JP2008546614A - 疎水性物質をその中へ含有する粒子 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】
疎水性物質をその中へ含有する粒子の製造方法であって、該方法は;疎水性媒体中へ分散された第一乳剤を含有する多重乳剤を提供する工程であって、該第一乳剤は親水性相中へ分散された疎水性相を含有し、ここで疎水性相は疎水性物質及び非流動性マトリックスを形成する反応可能な前駆体を含有する疎水性相を含有し;及び−多重乳剤中の前駆体を反応させ、疎水性物質をその中へ含有する粒子の形でマトリックスを形成し;ここで前駆体は多重乳剤の生成に先行して添加されるものである、製造方法。また、疎水性物質を有する粒子及び粒子の使用方法を開示する。該粒子は、疎水性物質をその中へ有する粒子と同様に放出可能であって、放出可能であって、本発明の製造工程によって製造されたものである。
【選択図】図1
Description
高HLB界面活性剤の存在下に水溶性溶液中で内部油状物質を分散させることにより製造される。水中の極微細な油状液滴の乳剤の生成は、高せん断ホモジェネーション又は超音波処理等の大量のエネルギー導入工程により達成される。第二の工程において、O1/W
乳剤を低HLB界面活性剤を含有した外部油相へ添加する。内部相(O1/W乳剤)を外
部油相(O2)へ分散するために、マグネティックスターラーを一般的に使用する。最も
一般的に使用される両面乳剤は、W/O/W型であるが、O/W/O乳剤も特定の応用に用いられる。多重乳剤の欠点は、本質的な不安定性及びその構造の複雑さであり、結果的にはさらなる応用はその潜在的有用性にもかかわらず実質的には限られている。内部相において液滴同士の凝集や癒着を生じるという生来の不安定性を克服するために、適当な乳化剤の組み合わせが乳剤安定性を改善する為と液滴サイズの減少化のために用いられてきた。乳化剤は、乳剤の生成中液滴の表面に吸着し、癒着するだけ接近するのを防止する。天然の巨大分子と同様にポリマー合成乳化剤も又、安定性及び放出制御の改善が示された
モノマー乳化剤と組み合わせ用いられ得る。
さらにまた、多重乳剤の複雑な本質は、乳剤の安定性及び破裂及び癒着の検出の評価を困難にする。主な実験技術は、多重乳剤液滴の数及びサイズの計測に基づくが、内部液滴が癒着、凝集又は破裂しているか否かを決定することは非常に困難であるため、乳剤安定性における限られた情報しか得られない。また、両面乳剤系へのシリコン前駆体の大量の導入は、乳剤化学のモニターを困難にするであろう。
さらに、我々の非特許文献1に記載の製造方法の再現への不可能性及び彼らの論文に記載されたミクロ粒子に替わるナノ粒子を得た事は、このようなアプローチの不安定性及び非再現性を更に確かなものにする。
本発明は、少なくとも上記欠点の一つでも克服し、又は実質的に上記欠点の一つでも改善することを目的とする。さらに、本発明は、少なくとも上記の必要性を部分的にでも満たすことを目的とする。
一つのの実施態様として本発明は、疎水性物質をその中へ含有する粒子の製造方法であって、該方法は:
疎水性媒体中へ分散された第一乳剤を含有する多重乳剤を提供する工程であって、該第一乳剤は親水性相中へ分散された疎水性相を含有し、ここで疎水性相は疎水性物質を含有し及び親水性相は非流動性マトリックスを形成する反応可能な前駆体を含有する工程;及び
多重乳剤中の前駆体を、疎水性物質をその中へ含有する粒子の形でマトリックスを生成する様に反応させるが;
ここで、前駆体は多重乳剤の生成に先行して添加される工程、を含む製造方法を提供することにある。
多重乳剤中で前駆体を反応させ疎水性物質をその中へ含有する粒子の形態でマトリックスを形成するように反応させるが、ここで、疎水性物質は粒子より放出可能である、反応工程を含み得る。
粒子中の疎水性物質は、一定の期間粒子より放出可能であり得る。粒子中の疎水性物質は一定の期間、制御された速度で粒子から放出可能であり得る。
親水性相中へ分散された疎水性相を含有する第一乳剤を提供する工程であって、ここで疎水性相は疎水性物質及び疎水性相は前駆体を含有する工程;及び
多重乳剤を得るために疎水性媒体中に第一乳剤を分散する工程、方法を含み得る。
親水性相中へ分散された疎水性相を含有する第一乳剤を提供する工程であって、ここで疎水性相は疎水性物質を含有し及び親水性相は非流動性マトリックスを生成するように反応可能な前駆体を含有する工程;
疎水性媒体中の第一乳剤を多重乳剤を形成する様に分散し;及び
多重乳剤中の前駆体を、疎水性物質をその中へ含有する粒子の形でマトリックスを生成するように反応させる工程、を含む方法を提供することにある。
質と反応不可能なものであり得る。例えば、加水分解性シラン、少なくとも部分的に加水分解されたシラン、部分的架橋性シラン、又はこれらの2以上の混合物であり得る。
部界面活性剤”呼び得る。
内部疎水性相粒子を水及び第一界面活性剤が第一混合物を生成する様に混合し、並びに随意に第一混合物を攪拌する工程;
架橋性種と水が、前駆体及び水を含有する第二混合物を形成するように混合するが、ここで架橋性種は該前駆体であるか、又は架橋性種が水の存在下反応し、及び随意に前駆体を生成する触媒(例えば、加水分解)も混合する工程;
第一混合物及び第二混合物を混合する工程;及び
随意に第一及び第二混合物を攪拌し第一乳剤を生成する工程、
を含み得る。
疎水性媒体及び第二界面活性剤を含有する第三混合物を提供する工程;
第三混合物と第一乳剤を混合する工程;及び
随意に、第三混合物及び第一乳剤を攪拌する工程、
工程を含み得る。
親水性相中へ分散された疎水性相を含有する第一乳剤を提供する工程であって、ここで疎水性相は疎水性物質及びセラミック前駆体を含有する親水性相を含有し、該第一乳剤は第一界面活性剤により少なくとも部分的に安定化されたものである工程;
第二界面活性剤の存在下に疎水性媒体中の第一乳剤を多重乳剤を形成するように分散する工程;及び
多重乳剤中でセラミック前駆体を、疎水性物質をその中へ有するセラミック粒子の形でセラミックを生成する様に反応させる工程であって、該粒子は疎水性媒体中に分散されたものである工程、を含む。
疎水性相を水及び第一界面活性剤と第一混合物を生成する様に混合し、随意に第一混合物を攪拌し、ここで疎水性相は疎水性物質及び随意に疎水性希釈剤を含有する工程;
架橋性種及び水を混合し、前駆体および水を含有する第二混合物を提供する工程であって、ここで架橋性種は該前駆体であるか、又は架橋性種が水の存在下反応し、及び随意に前駆体を生成する触媒をも混合する工程;
第一混合物及び第二混合物を混合し、及び随意に第一及び第二混合物を攪拌し第一乳剤を得る工程;
疎水性媒体及び第二界面活性剤を含有する第三混合物を提供する工程;
第三混合物と第一乳剤を混合し、そして随意に第三混合物及び第一乳剤を攪拌し多重乳剤を生成させる工程、
多重乳剤中の前駆体を、疎水性物質をその中へ含有する粒子の形態で固体マトリックスを形成する様に反応させるが、該粒子は疎水性媒体中に分散されているものである工程;
少なくとも部分的に、疎水性媒体から粒子を分離する工程;
粒子を洗浄する工程;そして
粒子を乾燥する工程、を含む。
多重乳剤中の前駆体を、疎水性物質をその中へ有する粒子の形態で固体マトリックスを形成する様に反応させるが、該疎水性物質は該粒子より放出可能なものであり、該粒子は疎水性媒体中に分散されたものである工程、を含み得る。
、セル、中空、又は分室は実質的に球状(即ち、球状又はおおよそ球状)、又はその他の形状であり得、及び平均直径約10nmないし約50ミクロンを有し得る。粒子は球状又はその他の形状であり、平均粒径約0.1ないし約1000ミクロンを有し得る。その他の分子は、本発明の粒子の上に接着されるか、又は連結されるか、又は覆われ得る。たとえば、標的分子は、本発明の粒子の上に接着されるか、又は連結されるか、又は覆われ得る。粒子はシリカ、架橋性シラン又はシロキサン、加水分解されたシラン又はシロキサン、シリカ様物質又はポリシルセスキオキサンを含有し得る。特に、粒子はシリカを含有し得る。これはこれらの粒子の応用において重要な意味を持つ。有機シリカは規制機関によ
り容認されないため、シリカとしてこれらは食品及び経口/局所の製剤処方に取り込まれ得る。さらにまた、粒子がシリカで製造された事実は、それらを本質的に親水性にする。親水性化合物を親水性マトリックスへカプセル化する可能性は、腸壁を通して難溶性の薬剤を送達する問題を解決する主たる工程である。粒子は球状であり得る。粒子は疎水性物質を放出可能であり得る。粒子は、一定期間疎水性物質を放出可能であり得、即ち、疎水性物質は放出可能にカプセル化され及び/又は固定化され及び/又は粒子中へ取り込まれ得る。それは放出可能な疎水物質であり得る。粒子は、制御された速度で疎水性物質を放出可能であり得る。その速度は物質の種類、疎水性物質の種類、個別の分室のサイズ、粒子のサイズ、pH、温度のような粒子の合成条件、粒子が浸漬される媒体の種類及び/又はその他の因子に依存し得る。粒子は本発明の第一の特徴の方法により製造し得る。
ても又液体であってもよい。媒体は、血液などの体液であり得る。有機流体であっても、有機溶媒であってもよく、例えば、疎水性溶媒であってもよい。媒体は疎水性物質を溶解又は放出可能なものであり得る。疎水性物質は、例えば、蛍光染料、放射性医薬品、薬剤、酵素、ホルモン、殺生物剤、香料、香気物質又はその他の物質であり得、又はこれらの2以上の混合物であり得る。媒体は、気体、例えば空気、及び疎水性物質が揮発性(例えば、香気物質)であり得る。曝露は、疎水性物質が媒体へ放出される好適な条件下で行い得る。曝露は、疾患の治療に有効量の疎水性物質が媒体へ放出される好適な条件下で行い得る。その方法は、疎水性物質が媒体中へ放出するのを可能にする工程が含まれ得る。
図1は、本発明のセラミック粒子の製造方法を示すフローチャートである。
図2は、粒子の合成における本発明の両面乳剤液滴の概略構造を示す図である。
図3は、Span 80濃度が(a)0.26mol/L、(b)0.45mol/L、(c)0.60mol/L、(d)0.75mol/L、及びその他の条件は実施例に記載の典型的合成条件と同様の条件を用いて作成された、ろ過前20分間の縮合直後に得られた本発明のシリカ粒子の光学顕微鏡写真を示す。
図4は、種々のSpan 80濃度が(a及びb)0.26mol/L、(c及びd)0.45mol/L、(e及びf)0.60mol/L、(g及びh)0.75mol/Lを用いて作成した、本発明のミクロサイズのシリカ粒子のSEM(走査型電子顕微鏡)画像を示す。その他の条件は実施例に記載の典型的合成条件と同様の条件を用いた。
図5は、(a及びb)二種類の倍率における電子顕微鏡写真、(c及びd)位相差X線ミクロ断層画像、及び(d)X線画像を示す。全ての画像は、実施例における典型的な合成条件を用いて製造されたシリカ粒子の典型的な形態を示す。
図6は、Tween 21(a)1.322mmol、(b)0.665mmol、(c)0.326mmol、及びその他の条件が、Oil1 0.800mgのSB−35(ソルベントブルー35)を含有する0.400mLドデカン溶液;H2O(1)及びH2O(2)
1.068mLのpH2 HNO3溶液;TMOS 29.650mmol、Oil2
225mL シクロヘキサン;Surf2 Span 80 58.33mmolを用い
て製造されたシリカ粒子のSEM画像を示す。
図7は、Tween 20:(a)1.313mmol、(b)0.661mmol、(c)0.329mmolを用い、図6に記載したその他の実験条件を用いて製造したシリカ粒子のSEM画像を示す。
図8は、Tween 80:(a)1.317mmol、(b)0.659mmol、(c)0.329mmolを用い、図6に記載したその他の実験条件を用いて製造したシリカ粒子のSEM画像を示す。
図9は、水対TMOSモル比が(a)2;(b)3;(c)4;(d)5;(e)6;(f)8;(g)16において、及びその他の条件が、Oil1 0.800mgのSB−35を含有する0.400mLドデカン溶液;Tween−21 0.665mmol;H2O(1)及びH2O(2) pH2 HNO3溶液;TMOS 29.650mmol;Oil
