JP2003523379A - 制御放出セラミック粒子、その組成物、製法および使用方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 制御放出セラミック粒子、それらの製法、かかる製法によって調製された制御放出セラミック粒子、かかる制御放出セラミック粒子を含む組成物および制御放出セラミック粒子を用いる方法が記載される。１つの形態において、制御放出セラミック粒子の各々は粒子全体に実質的に単分散した活性物質（複数活性物質）を有し、ここに、活性物質（複数活性物質）は該粒子から放出でき、および該粒子中の活性物質（複数活性物質）は、粒子からの活性物質（複数活性物質）の放出まで実質的に分解から保護されている。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】

（発明の分野） 本発明は、制御放出セラミック粒子、実質的に単分散した制御放出セラミック粒
子、実質的に単分散した制御放出セラミック粒子の製法、かかる製法によって調
製された実質的に単分散した制御放出セラミック粒子、本発明による制御放出セ
ラミック粒子を含む組成物および本発明による制御放出セラミック粒子の使用方
法に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】

（背景技術） 薬物カプセル化および制御放出用の現在の戦略は、典型的には、ポリマー、リポ
ソームおよびミセルのごとき有機溶媒を用いる。 （ａ）ポリマー系は広く以下のごとく分類することができる： ・ 不活性マトリックス系。ここに、薬物は不活性で非分解性ポリマーマトリッ
クス内部に捕捉され、その放出は多孔性ネットワークを通じる拡散によって制御
される。そのような非生分解性ポリマー粒子のイン・ビボ投与は、ポリマーが細
胞内「ポケット」（例えば、リポソーム）または組織に濃縮され、非代謝物質の
重篤な過剰負荷を誘導するという事実によって制限される。これは、経皮パッチ
等に対するそれらの使用を制限する。もう１つの重要な制限は、それが体内の特
異的部位によって活性化されないので放出が非特異的であるということである。
最後に、薬物分子は、そのようなマトリックス内で固有に小さな拡散係数を呈し
、強力な薬物に対するそれらの広い適用を制限する。 ・ 貯蔵器系。ここに、有効成分の放出はカプセル化膜、中空繊維等を通じての
拡散によって制御される。これらの系の鍵となる制限はそれらの低い機械的強度
および化学的抵抗性である。というのは、制御膜は比較的脆く容易に塞がれるか
らである。 ・ 化学的系。ここに、活性な分子は、生分解性マトリックス（例えば、ポリオ
ルトエステルおよびポリアンヒドリドのごときポリマー）の内部に分散される。
放出速度は、好ましくは、マトリックスの不均一な（表面）溶解／分解によって
制御される。これは、ポリ（グリコール酸）、ポリ（ＤＬ）乳酸、ポリ（グリコ
ール−共乳酸）、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシブチレート、およびポリ
ジオキシアノンのごとき生分解性ポリマーに対するマトリックスとして使用でき
るポリマーの範囲を制限する。溶媒−活性化系（ヒドロゲル） 。ここに、マトリックスは特異的溶質／溶媒系の
存在下で膨潤し、引き続いてカプセル化種が放出される。しかしながら、そのよ
うなポリマーは、余りにも迅速に膨潤して治療的に有用な放出速度を提供できな
いことが多く、これらの系の開発は依然としてその幼児期にある。そのような制
御された送達系において、送達は、マトリックス構造（例えば、ポアネットワー
クの湾曲）、粒子サイズ、総じての薬物負荷またはマトリックス溶解性いずれか
によって制御される。ポリマー系の制限は、それらが典型的にはこれらの特徴の
内１つまたはせいぜい２つを利用するに過ぎず、薬物のいずれかの変化が通常は
マトリックス系の再処方を必要とすることである。対照的に、本発明の重要な特
徴は、同一の基礎となる化学を用いてこれらの特徴の全てを操作することができ
ることであり、これは、特異的適用のための制御放出マトリックスの設計に対す
