아미노프로필트리에톡시실란 및 3-[2-(2-아미노에틸아미노)에틸아미노]프로필트리메톡시실란을 포함한다. 상기 촉매는 친수성 기(예를 들면, 전술한 아민)를 가지는 화합물을 포함할 수 있다. 상기 촉매에 의해 본 발명의 공정에 의해 제조된 입자의 표면은 친수성이 되거나, 또는 입자가 물에 분산되거나 입자의 표면이 물에 의해 웨팅(wetted)될 수 있는 충분한 친수성을 가지게 될 수 있다. 상기 촉매는 계면활성제, 예를 들면 아미노 계면활성제로 구성할 수 있다. 상기 촉매:전구체의 비율(중량비, 중량/체적비, 체적비, 또는 몰비)은 약 2:1 내지 0.01:1, 약 2:1 내지 0.1:1, 2:1 내지 0.5:1, 1:1 내지 0.01:1, 1:1 내지 0.1:1, 1:1 내지 0.5:1, 0.1:1 내지 0.01:1, 0.5:1 내지 0.1:1, 0.8:1 내지 1:0.8, 0.9:1 내지 1:0.9, 0.95:1 내지 1:0.95, 0.98:1 내지 1:0.98 또는 1:1 내지 0.5:1, 그리고 약 2:1, 1.5:1, 1.4:1, 1.3:1, 1.2:1, 1.15:1, 1.1:1, 1.05:1, 1:1, 1:1.05, 1:1.1, 1:1.15, 1:1.2, 1:1.3, 1:1.4, 1:1.5, 0.9:1, 0.8:1, 0.7:1, 0.6:1, 0.5:1, 0.4:1, 0.3:1, 0.2:1, 0.1:1, 0.05:1 또는 0.01:1 일 수 있다. 상기 촉매는 전구체의 농축을 촉진시킨다. 상기 촉매는 에멀젼의 소수성 상 내에서 용해될 수 있다. 실용적인 관점에서, 일부의 유기 아민은 이들 기준에 부합되지만, 이 유기 아민을 이용하여 제조되는 생성물의 수율은 극히 저조하다. 실리카 입자 또는 Si함유 입자의 경우, 바람직한 촉매는 아미노실록산 또는 본 발명의 공정에 의해 제조될 때 입자 내의 실리카 망상조직 내에 결합되는 아미노 가수분해형 실란이다. 상기 에멀젼은 촉매의 첨가시 불안정화될 수 있다. 상기 촉매는 각각 Al, Zr 또는 Ti를 함유하는 입자인 경우 각각 아미노 가수분해형 알루미네이트, 아미노 가수분해형 지르코네이트, 또는 아미노 가수분해형 티타노네이트일 수 있다.
상기 입자의 아미노 함량은 5몰% 내지 25몰%, 7몰% 내지 23몰%, 9몰% 내지 21몰%, 11몰% 내지 19몰%, 또는 13몰% 내지 17몰%의 범위일 수 있다. 상기 입자의 아미노 함량(CHN분석법에 의해 측정된 함량)은 5몰% 내지 25몰%, 7몰% 내지 23몰%, 9몰% 내지 21몰%, 11몰% 내지 19몰%, 또는 13몰% 내지 17몰%의 범위일 수 있다. 상기 입자의 아미노 함량은 약 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 , 24, 25또는 25몰% 이상으로 할 수 있다.
본 발명의 입자를 제조하기 위한 공정에서 사용된 에멀젼의 소수성 상은 약 50% 내지 99.99%(중량% 또는 체적%) 범위일 수 있다. 상기 에멀젼 내에 포함되는 전구체의 양은 약 50 내지 95, 50 내지 90, 50 내지 80, 50 내지 70, 50 내지 60, 60 내지 95, 70 내지 95, 70 내지 90, 70 내지 80, 70 내지 99.99, 90 내지 99.99, 99 내지 99.99, 또는 99.9 내지 99.99%(중량% 또는 체적%)일 수 있고, 그리고 약 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4, 99.5, 99.6, 99.7, 99.8, 99.9, 99.95, 또는 99.99%(중량% 또는 체적%)일 수 있다. 상기 소수성 상 내의 도펀트(예, 소수성 물질)의 양은 약 0.01% 내지 50%(중량% 또는 체적%), 또는 약 0.01% 내지 40%, 0.01% 내지 30%, 0.01% 내지 20%, 0.01% 내지 10%, 0.01% 내지 1%, 0.01% 내지 0.5%, 0.01% 내지 0.1%, 0.01% 내지 0.05%, 0.1% 내지 30%, 1% 내지 30%, 5% 내지 30%, 1% 내지 50%, 10% 내지 50%, 20% 내지 50%, 30% 내지 50%, 20% 내지 40%, 30% 내지 40%, 30% 내지 35%, 10% 내지 30%, 0.1% 내지 10%, 0.1% 내지 1%, 또는 1% 내지 10%(중량% 또는 체적%), 그리고, 약 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 또는 50%(중량% 또는 체적%)일 수 있다. 도펀트(예, 소수성 물질): 전구체 물질의 비율은 약 1:1 내지 약 1:5000이상(중량비 또는 체적비)의 범위로 할 수 있고, 그리고 약 1:1 내지 1:1000, 1:1 내지 1:100, 1:1 내지 1:10, 1:1 내지 1:5, 1:1 내지 1:2, 1:2 내지 1:5000, 1:2 내지 1:1000, 1:2 내지 1:500, 1:2 내지 1:100, 1:2 내지 1:50, 1:2 내지 1:10, 1:2 내지 1:5, 1:10 내지 1:5000, 1:100 내지 1:1000, 1:1000 내지 1:5000, 1:10 내지 1:1000, 1:10 s 내지 1:100 or 1:100 내지 1:1000(중량비 또는 체적비), 그리고 약 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9. 1:10, 1:20, 1:50, 1:100, 1:200, 1:500, 1:1000, 1:2000, 1:3000, 1:4000 또는 1:5000(중량비 또는 체적비)의 범위로 할 수 있다. 상기 에멀젼 내의 소수성 상의 양은 약 1 % 내지 약 50%(중량% 또는 체적%)의 범위일 수 있고, 또는 약 1 % 내지 25%, 1% 내지 20%, 1% 내지 15%, 1% 내지 10%, 1 % 내지 5%, 5% 내지 50%, 10% 내지 50%, 25 % 내지 50%, 또는 10% 내지 25%(중량% 또는 체적%)의 범위일 수 있고, 그리고 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 또는 50%(중량% 또는 체적%)일 수 있다. 상기 전구체:친수성 상의 비율은 약 1:50 내지 1:5의 범위(중량비 도는 중량/체적비), 또는 약 1:50 내지 1:10, 1:50 내지 1:20, 1:20 내지 1:5, 1:10 내지 1:5, 1:25 내지 1:10, 또는 1:30 내지 1:20의 범위(중량비 도는 중량/체적비)일 수 있고, 그리고 약 1:50, 1:40, 1:30, 1:25, 1:20, 1:15, 2:25, 1:10, 또는 1:5(중량비 도는 중량/체적비)일 수 있다.
상기 에멀젼, 특히 이 에멀젼의 소수성 상은 계면활성제에 의해 안정화될 수 있다. 계면활성제:친수성 상의 비율은 약 1:50 내지 1:5의 범위(중량비 또는 중량/체적비)일 수 있고, 또는 약 1:50 내지 1:10, 1:50 내지 1:20, 1:20 내지 1:5, 1:30 내지 1:15, 1:25 내지 1:15, 1:15 내지 1:5, 또는 1:20 내지 1:10의 범위(중량비 또는 중량/체적비)일 수 있고, 그리고 약 1:50, 1:40, 1:30, 1:20, 1:15, 1:10, 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 또는 1:5(중량비 또는 중량/체적비)일 수 있다.
상기 계면활성제는 도펀트를 용해할 수 있는 임의의 계면활성제로 구성할 수 있다. 상기 계면활성제의 HLB(친수성/지방친화성 밸런스) 값은 약 10 내지 20의 범위일 수 있고, 또는 약 10 내지 15, 10 내지 14, 10 내지 13, 15 내지 20, 15 내 지 18, 12 내지 15, 12 내지 14, 또는 12 내지 13의 범위일 수 있고, 그리고 약10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20 일 수 있다. 상기 계면활성제는 양이온성, 음이온성, 비이온성, 또는 양성이온성을 가질 수 있다. 상기 계면활성제는 예를 들면 알킬페놀 에톡실레이트, 알킬(직쇄 또는 분기쇄) 알코올 에톡실레이트, 에틸렌 옥사이드-프로필렌 옥사이드 공중합체 또는 다른 종류의 계면활성제로 구성할 수 있다. 적합한 알킬페놀에톡시레이트는 6 내지 10 개의 탄소원자 길이, 예를 들면 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 탄소원자 길이의 알킬기를 가질 수 있고, 그리고 그 에톡시레이트기의 평균수는 약 7 내지 12, 또는 약 8 내지 10 개일 수 있고, 예를 들면 약 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 개일 수 있다. 물에 1:20의 중량비로 분산 또는 용해된 계면활성제의 pH는 약 3.5 내지 7, 또는 약 4 내지 6, 4 내지 5, 5 내지 6, 또는 6 내지 7 일 수 있고, 또는 약 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 또는 7 일 수 있다. 적합한 계면활성제는 PEG-9 노닐 페닐 에테르(예, NP-9), PEG-9 옥틸 페닐 에테르(예, Triton X-100), 또는 PEG-8 옥틸 페닐 에테르(예, Triton X-114). 상기 계면활성제는 전구체 물질과 결합 예를 들면, 공중합 또는 공가교결합)할 수 있다. 상기 전구체 물질이 트리알콕시시릴 관능성을 가지는 경우, 상기 계면활성제도 트리알콕시시릴 관능성을 가질 수 있다. 예를 들면, 상기 계면활성제는 화학식 R1SiOR2(OR3)(OR4)를 가질 수 있다. 여기서, R1은 극성기이고, R2, R3 및 R4는 동일하거나 상이하고, R2, R3 및 R4중의 적어도 하나는 장쇄 알킬기이다. R2, R3 및 R4 중의 적어도 하나는 약 6 내지 18 개의 탄소원자, 또는 약 6 내지 12, 12 내지 18, 8 내지 18, 또는 8 내지 16 개의 탄소원자를 가질 수 있고, 그리고 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 또는 18 개 이상의 탄소원자를 가질 수 있다.
에멀젼을 형성하기 위해, 상기 친수성 상, 소수성 상, 및 필요에 따라 계면활성제를 결합하여 혼합물을 형성한다. 상기 혼합물을 형성하기 위해 결합되는 상기 친수성 상, 소수성 상, 및 계면활성제의 비율은 전술한 에멀젼 내의 성분들의 비율과 동일하다. 본 기술분야의 전문가는 에멀젼을 형성하기 위해 상이한 첨가 순서를 사용할 수 있다는 것을 이해하고 있다. 따라서, 친수성 상 및 소수성 상이 먼저 결합되고, 다음에 계면활성제가 첨가될 수 있다. 또는, 계면활성제를 소수성 상과 결합시킨 다음, 친수성 상을 첨가할 수도 있다. 에멀젼을 형성하기 위해 상기 혼합물을 교반할 필요가 있을 수도 있다. 상기 교반은 격렬한 교반이거나 부드러운 교반일 수 있다. 상기 교반은 고전단(high shear) 교반, 저전단 교반, 또는 중전단 교반을 포함할 수 있다. 상기 교반은 혼합, 스터링(stirring), 스월링(swirling), 쉐이킹(shaking), 소니케이팅(sonicating), 울트라소니케이팅(ultrasonicating), 또는 다른 교반방법을 포함할 수 있고, 또는 이들 교반방법을 혼합한 교반방법을 포함할 수도 있다.