2 225mL シクロヘキサン;Surf2 Span 80 58.33mmolを用いた粒子のサイズ及び分布が示された本発明のシリカ粒子の電子顕微鏡写真を示す。
図10は、粒子形成におけるORMOSILの影響を図示した電子顕微鏡写真を示し、(a)100mol% TMOS;(b)75mol% TMOS及び25mol% VTMS;(c)75mol% TMOS及び75mol% PTMS;(d)75mol%
TMOS及び25mol% MTMS;であり、その他の実験条件が、Oil1 0.720mgのSB−35を含有する0.360mLリモネン溶液;Tween 21 0.575mmol;H2O(1)及びH2O(2) 1.068mLのpH2 HNO3溶液;全シリコン前駆体 29.650mmol、Oil2 150mL シクロヘキサン;Surf2
Span 80 30.03mmol、及び(e)においては、Span80を90mmolにした以外は(d)と同様の条件を用いて製造し、及び(f)においては、Span80を90mmolにした以外は(b)と同様の条件を用いて製造した。
図11は、TEOS水溶液とTEOSのモル比が(a)2;(b)4;(c)8;(d)16、及びその他の条件が、Oil1 0.800mgのSB−35(ソルベントブルー35)を含有する0.400mLドデカン溶液;Tween21 0.665mmol;H2O(1)及びH2O(2) のpH2 HNO3溶液;TEOS 29.650mmol;エタノール118.6mmol(ゾル−ゲル溶液に添加);Oil2 225mL シクロヘ
キサン;Surf2 Span 80 58.33mmolを用いて製造されたシリカ粒
子のSEM画像を示す。
図12は、疎水性界面活性剤としてSpan 20を用い、Tween 21濃度が(a)0.575mmol;(b)0.968mmol;(c)1.314mmol;(d)1.724mmol;(e)2.107mmol;(f)2.490mmol、及びその他の条件が、Oil1 0.800mgのSB−35を含有する0.400mLドデカン溶液;H2O(1)及びH2O(2) 1.068mLのpH2 HNO3溶液;TMOS 29.650mmol;Oil2 185mL シクロヘキサン;Surf2 Span 20 59.17mmolを用いて製造されたシリカ粒子のSEM画像を示す。
図13は、Tween 20及びTween 80:(a)Tween 20 0.245mmol;(b)Tween 80 0.229mmolを用い、図11に記載したその他の実験条件は同様にして製造されたシリカ粒子のSEM画像を示す。
図14は、親水性ドメインにPEG(ポリエチレングリコール)及び種々の親水性界面活性剤と外部油相が混合された疎水性ドメインへHPC(ヒドロキシプロピル セルロース)を添加し、表3に記載した実験条件により製造されたシリカ粒子のSEM画像を示す。
図15は、表4に示した実験条件によりPEG及びHPCの存在下種々の親水性界面活性により製造された粒子形態を表す電子顕微鏡写真を示す。
図16は、Tween 21量が(a)0.958mmol、(b)2.874mmol、(c)3.831mmol、及びその他の条件が、Oil1 0.720mgのSB−35を含有する0.360mLリモネン溶液;H2O(1)及びH2O(2) 1.068mLのp
H2 HNO3溶液;TMOS 29.650mmol、Oil2 150mL シクロヘキサン;Surf2 Span 80 90mmolである条件を用いて、リモネンを内
部油相として種々の親水性界面活性剤の濃度において合成されたシリカ粒子のSEM画像を示す。
図17は、レチノール量0.210gでの実施例の典型的な合成における、それぞれの成分量を40%としたカプセル化されたレチノールを用いたシリカ粒子のSEM画像を示す。
図18は、(a)Span 80 90mmolのシクロヘキサン150mL;(b)Span 80 45mmolのシクロヘキサン75mLとした以外は典型的な合成条件と同様の実験条件における、2倍及び4倍量の内部含有量を添加することにより製造した粒子のSEM画像を示す。
図19は、本発明のシリカ粒子において、粒子表面へ残留した界面活性剤を評価するた
めのTGA(熱質量分析)及びDTA(示差熱分析)結果を示す。
図20は、1)Tween 21を内部界面活性剤として用いた、本発明(“両面乳剤”)の工程で製造した、及び2)WO1/62232の“工程1”を用い製造した2種の粒子試料の吸収等温線を示す。
図21は、シクロヘキサン及びドデカン中の本発明のシリカミクロ粒子からの、SB−35の放出速度を示す図である。
図22は、本発明のレチノールでドープされたシリカ粒子のTGA及びDTA結果を示す。それぞれの成分の含有量は典型的な合成におけるレチノール0.210gの40%である。
図23は、エタノールに溶解した種々の濃度におけるレチノールのUV/Visスペクトルを示す。
図24は、本発明におけるレチノールでドープされた粒子と対照粒子の拡散反射スペクトルを示す。
図25は、リモネン測定における典型的なHPLCクロマトグラムを示す。
図26は、本発明の典型的な単一シリカミクロスフェアの断面図の概略を表す図である。
図27は、先行する方法による粒子の合成工程のフローチャートである。
図28は、図27に記載の先行する方法をもとに、反応時間が(a)7時間、(b)24時間として、本発明の発明者らが製造したシリカ粒子のTEM(透過型電子顕微鏡)画像である。
図29は、図27に記載の先行する方法をもとに、反応時間を24時間とし、両面乳剤の生成中攪拌速度を(a)100rpm、(b)250rpm、(c)500rpmとして、本発明の発明者らが製造したシリカ粒子のTEM画像である。
図30は、図27に記載の先行する方法をもとに、反応時間を24時間とし、両面乳剤の生成中攪拌速度を250rpmとして、本発明の発明者らが製造したレチノールでドープされたシリカ粒子のTEM画像である。
図31は、図27に記載の先行する方法をもとに、本発明の発明者らが製造したシリカ粒子の吸収等温線を示す図である。
図32は、図31の試料のDRIFT(拡散反射赤外フーリエ変換)スペクトル(650−4000cm-1)を示す図である。
図33は、(a)図31の試料及び本発明の粒子(“ANSTO粒子”)のDRIFTスペクトル(1300−2000cm-1)を示す図であり、及び(b)図31の試料、HPC及び本発明の粒子のDRIFTスペクトル(2700−3100cm-1)を示す図である。
図34は、図31のシリカ粒子の表面に残留する界面活性剤を評価するTGA及びDTA結果を示す図であり、(a)アセトン洗浄、(b)水洗浄を示す。
図35は、種々のpH;(a)1.640、(b)1.000、(c)0.602、(d)0.301において、その他の実験条件は典型的な合成に記載のものを用いて合成されたシリカ粒子のSEM画像を示す図である。
図36は、各pHにおけるBET表面積の結果を示す図である。
図37は、本発明の粒子の図を表したものである。
図38は、種々の内部界面活性剤:(a)NP−5;(b)NP−6;(c)NP−9;(d)Triton X−100;(e)Triton X−114;(f)Brij
30;を用い製造したシリカミクロ粒子のSEM画像を示す図である。
図39は、Tween 61及びTween 81を(a)Tweem 61/0.3g;(b)Tween 61/0.6g;(c)Tween 61/1.2g;(d)Tween 81/0.3g;(e)Tween 81/0.6g;(f)Tween 81/1.2g;を用い製造したシリカミクロ粒子のSEM画像を示す図である。
図40は、種々の内部界面活性剤を用いて製造したシリカ粒子の吸着等温線を示す図である。
図41は、種々の内面活性剤を用いて製造したシリカ粒子の、DTF(密度関数理論)モデルを用いた細孔径分布を示す図である。
図42は、種々の熟成時間:(a)5分;(b)10分;(c)20分;(d)40分、におけるシリカミクロ粒子のSEM画像を示す図である。
図43は、軟質粒子の割れ目を表すSEM顕微鏡写真を示す図である。
図44は、種々メタノール蒸散時間:(a)1.5時間;(b)1時間;(c)0.5時間;(d)蒸散なし、におけるシリカミクロ粒子のSEM画像を示す図である。
図45は、メタノール導入:(a)4mL;(b)10mL、で製造したシリカミクロ粒子のSEM画像を示す図である。
図46は、Span 80(0.2mol/L)及びHPC:(a)4g;(b)8g;(c)16gを用い、HPC添加した粒子のSEM画像を示す図である。
図47は、(a)Span 80;0.4mol/L、EC7:5g;(b)Span
80:0.2mol/L、EC7;2.4g;(c)Span 80:0.3mol/L、EC7:2.4g;(d)Span 80:0.4mol/L、EC7:2.4gを用い、EC7添加した粒子のSEM画像を示す図である。
図48は、種々の洗浄方法(a)3x15mL 1mol/L NaCl及び3x15mL水で洗浄;(b)6x15mL水で洗浄;(c)Tween 20 0.05% 6x15mLで洗浄;(d)Tween 80 0.05% 6x15mLで洗浄のTGA/DTA追跡を表す図である。
図49は、エタノールを放出媒体として用いた放出速度における合成pHの影響を説明する、色素放出の経時変化を示す図である。
図50は、典型的な合成条件下において、Tween 61(a)150mg及び(b)300mgを内部界面活性剤とし用いてpH1において合成した粒子のSEM画像を示す図である。
図51は、Tween 61を内部界面活性剤として種々の量で用い、pH1において合成されたシリカ粒子のソルベントブルー放出曲線を示す図であるが、ここで色素はエタノール中へ放出される。
図52は、種々の量の内部界面活性剤を用い、pH1において合成されたシリカ粒子のDFTモデルによる細孔径分布を示す図である。
図53は、メタノール中のジウロン濃度を2−100μg/mLで用いたジウロン測定のHPLC追跡結果を示す図である。
図54は、カプセル化されたジウロンのシリカ粒子のSEM画像を示す図である。
図55は、(a)Tween 21:0.3g、バジル油 0.35mL;(b)Tween 21:0.3g、バジル油 0.70mL;(c)Tween 21:0.6g、バジル油 0.35mL;(b)Tween 21:0.6g、バジル油 0.70mLを用いて作成されたカプセル化されたバジル油のシリカ粒子のSEM画像を示す図である。
粒子(一般的には0.1ないし1000μm)は、制御された方法により放出され得る疎
水性物質を含有する。粒子はC.J.Barbe、J.R.Bartlettらによる「
セラミック粒子の制御放出、その組成物、合成工程及び方法」、WO01/62232(
2001)に記載の“工程1”及び両面乳剤(O/W/O)を組み合わせて用いることにより合成し得る。疎水性物質はいかなる有機分子又は疎水性化合物、例えば色素又は薬剤で、固体(例えばレチノール、ジウロン)又は液体(例えば、リモネン、バジル油)のどちらの形態も可能である。疎水性物質は、固体又は液体、又は固体と液体の混合物であり得る。溶液中に存在し得る。粒子サイズ、粒子の形態及び疎水性物質の放出速度はゾル−ゲル工程の条件及び/又は両面乳剤の特性により制御され得る。
約10、5又は2nm下であり得、又は約1ないし約20nm、又は約1ないし10、1ないし5、1ないし2、5ないし20、10ないし20、または2ないし10nm及び細孔が約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12,13、14、15、16、17、18、19又は20nmを含み得る。これらの細孔(ミクロ細孔、メソ細孔又はマクロ細孔)は疎水性物質の放出速度を制御し得る。マトリックスの多孔性は窒素吸収により検出され、小胞はSEMにより観測される。これらは、それぞれミクロ−(<2nm)、メソ多孔性(2nm<p<50nm)及びマクロ多孔性(>50nm)である。粒子合成中のpHを低下させることにより細孔容積及び表面積は減少する。これは細孔径又はマトリックスの多孔性を減少させ得る。これは疎水性物質の放出速度の低下であり得る。疎水性物質は少なくともマトリックスの細孔の一部に局在し得る。