るより上位概念的アプローチを提供する。 さらに、制御薬物放出の能力を有するものとして同定されてきた多くのポリマー
材料があるが、ヒトまたは動物医薬製品いずれかで用いるために認可されたもの
は比較的少ない。 （ｂ）リポソームは最も高度に進化した担体系であるが、イン・ビボ安定性、熟
成および制限された保存寿命に関して問題がある。 （ｃ）（温度、濃度、溶液種形成等に依存する）ミセルの熱力学的不安定性は、
制御放出に対するそれらの適用性を制限する。また、それらは固有に低い薬物負
荷を呈する。 （ｄ）バイオセラミックスは、骨−修復手法（骨の再建を促進する不活性なバイ
オセラミックス、多孔性活性セラミックス）で用いられる。不活性バイオセラミ
ックスは純粋に機械的適用、例えば（それらの低い摩擦係数による）尻関節−典
型的にはＡｌ₂Ｏ₃またはＹ−ＴＺＰを有する。多孔性セラミックス（典型的には
ヒドロキシアパタイト）は骨形成のための構造的ブリッジおよび「足場」として
働く。生活体性ガラスは、実質的に機械的な力に抵抗する組織成長のための界面
層を供する。また、生体活性ガラスは、生体活性物質の制御された送達のための
マトリックスとして提案されてきた。 ゾル−ゲルベースのプロセスによって調製されたマトリックスに対して種々の特
許が発行されてきた。例えば： 米国特許第５，５９１，４５３号（７／１／９７発行）は、生物学的活性分子の
制御放出用のゾル−ゲルシリカマトリックスを用いることを開示する。引用され
た適用は骨再建のためのものであり、大きなゲルモノリスまたは顆粒（典型的に
は０．５ないし５ｍｍ）に制限されていた。該放出は、薬物負荷または容量に対
する表面の比率を変化させることによって制御される。マトリックスと薬物との
間の考えられる相互作用は無視された。 英国特許１ ５９０ ５７４（３／６／８１発行）は、ゾル−ゲルマトリックス
に生物学的活性成分を一体化させる概念を開示する。数ミクロンないし数ミリメ
ートルのサイズ範囲の実質的に球形粒子としての具体例が考えられた。マトリッ
クスからの生物学的活性な成分の放出速度は、媒質のｐＨ、粒子のサイズおよび
ゲルの組成／多孔度／構造／水分含量／親水度を含めた多数の因子に依存するで
あろうと記載されていた。与えられた１つの例は、それから最初にカプセル化さ
れたイミプラミンの全てが５分内に放出されるベーマイトゾルから製造された噴
霧乾燥粒子であった。ＷＯ ９７４５３６７（４／１２／９７発行）は、予備燒
結粒子（１ないし５００μｍ）またはディスクへの含浸によってそれに生物学的
活性剤が一体化されたゾル−ゲルプロセスを介して調製された制御可能に溶解可
能なシリカキセロゲルを開示する。放出は、キセロゲルの寸法および化学的組成
を変化させることによって制御された。ＷＯ ００５０３４９（２０００年８月
３１日発行）は、繊維の合成の間に生物学的活性剤がそれに一体化されたゾル−
ゲルプロセスを介して調製された制御可能な生分解性シリカ繊維を開示する。放
出は、一義的には、繊維の溶解速度を変化させることによって制御された。

【０００３】

【課題を解決するための手段】

（発明の目的） 本発明の目的は制御放出セラミック粒子、実質的に単分散した制御放出セラミッ
ク粒子、実質的に単分散した制御放出セラミック粒子の製法、かかる製法によっ
て調製された実質的に単分散した制御放出セラミック粒子、そのような制御放出
セラミック粒子を含む組成物およびそのような制御放出セラミック粒子の使用方
法を提供することにある。

【０００４】 （発明の記載） 本発明の具体例によると、制御放出セラミック粒子が提供され、ここに、該粒子
の各々は粒子全体に実質的に均一に分散した活性物質（複数活性物質）を有し、
該活性物質（複数活性物質）は該粒子から放出することができる。 制御放出セラミック粒子は機能性化するかまたは誘導体化することができる。 本発明のもう１つの具体例により、制御放出セラミック粒子が提供され、ここに
、該粒子の各々は粒子全体に実質的に均一に分散した活性物質（複数活性物質）