상기 에멀젼이 형성된 후, 전구체 또는 소수성 상이 반응되어 고체 매트릭스를 형성하거나 입자를 형성한다. 이것은 상기 전구체 물질이 소수성 상 내에서 반응하는데 충분한 조건 하에서 상기 에멀젼을 일정한 시간 동안 유지하는 단계를 포함한다. 상기 시간은 전구체의 특성, 촉매의 존재 여부, 촉매가 존재하는 경우 그 촉매의 특성, 전구체 물질의 반응을 유발하기 위해 복사선을 사용하는 경우 사용된 그 복사선의 강도 및 파장, 에멀젼의 온도, 및 기타의 파라메터에 의존할 수 있다. 상기 시간은 약 1 분을 초과할 수 있거나, 또는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 36, 48, 또는 60 시간을 초과할 수 있거나, 또는 약 1 분 내지 약 60 시간이거나, 또는 약 60 시간을 초과하거나 약 1 분 미만이거나, 또는 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 또는 60 분 미만일 수 있다. 상기 시간은 약 1 분 내지 24 시간, 1 분 내지 10 시간, 1 분 내지 1 시간, 1 분 내지 30 분, 1 분 내지 10 분, 1 분 내지 5 분, 1 시간 내지 60 시간, 3 시간 내지 60 시간, 4 시간 내지 60 시간, 7 시간 내지 60 시간, 10 시간 내지 60 시간, 24 시간 내지 60 시간, 30 시간 내지 60 시간, 30 분 내지 30 시간, 1 시간 내지 24 시간, 3 시간 내지 24 시간, 4 시간 내지 24 시간, 7 시간 내지 24 시간, 12 시간 내지 24 시간, 또는 1 시간 내지 12 시간의 범위일 수 있고, 그리고 약 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 또는 55 분일 수 있고, 또는 약 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 9, 10, 11, 12, 15, 18, 21, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 또는 60 시간일 수 있다. 상기 시간은 전구체 물질의 특성, 촉매의 온도, 촉매의 특성, 촉매의 농도, 및 다른 인자들에 의존할 수 있다. 상기 온도, 및 다른 반응 조건들은 도펀트(예, 소수성 물질)에 악영향을 주지않도록 선택될 수 있다. 예를 들면, 상기 온도 및 다른 반응 조건들은 도펀트(예, 소수성 물질)의 분해 또는 변성이 유발되지 않도록 선택될 수 있다. 상기 온도 및 다른 반응 조건들은 필요에 따라 도펀트(예, 소수성 물질)가 친수성 상 내에서 용 해성이 되지 않도록 또는 휘발되지 않도록 선택될 수 있다. 상기 온도는 또 다른 성분들(예, 전구체 물질, 친수성 상, 또는 계면활성제)의 분해 또는 변성이 유발되지 않도록 선택되거나, 또는 비등 또는 동결이 유발되지 않도록 선택될 수 있다. 상기 온도는 상기 전구체 물질이 반응에 필요한 충분한 시간 동안 안정한 상태를 유지할 수 있는 온도로 선택될 수 있다. 상기 온도는 약 10 내지 90℃, 또는 약 10 내지 80, 10 내지 60, 10 내지 40, 10 내지 20, 20 내지 90, 40 내지 90, 60 내지 90, 20 내지 70, 20 내지 50 , 또는 20 내지 30℃의 범위일 수 있고, 그리고 약 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 또는 90℃일 수 있고, 또는 약 90℃를 초과하거나 약 10℃ 미만일 수 있다.
본 공정은 추가적으로 상기 친수성 상으로부터 입자를 분리하는 단계를 포함할 수 있고, 도 입자를 세척하는 단계 및/또는 입자를 건조하는 단계를 포함할 수 있다. 입자를 분리하는 단계는 여과단계, 미세여과단계(microfiltering), 초미세여과단계(ultrafiltering), 원심분리단계, 초원심분리단계(ultracentrifuging), 침전단계, 디캔팅단계(decanting), 투석단계(dialyzing), 또는 이들의 혼합단계를 포함할 수 있다. 다음에 입자는 세척될 수 있다. 상기 세척단계는 물, 수용액, 또는 수성상을 이용하여 수행하거나, 다른 적합한 세척액을 사용하여 수행할 수 있다. 세척액은 입자로부터 도펀트(예, 소수성 물질)를 방출시키지 않는 세척액이 바람직하다. 세척단계는 일단계 또는 일단계 이상의 단계(예를 들면, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10단계)로 수행하거나, 입자는 세척되지 않을 수도 있다. 상기 세척단계는 입자로부터 결합되지 않은 계면활성제를 제거하는 것으로 충분할 수 있 다. 각 세척단계는 동일한 세척액을 사용하거나, 또는 상이한 세척액을 사용할 수 있다. 각 세척단계는 세척액 내에 입자를 현탁화시키는 단계, 필요에 따라 세척액 내에서 입자를 교반하는 단계, 및 상기 세척액으로부터 입자를 적어도 부분적으로 분리시키는 단계를 포함할 수 있다. 또는 임의의 세척단계 또는 전체 세척단계는 예를 들면, 여과 깔때기, 뷰크너 깔때기(Buchner funnel), 원심분리기, 또는 다른 적합한 장치 내에서 중력, 진공, 원심력, 또는 다른 힘의 영향 하에서 입자들 사이를 통해, 또는 입자들을 경유하여, 또는 입자들의 상부를 통해 세척액을 통과시키는 단계를 포함할 수 있다. 원심분리단계가 사용되는 경우, 회전속도는 약 1000 내지 약 25000rpm의 범위일 수 있고, 또는 약 1000 내지 10000, 1000 내지 5000, 5000 내지 25000, 10000 내지 25000, 15000 내지 25000, 5000 내지 15000, 8000 내지 12000, 9000 내지 11000, 또는 9500 내지 10500 rpm의 범위일 수 있다. 상기 회전속도는 약 1000, 5000, 9000, 10000, 15000, 20000, 또는 25000rpm을 초과할 수 있다. 상기 회전속도는 약 1000, 2000, 3000, 4000, 5000, 6000, 700O3 8000, 9000, 1000, 11000, 12000, 15000, 20000, 또는 25000rpm일 수 있다.
상기 입자는 건조될 수 있다. 상기 건조단계는 상기 입자를 가열하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 가열단계는 상기 도펀트(예, 소수성 물질)가 증발(vaporises, evaporates), 승화, 분해, 또는 열화되는 온도 미만의 온도에서 수행될 수 있고, 예를 들면 약 30℃ 내지 80℃, 또는 약 30 내지 60, 30 내지 40, 40 내지 80, 60 내지 80, 또는 40℃ 내지 60℃에서 수행될 수 있고, 약 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80℃, 또는 80℃를 초과하는 온도에서 수행될 수 있다. 대안으로서 또는 추가적으로 상기 건조단계는 WO1/62332(Barbe and Bartlett, "Controlled Release Ceramic Particles, Compositions thereof, Processes of Preparation and Methods of Use")에 개시된 동결건조단계를 포함할 수 있다. 상기 WO1/62332의 내용은 본 명세서에 참조문헌으로서 도입되었다. 상기 건조단계는 추가적으로 또는 대안으로서 상기 입자의 상부 및/또는 입자들의 사이를 통해 기체류를 통과시키는 단계를 포함한다. 상기 기체는 상기 입자 및 도펀트(예, 소수성 물질)에 대해 불활성인 기체로 구성할 수 있고, 예를 들면, 공기, 질소, 아르곤, 헬륨, 이산화탄소, 또는 이들의 혼합물로 구성할 수 있고, 건조될 수 있다. 상기 건조단계는 추가적으로 또는 대안으로서 상기 입자에 부분 진공을 가하는 단계를 포함한다. 상기 부분 진공의 절대압력은 예를 들면 약 0.01 내지 0.5기압, 또는 약 0.01 내지 0.1, 0.01 내지 0.05, 0.1 내지 0.5, 0.25 내지 0.5, 0.05 내지 0.1, 또는 0.1 내지 0.25기압일 수 있고, 그리고 약 0.01, 0.05, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 또는 0.5기압일 수 있다.
전술한 입자를 제조하는 본 발명의 공정의 봉입효율(결합효율: 공정에 사용된 도펀트(예, 소수성 물질)의 양의 비율로서의 본 공정에 의해 생성된 입자 내의 도펀트(예, 소수성 물질)의 양)은, 전구체의 특성, 도펀트(예, 소수성 물질), 상기 입자를 제조하는데 사용된 조건, 및 효율을 측정하는데 사용된 방법에 따라, 약 5 내지 95%, 또는 약 5 내지 50, 5 내지 20, 10 내지 95, 50 내지 95, 10 내지 50, 또는 20 내지 80%의 범위일 수 있고, 그리고 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95%, 또는 95%를 초과할 수 있다.
본 발명의 공정에 대해 본 명세서 및 청구범위에 기재된 특징은 공정단계들의 실행가능한 임의의 조합으로서 제시될 수 있다.
본 발명의 입자는 고체 매트릭스 내에 도펀트(예, 소수성 물질)를 포함한다. 상기 소수성 물질은 예를 들면 소수성 분자일 수 있다. 상기 고체 매트릭스는 상기 전구체 물질의 반응 생성물일 수 있다. 상기 고체 매트릭스는 상기 전구체 물질의 중합반응 생성물 및/또는 축합반응 생성물 및/또는 가교반응 생성물이거나 상기 전구체 물질의 다른 반응 생성물일 수 있다. 상기 고체 매트릭스는 가수분해된 오르가노실란과 같은 가수분해된 실란일 수 있다. 상기 고체 매트릭스는 유기적으로 개질된 실리카(오르가노실리카)와 같은 유기적으로 개질된 세라믹을 포함할 수 있다. 상기 고체 매트릭스는 유기기가 결합된 세라믹일 수 있다. 상기 결합된 유기기는 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 이소옥틸, 데실, 도데실, 시클로헥실, 실코옥틸 또는 시클로펜틸일 수 있다. 이들 유기기는 치환(예, 관능기, 할로겐, 아릴기 등에 의해)되거나 치환되지 않을 수 있다. 다른 적합한 유기기는 알릴기를 포함한다. 이 아릴기는 약 6 내지 14 개의 탄소원자를 가질 수 있고, 예를 들면 6, 8, 10, 12, 14, 또는 14 개를 초과하는 탄소원자를 가질 수 있다. 예를 들면, 페닐, 바이페닐, 나프틸 및 안트라실을 포함한다.
이들 기는 필요에 따라 하나 이상의 알킬기(예, C1 내지 C6 직쇄 또는 분기 알킬), 할로겐, 과능기, 또는 다른 치환물질에 의해 치환될 수 있다. 상기 유기기는 알케닐기 또는 알키닐기 또는 벤질기로 구성할 수 있다. 상기 알케닐기 또는 알키닐기는 약 2 개 내지 약 18 개의 탄소원자를 가질 수 있고, 직쇄, 분기쇄, 또는 환상쇄(탄소원자의 수가 충분한 경우)로 구성될 수 있다. 상기 알케닐기 또는 알키닐기는 1 개 이상의 이중결합, 또는 1 개 이상의 삼중결합을 가질 수 있고, 상기 이중결합 및 삼중결합의 혼합결합을 가질 수 있다. 상기 기가 하나 이상의 불포화기를 가지는 경우, 상기 불포화기는 공역(conjugated) 불포화기 또는 비공역 불포화기일 수 있다. 상기 고체 매트릭스는 촉매로부터 유도된 화학적 기를 포함할 수 있고, 이들 기는 입자의 표면상에 존재할 수 있다. 계면활성제가 전구체 물질과 화학적으로 결합할 수 있는 경우, 매트릭스는 상기 계면활성제로부터 유도된 화학적 기를 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 전구체 물질이 오르가노트리알콕시실란을 포함하고, 촉매가 트리알콕시아미노알킬실란을 포함하는 경우, 매트릭스는 아미노알킬시릴 단위를 포함할 수 있다. 이들 물질은 입자 전체를 통해 균일하거나 비균일하게 분산될 수 있다. 이들 물질은 입자의 표면의 부근에 우선적으로 위치할 수 있다. 이들 물질은 예를 들면 아미노 관능성에 기인하여 입자의 표면상에 어느 정도의 친수성을 제공할 수 있다. 또, 상기 계면활성제는 전구체 물질과 화학적으로 결합할 수 있다. 예를 들면, 전구체 물질이 오르가노트리알콕시실란을 포함하고, 계면활성제가 트리알콕시시릴 관능성을 포함하는 경우, 매트릭스는 계면활성제 유도된 단위를 포함할 수 있다. 계면활성제는 입자의 표면상에 흡착될 수 있다.
상기 도펀트(예, 소수성 물질)는 약 0.01% 내지 30%(입자의 중량% 또는 체적%), 또는 약 0.01% 내지 10%, 0.01% 내지 1%, 0.01% 내지 0.5%, 0.01% 내지 0.1%, 0.01% 내지 0.05%, 0.1% 내지 30%, 1% 내지 30%, 5% 내지 30%, 10% 내지 30%, 0.1% 내지 10%, 0.1% 내지 1%, 또는 1% 내지 10%(입자의 중량% 또는 체적%)의 범위일 수 있고, 그리고 약 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1, 5 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 또는 30%(입자의 중량% 또는 체적%)일 수 있다. 상기 도펀트(예, 소수성 물질)는 입자로부터 방출될 수 있다. 상기 도펀트(예, 소수성 물질)는 일정한 기간에 걸쳐 입자로부터 방출될 수 있다. 상기 도펀트(예, 소수성 물질)는 제어된 속도 또는 지연된 속도로 일정한 기간에 걸쳐 입자로부터 방출될 수 있다. 상기 입자의 직경은 약 1 nm 내지 약 100 마이크론, 또는 약 1 nm 내지 10 마이크론, 1 nm 내지 1 마이크론, 1 nm 내지 100 nm, 1 nm 내지 50 nm, 50 nm 내지 10 마이크론, 100 nm 내지 10 마이크론, 500 nm 내지 10 마이크론, 1 마이크론 내지 10 마이크론, 5 마이크론 내지 10 마이크론, 5 nm 내지 50 nm, 100 nm 내지 1 micron, 100 nm 내지 500 nm, 10 마이크론 내지 100 마이크론, 1 마이크론 내지 100 마이크론, 10 마이크론 내지 50 마이크론, 50 마이크론 내지 100 마이크론, 또는 500 nm 내지 1 마이크론의 범위일 수 있고, 그리고 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 또는 900 nm, 또는 약 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 또는 100 마이크론을 초과할 수 있다. 통상 입자의 치수는 모두 > 100 nm이고, 단 알콕시/오르모실 혼합 전구체를 사용하여 제조된 입자의 치수는 < 100 nm(예, 50/50의 비율로 혼합된 알콕시드/오르모실 전구체, TEOS/PTMS의 경우는 치수가 극히 작아진다(～ 25 nm))가 될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또 전술한 도펀트를 함유하는 알콕시드/오르모실 혼합 전구체를 이용하여 제조된 다수의 입자를 제공한다. 이 입자의 평균 치수는 약 1 nm 내지 200 nm의 범위일 수 있다.