WO01/62232の“工程−1”と類似であるが、主要な相違点は、本発明の工程では、ゾル−ゲル溶液は、内部油状液滴に均一に分布することを含むことである。内部Oil1/‘W’相及び外部Oil2相を混合した後、親水性液滴が形成される。この工程の間、加水分解された前駆体は縮合し球状粒子を形成し、内部の内部油相へ封入される。この動態プロセスは、従来のアルコキシド反応に必要とされる数時間(又は数日間さえの)であるよりもむしろ、数分から数十分の間で起こり得る。
例えば、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素、二塩化エチレン、ジクロロエタン、メチルクロロホルム)及びエステル(たとえば、酢酸エチル)、エーテル(例えば、ジエチルエーテル)又はその他の疎水性溶剤であり得る。疎水性相中の疎水性物質の割合は、質量又は容量を基準に約0.1ないし100%、及び約1ないし100、10ないし100、50ないし100、80ないし100、90ないし100、0.1ないし50、0.1ないし20、0.1ないし10、0.1ないし1、1ないし50、1ないし10、10ないし50、又は10ないし20であり得、及び約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90、95、96、97、98、99又は100%であり得る。疎水性相は、純粋か又は希釈され得、たとえば希釈剤で希釈され得る。
ないし10:1、3:1ないし6:1、3:1ないし5:1、5:1ないし10:1、2:1ないし5:1、又は約2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1又は10:1又はその他の比率であり得る)。触媒、例えばH+は前駆体の形成を
触媒することが求められ得る。これは、硫酸、硝酸又は塩酸等の使用が容易な酸が提供され得る。前駆体の生成に必要とされるpHは、約1ないし5、又は約1ないし4、1ないし3、2ないし5、2ないし4又は3ないし5であり得、及び約1、2、3、4又は5であり得る。強酸さえも用い得、例えば、酸が約0.01ないし2M、又は約0.01ないし1、0.01ないし0.5、0.01ないし0.1、0.1ないし2、0.5ないし2、1ないし2であり得、又は、約0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5又は2M又は約2Mより高濃度であり得る。
度は、約0ないし約80℃、又は約0ないし60、0ないし40、0ないし20、0ないし10、20ないし80、40ないし80、60ないし80、70ないし80、10ないし50、10ないし40、10ないし30、10ないし20、20ないし50、30ないし50、又は20ないし40℃であり得、及び約0、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75又は80℃、又は80℃より高温であり得る。例えば、pH3において、必要な時間は約24時間であり得る。
分、5分ないし1時間、10分ないし1時間、30分ないし1時間、10ないし30分又は5ないし20分であり得、及び約1、2、3、4、5、6、7、8、910、15、20、25、30、40及び50分、又は1時間以上であり得る。第一混合物は乳剤であり得、ミクロ乳剤であり得る。第一乳剤に無関係に、平均液滴直径は、約10nmないし約50ミクロン、又は約10nmないし10ミクロン、10ないし50ミクロン、1ないし50ミクロン、20ないし50ミクロン、10ないし20ミクロン、10nmないし1ミクロン、又は約10ないし500、10ないし200、10ないし100、10ないし50ミクロン、又は約50nmないし10ミクロン、100nmないし10ミクロン、500nmないし10ミクロン、1ないし10ミクロン、1ないし5ミクロン、5ないし10ミクロン、50nmないし5ミクロン又は100nmないし1ミクロンであり得、及び、平均液滴直径は約10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800又は900nmであり得、又は平均液滴直径は約1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、15、20、25、30、35、40、45又は50ミクロンであり得、又は平均液滴直径が約50ミクロン以上であり得る。第一混合物及び第一乳剤の液滴直径は同じでも異なっていても良い。第一混合物中の疎水性物質と水の比は、質量又は容量を基準にして約1:1ないし1:50であり得、又は約1:1ないし1:20、1:1ないし1:10,1:1ないし1:5、1:5ないし1:50、1:10ないし1:50、1:20ないし1:50、1:5ないし1:20又は1:10ないし1:20、であり得、質量又は容量を基準にして約1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:15、1:20、1:30、1:40又は1:50、又はその他の比率であり得る。疎水性相と第一界面活性剤の比率は、質量又は容量を基準にして約100:1ないし約1:100、又は約100:1ないし1:1、50:1ないし1:1、20:1ないし1:1、10:1ないし1:1、5:1ないし1:1、2:1ないし1:1、50:1ないし1:50、20:1ないし1:20、10:1ないし1:10、5:1ないし1:5、2:1ないし1:2、1:2ないし100:1、1:10ないし1:100、1:50ないし1:100、1:2ないし1:50、1:2ないし1:10、1:2ないし1:5、1:5ないし1:50、1:10ないし1:50、1:20ないし1:50又は1:5ないし1:20であり得、及び質量又は容量を基準に約100:1、50:1、20:1、10:1、5:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:15、1:20、1:30、1:40、1:50、1:60、1:70、1:80、1:90又は1:100であり得、又はその他の比率であり得る。第一界面活性剤は水中油型(O/W)乳剤を生成する好適な界面活性剤であり得る。高HLB(親水性/脂溶性バランス)界面活性剤、即ち、親水性界面活性剤であり得る。第一界面活性剤のHLBは約8ないし20、又は約15ないし20、10ないし15,13ないし17又は15ないし18であり得、及び約8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19及び20、又は20より大であり得る。ポリソルベート界面活性剤であり得、例えばTween(ソルビタンエステルのポリオキシエチレン誘導体)Tween 20、Tween 21,Tween 61、Tween 80,Tween 81であり得、又はPEO/PPO共重合体、例えばPluronic P123であり得る。その他の使用し得る界面活性剤にはBrij(ポリオキシエチレン脂肪酸)、例えばBrij30、NP(ノニルフェノキシポリエトキシエタノール)、例えばNP−4、NP−5、NP−6、NP−9、Triton(オクチルフェノキシポリエトキシエタノール)例えばTriton X−100、Triton X−114、Myrj、例えばMyrj45が挙げられる。イオン性界面活性剤、例えばAerosol OT(ドキュセートナトリウム塩:ビス(2−エチルヘキシル)スルホコハク酸ナトリウム塩)であり得る。第一界面活性剤は、異なる界面活性剤の混合物を含有し得、また、共界面活性剤を含有し得る。
4)、又はソルビタン モノラウレート(Span 20、HLB 8.6)、又はソルビタン モノパルミテート(Span 40、HLB 6.7)、又はソルビタン モノステアレート(Span 60、HLB 4.7)であり得る。第二界面活性剤は、界面活性剤の混合物を含有し得、共界面活性剤を含有し得る。中性ポリマーはまた、疎水性媒体の粘度を増加するために用いられ得る。疎水性媒体はいかなる好適な疎水性溶剤であり得る。疎水性希釈剤と同じでも異なっていてもよい。例えば、液化炭化水素(例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、デカン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン)、塩素系溶剤(例えば、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロホル
ム、ジクロロメタン、四塩化炭素、二塩化エチレン、ジクロロエタン、メチルクロロホルム)及びエステル(例えば、酢酸エチル)、エーテル(例えば、ジエチルエーテル)又はその他の疎水性溶剤であり得る。多重乳剤中の第一液滴は平均直径が約0.1ないし1000ミクロン、又は約0.1ないし0.5、0.1ないし10、0.1ないし100、0.1ないし500、0.1ないし800、500ないし1000、500ないし800、1ないし1000、10ないし1000、100ないし1000、10ないし800、100ないし800、0.5ないし100、0.5ないし50、0.5ないし10、0.5ないし5、1ないし250、10ないし250、100ないし250、10ないし100、10ないし50、250ないし500、100ないし500又は50ないし500ミクロンであり得、及び平均直径が約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、01、15、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、125、150、175、200、225、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950又は1000ミクロンであり得、又は1000ミクロンより大であり得る。
成後、これらは固化される。これは、疎水性媒体から粒子を分離する前又は後に行い得る。約1ないし約10時間、又は1ないし5、1ないし2、2ないし5、2ないし10、1ないし3、1.5ないし2.5又は5ないし10時間要し得、又は約1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5又は10時間又は10時間より長時間要し得る。あるいは、1時間以下であり得、条件と化学反応に依存する。例えば、約10分ないし約1時間、又は10ないし50分、又は約10ないし40、10ないし30、10ないし20、20ないし50、20ないし30又は15ないし25分要し得、及び約10、15、20、25、30、35、40、45、50及び55分要し得る。粒子を固化するのに十分な温度において粒子を維持することを含み得る。温度は、疎水性物質の分解、蒸散又は劣化が起こらない適当な低さであり得る。温度は約1ないし約100℃、又は約0ないし80、0ないし60、0ないし40、0ないし20、0ないし10、20ないし100、40ないし100、60ないし100、80ないし100、20ないし80、40ないし80又は40ないし60℃であり得、及び約0、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95又は100℃であり得る。温度及び時間は、粒子の洗浄及び乾燥中に粒子が粉砕、破裂、分解、圧壊しない好適なものであり得る。分離工程は、沈降、デカンテーション、フィルターろ過、遠心分離、蒸留、又はその他の方法が用いられる。少なくとも部分的に分離の工程の後、粒子はさらに熟成し得る。これは、前駆体の更なる反応のために好適な期間であり得る。例えば、約1時間ないし約24時間又はそれ以上、又は約1ないし12、1ないし6、6ないし24、12ないし24、18ないし24時間であり得る。