を有し、ここに： （ａ）活性物質（複数活性物質）は該粒子から放出でき；および （ｂ）該粒子中の活性物質（複数活性物質）は、粒子からの活性物質（複数活性
物質）の放出まで分解から実質的に保護されている。 換言すると、前記具体例において、粒子の各々は粒子全体に実質的に均一に分散
した活性物質を有し、ここに、活性物質は粒子から放出することができ、および
粒子中の活性物質は、粒子からの活性物質の放出まで実質的に分解から保護され
るように粒子内に一体化されている。 粒子の製造の間に、粒子が約２重量％未満の活性剤、典型的には０．１−２重量
％の間、より典型的には０．５−２重量％、なおより典型的には１−２重量％の
間の界面活性剤を含むように、界面活性剤は典型的には粒子から除去される。 典型的には、セラミック粒子はシリカ、ジルコニアおよびチタニアよりなる群か
ら選択される酸化物を含む。 本発明の制御放出セラミック粒子は、有利には、ゾルゲルプロセスによって調製
することができる。 セラミック粒子は凍結乾燥された粒子の形態とすることができるか、あるいは別
法として、それらは溶液中に分散させることができる。典型的には、粒子が凍結
乾燥粒子の形態である場合、それらはイオン性塩と混合されるか、または該塩を
含むマトリックス中に混合される。 本発明の１つの具体例により、実質的に単分散した制御放出セラミック粒子が提
供され、ここに、該粒子の各々は粒子全体に実質的に均一に分散した活性物質（
複数活性物質）を有し、およびここに、活性物質（複数活性物質）は該粒子から
放出することができる。 実質的に単分散した制御放出セラミック粒子は機能性化することができる。 本発明の実質的に単分散された制御放出セラミック粒子は、有利には、ゾルゲル
プロセスによって製造することができる。 本発明のもう１つの具体例により、実質的に単分散された制御放出セラミック粒
子が提供され、ここに、該粒子の各々は粒子全体に実質的に均一に分散した活性
物質（複数活性物質）を有し、ここに： （ｃ）活性物質（複数活性物質）は該粒子から放出でき；および （ｄ）該粒子中の活性物質（複数活性物質）は、粒子からの活性物質（複数活性
物質）の放出まで実質的に分解から保護されている。 実質的に単分散された制御放出セラミック粒子は機能性化することができるか、
または誘導体化することができる。 該粒子からの活性物質（複数活性物質）の放出速度は：活性物質（複数活性物質
）の性質、粒子特性および外部環境の１以上によって制御される。 活性物質（複数活性物質）が、粒子から、活性物質（複数活性物質）の活性に実
質的に影響しない環境に放出される場合、粒子から放出された活性物質（複数活
性物質）の活性は実質的に保持される。 貯蔵、輸送および取り扱いについて選択された通常の条件下、使用の環境におい
て、該粒子中の活性物質（複数活性物質）は、粒子からの活性物質（複数活性物
質）の放出まで実質的に分解から保護されている。貯蔵、輸送または取り扱いの
通常の条件例は、粒子それ自体に対して腐食性でない環境における粒子の貯蔵、
輸送または取り扱いを含む。また、貯蔵、輸送または取り扱いの通常の条件は、
通常は、（分解性ガスまたは液体のごとき）環境中の分解性物質が粒子に入るこ
とができ、粒子中の活性物質（複数活性物質）を分解できる環境への粒子の暴露
は含まない。 また、本発明は、実質的に単分散された制御放出セラミック粒子の製法およびか
かる製法によって製造された粒子を提供する。 プロセス１ 本発明の１つの具体例により： （ａ）界面活性剤と非極性溶媒とを混合することによって逆ミセル溶液を調製し
； （ｂ）ゲル前駆体、触媒、縮合剤および１つの（またはいくつかの）可溶性活性
物質（類）を極性溶媒に溶解させることによって前駆体溶液を調製し； （ｃ）逆ミセル溶液および前駆体溶液を合わせることによってエマルジョンを調
製し；次いで （ｄ）エマルジョン中で前駆体を縮合させることによって、当該粒子の各々が粒
子全体に実質的に均一に分散した活性物質（複数活性物質）を有し、かつ活性物
質（複数活性物質）が該粒子から放出できる制御放出セラミック粒子を形成し、