상기 입자의 형상은 구형, 편구형(oblate spherical), 난형, 타원형일 수 있다. 상기 입자의 형상은 규칙적이거나 불규칙적일 수 있다. 상기 입자는 비다공질(non-porous)이거나, 중간다공질(mesoporous) 또는 미세다공질(microporous)일 수 있다. 상기 입자의 비표면적은 약 2 내지 50 m2/g, 또는 2 내지 25, 2 내지 20, 2 내지 15, 2 내지 10, 10 내지 50, 10 내지 25, 15 내지 25, 또는 20 내지 50 m2/g의 범위일 수 있고, 그리고 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 1,3 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 28, 30, 35, 40, 45, 또는 50 m2/g일 수 있다. 상기 입자는 거대공극(macropores)을 포함할 수 있고, 거대다공질(macroporous)일 수 있다. 상기 거대공극의 직경은 약 10 nm 내지 약 500 nm, 또는 약 10 내지 250, 10 내지 100, 10 내지 50, 50 내지 500, 100 내지 500, 250 내지 500, 50 내지 200, 또는 50 nm 내지 100 nm, 예를 들면 약 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 또는 500 nm일 수 있다.
상기 입자 또는 입자들은 도펀트(예, 소수성 물질)을 일정한 기간에 걸쳐 방출할 수 있다. 상기 기간은 약 1 분 내지 1 개월 이상, 또는 약 1 분 내지 1 주, 1 분 내지 1 일, 1 분 내지 12 시간, 1 분 내지 1 시간, 1 분 내지 30 분, 1 분 내 지 10 분, 1 시간 내지 1 개월, 1 일 내지 1 개월, 1 주 내지 1 개월, 2 주 내지 1 개월, 1 시간 내지 1 주, 1 시간 내지 1 일, 1 시간 내지 12 시간, 또는 12 시간 내지 24 시간, 그리고 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 또는 50 분, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 15, 18, 또는 21 시간, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 일, 1, 2, 3, 또는 4 주, 또는 1 개월, 또는 1 개월 이상일 수 있다. 상기 입자 자체 또는 본 발명의 공정에 의해 제조된 입자의 방출시간은 약 5 분 내지 72 시간 이상, 10 분 내지 72 시간 이상, 15 분 내지 72 시간 이상, 20 분 내지 72 시간 이상, 25 분 내지 72 시간 이상, 30 분 내지 72 시간 이상, 60 분 내지 72 시간 이상, 90 분 내지 72 시간 이상, 120 분 내지 72 시간 이상, 5 분 내지 48 시간, 10 분 내지 48 시간, 15 분 내지 48 시간, 20 분 내지 48 시간, 25 분 내지 48 시간, 30 분 내지 48 시간, 60 분 내지 48 시간, 90 분 내지 48 시간, 120 분 내지 48 시간, 5 분 내지 24 시간, 10 분 내지 24 시간, 15 분 내지 24 시간, 20 분 내지 24 시간, 25 분 내지 24 시간, 30 분 내지 24 시간, 60 분 내지 24 시간, 90 분 내지 24 시간, 120 분 내지 24 시간, 5 분 내지 12 시간, 10 분 내지 12 시간, 15 분 내지 12 시간, 20 분 내지 12 시간, 25 분 내지 12 시간, 30 분 내지 12 시간, 60 분 내지 12 시간, 90 분 내지 12 시간, 120 분 내지 12 시간, 5 분 내지 6 시간, 10 분 내지 6 시간, 15 분 내지 6 시간, 20 분 내지 6 시간, 25 분 내지 6 시간, 30 분 내지 6시간, 60 분 내지 6 시간, 90 분 내지 6 시간, 120 분 내지 6 시간, 5 분 내지 3 시간, 10 분 내지 3 시간, 15 분 내지 3 시간, 20 분 내지 3 시간, 25 분 내지 3 시간, 30 분 내지 3 시간, 60 분 내지 3 시간, 90 분 내지 3 시간, 120 분 내지 3 시간, 5 분 내지 2 시간, 10 분 내지 2 시간, 15 분 내지 2 시간, 20 분 내지 2 시간, 25 분 내지 2 시간, 30 분 내지 2 시간, 60 분 내지 2 시간, 90 분 내지 2 시간, 또는 5 분 내지 1 시간의 범위일 수 있다. 상기 도펀트(소수성 물질)의 방출속도는 소수성 물질의 최초의 양의 반이 방출된 후의 시간인 반방출 시간(half-release time)으로 특성화할 수 있다. 상기 입자(들)의 반방출 시간은 전술한 바와 같이 약 1 분 내지 1 개월 이상이 될 수 있다. 따라서, 상기 입자(들)는 예를 들면 약 1 분 내지 약 1 시간의 비교적 단기간에 걸친 지연된 방출이 필요한 적용 분야, 또는 예를 들면 약 1 시간 내지 약 1 일의 중간 정도의 기간에 걸친 지연된 방출이 필요한 적용 분야, 또는 예를 들면 1 일을 초과하는 (예, 약 1 일 내지 약 1 년) 비교적 장기간에 걸친 지연된 방출이 필요한 적용 분야에서 사용될 수 있다. 상기 입자들은 허용이 가능한 담체, 희석제, 부형제 및/또는 보조제를 함유하는 조성물의 형태로서 사용될 수 있다. 상기 소수성 물질이 의약용 물질인 경우, 담체는 의약용으로 허용될 수 있는 담체이고, 입자는 의약용으로 허용될 수 입자이고, 상기 소수성 물질이 수의학용 물질인 경우, 담체는 수의학용으로 허용될 수 있는 담체이고, 입자는 수의학용으로 허용될 수 있는 입자이고, 상기 소수성 물질이 살생물성 물질인 경우, 담체는 살생물용 허용될 수 있는 담체이고, 입자는 살생물용으로 허용될 수 있는 입자이고, 상기 소수성 물질이 살충용 물질인 경우, 담체는 살충용으로 허용될 수 있는 담체이고, 입자는 살충용으로 허용될 수 있는 입자이고, 상기 소수성 물질이 화장품용 물질인 경우, 담체는 화장품으로서 허용될 수 있는 담체이고, 입자는 화장품으로서 허용될 수 있는 입자이고, 상기 소수성 물 질이 제초용 물질인 경우, 담체는 제초용으로 허용될 수 있는 담체이고, 입자는 제초용으로 허용될 수 있는 입자이고, 상기 소수성 물질이 아가리사이드(agaricide)용 물질인 경우, 담체는 아가리사이드용으로 허용될 수 있는 담체이고, 입자는 아가리사이드용으로 허용될 수 있는 입자이고, 상기 소수성 물질이 살균성 물질인 경우, 담체는 살균용으로 허용될 수 있는 담체이고, 입자는 살균용으로 허용될 수 있는 입자이다.
본 발명의 명세서 및 청구범위를 통해 기술된 본 발명의 입자의 특징은 임의의 실행가능한 특징들의 조합으로서 입자 내에 존재할 수 있다.
본 발명의 입자는 약학적으로 유효한 양의 입자 또는 입자를 포함하는 조성물을 투여함으로써 피험체의 상태를 치료하는 데 사용될 수 있다. 여기서, 상기 입자의 도펀트(예, 소수성 물질)는 상기 입자로부터 방출될 수 있고, 상기 상태의 치료에 사용된다. 피험체는 척추동물일 수 있고, 이 척추동물은 포유동물, 유대류, 파충류일 수 있다. 포유동물은 영장류 또는 비인류 영장류(non-human primate) 또는 비인류 포유동물일 수 있다. 포유동물은 인간, 비인류 영장류, 말과동물(equine), 쥐과동물(murine), 소과동물(bovine), 토끼과동물(leporine), 양과동물(ovine), 염소과동물(caprine), 고양이과동물(feline) 및 개과동물(canine)로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다. 상기 포유동물은 예를 들면 인간, 말, 소(cattle), 젖소(cow), 거세하지 않은 황소(bull), 거세한 황소(ox), 버팔로(buffalo), 양, 개, 고양이, 염소, 라마(llama), 토끼, 유인원(ape), 원숭이(monkey) 및 낙타로부터 선택될 수 있다. 도펀트(예, 소수성 물질)은 약제일 수 있고, 상기 약제는 항암제일 수 있다. 상기 피험체의 상태는 질병일 수 있다. 상기 피험체의 상태는 예를 들면 암, 당뇨, 호르몬 기능장해, 고혈압, 동통(pain), 또는 기타 상태일 수 있다. 상기 상태를 치료하기 위한 유효한 양의 입자가 투여될 수 있다. 상기 입자는 주사에 의한 투여(정맥주사 또는 근육주사), 경구 투여, 흡입 투여, 국소 투여, 또는 기타 적합한 수단에 의해 투여될 수 있다. 상기 도펀트(예, 소수성 물질)는 오일, 영양제, 비타민 보급제, 또는 오메가-3 불포화유와 같은 영양보조식품으로 구성될 수 있다.
본 발명의 입자는 도펀트(예, 소수성 물질)의 수송을 위해 사용될 수 있다. 이것은 본 발명에 따른 입자를 도펀트(예, 소수성 물질)를 방출할 수 있는 매체에 노출시키는 단계를 포함할 수 있다. 상기 도펀트(예, 소수성 물질)는 입자로부터 방출될 수 있어야 한다. 상기 노출단계는 상기 입자를 매체 내에 침지하는 단계를 포함할 수 있고, 또 입자를 포함하는 매체의 스터링, 쉐이킹, 스월링, 또는 기타의 교반방법을 포함할 수 있다. 상기 매체는 상기 입자로부터 도펀트(예, 소수성 물질)를 방출하거나 추출할 수 있어야 하고, 상기 도펀트(예, 소수성 물질)를 용해할 수 있다. 상기 방출 또는 추출은 전술한 바와 같이 연장된 기간에 걸쳐 수행될 수 있다.
대안으로서, 상기 노출단계는 상기 입자를 통과 및/또는 상기 입자들 사이를 통과하여 매체를 통과시키는 단계를 포함할 수 있다. 상기 매체는 유체일 수 있고, 액체일 수 있다. 상기 매체는 혈액과 같은 생리적 유체일 수 있다. 상기 매체는 유기질 유체일 수 있고, 예를 들면 소수성 용매와 같은 유기용매일 수 있다. 상기 매체는 예를 들면 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 액화 탄화수소 (예, 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 데칸, 시클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌), 염소계 용매 (예, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 클로로포름, 디클로로메탄, 카본 테트라클로라이드, 에틸렌 디클로라이드, 디클로로에탄, 메틸 클로로포름), 에스테르(예, 에틸 아세테이트), 에테르(예, 디에틸 에테르) 또는 기타 소수성 액체일 수 있다. 상기 매체는 도펀트(예, 소수성 물질)을 용해 또는 방출할 수 있다. 상기 도펀트(예, 소수성 물질)는 예를 들면 형광 염료, 방사성 의약품, 약제, 효소, 촉매, 호르몬, 살생물제, 향미제(flavour), 방향 물질이나 기타 물질, 또는 이들 중 2종 이상의 혼합물일 수 있다. 상기 매체는 예를 들면 공기, 질소, 산소, 헬륨, 아르곤, 이산화탄소 또는 이들의 혼합물일 수 있고, 상기 도펀트(예, 소수성 물질)은 휘발성(예를 들면 방향성 물질)을 가질 수 있다. 상기 노출단계는 온도 조건, 압력 조건, 입자 대 매체의 비율 등과 같이 도펀트(예, 소수성 물질)이 매체 내로 방출되는 데 적합한 조건 하에서 실행될 수 있다.
본 발명의 방법에 대해 본 명세서 및 청구범위를 통해 기술된 특징은 임의의 실행가능한 다수의 방법단계의 조합으로서 제시된다. 본 발명의 장점은:
- 본 발명의 입자를 제조하는데 사용된 연속상은 수성상이므로, 비용이 감소되고, 폐기물의 처리가 용이하고, 입자의 표면 및 내부에 연속상이 잔류하는 문제점을 감소시킨다;
- 본 발명의 공정에 사용된 계면활성제는 수세척에 의해 제거될 수 있다;
- 본 발명의 공정은 양호한 결합 효율을 달성할 수 있다;
- 입자의 치수는 상이한 적용분야의 요구조건에 부합하도록 조절될 수 있다;
- 입자의 내부에 도펀트의 함유량을 증대시킬 수 있다;
- 입자의 치수를 나노입자 내지 서브마이크로입자 및 마이크로입자의 범위까지 연장시킬 수 있다;
- 도펀트(예, 소수성 물질)의 방출을 제어된 속도로 수행할 수 있다;
- 도펀트(예, 소수성 물질)를 용해하기 위해 용매의 사용이 필수적이지 않다. 유기 용매는 독성을 가지고 및/또는 제거가 곤란하므로 용매를 사용하지 않는 것을 약제의 수송 등에 대해 특히 장점이 된다;
- 외부 환경으로부터 도펀트(예, 소수성 물질)을 보호할 수 있으므로, 예를 들면 불필요한 반응(예, 레티놀의 산화)이나 분해가 방지된다.