さらに熟成する場合の温度は約0ないし約100℃であり得、又は約0ないし80、0ないし60、0ないし40、0ないし20、0ないし10、20ないし100、40ないし100、60ないし100、80ないし100、20ないし80、40ないし80、又は40ないし60℃であり得、及び約0、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95又は100℃であり得る。温度は、疎水性物質の分解、蒸散、劣化のおきないような十分低い温度であり得る。洗浄工程は溶媒を用い得る。溶媒は親水性又は疎水性であり得る。例えば、水、水溶性溶液(例えば、塩化ナトリウム溶液のような塩溶液)、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ヘキサン、クロロホルム、シクロヘキサンがあり得、及び疎水性媒体として用いられる前記のいずれの溶媒もあり得、又はこれらの溶媒の2以上の混合物であり得る。研究者は粒子から疎水性種が浸出し、そしてカプセル化効率を低下させる溶媒を用いないように注意しなければならない。特に、溶媒は、粒子から疎水性活性種が浸出しないか実質的に浸出しないものとする。“粒子から疎水性活性種が実質的に浸出しない”の表現は、は30wt%、25wt%、20wt%、15wt%、10wt%、5wt%、4wt%、3wt%、2wt%、1wt%、0.5wt%、0.25wt%又は0.1wt%以下の疎水性活性種が粒子から浸出する(wt%は粒子中の疎水性活性種の全質量の質量パーセントである)ことを含む。“粒子から疎水性活性種が実質的に浸出しない”の表現は、30wt%ないし0.001wt%、25wt%ないし0.01wt%、20wt%ないし0.01wt%、15wt%ないし0.01wt%、10wt%ないし0.01wt%、5wt%ないし0.01wt%、4wt%ないし0.01wt%、3wt%ないし0.01wt%、2wt%ないし0.01wt%、1wt%ないし0.01wt%、0.5wt%ないし0.01wt%、0.25wt%ないし0.01wt%又は0.1wt%ないし0.01wt%の疎水性活性種が粒子から浸出する(wt%は粒子中の疎水性活性種の全質量の質量パーセントである)ことを含む。洗浄工程は、粒子を溶媒と混合する工程を含み得、必要に応じ粒子及び溶媒を攪拌し、そして溶媒を除去する工程を含み得る。洗浄工程は、粒子へ溶媒を通過させることを含み得る。通過させることは、重力下又は減圧下で行い得る。例えば、ブフナー漏斗又は焼結ガラスろ過漏斗を用いて行い得る。洗浄工程は適切であれば溶媒から粒子を分離する工程を含み得る。これは上記のように疎水性媒体から粒子を分離するために行い得る。洗浄工程は約1ないし10回繰り返し得、各洗浄工程は同じ溶媒で用いても良
いし、異なる溶媒をその他の洗浄工程を行うために用いても良い。
子の制御放出、その組成物、合成工程及び使用の方法」)に記載の凍結乾燥を含み得る。乾燥工程は、あるいは、又は粒子上及び/又は粒子を通じて気体の流れを通させることを含み得る。気体は粒子及び疎水性物質に不活性であり得、例えば、空気、窒素、アルゴン、ヘリウム、二酸化炭素又はこれらの混合物であり得、乾燥されているものがよい。乾燥工程は、追加的に又は択一的に、粒子を部分的に減圧下で作用させることを含み得る。部分的減圧は、絶対圧力で例えば約0.01ないし0.5気圧、又は約0.01ないし0.1、0.01ないし0.05、0.1ないし0.5、0.25ないし0.5、0.05ないし0.1又は0.1ないし0.25気圧であり得、及び絶対圧力が約0.01、0.05、0.1、0.2、0.3、0.4又は0.5気圧であり得る。乾燥は減圧乾燥又は凍結乾燥を含み得る。減圧乾燥は疎水性物質を実質的に除去しない好適な減圧下で行い得る。例えば、約0.01ないし0.5気圧(絶対圧力)、又は約0.01ないし0.1、0.01ないし0.05、0.1ないし0.5又は0.1ないし0.3気圧であり得、及び約0.01、0.05、0.1、0.2、0.3、0.4又は0.5気圧であり得る。
能性を持つ。もしそれが取り込まれたら、増粘剤が後日に放出し得、特に患者へ疎水性物質を送達するために用いられる粒子の適用においては、望ましくないかも知れない。本発明の工程は、両面乳剤の短期安定性のみ必要とする工程を採用することによって、増粘剤の使用を回避する。それ故、本発明の粒子は、増粘剤の使用を包含しない工程により製造し得る。粒子はそれ故その中に又はその上に増粘剤を有し得ない。これによれば、いったん生成された場合、本発明の両面乳剤は安定、準安定、不安定又は部分的に安定であり得る。それは十分に安定なので両面乳剤が安定な期間中に前駆体が非流動的マトリックスを形成するように反応する時間があり得る。このように両面乳剤が安定な期間は、前駆体が非流動性マトリックスを形成する反応時間よりも長くてもよい。両面乳剤の安定性は攪拌により強化され得る。攪拌は、攪拌、振とう、又はその他の攪拌方法を含み得る。緩やかな攪拌であり得る。両面乳剤は、前駆体が疎水性物質をその中へ含有する粒子を形成するように反応するに十分な時間安定である、十分に緩やかな攪拌であり得る。
1010の個別の分室を持ち得、又は1010以上の個別の分室を持ち得る。粒子は約100ないし1010、104ないし1010、106ないし1010、108ないし1010、100な
いし109、100ないし108、100ないし107、104ないし109、106ないし109、104ないし108、106ないし108、106ないし108又は107ないし109、
及び約100、1000、104、5*104、105、5*105、106、5*106、107、5*107、108、5*108、109、5*109又は1010個の個別の分室を持ち得る。分室は、球状であり得、又は円筒状、斜方晶形、多面体(4ないし20の面)、楕円状、卵型、弾丸型又はその他の形状であり得る。形状は、規則的であっても不規則であってもよい。個別の分室は平均直径が、約10nmないし約50ミクロン、又は約10nmないし10ミクロン、10ないし50ミクロン、1ないし50ミクロン、20ないし50ミクロン、10ないし20ミクロン、10nmないし1ミクロン、又は約10ないし500nm、10ないし200、10ないし100又は10ないし50nm、又は約50nmないし10ミクロン、100nmないし10ミクロン、500nmないし10ミクロン、1ないし10ミクロン、1ないし5ミクロン、5ないし10ミクロン、50nmないし5ミクロン又は100nmないし1ミクロンであり得、及び平均直径が約10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800又は900nmであり得、又は平均直径が約1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、15、20、25、30、35、40、45又は50ミクロンであり得、又は平均直径が50nmより大であり得る。個別の分室は、単分散された直径又は多分散された直径を有し得、狭い又は広いサイズ分布を有し得る。粒子の平均粒径は、約0.1ないし1000ミクロン、又は約0.1ないし0.5、0.1ないし10、0.1ないし100、0.1ないし500、0.1ないし800、0.5ないし100、0.5ないし50、0.5ないし10、0.5ないし5、1ないし250、10ないし250、100ないし250、10ないし100、10ないし50、250ないし500、100ないし500、100ないし800、100ないし1000、500ないし1000、500ないし800又は50ないし500ミクロンであり得、及び平均粒径は約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、01、15、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、125、150、175、200、225、250、300、350、400、450、500、600、700、800、900又は1000ミクロンであり得、又は約1000ミクロンより大であり得る。粒子サイズ分布は単分散直径又は多分散のものであり得、狭い又は広い分布を有し得る。
ム種、チタニア、架橋性アルミニウム種、アルミナ、又は、架橋性シラン、架橋性チタニウム種、架橋性ジルコニウム種、及び架橋性アルミニウム種から選択された少なくとも2種以上の共架橋性種から生成される混成物を含有し得る。混成セラミックは少なくともケイ素、ジルコニウム、チタン、及びアルミニウムからの少なくとも2種、例えばアルミノ珪酸塩、ジルコイオ珪酸塩、又はチタノ珪酸塩などを含有し得る。粒子は球状であり得、又は、又は円筒状、斜方晶形、多面体(4ないし20の面)、楕円状、卵型、弾丸型又はその他の形状であり得る。形状は、規則的であっても不規則であってもよい。粒子中の疎水性物質は粒子中へ放出され得る。
0日ないし12ヶ月、1ないし12ヶ月、6ないし12ヶ月、1ないし6ヶ月、1ないし3ヶ月、1日ないし1ヶ月又は10日ないし1ヶ月であり得、及び疎水性物質を放出可能な半放出時間は、約10、20、30、40又は50分、1、2、3、4、5、6、9、12、15又は18時間、又は約1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、1、5、16、17、18、19、20、25又は30日、又は約1、2、3、4、5又は6ヶ月又は約6ヶ月より長期であり得る。粒子は制御された速度で疎水性物質を放出可能であり得る。その速度は、シリカマトリックスの内部構造に依存し、その構造はゾル−ゲル化学反応の特質及び油/水乳剤の特質(界面活性剤の種類と濃度、油/水/界面活性剤のモル比)に依存する。速度は粒子のサイズ、pH,温度などの粒子の合成条件、粒子が浸される媒体の種類及び/又はその他の因子に依存する。カプセル化効率及び負荷量は内部分室のサイズに依存する。本発明の粒子に係る明細書又は特許請求の範囲全体において述べられる特徴は、粒子において実施可能ないずれの工程及びステップを組み合わせて提供し得る。
全ての界面活性剤及びポリマー(表1)は、シグマ−アルドリッチ社より購入し精製せず用いた。テトラメトキシシラン(TMOS)、テトラエトキシシラン(TEOS)、メチルトリメトキシシラン(MTMS)、フェニルトリメトキシシラン(PTMS),ビニルトリメトキシシラン(VTMS)、及びアミノプロピルトリメトキシシラン(APTM
S)等のシリコン前駆体はシグマ−アルドリッチ 社より入手しそのまま用いた。シクロヘキサン及びドデカンは、ACS分光光度用グレード(99+%)(シグマ社)、ケロシン(低臭)は沸点175ないし325℃、及び密度0.800g/cm3のものをアルド
リッチ社より入手した。ソルベントブルー35の純度は98%(アルドリッチ社)であった。リモネンはクエスト インターナショナルより提供された。レチノール(95+%)はフルカ社より購入しそのまま用いた。その他の使用された試薬はすべてA.R.グレードのものを用いた。高純度ミリQ水(ミリポア社)を全ての溶媒に用いた;抵抗率は18.02MΩcm以上であった。
ゾル−ゲル及びO1/W/O2多重(又は両面)乳剤技術の両方を用いた疎水性分子を含有するシリカミクロスフェアの合成の実験方法を示した合成フローチャートを図1に示す。
たバイアル中で1.5時間攪拌した。ここでバイアルを開栓し、混合物をさらに約1.5時間攪拌し、前駆体の加水分解により生成した余剰のアルコールを蒸散させた。
をプローブ式超音波装置で超音波処理しO1/’W’乳剤(ここで‘W’は親水性ドメイ
ンを表す)を生成した。
溶液に注いだ。O1/’W’相を外部の油状物質/界面活性剤 相に注いだのち、擬似O1/’W’/O2多重(又は両面)乳剤を製造したが、ここで、’W’は予め加水分解した
シリコン前駆体から成る。この系を攪拌している間、シリコン前駆体は、親水性液滴内部で縮合し、ミクロンサイズのシリカスフェアを生成する。
・内部油状物質:リモネン(MW 136.23、密度0.8402g/cm3 )4.