それを熟成する； ことを特徴とする制御放出セラミック粒子の製法が提供される。 通常、粒子は実質的に単分散されている。 プロセス２ 本発明のもう１つの具体例により： （ａ’）界面活性剤と非極性溶媒および親水性の第１の（またはいくつかの）活
性物質（類）とを混合することによって逆ミセル溶液を調製し； （ｂ’）ゲル前駆体、触媒、縮合剤および所望により可溶性の第２の（またはい
くつかの）活性物質（類）を、（ａ’）で用いた非極性溶媒と非混和性の極性溶
媒に溶解させることによって前駆体溶液を調製し； （ｃ’）逆ミセル溶液および前駆体溶液を合わせることによってエマルジョンを
調製し；次いで （ｄ’）エマルジョン中で前駆体を縮合させることによって、当該粒子の各々が
粒子全体に実質的に均一に分散した活性物質（複数活性物質）を有し、かつ活性
物質（複数活性物質）が該粒子の各々から放出できる制御放出セラミック粒子を
形成し、それを熟成する； ことを特徴とする制御放出セラミック粒子の製法が提供される。 通常、粒子は実質的に単分散している。 プロセス３ 本発明のさらなる具体例により： （ａ”）ゲル前駆体、１つの（またはいくつかの）活性物質（類）および所望に
より溶媒を混合することによって前駆体溶液を調製し； （ｂ”）触媒、縮合剤および所望により溶媒を混合することによって縮合溶液を
調製し、該縮合溶液は該前駆体溶液と実質的に非混和性であり； （ｃ”）前駆体溶液および縮合溶液を合わせて混合物を形成し、次いで、界面活
性剤の不存在下で混合物を自然に乳化することによってエマルジョンを調製し；
次いで （ｄ”）エマルジョン中で前駆体を縮合することによって、当該粒子の各々が粒
子全体に実質的に均一に分散した活性物質（複数活性物質）を有し、かつ活性物
質（複数活性物質）は該粒子の各々から放出できる制御放出セラミック粒子を形
成し、それを熟成する； ことを特徴とする制御放出セラミック粒子の製法が提供される。 通常、粒子は実質的に単分散されている。この具体例では、活性物質は、ゲル前
駆体中に、または溶媒と一緒にゲル前駆体中に溶解することができるものである
。加えて、触媒は、縮合剤中に、または溶媒と共に縮合剤中に溶解できるもので
ある。工程（ａ”）において言及される溶媒は工程（ｂ”）において言及された
溶媒と同一または異なってよい。 プロセス４ 本発明のさらにもう１つの具体例において： （ａ”’）界面活性剤と非極性溶媒とを混合することによって逆ミセル溶液を調
製し； （ｂ”’）触媒、縮合剤および１つの（またはいくつかの）可溶性活性物質（類
）を極性溶媒に溶解させることによって親水性溶液を調製し； （ｃ”’）逆ミセル溶液および親水性溶液を合わせることによってエマルジョン
を調製し； （ｄ”’） ゲル前駆体をエマルジョンに添加し；次いで （ｅ”’）エマルジョン中で前駆体を縮合させることによって、当該粒子の各々
が粒子全体に実質的に均一に分散した活性物質（複数活性物質）を有し、かつ活
性物質（複数活性物質）が、該粒子の各々から放出できる制御放出セラミック粒
子を形成し、それを熟成する； ことを特徴とする制御放出セラミック粒子の製法が提供される。 通常、粒子は実質的に単分散されている。 プロセス１の生成物 本発明のもう１つの具体例により： （ａ）界面活性剤と非極性溶媒とを混合することによって逆ミセル溶液を調製し
： （ｂ）ゲル前駆体、触媒、縮合剤および１つの（またはいくつかの）可溶性活性
物質（類）を非極性溶媒に溶解させることによって前駆体溶液を調製し； （ｃ）逆ミセル溶液および前駆体溶液を合わせることによってエマルジョンを調
製し；次いで （ｄ）エマルジョン中で前駆体を縮合させることによって、当該粒子の各々が粒
子全体に実質的に均一に分散した活性物質を有し、かつ活性物質（複数活性物質
）が該粒子の各々から放出できる制御放出セラミック粒子を形成し、それを熟成
する； ことによって調製された制御放出セラミック粒子が提供される。 通常、粒子は実質的に単分散している。 プロセス２の生成物 本発明のさらにもう１つの具体例により： （ａ’）界面活性剤と非極性溶媒および１つの（またはいくつかの）親水性の第