본 발명에 의해 생성된 입자와 에이. 마이트라 등(A. Maitra et al)에 의해 제조된 입자 사이에는 차이가 있다. 즉, 에이. 마이트라에 의해 제조된 입자는 실리카 쉘(silica shell)로 구성된 중공체이다. 실리카 쉘은 OTES가 미셀의 계면(micellar interface)에서 반응함에 따라 형성된다. 반면에, 본 발명의 입자는 거대다공질인 공포(vacuoles)를 포함하는 고체 매트릭스로 구성된다. 또, 본 발명의 입자는 아민기를 포함하고 있다. 이 아민기는 친수성을 향상시킴과 동시에 프로톤성 용매(protic solvents), 특히 물 내에서의 현탁을 향상시킨다. 친수성 매트릭스 내에 친수성 화합물을 봉입할 수 있다는 것은 생체 매체(biological media) 내에서의 용해도의 증대 및 장벽(gut wall)을 통한 침투성(permeability)의 증대에 의해 경구 투여되는 난용성 약제의 수송상의 문제점을 해결하는 중요한 진보이다.
프라사드 등에 관련하여, 본 발명의 입자는 불안정 에멀젼 내에서 신속하게 형성될 수 있고, 그 결과 입자는 광범위한 치수 분포를 가지지만 그 평균 치수는 조절이 가능하다. 반면에, 상기 프라사드 등에 따라 제조된 입자는 미셀 내에서 서서히 성장함으로써 단분산(monodispersed) 입자를 형성하거나 좁은 치수 분포를 가지는 입자를 형성하지만, 입자의 직경은 약 30 nm로 고정된다. 프라사드 등은 자신들이 제조한 입자는 소수성 물질을 많이 방출하지 않는다고 진술한다. 그러나, 이에 비해 본 발명의 입자는 입자로부터 방출이 가능한 도펀트를 포함하고 있다. 도펀트의 방출량은 소수성 물질 및 그 함유량에 의존하지만, 본 발명자들은 봉입된 소수성 물질의 80중량%가 방출되는 것을 관찰하였다. 위와 같은 차이는 입자의 치수 및 내부 구조(즉, 다공성)에 기인하는 것으로 생각된다. 상기 내부 구조는 도펀트 함유량에도 영향을 준다. 본 발명의 12 마이크론 입자의 단면TEM 사진은 평균 치수가 230 nm인 다수의 공포(vacuoles)를 보여준다. 이들 거대공극은 입자 내의 활성물질의 높은 함유량에 관련되고, 도펀트의 방출량을 더욱 크게 할 수 있다. 본 발명의 입자의 조성에 있어서, 상기 입자에는 5-25몰%의 아미노프로필실록산이 포함되어 있다(아미노프로필트리알콕시실란이 입자 제조를 위한 촉매로서 사용된 경우). 이것은 촉매로서 1/20의 APTES를 사용하는 프라사드 등의 입자에 결합된 것보다 상당히 많은 양일 가능성이 있다. 입자 내에 결합된 아미노프로필실록산의 양은 매트릭스의 미세구조에 중요한 영향을 미치는 것으로 생각된다. 유기적으로 개질된 실록산의 유기 치환기의 특성은 유기적으로 개질된 실리카 망상구조의 응축정도(degree of condensation) 및 그에 따라 입자의 미세구조에 강력한 영향을 미친다는 사실은 공지되어 있다. 또, 부분적으로 가수분해된 실리카 전구체의 응축에 미치는 아미노프로필실록산의 촉매의 활성에 기인하여, 사용된 촉매의 양에 따라 입자의 내부의 미세구조는 심한 변화를 일으킬 것으로 예측할 수 있다. 이것에 의해 입자의 표면적과 그 기하학적 표면이 일치하는 것으로 보이는 본 발명의 입자의 다른 놀라운 특징이 설명된다. 다시 말하면, 본 발명의 입자는 외형상 비다공질인 것으로 보인다(즉, 질소흡착에 의해 기공이 검출되지 않는다). 이것은 프라사드 등 및 마이트라 등의 설명과 다르다. 이들은 자신들이 제조한 입자는 중간다공질(mesoporosity)을 가지며, 공극의 평균치수는 5 nm라고 제시하였다. 본 발명의 입자는 에탄올 내에서 그 함유량의 80%를 방출할 수 있다는 사실은 입자 내에 활성물질을 확산할 수 있는 공극이 존재한다는 것을 시사하는 것이다. 또, 상기 방출거동과 공극율 사이의 명백한 모순은 상기 방출기구가 적절한 조건이나 시간경과에 따른 매트릭스의 팽창에 의해 발생하는 것임을 시사한다. 유기적으로 개질된 구조(framework)의 팽창성은 실리카 구조의 유연성, 따라서 그 농축정도(또는 가교결합) 및 초기 촉매/전구체의 비율에 관련이 있다. 다시 말하면, 입자의 내부 미세구조는 본 발명의 공정 및 초기 전구체 혼합물의 특유의 것이다. 마지막으로, 본 발명에 의해 제조된 입자의 내부의 도펀트의 함유량은 프라사드 등에 의해 제조된 입자의 것에 비해 10배 이상이 될 수 있다(본 발명의 입자의 경우는 ～10중량%이고, 프라사드 등의 입자의 경우는 ～0.3중량%임). 이와 같은 높은 함유량은 미셀 합성법(micelle synthesis)에 의해 극소형 나노입자를 생성하기보다 불안정 에멀젼 내에서 거대 입자를 생성하는 본 발명의 공정에 의해서만 달성될 수 있다. 제어방출을 산업적으로 적용하기 위해서는 ≥ 5중량%의 함유량을 달성하는 것이 매우 중요하다. 본 발명의 다른 하나의 특징은 DMF 또는 DMSO와 같은 소수성 활성물질의 용해에 사용되는 잔류 유기용매를 함유하지 않는 것에 있다. 이들 잔류물질은 맹독성 물질로서 이것이 입자 내에 일단 결합되면 제거하는 것이 극히 곤란하다.
본 발명의 공정은 마이크로 에멀젼에 비해 비교적 불안정한 진 에멀젼(true emulsion)을 사용하는 것에 기초한다. 본 발명에서 신속하게 고수율로 마이크로 치수의 입자를 생성할 수 있고, 활성 물질을 높은 함량으로 함유시킬 수 있는 것은 계(system)가 비교적 불안정하기 때문이다. 본 발명자들은 하나의 실험을 통해 본 발명의 계에서 APTES 촉매를 첨가한 후 액적의 치수가 상당히 증가하는 것을 밝혀냈다(하나의 전구체(비닐트리메톡시실란)의 경우, 18 nm에서 380 nm까지, 다른 전구체(에틸트리메톡시실란)의 경우, 18 nm에서 950 nm까지). 이에 반해, 상기 프라사드 등에 의해 개시된 공정에서는 액적 치수가 시간이 경과함에 따라 서서히 증가한다. 이것은 이들 2가지 상이한 공정에 대해 상이한 2가지 성장기구가 있음을 시사하는 것이다. 프라사드 등의 경우, 미셀은 APTES로부터의 아미노 기에 의해 촉매되거나 미셀의 표면에서 상호반응하는 암모니아에 의해 촉매된 오르모실의 농축이 발생하는 견고한 나노 반응기(nano-reactors)의 역할을 한다. 반면에, 본 발명에 따른 공정에서 입자는 APTES의 첨가에 의해 유도된 에멀젼 액적의 응집에 의해 형성된다. 본 발명의 공정은 암모니아를 함유하는 입자를 생성하지 않는다는 사실(이것은 US2004/0180096에 개시된 것과 상반되는 사실이다)은 에멀젼 벽을 침투 하기 위한 촉매의 필요성 및 이 촉매의 농축반응에 대한 관련성을 시사한다. 본 발명의 예시적인 공정에서 입자 내에 현저히 더 많은 양의 아미노프로필실록산이 결합된다는 사실은 (입자의 크기가 더욱 커짐에 따라 그 기하학적 표면적이 감소함에도 불구하고) 아미노프로필실록산이 오르가노실리카 매트릭스의 내부에 결합되고, 입자의 표면에만 분산되어 있지 않다는 것을 확인해 주는 것이다.
산업상의 관점에서 본 발명의 공정은 함량이 높고(본 발명은 10%의 함량을 달성하는 데 비해 종래의 공정은 0.3%의 함량을 달성함), 수율이 높고(아미노/오르모실의 비율에 의존), 즉각적으로 입자를 생성(종래에는 24 시간의 시간경과 필요)할 수 있다. 또, 본 발명의 공정은 소수성 물질을 용해시키기 위해 DMF 또는 DMSO와 같은 독성 용매를 첨가할 필요가 없다. 상기 소수성 물질은 계면활성제의 내부 또는 실리콘 전구체의 내부에서 직접 용해될 수 있다.
본 명세서 및 청구범위에 기재된 소수성 물질(hydrophobic material, hydrophobe(s)), 소수성 활성물질(hydrophobic active(s), hydrophobic active material(s)), 소수성 활성분자(hydrophobic active molecule(s))는 상호 교환하여 사용될 수 있는 용어이다.
이하, 실시예를 참조하여 본 발명에 대해 기술한다. 이들 실시예는 본 발명을 제한하는 것이 아니다.
실시예
합성
방법론
기본 합성방법은 도 3의 흐름도에 기술되어 있다. 통상, 소수성 물질을 계면활성제에 의해 용해시킨 후 물을 첨가(계면활성제:물의 중량비는 1:20)하여 에멀젼을 형성하였다. 상기 에멀젼에 오르모실(오르모실:물의 체적비는 1:25)을 첨가한 후, 상기 오르모실과 동일한 체적의 APTES(아미노프로필트리에톡시실란)을 첨가하였다. 그 결과 백색 에멀젼이 형성되었고, 이 에멀젼을 하룻밤 동안 교반하였다. 그 결과 생성된 고체 입자를 10,000rpm의 회전속도에서 10 분간 원심분리법으로 분리시킨 후, 상징액을 따라냈다. 상기 고체를 물에 재현탁시킨 후 원심분리법을 이용하여 2회 세척하였다.
계면활성제
사용된 계면활성제는 NP-9(HLB = 12.8)(노닐페녹시폴리에톡시에탄올, C9H19C6H4(OCH2CH2)nOH, 평균 n = 9)이다. 다른 밀접한 관계가 있는 계면활성제는 Triton X-100 (HLB = 13.5) 및 Triton X-114 (HLB = 12.4)로서, 이들 계면활성제의 분자식은 C8H17C6H4(OCH2CH2)nOH이고, 각각 평균 n = 9 및 n = 8을 가진다. 다른 계면활성제로서 시험된 것은 Tween 20 (HLB 16.7), Tween 80 (HLB 15.0), Brij 35 (HLB 16.9), 및 SDS (음이온성 계면활성제)가 포함된다. IR에 의해 측정한 결과 상기 오르모실은 APTES의 첨가 전에 적어도 부분적으로 가수분해되는 것으로 알려져 있으므로 중요한 인자는 얻어진 용액의 HLB 및 Ph인 것으로 생각된다. NP-9 수용액(1:20 중량비)은 pH가 ～ 4.5정도이고, Triton X-100는 pH가 4.3, Triton X- 114는 pH가 5.8이다. 그러나, Tween 용액은 유사한 pH를 나타내므로, pH만으로는 입자의 제조를 위한 충분한 조건이 되지 않는다.
통상 사용된 계면활성제 농도(계면활성제:물)는 1:20(중량비)이다. 1:10(중량비)의 농도도 사용되었다. 농도의 증가는 생성된 입자에 큰 영향을 주는 것으로 생각되지 않는다.
소수성 물질
본 발명의 방법을 사용하여 다수의 소수성 분자를 봉입하였다: 솔벤트 블루35, 수단 레드(유기 염료), 리모넨(액체), 디우론 및 레티놀(고체). UV/VIS 분광분석법에 의해 부유용액을 분석해 본 결과, 솔벤트 블루 및 레티놀의 봉입 효율은 약 50%(즉, 공급된 도펀트 중 50%가 얻어진 고체 내에 봉입되었다)였다. 부유물 내의 농도를 분석하면 입자 내부의 농도를 추정할 수 있다. 그러나, 리모넨의 봉입 효율은 HPLC 측정법으로 분석해야 하고, 부유 용액은 계면활성제 내에서 지나치게 고농도로서 HPLC 측정을 불안정(계면활성제의 피이크와 리모넨의 피이크의 상호간섭)하게 하므로 리모넨의 봉입 효율은 측정이 더 곤란하다. 에탄올 내에 입자를 수일 동안 현탁시킨 침출용액을 분석하였다. 그러나, 상기 기간 동안 봉입된 리모넨의 전부가 방출되지는 않았다. 따라서, 리모넨의 방출량은 15 - 20 % 범위의 봉입 효율을 시사하지만, 실제 값은 이보다 더욱 높은 값이 될 것이다. 리모넨의 함유량이 비교적 높은 반응 혼합물(15 ml의 리모넨: 30 ml의 PTMS)의 샘플은 아세톤 내에서는 용해성이 있고, 클로로포름 내에서는 부분적인 용해성을 가지는 것으로 밝혀졌다. HPLC 분석에 의하면, 에탄올 내에서의 침출시 약 3%의 당량(weight equivalent)이 고체로부터 제거되었고, 한편 입자가 부분 용해된 클로로포름 용액의 IR 분석에 의하면 5%의 중량을 나타냈다.