404mmol(0.714mL)は1.428mgのソルベントブル ー−35(SB−35)をこれに溶解する。
・親水性界面活性剤:ポリオキシエチレン(4)ソルビタン モノラウレート( Tween 21:MW 522、HLB 13.3)1.1494mmol (0.600g)。
・水(1)相:pH=2 HNO3溶液 2.140g(水:118.889mm ol)。・シリコン前駆体:TMOS(MW:152.22、98+%、密度1.032 g/cm3)58.123mmol(9.028g)。
・水(2)相:pH=2 HNO3溶液 2.140g(水:118.889mm ol)。・疎水性界面活性剤:Span 80 180.00mmol(77.152g )。
・外部油相:シクロヘキサン 300mL。
1.顕微鏡:ろ過に先立ち、粒子を光学顕微鏡(Zeiss Axioplan、西独製)を用いて試験した。乾燥後、粒子はさらに走査型電子顕微鏡(SEM)で同定した。全てのSEM画像は、JEOL SEM−6400を用い、画像モードの設定:二次電子像;作動電圧15kV、公称光束1x10-10Å及び作動距離15mmの条件で得た。
る吸着等温線から実施した。測定前に、試料は吸収分析装置の脱気口において333K、10時間脱ガスを行った。
1.疎水性色素のカプセル化効率及び放出速度を紫外可視スペクトル法(Cary 50)により測定した。カプセル化効率は二つの方法により評価を行った。第一の方法は、間接的方法であり、シリカ粒子をろ過により除去した後、シクロヘキサン/Span 80溶液の紫外可視吸光度を測定することから成る。色素のカプセル化効率は、系内に導入されたもとの色素濃度から外部の油相中において測定された色素を差し引くことにより算出した。標準の検量線は、同一の組成及び当該試料の製造に用いられたのと同一の濃度で、外部の油相へ正確な量の色素を添加することにより、作成した。第二の“直接的な”方法は、例えばエタノール、シクロヘキサン又はドデカンのような溶媒中のシリカ粒子からのSB−35の放出を、吸光度が安定するまで測定することにより成る。標準の検量線は、試料放出媒体として同一の組成及び濃度を用いて作成した(界面活性剤含有量はTGA/DTAの結果を用いて評価した。)。吸光度は、生成物を攪拌しながら異なる時間間隔で測定し、色素放出曲線を作成した。
mmetryC18、5μm 4.6x150mmであり、移動相はメタノール:水(9:1 v/v)混合物を流速0.5ml/minで用いた。紫外可視検出器の波長は210nmに設定した。10μLをオートサンプラーを用い注入した。リモネンのピークの積分面積(谷部から谷部まで)は定量的計算で使用した。リモネンの保持時間は約13.5分であり、検出限界はエタノール1mLあたりリモネン約0.02mgであった。
両面乳剤液滴の概略図、及び合成工程中の乳剤液滴の変化を示した図を図2に示す。多くの因子が、シリカ粒子の形成だけでなく、疎水性物質のカプセル化に影響を与え得る。これらの因子のいくつかを以下に検討した。
一連の試料を上記合成工程を用い、Span 80濃度を増加させて合成した。該当する光学顕微鏡写真を図3に示し、該当するSEM顕微鏡写真を図4に示す。光学画像より、1ないし10ミクロンの粒径の小さな油状小球が親水性液滴内に分布していることが明らかであるが、これは熟成により固体シリカ粒子へと凝集する。これらのシリカ粒子の直径は、10ないし150μmの範囲であり、サイズ分布は、Span 80濃度の増加に伴いある程度狭いものになった、粒子の内部構造の典型的な形態を図5に示す。この結果により、全ての生成物がSB−35を内部に含有し、色素のカプセル化効率は、視覚的に認められるようにSpan 80濃度の増加に伴い増加する。
れたエネルギーに依存する。より多くのエネルギーが系内に導入されると、油状液滴は小さい。その他の変数は内部油状液滴サイズに影響し得る。これらは、内部の界面活性剤の種類及び濃度、内部の油状の容量フラクション、及び水の量、シリコン前駆体の種類と濃度、及びpHのような親水性ドメインの特性を含む。
図6は、種々のTween 21濃度でシリカ粒子を製造したときのSEM画像であり、一方、図7及び8は、種々の濃度でのTween 20及びTween 80で製造さ
れた粒子のSEM結果を示したものである。最も有効な合成条件は、Tween 21を用い製造した試料であり、ドデカン/SB−35のカプセル化と球形シリカ粒子の高収率という結果を得た。より高いTween 21濃度は、より小さな粒子サイズ及び狭いサイズ分布を得る。約0.6mmol以上では、改善は観測されなかった。Tween 20を用いて製造した粒子は、サイズがより小さかったが、ドデカン/SB−35のカプセル化は低く、一方、Tween 80を用いて形成した粒子は、特に界面活性剤濃度が高い場合において、より多分散であり、不規則な形状であった。これらの界面活性剤の分子構造(後述)から、Tween 21は有意に他の二者と異なっているといえる。Tween 21は4つしかエチレンオキシド単位を有さないのに対し、Tween20及びTween 80はそれぞれ20のエチレンオキシド単位を有する。この構造上の違いはHLBの有意な違いと共に、粒子形成及び油状物質のカプセル化に対するこれらの有意な影響を説明し得る。
ドデカンを内部油相としたときの、水:TMOSのモル比に応じた粒子サイズ及び分布を図9に示す。水:TMOSのモル比を2から8に増加させた場合、粒子サイズ及びサイズ分布はほとんど変化しなかった。しかし、水:TMOSのモル比が16の場合、サイズ分布は狭くなり、粒子はより小さいものとなった。SB−35の最も高いカプセル化効率は、視覚的な観察から、水:TMOSのモル比が4で得られた。ゾル−ゲル反応における水の化学量論的な値は2である。通常、適切な時間内に反応を終了させるためには、水:TMOSのモル比4が使用された。触媒(H+)量の増加と同様に反応物である水の量の増加が、親水性ドメインの内部のより急速なゲル化につながる縮合反応速度を増加させ、及びより小さな、より少ない多分散粒子が期待出来得る。乳剤系は、速度論的に不安定であるので(即ち、両面乳剤液滴は融合し、相は経時的に分離する)、もし縮合速度が遅すぎると、液滴の融合はゲル化による構造の“凍結”に先行して起こるため、粒子サイズの増大が起こる。水:TMOSのモル比が4の場合に観測される最適な油状物質のカプセル化の背後にある理由は明らかでない。この特異な比率は、希釈率を上げる(高い水の割合)ことなく最も早い縮合時間を提供し、内部油状液滴が外部油相へ移動するため、カプセル化効率が減少すると推測することができる。換言すれば、比が4であるときは、ゲル化速度及び内部の疎水性物質を保持するための親水性ドメインの粘着性の良い中間物をもたらす。
図10に示したSEM画像は、球形粒子が、APTES以外の前駆体を混合することにより形成され、ゲル生成物として得られた事を示す。さらに、粒子サイズ分布は、Span 80濃度が0.2mol/Lから0.6mol/Lに増加させた場合により狭い分布となると認められたが、この結果は上記結果と首尾一貫している。
減少の結果をもたらす結合性の減少と同様にこの縮合速度の減少が、疎水性物質の外部油相への移動の増加を起こし得るので、かくして、低いカプセル化効率を説明し得る。
TEOSは又シリコン前駆体としても用い、水:TEOSモル比を2ないし16に変化させ行った。該当するSEM画像を図11に示す。大部分の生成物は、最後の試料以外は不規則な形状をしているが、これはTEOSは球状粒子を形成するのにより熟成時間を必要とするであろう事を示唆している。水:TEOSモル比の増加は反応速度を加速した、したがって、より球状の粒子は、高比率の場合に得られた。エタノールのようなアルコールは、TEOS及び水の混和性に必要である。TEOSの加水分解により生じたエタノールとともに添加したアルコールは、蒸散工程において除去されなければ、両面乳剤構造を不安定化/破壊する。その結果、より不規則な形状の粒子が生成された。
Span 20はまた、外部油相への界面活性剤として検討された。図12は異なるTween 21濃度において製造されたシリカ粒子のSEM画像を示し、一方、図13は、Span 20と混合したTween 20及びTween 80を用いて製造した粒子のSEM結果を示す。親水性界面活性剤の種類と濃度にかかわらず、結果は、Span
20を用いた場合よりもSpan 80を用い製造した場合に、より球状のシリカ粒子が製造されることを示した。これはSpan 80などのHLB値の低い界面活性剤は親水性液滴の形成を促進し、しかして球状粒子の製造を増進する。
PEG(MW:20,000)溶液を、0.300gのPEGを1.000mLのpH=2 HNO3溶液に溶解して調製し、この溶液の計算量を水(1)相として用いた。HPC(MW:370000)溶液を、2.500gのHPCを100.00mL(82.00g)の1−ヘキサノール(密度:0.82 g/cm3)へ完全に溶解することにより調製した。この溶液の既知量を外部油相へ添加し、粘着性を増加させた。詳細な実験条件を表3に示し、該SEM画像を図14に示す。
実験条件を表4に示し、該SEM画像を図15に示す。これに先行研究と比較比較して(表3参照)、外部油相の容量は二倍となり、疎水性界面活性剤濃度は0.5mol/Lから0.6mol/Lへ微増した。PEG及びHPCの存在にかかわらず、球状粒子が生成し、HPC量を二倍にすることは、Tween 80系を除き、粒子形態における有意な影響はないと認められた。内部相の容量のわずかな増加は、aないしdに示されるように、粒子サイズおよび粒径分布にわずかに影響した。Tween 21を用い製造した粒子は視覚的観察により最も多くの色素を取り込んだ。該粒子サイズは、非常に大きいものであった。カプセル化効率はTween 21系程には高くはなかったが、Tween 20の使用は、色素のカプセル化に良好な結果を与え、Tween 20系は、非常に小
さい粒子を生成した。Tweem 80系においては、色素は全く取り込まれず(視覚的判定)、高HPC含量で不規則な形状の粒子が製造された。