오르모실
이 합성방법을 사용하여 일련의 오르모실 및 비개질 알콕시드테트라에틸오르토실리케이트(TEOS)를 실험하였다. 최초의 실험은 솔벤트 블루 염색된 리모넨으로 도프(doping)하는 것으로서, 입자의 색에 의해 소수성 분자의 봉입 여부가 표시되었다. 실험된 오르모실 중에서 비닐트리메톡시실란(VTMS), 페닐트리메톡시실란(PTMS), 및 에틸트리메톡시실란(ETMS)은 청색 입자를 형성하였다. TEOS, 헥사데실트리메톡시실란, 및 메틸트리메톡시실란은 무색입자를 생성함으로써 소수성 염료가 이들 전구체에 봉입되지 않고, 세척공정 중에 용이하게 제거됨을 나타내었다. 옥틸트리에톡시실란으로부터는 입자가 얻어지지 않았다. 페닐트리에톡시실란으로부터는 입자가 얻어졌으나, 솔벤트 블루 35 염료의 봉입 효율은 페닐트리메틸실란에 비해 낮았다. 따라서, 후속 실험에서는 페닐-오르모실에 대해 에톡시에 우선하여 메톡시 전구체가 사용되었다.
오르모실은 통상 1:25(오르모실:물의 체적비)의 비율로 첨가된다. 그러나, 2:25(오르모실:물의 체적비)의 비율을 이용하여 더욱 고농도의 에멀젼을 제조하였다. 그 결과 입자의 치수가 증대하였고, 입자의 치수 분포도 더욱 넓어졌다.
표준 제조 조건 하에서 실리콘 알콕시드, 테트라메톡시오르토실리케이 트(TMOS) 및 테트라에톡시오르토실리케이트(TEOS)의 반응에 의해 구형 입자가 생성되지 않았으나, 50%의 TEOS 또는 TMOS 및 50%의 VTMS 또는 PTMS를 함유한 전구체 혼합물로부터는 입자가 얻어졌다. ETMS을 포함하는 유사한 혼합물에 대해서는 입자가 얻어지지 않았다. 마찬가지로, 알콕시/알키트리에톡시실란 혼합물(75/25%)은 입자를 형성하지 않았다.
반응 기구
APTES를 첨가하면 에멀젼이 거의 즉각적으로 불안정화됨으로써, 광자상관분광법(photon correlation spectroscopy;PCS)에 의하면 액적이 응집되는 것이 관찰된다. 수초 동안의 유도기간(induction period)이 경과한 후, 상기 에멀젼은 색상이 유백색으로 변화함으로써 상당히 큰 액적이 형성되었음을 나타낸다. 도 4는 VTMS 반응의 경우, 액적의 성장을 도시한 것이다. VTMS/NP-9/물의 에멀젼의 액적의 치수는 18 nm이다. APTES를 첨가한 수분 후, 상기 액적의 치수는 380 nm가 되었다. 입자가 형성된 것으로 예상되는 4 시간 후, 동일한 치수의 액적이 측정되었다(도 4 참조).
ETMS(표 1 참조)의 반응에 의해 얻어진 생성물의 양은 상당량의 3-아미노프로필실록산도 또한 오르가노실리카 입자 내에 결합되었다는 것을 시사하고 있으나, APTES을 첨가하면 오르가노실리카 입자의 농축이 촉매된다. 사실, IR법에 의해 관찰해 보면 3종류의 생성물 모두에서 N-H 스트레칭 밴드(stretching bands)가 관찰되었다. 이것은 아민이 결합되었음을 나타내는 것이다. 전술한 실험에 의해 VTMS 로부터 형성된 오르가노실리카 내에 10몰% 미만의 아민 종이 결합되었음이 밝혀졌다. 연구자들은 아민이 나노입자의 표면에 존재하는 것으로 가정하였다.
IR 분석법에 의하면 VTMS 전구체는 ATPES를 첨가하기 전에 대규모로 가수분해되었고, PTMS 및 ETMS 전구체는 APTES를 첨가했을 때 단지 일부만 가수분해된다. 그러나, ETMS 전구체의 경우, APTES의 첨가가 지연되면 입자가 얻어지지 않았다. 그 이유는 ETMS (CH3CH2-Si(OH)3)의 가수분해 생성물이 물에 용해될 수 있고, 따라서, 농축반응의 발생시 소수성 상 내에 오르가노실리카 전구체가 포함되지 않기 때문일 것이다. 반면에, PTMS의 경우 첨가시간은 중요하지 않은 것으로 밝혀졌다. 이것은 페닐 링(phenyl ring)의 존재에 의해 가수분해/농축공정 중에 소수성 상 내에 오르가노실리카 전구체가 충분히 유지된다는 것을 의미한다.
APTES의 아민 기는 오르가노실리카 내의 Si-O-Si결합의 형성을 촉매하는 데 관여하는 것으로 생각되므로 다수의 다른 염기를 대상으로 실험하였다. APTES의 첨가시 형성되는 조건과 일치하도록 용액의 pH를 10까지 증가시키기 위해 염기를 충분량 첨가하였다. 염기의 첨가시 상기 용액은 백색으로 변색되었다. 이것은 농축이 촉매되었음을 의미하는 것이다. 그러나, VTMS와 NaOH 및 NH4OH의 반응시 입자는 얻어지지 않았고, VTMS 및 PTMS와 테트라부틸암모늄 하이드록사이드 및 헥실아민의 반응에 의해 극소량의 고체가 회수되었다. APTES는 소수성 도메인 내에 더욱 효과적으로 침투할 수 있으므로 농축공정을 촉매하는데 더욱 효과적일 수 있다.
또, 다른 아미노알킬 트리알콕시실란도 촉매로서 실험 대상이 되었다. 3-아 미노프로필트리메톡시실란, 3-(2-아미노에틸아미노)프로필트리메톡시실란, 및 3-[2-(2-아미노에틸아미노)에틸아미노]프로필트리메톡시실란은 모두 입자를 형성하였다. 각 경우, 샘플은 APTES를 사용한 경우에 비해 더욱 응집되었다.
APTES는 통상 1:1의 APTES:오르모실의 체적비로 첨가되었다. 그러나, APTES:PTMS의 비율이 1:1로부터 0.1:1까지 점차적으로 낮아지면 모든 경우에서 입자가 형성되었다 그러나, APTES의 첨가 용량을 감소시키면 얻어지는 고체 입자의 양은 크게 감소되어 생성물의 중량(APTES:PTMS 비율)은 1.30 g (1:1), 0.88 g (0.5:1), 0.36 g (0.25:1) 및 0.16 g (0.1:1)이 되었다.
입자 특성 분석
입자의 치수
도 5는 VTMS, PTMS 및 ETMS(1:25 체적비의 오르모실:물)로부터 생성된 입자의 TEM 사진이다. VTMS로부터 생성된 입자의 치수는 약 50 - 200 nm이고, 평균 치수는 약 150 nm였다. PTMS로부터 생성된 입자는 더욱 작은 치수였고, 평균 치수는 약 170 nm였다. ETMS로부터 생성된 입자는 명확하게 매끈한 표면을 가지는 VTMS 및 PTMS와는 매우 다른 형태를 나타내었다. ETMS 입자는 구형 딸기와 같은 형상으로서 약 150 nm의 치수를 나타내었다. 응집체 내에 결합되지 않고, 입자와 관련되는 미세물질이 존재하는 것으로 생각된다. 현단계에서 이것이 오르가노실리카로 구성된 것인지 다른 것(계면활성제)으로 구성된 것인지의 여부는 분명하지 않다. 비교적 소량의 리모넨(< 10중량%)으로 도프하면 입자의 외형에 변화가 발생되지 않 았다.
SEM에 의해 관찰해보면, 더욱 농축된 에멀젼(예 2:25 체적비의 오르모실:물)에서는 미세한 입자 이외에 거대 입자(통상 최소 약 20 마이크론)가 생성되었다(VTMS 전구체 및 PTMS 전구체의 입자를 보여주는 도 6 참조).
광산란법(Light scattering)은 TEM에 비해 샘플의 입자 치수분포를 더욱 정확하게 보여주는 사진을 제공할 수 있다. 입자 분포는 도 7 내지 도 9에 도시된 바와 같이, Mastersizer 2000을 이용하여 물에 현탁된 샘플로부터 측정되었다. 반응물의 농도를 증가시켰을 때(즉, 오르모실:물의 체적비를 1:25로부터 2:25로 증대했을 때)에도 여전히 1 마이크론 직경의 입자가 얻어졌으나, 일반적으로는 샘플 내의 거대 입자의 비율은 반응물의 농도가 증가하면 더욱 증대되었다.
50/50 혼합물의 생성물의 TEM 사진(도 10 내지 도 13 참조)은 전구체 혼합물 내에 알콕시드를 결합하면 입자의 치수 및 형태가 상당한 영향을 받는다는 것을 보여준다. TMOS를 사용하면 TEOS를 사용했을 때에 비해 다른 결과가 얻어진다. 이것은 TMOS 및 TEOS의 수용해성의 차이에 관련될 수 있다. TEOS는 물에 난용성이고, 따라서 오르모실 반응물을 따라 소수성 액적 내에 우선 위치되는 것으로 예상된다. 그러나, TMOS는 물에 상당한 용해성을 가지고, 에멀젼의 주 용매상(main solvent phase) 내로 용이하게 이동할 수 있다. TMOS를 이용하여 제조된 입자는 2가지 입자치수를 나타낸다. 이것은 하나 이상의 반응부위가 존재할 수 있음을 의미한다. 이에 비해 TEOS를 이용하여 제조된 입자는 20-50 nm의 단일의 입자 치수를 가진다. 광산란법에 의해 측정된 TEOS/오르모실 입자의 치수는 다소 큰 값을 가진다(약 100 nm). 이것은 이들 나노입자의 응집특성을 반영하는 것일 수 있다(도 14-15 참조).
표면적 및 공극율
마이크로메리틱스(Micromeritics) 2000 ASAP 시스템을 이용한 질소흡착법(N2 sorption)에 의해 VTMS로부터 제조된 건조된 입자의 표면적 및 공극율을 측정하였다. BET의 표면적은 21.3 m2g- 1였고, 이것은 밀도가 높고 비다공질 입자인 약200 nm의 평균 입자 치수에 부합하는 값이다. 도 16은 흡수/탈리 등온곡선을 도시한 것으로서, 도면은 물질 내에 측정이 가능한 정도의 미세공극 및 중간공극이 포함되어 있지 않다는 것을 나타내고 있다. 높은 분압의 흡수 체적은 입자간 공극에 해당한다. 그럼에도 불구하고, 용액 내에서 봉입된 도펀트의 방출이 관찰되었다. 이것은 매트릭스가 다공질이지만 그 공극들이 건조된 물질 내의 유기기에 의해 차단된 것으로 생각된다.
열 분석
세타람 열분석장치(Setaram thermoanalyser)를 이용하여 공기중에서 DTA/TGA 분석이 실시되었다. 도 17, 18, 및 19는 각각 VTMS, PTMS 및 ETMS로부터 얻은 결과를 도시한 것이다. 휘발성 물질(물 및 리모넨)은 200℃에서 유실되었다. DTA 곡선은 계면활성제의 손실이 275℃에서 최고점(loss peaks)임을 보여준다. PTMS의 DTA곡선 및 ETMS의 DTA곡선의 비교는 아민(양 샘플 모두에 존재) 및 에틸기는 400 내지 500℃의 온도에서 제거되고, 페닐은 600 내지 800℃의 온도에서 제거됨을 보여준다.
VTMS로부터 제조된 생성물은 52중량%의 휘발성 물질을 함유하고 있었다. VTMS의 TGA곡선은 일부의 유기물을 제거한 후 약 300℃의 온도 부근에서 중량이 약간 증가하는 것으로 나타나므로 다소 문제가 있다. 이것은 이 경우에 측정된 대량의 열유량에 의해 샘플 내에 부력이 발생되기 때문인 것으로 생각된다. 유기질 성분은 고체의 31중량%(700℃에서 손실되는 성분)이고, Si-O는 69중량%였다.
PTMS의 생성물은 32중량%의 휘발성 물질을 포함하였다. 고체의 조성은 800℃의 온도에서 최종 제거되는 54%의 유기물(흡수된 일부의 계면활성제를 포함함)과 46%의 Si-O이다.
ETMS의 생성물은 높은 함량(78중량%)의 휘발성 성분(물 및 리모넨)을 포함하고 있었다. 상기 고체는 600℃의 온도에서 최종 제거되는 43중량%의 유기물질(흡수된 계면활성제를 포함함)과 57중량%의 Si-O로 구성되었다. 유기획분(organic fraction)에 대한 Si-O의 중량%는 과평가된 것으로 보인다. 이것은 고온에서 유기물질이 추방될 때 발생하는 산화 및 그에 따른 최종 중량손실의 감소에 기인되는 것일 가능성이 있다. 표 1은 DTA/TGA에 의해 측정된 1:1(체적비)의 APTES:오르모실의 반응 생성물의 수율을 나타낸 것이다.
표1. VTMS, PTMS 및 ETMS의 반응물의 양에 대한 생성물의 수율
APTES (g/Si*당량) 오르모실 (g/Si*당량) 중량 RSiO1 .5 (TGA)**
VTMS 1 1.1 1.0
PTMS 1 1.5 1.4
ETMS 1 1.1 1.8
* R-SiO1 .5의 당량으로서 연산된 것으로서, 여기서 R은 적절한 유기 치환기를 나타낸다.
** 고체의 중량(휘발성 물질에 대해 조절되고, 부분적으로 계면활성제를 포함함).
적외 분광법
건조된 입자를 DRIFT 분광법(diffuse reflectance infrared spectroscopy)에 의해 분석하고, 그 스펙트럼을 나노미립자 실리카의 전형적인 스펙트럼과 비교하였다(도 20 참조). SiO2와 대비하여 상기 오르가노실리카는 RSiO1 .5의 조성을 가져야 한다. 여기서, 여기서, R은 VTMS 입자의 경우 비닐기(CH=CH2) 및 아미노프로필기(NH2(CH2)3)의 혼합물, PTMS 입자의 경우 페닐기(C6H5) 및 아미노프로필기, ETMS 입자의 경우 에틸기(CH3CH2) 및 아미노프로필기이다. 얻어진 생성물의 중량에 의해 판단해 보면, 상기 아미노프로필기는 VTMS입자에 비해 PTMS입자 및 ETMS입자 내에 더욱 높은 함량으로 결합되는 것으로 보인다(표 1 참조).
상기 오르가노실리카의 스펙트럼과 실리카의 스펙트럼 사이의 가장 명백한 차이는 Si-O 역대칭 신축 모드(Si-O antisymmetric stretching mode)의 변화로서, 실리카의 경우에는 약 1100 cm-1에서 불규칙 SiO2 특유의 고에너지에 대해 비대칭 숄더(asymmetric shoulder)를 가지는 강한 흡수부로 구성된다. 오르가노실리카에 있어서 상기 메인 밴드(main band)는 유기 치환기의 존재에 의해 분할되어 있다. 상기 오르가노실리카 스펙트럼은 또한 1600 cm-1 미만의 다수의 날카로운 밴드를 포함한다. 이들 밴드는 특정 치환기의 특유의 C-H 변형 모드이다. 또한, 상기 치환기 및 잔류 메톡시/프로필기에 기인하여, 3100 - 2800 cm-1 (아릴 및 알킬)영역에서 C-H 신축 모드(stretching mode)들이 존재한다. 실리카 스펙트럼 내의 매우 약한 알킬 C-H 신축 밴드는 표면상에 잔류하는 계면활성제의 잔류량에 기인한다. 상기 C-H 흡수밴드는 입자 내에 유기치환기가 연속적으로 존재함을 확인해 주는 것이다. 특히, 페닐실리카의 스펙트럼은 1960, 1890, 1924 및 1772 cm-1의 4 개의 가중 밴드(summation bands)를 포함한다. 이들 밴드는 일치환 페닐링(monosubstituted phenyl ring)의 특유의 것이다.
3367 및 3302 cm-1의 2 개의 N-H신축 밴드와 같이, 아민기는 상기 스펙트럼에 대한 기여도가 약하다. 상기 2 개의 N-H신축 밴드는 본 명세서의 모든 오르가노실리카 종의 스펙트럼에 존재하는 것이다. 이들 밴드는 통상 IR법에서는 약하게 나타나므로 이 IR법을 이용하여 아민의 결합량을 측정하기가 곤란하다. 도 21은 아민획분 및 유기획분의 N-H 신축 모드 및 C-H 신축 모드를 포함하는 3500 - 2700 cm-1 영역에서의 스펙트럼을 보여준다. 상기 2 개의 아민 신축 밴드는 22 내지 200℃의 온도의 가열시 고에너지 측으로 점차 편이(shift)하는 것이 관찰되었다. 250℃의 온도에서 상기 밴드는 3427 및 3408 cm-1에서 형성된다. 이 급격한 편이는 약 1705 cm- 1(도시 생략)영역에서 넓은 C=O 흡수가 발생하는 것과 일치한다. 양 관찰 결과는 아민이 250℃에서 산화되어 -(CH2)2-C(=O)-NH2를 형성함을 시사해 준다. 다음에 산화된 아민(아미드)은 300 - 450℃의 온도범위에서 제거된다. 흡수된 계면활성제는 1510 cm-1(도시 생략)의 NP-9 흡수 밴드를 이용하여 관찰할 수 있다. 상기 계면활성제는 200 내지 300℃의 온도범위로 가열시 제거되었다.
프로필아민 및 계면활성제의 -CH2- 진동이 지배하는 상기 알킬 C-H 신축 모드(3000 - 2800 cm-1)는 450℃의 온도에서 완전히 제거된다. 상기 페닐 모드(3200 - 3000 cm-1)는 이 온도범위에서의 가열시 강도가 크게 감소되지 않고, 부분적인 편이 및 확장(broadening)이 관찰된다. 상기 샘플을 450℃로부터 실온까지 냉각하면 원래의 스펙트럼을 회복하지만 알킬 C-H밴드 또는 N-H 신축 모드는 존재하지 않는다.
봉입 효율
봉입 효율은 봉입되는 분자, 사용된 전구체, 및 에멀젼 내의 오르모실의 농 도에 의존한다. 표 2는 다양한 오르가노실리카 내의 다수의 도펀트의 전형적인 봉입 효율을 표시한 것이다. 합성공정이 다수회 반복된 경우의 샘플 간의 차이에 주의를 기울였고, 이것은 표에서 일정한 수치 범위로서 표시되어 있다. 오르모실:물의 농도를 1:25로부터 2:25까지 증가시키면 실험 대상의 모든 샘플의 봉입 효율이 증가한다. 오르모실과 알콕시드의 50/50 혼합물로 형성된 입자 내에 봉입된 솔벤트 블루 35 염료의 봉입 효율은 100% 오르모실 전구체(약 45 - 65 %)를 사용하는 경우와 유사했다. 따라서, 이것은 봉입 효율을 희생하지 않고 입자 치수가 소형이어야 하는 적용분야를 위한 소형 입자 치수를 얻기 위한 편리한 수단이다.
표 2. 오르가노실리카 내의 다양한 도퍼트의 봉입 효율
소수성 물질 전구체 계면활성제 반을물질:물(체적비) 봉입효율
(%)		 방법
솔벤트 블루 35 VTMS NP9 1:25 25-52 UV
VTMS NP9 2:25 71 UV
PTMS NP9 1:25 30-64 UV
PTMS NP9 2:25 85 UV
ETMS NP9 1:25 53 UV
VTMS Triton X-100 1:25 52 UV
VTMS Triton X-114 1:25 39-53 UV
ETES NP9 1:25 60 UV
VTMS/TMOS NP9 1:25 46 UV
VTMS/TEOS NP9 1:25 42 UV
PTMS/TMOS NP9 1:25 63 UV
PTMS/TEOS NP9 1:25 56 UV
PTMS+2WT%EC7* NP9 1:25 80 UV
PTMS+5WT%EC7 NP9 1:25 80 UV
PTMS+10WT%EC7* NP9 1:25 78 UV
PTMS+2WT%EC45# NP9 1:25 71 UV
VTMS+2WT%EC45 NP9 1:25 56 UV
ETMS+2WT%EC45 NP9 1:25 52 UV
수단 레드 PTMS NP9 1:25 41-54 UV
VTMS NP9 1:25 15-95 UV
ETMS NP9 1:25 21 UV
PTMS/TEOS NP9 1:25 44 UV
리모넨 VTMS NP9 1:25 16 HPLC
VTMS NP9 2:25 20 HPLC
PTMS NP9 1:25 14 HPLC
PTMS NP9 2:25 19 HPLC
VTMS Triton X-100 1:25 12 HPLC
VTMS Triton X-114 1:25 23 HPLC
레티놀 PTMS NP9 1:25 44-56 UV
* EC7 = 에틸셀룰로오스, 평균 점도 = 7 mPa.s, (톨루엔:에탄올(80:20) 내의 5 % 용액)
# EC45 = 에틸셀룰로오스, 평균 점도 = 45 mPa.s, (톨루엔:에탄올(80:20) 내의 5 % 용액)
입자의 단면 TEM
상기 오르모실과 농축촉매의 반응은 계면상에서 발생하지 않고, 촉매와 소수 성 오르모실의 혼화성에 기인하여 유액적의 내부에서 발생하는 것으로 생각된다. 따라서, 중공 스피어가 아닌 중실 스피어(solid sphere)가 제조될 수 있는 것으로 예측된다.이것은 단면 TEM에 의해 확인되었다. 2:25비율(체적비)의 오르모실:물과 APTES를 반응시켜 리모넨 도프된 입자를 제조하였다. 고농도를 이용한 이유는 연구용의 대형 치수의 입자를 얻기 위한 것이다.
에폭시 수지 내에 실리카 마이크로스피어(microspheres)를 매립한 후 35℃의 온도에서 하룻밤 동안 경화시켰다. 매립 블록을 실온에서 레이카 UCT 울트라마이크로톰(Leica UCT Ultramicrotome)을 이용하여 절단하였다. 그 결과 약 80 nm의 촉박형 절편이 얻어졌다. 이들 절편을 홀리카본(holey carbon)으로 코팅된 구리 EM 격자 상에 설치하였다. 상기 절편들을 제올 2000FXII 투과전자현미경(JEOL 2000FXII Transmission Electron Microscope; TEM)을 이용하여 조사하였다.
입자의 직경은 약 0.1-40 μm의 극적인 치수범위를 나타내었다. 도 22는 오르가노실리카 마이크로스피어(microspheres)의 치수 및 형태를 보여주는 다른 단면 사진이다. 상기 전자현미경 사진상에서 볼 수 있는 줄무늬(밝은 영역과 어두운 영역이 교대로 나타나는 것)는 마이크로스피어의 미세절단시 가해진 압력에 의해 형성된 제조상의 결함이다. 상기 마이크로스피어의 일측면으로부터 타측면 사이에 명확한 구조 변화는 존재하지 않았다: 외각(outer shell)의 증거는 관찰되지 않았다. 다수의 마이크로스피어는 다수의 공포를 포함하고 있었다. 이들 공포 내에는 리모넨이 수용되어 있거나, 이전에 수용되어 있었던 것으로 추정된다. 유 공포(oil vacuoles)들은 매트릭스를 통해 불규칙적으로 분포되어 있다.
고체 상태 29 Si nmR
생성물 내에 아미노프로필실록산이 결합된 양을 정량하기 위해, 본 발명에 따라 제조된 3종류의 입자의 29Si nmR 스펙트럼(비닐실록산, 페닐실록산 및 에틸실록산)을 조사하였다. 오텐브라이트 등(Ottenbrite et al; 'Self-catalysed synthesis of organo-silica nanoparticles'; R. M. Ottenbrite, J. S. Wall, J. A. Siddiqui, J. Am. Ceram. Soc, 83 (12), 3214-15, 2000)에 의한 원소분석에 의하면, 결합된 아민기를 가지는 최대 10%의 Si를 구비하는 상태로 아민은 적어도 VTMS로부터 형성된 입자 내에서만 경미하게 결합된다는 것이 제시되었다.
실험
79.48 MHz의 29Si 주파수에서 동작하는 MSL-400 nmR 스펙트로미터(B o = 9.4 T)를 사용하여 실온에서 고해상도의 고체 29Si 매직각 회전(magic-angle-spinning; MAS) nmR 스펙트럼을 얻었다. 모든 29Si 매직각 회전 nmR 데이터는 교차극성법(cross-polarisation; CPMAS) 및 단일펄스법(single pulse; Bloch decay)법을 사용하고 브루커(Bruker) 7 mm 더블-에어-베어링 프로브(double-air-bearing probe)를 이용하여 얻었다. 상기 양 방법 모두는 데이터 수집 중에 고출력 1H 디커플링 측정법(high-power 1H decoupling)을 이용하였다. 상기 측정시 사용된 MAS 주파수 는 ～5 kHz였다. 29Si CPMAS 실험시 모든 CPMAS 데이터에 대해 공통적으로 재순환 지연시간(recycle delay)은 5초(s), 1H-29Si 하트만-한(Hartmann-Hahn) 접촉기간은 5밀리초(ms), 및 초기 1H π/2 펄스폭은 5 마이크로초(㎲)를 사용하였다. 대응하는 29Si MAS 단일펄스/고출력 1H 디커플링 측정을 위해, 2.5 마이크로초의 단일의 29Si π/4 펄스폭과 30 - 60초의 재순환 지연시간을 이용하여 29Si 정량 측정을 실시하였다. 고순도의 카올리나이트(kaolinite)를 통해 테트라메틸실란(TMS)에 대한 모든 29Si MAS 및 CPMAS의 화학적 편이(chemical shifts)가 외적으로 참조되었다. 상기 카올리나이트는 또 1H-29Si 하트만-한 조건을 형성하기 위해서도 사용되었다.