上記のように、高Tween 21濃度は、濃度が約0.6mmolを超えた場合改善はみられなかったが、より小さい粒子サイズ及び範囲の狭いサイズ分布をもたらした(図6)。これは界面活性剤(Tween 21)濃度の増加は、Oil1/‘W’系の安定
化に緩やかに影響した。しかし、安定性の上昇は色素のカプセル化効率を改善することはなかった。種々の界面活性剤濃度における粒子サイズ及び分布に有意な差は認められなかった(図16参照)。このことは、外部油相中の疎水性界面活性剤の特性及び濃度は、有意に粒子の形態に影響し、一方、内部界面活性剤は疎水性種のカプセル化において主要な役割を果たす(一定の閾値以上となれば)。内部油状の特性は、リモネンをレチノールで置換した場合で示されるように、粒子構造に余り影響しないで、ほんの少し多分散系なシリカ粒子を製造する(図17参照)。
上記の典型的な合成条件下では、粒子サイズ分布は10ないし150μmの範囲内であった(図4−c)。もしOil1/‘W’含有量が二倍の場合、粒子サイズは、変化はな
かった(図18−a)。しかし、Oil1/‘W’が4倍に増加し、外部油相の容量が一
定に保持された場合には、粒子サイズは増大し、サイズ分布もより広範(10ないし300μm)となった:図18−b参照。この内部容量の増大はSpan 80:水のモル比を減少させ、かくして外部壁面の剛性を減少させ、凝集を増加させ、粒子の生長を生じさせる。
粒子表面に残留したの界面活性剤はTGA/DTA分析により評価した(図19)。二つの異なる分解過程が認められた。第一の質量の減少(T<120℃)は、吸熱反応に相当し、揮発性物質(リモネン及び水)の蒸散によるものであり得る。第二の質量の減少(120<T<500℃)は発熱反応に相当し残留した界面活性剤の燃焼によるものだと思われる。該リモネンでドープされたシリカミクロ粒子の組成は、43.4wt%水+油、7.6wt%界面活性剤、49.0wt%シリカである。
吸収等温線の曲線は、検討した固体の構成の明白な特徴を表す(図20参照)。吸収等温線の形状は少量のミクロ多孔質及び多量のメソ多孔質の存在を示している。BET特異的比表面積値が431.3m2/gであることは、ミクロ多孔質の存在を追認するもので
あり、球面中の多孔質は、図5のSEMで観測されたミクロサイズの空洞だけに起因するのではなく、内部マトリックスの多孔質に幾分起因していることが示唆された。最大孔容量が0.51cm3/g(相対圧力0.99755で測定)であることは、非常に高い多
孔質産生を追認する。吸収及び脱離岐路のヒステリシスが、円筒型孔を示した。この仮定に基づき、円筒孔モデルを用いたDFT(密度汎関数理論)分析がされ、6nmを中心に広範な孔径分布(1ないし30nmから)の存在が明らかとなった。
、「放出制御されたセラミック粒子、その物組成物、製造工程及び方法、PCT WO01/62232(2001)」により製造されたものとの違いに注目する事は興味深い。工程1によって製造された粒子は本来ミクロ多孔性であり、細孔容量はおよそ0.1cm3/g)であった。これは油状物質のカプセル化又は内部界面活性剤(例えばTween
21)が、マトリックスの内部構造の修飾において有意な役割を果たした事を示唆する。これは、疎水性物質の放出速度を制御するために、シリカマトリックスの内部構造を制御する事が重要であるらしい。
間接法:リモネン(SB−35を0.200mg/ml含有)の濃度を変化させた5種の標準溶液を0.6mol/LのSpan 80/シクロヘキサン溶液を用いて調製した。溶液は450から800nmをスキャンし、650nmにおけるピーク及びベースラインの吸光度(Abs)を記録した。SB−35をドープしたシリカ粒子は上記合成方法により製造し、そのカプセル化効率は47.8wt%(3試料の平均値)であった。
レチノールでドープされたシリカ粒子のSEM画像(図17)は粒子サイズ及び分布が
、液体(ドデカン又はリモネン)と固体(レチノール)のどちらかであり得る内部油相に依存しないことを明らかにした。レチノールでドープされた粒子のTGA/DTA結果を図22に示す。第一の質量の減少(T<200℃)は、水及びレチノールの蒸散に起因し得、一方、第二の質量の減少(200<T<650℃)は、残留した界面活性剤の燃焼に相当する。レチノールでドープされたシリカミクロ粒子の組成は、22.8wt%水+レ
チノールであり、26.7wt%界面活性剤、及び50.5wt%シリカであった。
粒子のリモネン含有率を測定するために用いた典型的なHPLCスペクトルを図25に示す。シリカミクロ粒子中のリモネンのカプセル化効率は典型的な合成において14±6%と推定した。高濃度のSpan 80はリモネンの定量測定を大いに安定化させるため、カプセル化効率の値は直接法(即ち最終粒子から浸出したもの)によってのみ得られた。観測された効率の高い変動は、リモネンが除去され得る洗浄及び乾燥工程等、いくつかの理由のためであり得る。HPLC測定におけるその他の干渉因子は、平坦な保持時間を有する界面活性剤Span 80の存在である。これはリモネンのシグナルを干渉し、HPLCによるリモネンの放出速度の定量化の困難性を増している。
ドデカンへ浸出したリモネンの濃度をFTIR分光法で測定した。濃度分析に用いたリモネンのバンドは、その他の存在する成分の濃度に依存した。洗浄していない固体の場合は、カプセル化効率が19wt.%に相当する797cm-1のリモネンのバンドを濃度測定に用いた。洗浄した固体の場合には、界面活性剤の濃度はかなり減少しており、888cm-1のリモネンのバンドを用いた。カプセル化効率5%と測定されたが、洗浄工程においてもリモネンが除去される範囲を示している。固体含量に関しては、これはシリカに係る1wt.%に相当する。IR技術は、混合成分の分析に用いられるHPLCほど理想的な技術ではないとしても(IRスペクトルに寄与する種々の成分を分離するための、カラムの保持時間のような利用可能な機構がない。)、HPLC分析で問題があるような場合(大量の界面活性剤の存在等)、IRは溶液中の濃度の、おおよその見当を得るために用いることができる。FTIRで検出される粒子からドデカン中に浸出したその他の種は、Span 80、Tween 21であり、及び多分幾分かの溶解したシリカである。
図26は、シリカマトリックス内部に分散された油状液滴を示す典型的な単一シリカミクロスフェアの断面の概略図を示す。油状液滴は内部界面活性剤の存在により合成中安定化する。内部界面活性剤(即ち、Tween 21)の疎水性部分は、内部油状物質中へ溶解するか又はSB−35のような疎水性分子と会合することができるが、親水性部分(エチレンオキシド)は親水性ドメイン、即ちシリカマトリックスへ浸透する。
図27は、先行する合成工程のフローチャートを示す。本発明の工程及び先行工程の主な相違点は、後者の工程では、安定な両面乳剤がシリカ前駆体添加前に生成されなければならない点である。その他の有意な相違点は、先行する工程における、両面乳剤の安定性を改善するために外部油相の粘度を増加させるための両面乳剤系へのHPCの添加である。先行工程では、塩基性触媒の使用のみが球状粒子の生成を引き起こし、そして水:TEOSモル比は、厳密に4を維持することを必要とした。さらにまた、内部相(O1/W)
と外部油相の容量比は5%以下であることを必要とした。最も重要な点は、実験工程は、再現性を欠くことから実証されたように大変不十分である(即ち、多数の試みにかかわらず、我々には再現不可能)。
、最初のO1/W乳剤を、2wt.%のSpan 80及び0.5wt.%のHPC(分
子量370,000)を含有する外部油相であるデシルアルコールへ徐々に加えた。この乳剤系を緩やかな攪拌速度(マグネチックスターラーで)30分間攪拌し、それから総水量:TEOSのモル比が4と等量のTEOSを加えた。混合物は継続して10分間攪拌し、そしてアンモニアと水との容量比が1:9となるように2.667mol/LのNH4
OHを加えた。水相中の最終的なアンモニア濃度は0.267mol/Lであった。反応後、試料を6000rpmで15分間遠心分離した。得られた粒子を純水で繰り返し洗浄し、室温において窒素雰囲気下で乾燥した。
いことが見出された。このことは攪拌は安定な両面乳剤の生成に重要な役割を果たすこと
が示唆された。したがって、3種類の攪拌速度(100、250及び500rpm)で粒子を形成する検討を行った。該TEM画像を図29a−cに示す。また、約60nmの直径を有するナノ粒子が、攪拌速度に無関係に製造された。この後に、ミクロサイズの粒子は、もしレチノールが内部油相として用いられた場合にのみ製造し得ると仮定した。しかしながら、レチノールを内部油相としたシリカ粒子のTEM画像を示した図30において観測されたように、類似のサイズの粒子(球状性に乏しいが)が上記のように製造された。
(約21.6mmのメジアン孔直径)は相互粒子孔によるものである。さらに、二工程の違いも追認された。両シリカマトリックスの内部構造は大幅に異なっている。
これらの観測結果は、先行工程により製造された粒子において吸収される有機物質の大多数はHPCに起因するものであり、一方、本発明の粒子の表面のものは、Span 80又はTween 21に起因するものである事が示唆された。バンド面積の分析により、水で洗浄した試料において吸収されたHPC量は、実質的にアセトンでの試料と一致していた。
pHは、粒子の特性に有意に影響を与え得る。前記した典型的な合成条件下では、pH2において粒子は10ないし150nmのサイズ範囲である。pHが2から0.301へ低下すると、粒子サイズは有意に増大し、同様にサイズ分布(即ち、多分散性)も増大する。図35は、pHが1.64、1.00、0.602及び0.301で合成した粒子のSEM画像を示す。pHが1.64から0.602までは、粒子は50ないし230μm
のサイズ範囲であった。しかしながら、pHが0.301においては粒子サイズは、80ないし700μmに増大した。pHの影響としてBET結果を図36に示す。表面積は、pH 2.00からpH1.64と低下するにつれて、約430m2/gから約92m2/gと大幅に減少した。pHが1.00である場合、粒子はより緻密であり、表面積は約0.3m2/gであった。BET表面積は、pHが0.301ではわずか0.01m2/gであった。細孔容積は、pH 2において0.51cm3/gから、pH1.64において