결과
고출력 디커플(High power decoupled; HPDEC) 스펙트럼 및 해석의 결과는 도 23 및 표 3에 각각 제시되어 있다.
표 3. Si 고출력 디커플 스펙트럼 - 피이크 위치 및 피이크 면적 (총량의 %).
전구체 피이크 중심(ppm) % 총면적(총량)
VTMS 82.5 84.6
73.9 6.7
69.1 6.2
66.4 2.5
PTMS 80.6 84.5
74.2 2.3
71.1 4.9
67.2 8.2
ETMS 68.6 85.3
60.3 14.7
이상적으로는 각 샘플에 대해 최대 4 개의 피이크(peaks)가 예상되었다. 2 개의 피이크는 알킬트리메톡시실란 전구체로부터 형성된 T3종 및 T2종(species) 에 대응하고, 다른 2 개의 피이크는 역시 결합될 가능성이 있는 아미노프로필트리에톡시실란으로부터 형성된 T3종 및 T2종이다. Tn은 농축정도를 표시하는 것으로서, n은 중심 Si에 결합된 실록산의 수이다.
비닐실록산, 페닐실록산 및 에틸실록산의 T2 및 T3 피이크는 29Si 스펙트럼과의 비교에 의해 확인되었다(아크하이리바 및 헤이(Arkhireeva and Hay)의 보고: 'Synthesis of sub-200 nm silsesquioxane particles using a modified Stober sol-gel route', A. Arkhireeva, J. N. Hay, J. Mater. Chem., 13, 3122-3127, 2003). 피이크의 절대위치가 최대 약 2 ppm만큼 변화할 때, T2-T3의 분리는 유사할 것으로 예측된다. 이것에 기초하여, VTMS-유도된 샘플의 82.5 ppm 피이크 및 73.9 ppm 피이크가 비닐실록산의 T3 및 T2에 각각 할당되었다. 따라서, 나머지 69.1 ppm 피이크 및 66.4 ppm 피이크는 아민종에 할당되고, 강도의 합은 8.7 였다. PTMS로부터 제조된 샘플의 경우, 67.2 ppm의 피이크가 아민종에 귀속될 수 있고, 강도는 8.2 %이다. ETMS로부터 제조된 샘플의 경우, H2N-(CH2)3- 치환기 및 CH3-CH2- 치환기의 유사성이 예상되므로 아민 피이크는 에틸실록산으로부터 독립적으로 해석되지 않는다.
상기 29Si nmR 스펙트럼이 아민의 양에 대한 명확한 값을 제공하는데 충분한 정도로 해석되지는 않으나, VTMS 생성물 및 PTMS 생성물의 스펙트럼은 입자 내에 최대 10몰%의 아민이 결합된다는 앞서 보고된 결과를 지지한다.
CHN 미량분석
페닐실록산 입자, 비닐실록산 입자 및 에틸실록산 입자의 아민 함량을 칼로 에르바 1106 자동분석장치(Carlo Erba 1106 automatic analyser)를 이용하여 측정된 CHN 함량으로부터 평가하였다. 건조되기 전의 입자에 결합된 물의 양은 < 5 중량%로 측정되었다. 다음에 입자를 60℃의 온도에서 6 일간 건조시킨 후 분석하였 다. 입자 내의 오르가노 치환기 내에 C 및 H가 존재하므로 아민의 결합량은 N함량을 이용하여 평가하였다. 또, 입자의 표면상에 흡수된 소량의 계면활성제(< 2중량%)가 존재할 가능성이 있다. 이것은 C 및 H를 함유하지만 N은 함유하지 않는다. 분석 결과는 표 4에 제시되어 있다.
표 4. 에틸실록산, 비닐실록산 및 페닐실록산의 CHN 조성
오르가노-치환기 C(%) H(%) N(%) 아민 함량 (중량%) 아민 함량 (몰%)
에틸 44.58 7.14 3.33 26.2 20.7
비닐 33.79 4.63 0.88 6.9 5.2
페닐 55.06 4.96 0.98 7.7 8.9
페닐실록산에 대해 계산된 아민 함량은 29Si nmR에 의해 얻어진 값에 매우 근접하는데 비해, 비닐실록산에 대해 계산된 아민 함량은 5.2 몰%로서 다소 적다. 에틸실록산 내에 결합된 아민 함량은 다른 오르가노실리카의 아민 함량에 비해 상당히 높은 값을 가진다(20.7몰%). 이것은 이 물질에 대해 얻어진 생성물의 양이 많은 것과 일치하는 결과이다(표 1 참조).
오르가노실록산의 염기 내에서의 안정성
오르가노실록산 입자의 용해속도와 비개질 실리카(100 μm 스피어)의 용해속도를 pH = 12에서 일주일에 걸쳐 비교하였다(100 μm 스피어). 10 - 20 mg의 고체를 NaOH 용액(0.01 몰dm-3, 100 mL) 내에 현탁시킨 후, 실온에서 일주일 간 연속적 으로 쉐이킹(shaking)하였다. 3, 5 및 7 일째에 부유물(10 mL)을 샘플로부터 분리한 후, 유도결합 플라즈마 발광분석(Inductively Coupled Plasma Atomic Emission Spectroscopy; ICP-AES)에 의해 Si의 함량을 분석하였다. 실리카, 페닐실록산, 비닐실록산 및 에틸실록산 샘플에 대한 용해 획분은 도 24에 개시되어 있다.
예상된 바와 같이, 비개질 실리카는 pH = 12에서 비교적 용해속도가 빨랐다. 비록 실험대상의 오르가노실리카(즉, 페닐실록산, 비닐실록산 및 에틸실록산)는 입자의 치수가 상당히 작았으나(실리카 샘플의 입자 치수가 100 μm인데 비해 약 200 nm의 평균 치수를 가짐), 용해속도는 상당히 느렸다. 페닐실록산 샘플의 용해 속도는 일주일 수 약 12%로서 가장 느렸다.
실험 실시예
실시예 1. 페닐실록산 입자 내에 봉입된 레티놀(비타민 A)
합성
레티놀(210 mg)을 1.25g의 NP-9 내에 스터링(stirring)하면서 서서히 용해시킨 다음 증류수(25 mL)를 첨가하였다. 이 혼합물 내에 페닐트리메톡시실란(1 mL)을 첨가하고, 5 분간 스터링하였다. 마지막으로, 3-아미노프로필트리에톡시실란(1mL)을 첨가한 다음, 그 용액을 스터링 상태를 유지하면서 하룻밤 방치하였다. 다음 날, 고체를 원심분리(10,000 rpm, 10 분)하여 제거하고, 물로 2회 세척하였다. 최종 원심분리 후, 고체를 실온에서 빛을 차단한 상태에서 건조시켰다. 고체의 분리 및 세척 후 얻어진 부유물의 가시적 흡수도(visible absorbance)를 측정함 에 의해, 봉입 효율은 56%로 평가되었다. 레티놀의 함량은 14중량%인 것으로 계산되었다.
특성 분석
확산반사 보조장치를 이용하여 레티놀 도프된 페닐실록산 입자 및 도프되지 않은 페닐실록산 입자의 UV/Visible 스펙트럼을 수집하였다. 도 25는 레티놀 도프된 샘플이 강력한 흡수 밴드(335 nm)를 가지는 것을 보여준다. 도프되지 않은 샘플은 오르가노실리카 매트릭스 내의 페닐링에 기인되어 약한 피이크(266, 272, 및 284 nm)를 생성한다. 에탄올 내에 레티놀 도프된 분말을 침지시키면, 특성 흡수 피이크(325 nm)에 의해 관찰되는 바와 같이 레티놀의 부분 방출이 발생한다. 이것은 레티놀 분자가 봉입공정에 의해 손상되었음을 나타낸다. 에탄올 용액 내의 325 nm로부터 고체 내의 335 nm로의 밴드 편이(bandshift)는 레티놀 분자가 처해 있는 환경의 차이로부터 발생된다.
반면에, 실리카 전구체로서 TMOS를 이용하는 이중 에멀젼 공정에 의해 제조된 레티놀 도프된 실리카 입자는 292 nm에서 피이크를 보이고 있다(도 26 참조). 이어서 봉입된 레티놀이 에탄올 내로 침출될 때, 325 nm에서 피이크가 형성되지 않는다. 이것은 레티놀이 봉입 공정에 의해 분해되었음을 나타낸다. 이것은 TMOS의 가수분해 중에 낮은 pH(= 1.0)에 노출되기 때문일 가능성이 있다.
입자로부터 에탄올:물(50:50의 체적비) 용액 내로의 레티놀의 방출을 11 일의 기간에 걸쳐 측정하였다. 용액 내에 방출된 에티놀의 분해에 기인되어, 부유물 이 매시간 새롭게 변화되었고, 방출은 UV/Vis 분광법을 이용하여 측정되었다(325 nm에서 피이크 발생). 도 27은 적산 방출 곡선을 도시한 것이다. 봉입된 레티놀의 약 11%가 1 일 후에 방출되었고, 그 후 더 느린 속도로 서서히 방출되었다.
실시예 2. 테닐실록산 입자 내에 로다민(rhodamine) 6G의 봉입
본 명세서에 기술된 합성방법은 소수성 분자의 봉입에 적합하다. 그러나, 로다민 6G와 같은 친수성 분자도 봉입될 수 있다.
합성
로다민 6G 염료(40 mg)을 NP-9 (2.5 g) 내에서 5 분간 스터링하였다. 다음에 증류수 50 g을 첨가하고 10 분간 스터링하였다. 페닐트리메톡시실란(2mL)을 첨가하여 혼탁 혼합물(cloudy mixture)을 형성하고, 이것을 6 분간 스터링하였다. 마지막으로, 3-아미노프로필에톡시실란을 첨가하고, 그 혼합물을 하룻밤 동안 교반상태를 유지하면서 방치하였다. 다음날, 고체를 분리하고, 물로 2회 세척하였다. 원심분리(10,000 rpm, 10 분)를 이용하여 부유물을 제거하였다. 상기 부유물은 그 착색 정도가 높았다. 이것은 봉입 효율이 비교적 낮다는 것을 나타낸다.
물내로의 방출
고체를 약 40 mL의 물에 침지시킨 다음, 스터링하여 혼합하였다. 일주일에 걸쳐, UV/Vis 분석을 하기 위해 부유물을 매일 제거하고, 새로운 물을 보충하였다. 도 28은 로다민 6G의 시간별 총 방출량을 도시한 것이다. 일주일 후, 입자는 착색된 상태를 유지하고 있었다. 이것은 위 기간 동안에 봉입된 물질의 일부분만이 방출되었음을 나타낸다.
실시예 3. 오르가노실리콘 입자 내의 디우론의 봉입
pH=12의 소디움 히드록시 용액 내에 방출시키기 위해, 페닐실록산 입자 및 비닐실록산 입자 내에 디우론(도 29 참조)을 봉입하였다.
합성
280 mg의 디우론이 2 개의 5중량%의 NP-9 용액(25 mL)내에서 첨가되고 8 시간 동안 스터링되었다. 스터링 상태에서 제1용액 내에 페닐트리메톡시실란(2 mL)을 첨가하고, 제2용액 내에 비닐메톡시실란(2 mL)을 첨가한 다음, 3-아미노프로필트리에톡시실란(2 mL)을 첨가하였다. 상기 2가지 용액을 하룻밤 동안 스터링한 후, 부유물을 제거하기 위해 원심분리(10,000 rpm, 10 분) 후 물로 2회 세척하였다.
특성 분석
HPLC에 의해 부유물 내의 디우론의 농도 분석에 기초하여 평가된 봉입 효율은 92%(페닐실록산에 대한 함량은 7%, 비닐실록산에 대한 함량은 11%)였다. 도 30은 도프되지 않은 비닐실록산 입자 및 디우론 도프된 비닐실록산 입자의 로만 스펙 트럼(Raman spectra)을 도시한 것이다. 디우론의 진동이 페닐기 진동에 중첩되는 것이 예상되므로, 로만 스펙트럼을 통해 페닐실록산에 우선하여 비닐실록산이 분석되었다. 디우론 도프된 물질의 스펙트럼 밴드로부터 도프되지 않은 비닐실록산의 스펙트럼 밴드를 제거하였다. 그 결과 얻어진 스펙트럼은 도 30에서 제거 후 스펙트럼(subtracted spectrum)으로 표시된 것으로서, 이것은 주로 페닐링과 C=O 진동(vibrations)으로 구성된 순수 디우론의 스펙트럼에 잘 부합하고 있음을 보여준다.