0.045cm3/gへと、そしてpH1.00において0.005cm3/gに、及びpH0.301において0.004cm3/gまで、pHに従い減少した。色素(ソルベン
トブルー−35)カプセル化効率もまたpH低下に伴い低下した。
種々の他の界面活性剤も、粒子形態と油状物質カプセル化効率上での内部界面活性剤(即ち、第一界面活性剤)の種類の影響をよりよく理解するために試験された。使用した界面活性剤は:ポリオキシエチレン 4ラウリルエーテル、C12H25(OCH2CH2)4O
H(Brij30、シグマ製、分子量362、HLB 9.7);ノニルフェニル ポリエチレングリコール、C9H19C6H4(OCH2CH2)nOH,NP−5(シグマ製、n=5、分子量440、HLB 10.0);NP−6(シグマ製、n=6、分子量 485、HLB 10.9);Tergitol NP−9(フルカ製、n=9−10、分子量630、HLB 13.0);オクチルフェノール ポリエチレン グリコール C8H17C6H4(OCH2CH2)mOH、Triton X−114(アルドリッチ製、m=7−8、分子量 537、HLB 12.4)、Triton X−100(シグマ製、m≒10、分子量 646、HLB 13.5)。これらの界面活性剤は、全て白色、粘性の液体であり及びカールフィッシャー滴定により0.12wt.%以下の水を含有するものであった。検討したその他の界面活性剤はPOE(4)ソルビタン モノステアリン酸塩(Tween 61:分子量 606、HLB 9.6)及びPOE(5)ソルビタン モノオレイン酸塩(Tween 81:分子量 650、HLB 10)であった。
の分散、上で働くため予想外であり、したがって、形状及びサイズは外部(第二)界面活性剤の特性によってのみ影響されるであろう親水性物質の全体の液滴サイズに影響するとは予想できなかった。これらの結果は2種の界面活性剤は相互に作用し得ることを示唆する。仮定では、内部界面活性剤の濃度が上昇すると、界面活性剤の部分の増加は、油状液滴の安定性には関与せず、外部界面活性剤壁と相互作用する。界面活性剤の混合物はミセル壁の剛性を増加させ、しかして乳剤相を安定化させる。粒子サイズに関してこれはより小さい粒子の製造を意味する。
活性剤の重要な役割を追認するものである。EE(カプセル化効率)及びシリカマトリックスの内部構造との間の相互関係の欠如は、窒素吸収実験がナノメータースケールでの細孔構造を同定し、従ってSEM顕微鏡写真で明白なマクロ多孔質を無視している事実により説明し得る。上記において検討したように、マクロ多孔性、即ち小胞は、油状カプセル化における貯留層であり、その存在は高いカプセル化効率と関連付けられ得る。小胞の直径は、例えば10nmないし50ミクロン又は50nmないし50ミクロンであり得る。
“典型的な合成条件”を採用し、その結果を表9に示す。一般的に内部油状物質が増加するとカプセル化効率が減少し、破壊された粒子の形成が起こった。
の密度が2.0g/cm3であると見なすと、油対シリカ容量比は、0.714mLのリ
モネンに対し約15vol.%(SB−35のカプセル化効率:38%)、1.428mLのリモネンに対し25vol.%(SB−35のカプセル化効率:31%)となるであろう。典型的な合成条件下でのTween 61を用い製造した粒子のBJT平均細孔容量は0.18cm3/gであり、ゆえに細孔容量とシリカ容量の比は約22%である。こ
れらの結果は、これらが内部油対シリカ容量比の閾値があり得、これ以上であると、シリカミクロ粒子は容易に破壊されることを示唆する。例えば、表9から、油状物質の内部量が2倍になることは、粒子の破壊につながる。粒子は、小胞の容量比率の増加に伴いより壊れ易くなる。
表10及び図42は、典型的な合成条件下(0.600gのTween 61を用いた)における色素のカプセル化効率及び粒子の形態における熟成時間の影響を示す。外部油相(疎水性媒体)中へOil1/W相(即ち、第一乳剤)を注いだ後、加水分解されたシ
リカ前駆体は非常に急速に縮合しミクロ粒子を生成した。その結果、攪拌時間10分において最も高いカプセル化効率が得られた。攪拌時間を長くすると、内部油状物質(疎水性物質)は外部油相へ浸出する機会がより増し、かくしてカプセル化効率が減少する。しかしながら、攪拌時間が短すぎると、それは粒子がろ過に耐え得る十分な強度を得る十分な時間を与えていないため、有利ではない。いくつかのSEM画像は軟質粒子の破壊を示す(図43)。粒子サイズは、種々の熟成時間で変化はなかったが、より多くの破壊された粒子がより長期の攪拌時間において観測された。
TMOSの加水分解により生じるメタノールは両面乳剤構造を破壊する可能性があり得る。しかしながら、本発明の合成は、部分的にのみ安定な両面乳剤を必要とし、ゆえに、粒子の形態及びカプセル化効率に有意に影響を与えないで少量のメタノールを系において許容し得る。典型的な合成の間、加水分解及び縮合反応中に生じたメタノールを、ゾル−ゲル溶液及び内部油状乳剤の混合に先立って蒸散する。表11及び図44は、0.600gのTween 61を用いた典型的な合成条件下での粒子の形態及びカプセル化効率におけるアルコール蒸散(標準時間は1.5時間)の蒸散時間の影響を示す。
、それ故蒸散工程は必要では無いことを示唆した。短鎖アルコールが粒子の形態に影響を与えるか、及びこの系においてどれ位の量のアルコールが許容され得るかを理解するために、典型的な合成条件下において4又は10mLのメタノールをゾル−ゲル溶液へ添加した。カプセル化効率は、4mL及び10mLのメタノールの場合にそれぞれ22.6%及び1.6%であり、一方、粒子サイズは前者が85±51μmであり、後者のは50±25μmであった。該SEM画像を図45に示す。
以前の研究では、水相中のPEG及び外部油相中のHPCの添加について、粒子の形態における効果について検討した。ここでは外部油相中へのポリマーの導入のみ検討した。HPC(ヒドロキプロピル セルロース、分子量:370,000)及びEC7(エチル
セルロース、分子量:64,400)を用いた。典型的な合成条件を用いたが、更なる詳細とともに表12及び13に示した。
いくつかの方法を、粒子表面の残余の界面活性剤を減少させるために検討し、TGA/DTA結果を表14及び図48に示す。外部(第二)界面活性剤であるSpan 80は疎水性(HLB 4.3)であり、疎水性溶媒にのみ可溶である。極性溶媒は、これも又疎水性であるドープされた活性物質をも溶解するであろうため、粒子の洗浄に用い得ない。今まで確認された最良の洗浄方法は、まず塩溶液で洗浄し、ついで純水を用いてさらに洗浄する方法である。Tween 20(HLB 16.7)及びTween 80(HLB 15)のような親水性界面活性剤はSpan 80を除去せず、DTA(示差熱分析)による追跡において2つの発熱反応の燃焼丘を追認したように、粒子上残渣が残った。
シリカ粒子は、内部界面活性剤としてTween 61を用いた他は典型的な合成条件により合成した。図49からも分かるように、ほぼ100%の色素が48時間後に放出された。pH=1.64で製造した粒子からは、最初の1時間で約50%の色素が放出され、一方、pH=2で製造した粒子からは70%以上が放出された(図49挿入図)。pH=1で製造した粒子については、90%の色素が放出1時間後で放出された。攪拌6時間後、全ての種類の粒子においてほとんど色素が放出された。この時間の後、残留している
色素は48時間までに徐々に放出された。
pH=1において内部界面活性剤としてTween 61を用い粒子を合成した。SB−35のカプセル化効率(19.6wt.%)は、pH=2において合成した粒子の約50%であり、pH=2において合成した粒子の場合のようにTween 61の質量には依存しなかった。pH=1において製造した粒子サイズは、約106±58μmであり、種々の量のTween 61(150ないし600mg)で変化しないままであった。図50は、粒子のSEM画像を示し、該放出曲線を図51に示した。色素は、Tween 61を150及び300mg負荷した場合においては徐々に放出したが、一方、Tween 61の負荷量が600mgの場合においては最も早い放出速度が観測された。
9.1.ジウロンのカプセル化
ジウロン(3−(3,4−ジクロロフェニル)−1,1−ジメチルウレア)[シグマ製、min.98%]、構造を下記に示す、現在の工程を用いカプセル化し得る。――。
110340Cdiuron+37673(R2=0.9996)。
バジル香味オイルは、クエスト インターナショナル社より提供された。主成分は:44.45%MCTオイル(中鎖脂肪酸トリグリセリド)、10.00%バジルオイル(数種の植物性油脂を含む未知成分)、3.00%酢酸リナリル、及び27.50%のリナロールである。また、その他の成分の中には、オイゲノール及びオイカリプトールを含む。バジル香味オイルの密度は、20℃で0.9519g/mLである。リナロール(分子構造を下記に示す)は、バジル香味オイルのカプセル化のマーカーとして選択した。
1 50 50
2 50 50
20 5 95
22 5 95
25 50 50
30 50 50
R2=0.99925)。バジル香味オイル中のリナロール濃度は31.52wt.%と
測定された。
O/W/O両面乳剤を利用したゾル−ゲル工程は、シリカミクロスフェア中の疎水性種をカプセル化するのに成功裏に用いられた。内部界面活性剤、内部油状物質量、混和時間等の種々の工程パラメーターは、カプセル化効率及び粒子の形態への影響を検討するために変更した。ゾル−ゲル反応工程のパラメーターを変更することによりサイズ分布を変化させるのと同様に、シリカミクロスフェア内部にカプセル化された疎水性物質の量を変更することは可能であった。
し、その放出を制御とすることを示すものである。この有用な技術は、化粧クリーム、香水、薬剤、食品及びクリーニング剤等の分野で生成物の放出における用途の可能性を有する。
*SEM画像を図38に示す。平均粒径及び標準偏差はSEM画像からの20粒子の測定