방출
pH= 12의 소디움 히드록사이드 용액 내로의 디우론의 방출속도를 1 개월의 기간에 걸쳐 측정하였다. 방출량의 분석작업은 물에 대한 디우론의 용해도가 낮아서 다소 문제가 있다. 방출 특성을 측정하기 위해, 디우론 도프된 입자(약 150 밀리몰)를 NaOH 용액(0.01 몰dm-3, 50 mL) 내에 현탁시킨 후 스터링하였다. 일주일의 간격으로 용액을 원심분리하여 부유물을 제거하였다. 다음에 디우론 도프된 입자를 새로운 NaOH 용액(0.01 몰dm-3, 50 mL) 내에 재현탁시킨 후 스터링하였다. 용해된 디우론을 추출하기 위해 제거된 부유물을 옥탄올(10 mL)과 함께 분리용 플라스크 내에 담아서 쉐이킹하였다. 이 작업을 2회 반복하고, 얻어진 약 30 mL의 유기획분을 HPLC에 의한 디우론 분석용으로 예비해 두었다. 도 31은 방출곡선을 도시한 것이다. 양 샘플에 대한 27 일 후 디우론의 방출량은 약 5%(총 봉입량 기준)였 다. 방출량은 pH=12에서의 용해결과에 비해 적은 양이었다. 이것은 옥탄올과 혼합한 상태에서의 쉐이킹 중에 수성상으로부터 디우론이 불완전하게 추출되었음을 반영하는 것일 수 있다.
실시예 4. 반응시간의 효과
본 실시예에서, 입자 치수 및 형태에 미치는 전형적인 하룻밤 반응(overnight reaction)으로부터 반응시간을 감소시킨 효과 및 생성물의 수율을 조사하였다. 봉입 보다는 매트릭스의 형성에 관심이 있으므로 본 실시예에서는 추가의 소수성 물질이 반응 혼합물에 첨가되지 않았다.
합성
동일한 기본 공정을 이용하여 반응이 수행되었다: 즉, 1 mL의 페닐트리메톡시실란을 25 mL의 5중량%의 NP-9 용액에 첨가한 후 10 분간 스터링하고, 다음에 1 mL의 3-아미노프로필트리에톡시실란을 첨가하였다. 상기 수용액을 다양한 시간(2, 4, 7.5 시간) 동안 스터링하였다. 설정 시간 후 상기 샘플을 제거한 다음, 원심분리(10,000 rpm, 10 분)에 의해 고체를 분리하고, 증류수를 이용하여 3회 세척하였다. 상기 고체의 특성을 TEM으로 분석하고, 그 생성물은 얻어진 최종 중량을 비교하기 위해 질소 분위기 하에서 64 시간 동안 건조시켰다.
결과
4 시간 및 7.5 시간의 반응시간의 경우, 생성물은 건조되어 유통 분말(free-flowing powder)이 되었다. 그러나, 2 시간 반응의 생성물은 점착성을 유지하고, 완전히 건조되지 않았다. 이것은 2 시간은 페닐트리메톡시실란을 완전히 농축하는데 불충분한 시간임을 의미한다. 생성물의 중량은 표 5에 기록되어 있다. 표에는 17 시간(즉, 전형적인 합성 시간)에 걸쳐 수행된 반응의 생성물의 중량(0.806 g)이 포함되어 있다. 도 32는 생성물의 TEM 사진이다. 모든 경우, 구형의 입자가 얻어졌다. 다양한 반응시간을 통해 형성된 입자들의 치수(평균치수는 약 150 nm) 및 형상은 큰 차이가 발견되지 않았다.
표 5. 소정의 반응시간 후의 페닐실록산의 중량(64 시간 건조 후의 중량)
반응시간 (시) 샘플의 수율(g) 표준 수율 %
2 0.920* ...
4 0.680 84 %
7.5 0.733 91 %
17 0.806 100 %
* 점성이 있는 샘플-건조가 불완전함
결론적으로, 반응시간은 전형적인 하룻밤의 반응시간으로부터 감소시킬 수 있다.
실시예 5. 페닐실록산 입자로부터 솔벤트 블루 염료의 방출
합성
솔벤트 블루 35 염료 분말(4.0 mg)을 NP-9 (2.5 g)에 첨가하고 스터링하였다. 다음에 증류된 H2O (50 mL)를 스터링을 실시하는 상태에서 계면활성제 혼합물에 첨가하였다. 페닐트리메톡시실란(2mL)을 첨가하고 5 분간 스터링한 후, 3-아미노프로필트리에톡시실란을 첨가하였다. 상기 샘플을 하룻밤 동안 스터링한 후, 고체를 원심분리(10,000 rpm, 10 분)한 후, 증류수로 2회 세척하였다. 원심분리에 의해 제거된 부유물의 분석을 통해 봉입 효율은 58%로 평가되었다(약 0.14 중량%의 함유량).
방출
상기 샘플을 스터링을 실시하는 상태에서 에탄올/물(50/50 체적비; 10 mL)에 현탁시켰다. 매 시간마다, 샘플을 원심분리(10,000 rpm, 10 분)하여 부유물을 제거하였다. 다음에 새로운 용매를 첨가하여 고체를 재현탁시켰다. 도 33은 방출곡선을 도시한 것이다. 대조적으로, 유사한 샘플로부터 100% 에탄올 용액 내로의 염료의 방출 속도는 극히 빨라서, 수분 후에 약 40 %의 염료가 방출되었다.
실시예 6. 페닐실록산 입자로부터의 수단 레드 염료의 방출
합성
수단 레드 염료(2mg)를 스터링 상태 하에서 NP-9 (1.25 g)에 첨가하였다. 증류수(26mL)를 스터링 상태 하에서 첨가하였다. 페닐트리메톡시실란(1mL)를 첨가하고, 5 분간 스터링한 후, 3-아미노프로필트리에톡시실란을 첨가하였다. 상기 샘플을 하룻밤 동안 스터링하고, 그 결과 얻어진 고체를 원심분리(10,000 rpm, 10 분)하고, 증류수로 2회 세척하였다. 원심분리에 의해 제거된 부유물의 분석에 의해 봉입 효율은 58%인 것으로 평가되었다(약 0.14%의 함량).
방출
상기 샘플을 스터링 상태에서 에탄올/물(50/50 체적비; 10 mL)에 현탁시켰다. 매시간, 샘플을 원심분리(10,000 rpm, 10 분)하여 부유물을 제거하였다. 다음에 새로운 용매를 첨가하여 고체를 재현탁시켰다. 도 34는 방출곡선을 도시한 것이다. 에탄올/물 내로의 지연된 방출에 비해, 에탄올 내로의 방출은 1 시간 내에 봉입된 염료의 약 70%가 방출되어 매우 빨랐다.
실시예 7. 비닐실록산 입자로부터의 수단 레드 염료의 방출
합성
2 개의 수단 레드 염료(164 mg 및 197 mg) 샘플을 NP-9 계면활성제(1.25 g)에 스터링 상태에서 첨가한 후, 증류수(25 mL)를 첨가하였다. 비밀트리메톡시실란(1 mL 및 2 mL)을 스터링 상태에서 각각 첨가한 후, 3-아미노프로필트리에톡시실란(1 mL 및 2 mL)을 각각 첨가하였다. 상기 2 개의 샘플을 하룻밤 동안 스터링하 고, 생성된 고체를 원심분리(10,000 rpm, 10 분)에 의해 분리하고, 증류수로 2회 세척하였다. 원심분리에 의해 제거된 부유물을 분석함에 의해 봉입 효율은 각각 92% 및 94%로 평가되었다(각각 약 14.3중량% 및 9.1중량%의 함량).
방출
상기 2 개의 샘플(각각 53.5 mg 및 49.2 mg)을 스터링 상태에서 에탄올(100 mL) 내에 현탁시켰다. 매시간, 양 샘플로부터 1.5 mL를 추출하여 고체를 분리하기 위해 원심 분리한 후, 상기 추출물을 1 mL의 새로운 에탄올과 함께 용액에 복귀시켰다. 추출된 1.5 mL를 UV/Vis(536 nm의 흡수도)에 의해 분석하여 부유물 내로 방출된 수단 레드 염료의 농도를 측정하였다. 도 35는 방출곡선을 도시한 것이다. 제2샘플의 염료 방출 속도는 제1샘플의 염료 방출 속도 보다 빨랐다. 그러나, 100 분이 경과한 후 양 샘플은 봉입된 수단 레드 염료의 > 90%를 방출하였다.
실시예 8. 봉입 효율
본 발명의 공정에 따라 오르가노실리카 입자 내에 소수성 활성 분자(솔벤트 블루 35, 수단 레드, 리모넨 및 레티놀)를 봉입하기 위한 다른 실험을 수행하였다. 입자 내의 봉입 효율은 다음과 같았다: 솔벤트 블루(85%), 수단 레드(52%), 리모넨(23%) 및 레티놀(44%). 입자 내의 활성물질의 함량은 약 10%였다. 각 경우, 입자의 직경은 100 nm 내지 10 마이크론의 범위였다. BET에 의해 측정된 입자의 공극율은 무시할 수 있을 정도였고, TEM에 의해 측정된 입자의 거대다공질이었다. 각 경우, 활성물질은 입자로부터 용매 매체 내에 방출이 가능하였다.

Claims (25)

  1. 입자로부터 방출될 수 있으면서 그 내부에 균일하게 분산된 소수성 활성 성분을 포함하는 고체의 유기적으로 개질된 세라믹 입자의 제조방법으로서,
    물을 포함하는 친수성 상, 및 오르가노실리카 전구체 및 이의 두 가지 이상의 혼합물인 전구체 물질과 상기 활성 성분을 포함하는, 상기 친수성 상내에 분산되는 소수성 상을 포함하는 수중유(o/w) 에멀젼을 제공하는 단계; 및
    아미노관능성 실란 촉매의 존재 하에서 상기 전구체 물질을 반응시켜서 입자로부터 지연된 속도로 일정 기간 동안 방출될 수 있으면서, 그 내부에 균일하게 분산된 상기 활성 성분을 포함하는 입자를 형성하는 단계를 포함하는 제조방법.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 에멀젼은 상기 촉매에 의해 불안정화되는 제조방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 에멀젼에 상기 촉매를 첨가하는 단계를 더 포함하는 제조방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 에멀젼은 10 nm 내지 100 마이크론 범위의 평균 액적 치수를 가지는 제조방법.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 전구체는 오르가노실란을 포함하는 제조방법.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 활성 성분은 형광염료, 방사성 의약품, 약제, 효소, 촉매, 호르몬, 살생물제, 향미제, 방향 물질, 오일, 영양제, 비타민 보급제, 및 이들 중 2개 이상의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 제조방법.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 소수성 상은 0.01 내지 50 중량 또는 체적 %의 활성 성분를 포함하는 제조방법.
  10. 제 1 항에 있어서,
    상기 에멀젼을 제공하는 단계는 상기 소수성 상, 상기 친수성 상, 및 계면활성제를 결합하여 혼합물을 형성하는 단계 및 상기 혼합물을 교반하는 단계를 포함하는 제조방법.
  11. 제 1 항에 있어서,
    상기 촉매는 아미노오르가노트리알콕시실란인 제조방법.
  12. 제 1 항에 있어서,
    상기 수중유(o/w) 에멀젼을 제공하는 단계는 친수성 상, 소수성 상 및 및 계면활성제를 혼합하되, 상기 소수성 상이 소수성 물질 및 전구체 물질로서의 오르가노트리알콕시실란을 포함하여 혼합물을 형성하고, 상기 친수성 상 내에 분산된 소수성 상을 포함하는 에멀젼을 형성하는 것을 포함하고,
    상기 반응시키는 단계는 상기 에멀젼에 촉매를 첨가하는 것, 및 상기 오르가노트리알콕시실란을 축합시켜 상기 소수성 물질이 내부에 포함된 입자를 형성하는 것을 포함하는 제조방법.
  13. 제 10 항에 있어서,
    상기 계면활성제는 상기 활성 성분을 용해할 수 있는 제조방법.
  14. 입자로부터 방출될 수 있으면서 그 내부에 균일하게 분산된 활성 성분을 포함하는 입자로서,
    물을 포함하는 친수성 상, 및 오르가노실리카 전구체 또는 이의 두 가지 이상의 혼합물인 전구체 물질과 상기 활성 성분을 포함하는, 상기 친수성 상내에 분산되는 소수성 상을 포함하는 수중유(o/w) 에멀젼을 제공하는 단계; 및
    아미노관능성 실란 촉매의 존재 하에서 상기 전구체 물질을 반응시켜 지연된 속도로 일정 기간 동안 방출될 수 있으면서 그 내부에 균일하게 분산된 상기 활성 성분을 포함하는 상기 입자를 형성하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된 고체의 유기적으로 개질된 세라믹 입자.
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 제 14 항에 있어서,
    상기 입자는 100 nm 내지 100 마이크론의 입자 크기를 가지는 입자.
  18. 제 14 항 또는 제 17 항에 있어서,
    상기 활성 성분은 입자의 1 내지 30 중량 또는 체적 %를 나타내는 입자.
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
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