結果をもとに計算した。
(2)外部油相として用いた5wt.% HPC デカノール溶液。
2:EE=粉末中のジウロン/添加したジウロン
3:EE(添加したジウロン−有機相中の損失したジウロン)/添加したジウロン
2:EE=粉末中のリナロール/添加したリナロール
3:EE=(添加したリナロール−有機相中の損失したリナロール)/添加したリナロール
Claims (44)
- 疎水性物質をその中へ含有する粒子の製造方法であって、該方法は;
−疎水性媒体中へ分散された第一乳剤を含有するmultiple emulsion(多重乳剤)を提供する工程であって、
該第一乳剤は親水性相中へ分散された疎水性相を含有し、ここで疎水性相は疎水性物質及び非流動性マトリックスを形成するように反応可能な前駆体を含有する親水性相を含有する工程;及び
−多重乳剤中の前駆体を、疎水性物質をその中へ含有する粒子の形態でマトリックスを形成するように反応させるが;ここで前駆体は多重乳剤の生成に先行して添加されるものである工程を含む、粒子の製造方法。 - 前記多重乳剤を提供する工程が、
−第一乳剤を提供する工程;及び
−多重乳剤を形成する為に疎水性媒体中に第一乳剤を分散する工程、を含む請求項1に記載の方法。 - 前記多重乳剤がoil−in−water−in−oil(油中水中油型、O/W/O)double emulsion(両面乳剤)である、請求項1に記載の方法。
- 前記粒子がセラミック粒子である、請求項1に記載の方法。
- 前記前駆体がセラミック前駆体である、請求項4に記載の方法。
- 前記前駆体が加水分解性シラン、少なくとも部分的に加水分解されたシラン、部分的架橋性シラン又はこれらのいずれか二種以上の混合物である、請求項4に記載の方法。
- 前記疎水性相が疎水性物質に加えて疎水性希釈剤を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記第一乳剤が、少なくとも部分的に第一乳剤を安定化させる第一界面活性剤を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記親水性相が水相である、請求項1に記載の方法。
- 前記疎水性物質が、蛍光染料、放射性医薬品、薬剤、酵素、触媒、ホルモン、殺生物剤、香料、香気物質、及びこれらのいずれか2種以上の混合物からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記両面乳剤が、少なくとも部分的に多重乳剤を安定化させる第二界面活性剤を有する、請求項1項に記載の方法。
- 界面活性剤以外の乳化安定剤を添加しない、請求項1項に記載の方法。
- 第一乳剤がミクロ乳剤である、請求項1に記載の方法。
- 前記第一乳剤が約10nmないし約50ミクロンの平均液滴直径を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記多重乳剤が約0.1ないし約1000ミクロンの平均液滴粒径を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記第一乳剤を提供する工程が、
−疎水性相を水及び第一界面活性剤と第一混合物を生成するように混合する工程;
−架橋性種を、前駆体および水を含有する第二混合物を得るように水と混合する工程であって、ここで架橋性種は前駆体であるか、又は架橋性種が水の存在下前駆体を生成するように反応する工程;及び
−第一混合物及び第二混合物を混合させる工程、
を含む、請求項2に記載の方法。 - 多重乳剤中の前記第一乳剤の比率が質量又は容量を基準に約1%ないし約30%である、請求項1に記載の方法。
- 前記疎水性媒体中の第一乳剤を分散させる工程は、
−疎水性媒体及び第二界面活性剤を含有する第三混合物を提供する工程;及び
−第三混合物と第一乳剤を混合する工程、を含む、請求項1に記載の方法。 - 前記前駆体が反応しマトリックスを形成する工程が、粒子を形成するに十分な時間、多重乳剤を熟成させる工程からなる、請求項1に記載の方法。
- −疎水性媒体から粒子を少なくとも部分的に分離する工程、
−粒子を洗浄する工程、及び
−粒子を乾燥する工程、のうち1以上の工程を付加的に含む方法である請求項1に記載の方法。 - 疎水性媒体より粒子を少なくとも部分的に分離する工程と、そしてさらに約1時間ないし約24時間粒子を熟成させる工程を含む、請求項1項に記載の方法。
- 該反応工程が、
−多重乳剤中の前駆体を反応させ疎水性物質をその中へ有する粒子の形態でマトリックスを形成し、該疎水性物質は該粒子より放出可能なものである、反応工程を含む請求項1に記載のいずれか1つの方法。 - 疎水性物質をその中へ有する粒子であって、
−疎水性媒体中に分散された第一乳剤を含有する多重乳剤を提供する工程であって、
該第一乳剤は親水性相中に分散された疎水性相を含有し、ここで疎水性相は疎水性物質及び非流動性マトリックスを形成するように反応可能な前駆体を含有する親水性相を含有する工程;及び
−多重乳剤中で前駆体を、疎水性物質をその中へ有する粒子の形態でマトリックスを形成するように反応させる工程であって、ここで前駆体は多重乳剤の形成に先行して添加される工程、
を含む方法により製造される粒子。 - 疎水性物質を含有する粒子であって、
該粒子が複数の別個の空洞(cavity)、セル、中空(hollow)又は分室を有し、ここで少なくとも疎水性物質の一部が別個の空洞、セル、中空又は分室中に局在している、疎水性物質をその中に含有する粒子。 - 前記疎水性物質が、蛍光染料、放射性医薬品、薬剤、酵素、触媒、ホルモン、殺生物剤、香料、香気物質、及びこれらのいずれか2以上の混合物からなる群から選択される、請求項23又は請求項24に記載の粒子。
- 界面活性剤の他には、いかなる増粘剤または乳化安定剤をもその中又はその上に含有しない、請求項23又は請求項24に記載の粒子。
- セラミック粒子である、請求項23又は請求項24に記載の粒子。
- 前記粒子が約0.1ないし50%w/w又はw/vの疎水性物質を含有する、請求項23又は請求項24に記載の粒子。
- 空洞(cavity)、セル、中空(hollow)又は分室が、約50nmないし約50ミクロンの平均直径を有する、請求項23又は請求項24に記載の粒子。
- 実質的に球形である、請求項23又は請求項24に記載の粒子。
- 約0.1ないし約1000ミクロンの平均粒径を有する、請求項23又は請求項24に記載の粒子。
- シリカ、架橋性シラン又はシロキサン、加水分解されたシラン又はシロキサン、シリカ様物質、又はポリシルセスキオキサンを含有する、請求項23又は請求項24に記載の粒子。
- 一定期間にわたり、疎水性物質を放出可能な、請求項23又は請求項24に記載の粒子。
- 前記疎水性物質の放出速度が、粒子の細孔径と相関関係にある、請求項23又は請求項24に記載の粒子。
- 疎水性物質を放出可能な、請求項23又は請求項24に記載の粒子。
- 被験者の疾患を治療する方法であって、被験者へ治療上の有効量の粒子を投与することを含み、該粒子は、
−疎水性媒体中に分散された第一乳剤を含有する多重乳剤を提供する工程であって、
該第一乳剤は親水性相中に分散された疎水性相を含有し、ここで疎水性相は疎水性物質及び非流動性マトリックスを形成するように反応可能な前駆体を含有する親水性相を含有する工程;及び
−疎水性物質をその中へ有する粒子の形態でマトリックスを形成するように多重乳剤中で前駆体を反応させる工程であって、ここで前駆体は多重乳剤の形成に先行して添加され、そしてここで粒子の疎水性物質は該粒子より放出可能であって、及び疾患に適切なものである工程;
を含む方法により製造された粒子である、被験者の疾患を治療する方法。 - 前記疎水性物質が薬剤又はその他の治療用薬剤である、請求項36に記載の方法。
- 前記薬剤が抗がん剤である、請求項37に記載の方法。
- 前記疾患が、癌、AIDS、関節炎、糖尿病、ホルモン機能障害、高血圧及び疼痛からなる群より選択される、請求項36に記載の方法。
- 前記疾患が、薬剤又はその他の治療用薬剤が長期にわたり被験者へ投薬されるべきものである、請求項37に記載の方法。
- 癌、糖尿病、AIDS、ホルモン機能障害、高血圧及び疼痛からなる群より選択される疾患の治療用薬剤の製造のための粒子の使用であって、
ここで、該粒子は、
−疎水性媒体中に分散された第一乳剤を含有する多重乳剤を提供する工程であって、
該第一乳剤は親水性相中に分散された疎水性相を含有するが、ここで疎水性相は疎水性物質及び非流動性マトリックスを形成するように反応可能な前駆体を含有する親水性相を含有する工程;及び
−疎水性物質をその中へ有する粒子の形態でマトリックスを形成するように多重乳剤中で前駆体を反応させる工程であって、ここで前駆体は多重乳剤の形成に先行して添加され、及びここで疎水性物質は該粒子より放出可能であって、疾患に適切なものである工程;
を含む方法により製造されたものである、粒子の使用。 - 疎水性物質を送達(デリバリー)する方法であって、該方法は粒子からの疎水性物質を放出可能な媒体へ疎水性物質を含有する複数の粒子を曝露させることを含む方法であって、該疎水性物質は粒子より放出可能であり、
該粒子は、
−疎水性媒体中に分散された第一乳剤を含有する多重乳剤を提供する工程であって、
該第一乳剤は親水性相中に分散された疎水性相を含有するが、ここで疎水性相は疎水性物質及び非流動性マトリックスを形成するように反応可能な前駆体を含有する親水性相を含有する工程;及び
−多重乳剤中で前駆体を、疎水性物質をその中へ有する粒子の形態でマトリックスを形成するように反応させる工程であって、ここで前駆体は多重乳剤の生成に先行して添加される工程;
を含む方法により製造されたものである、疎水性物質を送達(デリバリー)する方法。 - 前記媒体が疎水性物質を溶解可能なものである、請求項42に記載の方法。
- 前記疎水性物質が、蛍光染料、放射性医薬品、薬剤、酵素、ホルモン、殺生物剤、香料、香気物質からなる群より選択される、請求項42又は請求項43に記載の方法。
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