１の活性物質（類）とを混合することによって逆ミセル溶液を調製し； （ｂ’）ゲル前駆体、触媒、縮合剤および所望により可溶性の第２の（またはい
つくかの）活性物質（類）を、（ａ’）において用いた非極性溶媒と非混和性の
極性溶媒に溶解させることによって前駆体溶液を調製し； （ｃ’）逆ミセル溶液および前駆体溶液を合わせることによってエマルジョンを
調製し；次いで （ｄ’）エマルジョン中で前駆体を縮合させることによって、当該粒子の各々が
粒子全体に実質的に分散した活性物質（複数活性物質）を有し、かつ活性物質（
複数活性物質）が該粒子の各々から放出できる制御放出セラミック粒子を形成し
、それを熟成する； ことによって調製された制御放出セラミック粒子が提供される。 通常、粒子は実質的に単分散されている。 プロセス３の生成物 本発明のなおさらなる具体例により： （ａ”）ゲル前駆体、１つの（またはいくつかの）活性物質（類）および所望に
より溶媒を混合することによって前駆体溶液を調製し； （ｂ”）触媒、縮合剤および所望により溶媒を混合することによって縮合溶液を
調製し、該縮合溶液は該前駆体溶液と実質的に非混和性であり； （ｃ”）前駆体溶液および縮合溶液を合わせて混合物を形成させ、次いで、界面
活性剤の不存在下で混合物を自然に乳化させることによってエマルジョンを調製
し；次いで （ｄ”）エマルジョン中で前駆体を縮合させることによって、当該粒子の各々が
粒子全体に実質的に均一に分散した活性物質（複数活性物質）を有し、かつ活性
物質（複数活性物質）は該粒子の各々から放出できる制御放出セラミック粒子を
形成し、それを熟成する； ことによって調製された制御放出セラミック粒子が提供される。 通常、粒子は実質的に単分散されている。 プロセス４の生成物 本発明のなおもう１つの具体例により； （ａ”’）界面活性剤と非極性溶媒とを混合することによって逆ミセル溶液を調
製し； （ｂ”’）触媒、縮合剤および１つの（またはいくつかの）可溶性活性物質（類
）を極性溶媒に溶解させることによって親水性溶液を調製し； （ｃ”’）逆ミセル溶液および親水性溶液を合わせることによってエマルジョン
を調製し； （ｄ”’）ゲル前駆体をエマルジョンに添加し；次いで （ｅ”’）エマルジョン中で前駆体を縮合させることによって、当該粒子の各々
が粒子全体に実質的に均一に分散した活性物質（複数活性物質）を有し、かつ活
性物質（複数活性物質）が該粒子の各々から放出できる制御放出セラミック粒子
を形成し、それを熟成する； ことによって調製された制御放出セラミック粒子が提供される。 通常、粒子は単分散されている。 本発明の製法によって調整された制御放出または実質的に単分散した制御放出セ
ラミック粒子は機能性化することができるか、または誘導体化することができる
。 通常、本発明の製法によって調整された制御放出または実質的に単分散された制
御放出セラミック粒子において、該粒子中の活性物（複数活性物質）は、粒子か
らの活性物質（複数活性物質）の放出まで実質的に分解から保護されている。 本発明の製法は、セラミック粒子を分離し、粒子から、溶媒および（界面活性剤
のごとき）もう１つの物質を典型的には含む溶液を除去する工程を含むことがで
きる。分離の工程は、例えば、溶媒および界面活性剤の濾過、洗浄、蒸発または
デカンテーションのごとき公知の技術によって達成することができる。 溶媒（および界面活性剤）の除去は、セラミック粒子を適切な溶媒または溶媒の
組み合せですすぎおよび／または洗浄し、続いて粒子から残存する溶媒を取り除
くことによって行うことができる。これは、例えば、粒子から残存する溶媒を吸
収するごとき公知の技術によって、あるいはセラミック粒子を蒸発および／また
は乾燥することによって達成することができる。 別法として、溶媒（および界面活性剤）の除去は、例えば、粒子から溶媒（およ
び界面活性剤）を吸収することによって、あるいはセラミック粒子を蒸発および
／または乾燥することによって分離の後に行うことができる。 溶媒（および界面活性剤）がセラミック粒子から除去されてしまうと、それらは
通常は制御放出セラミックキセロゲル粒子という。制御放出シリカキセロゲル粒
子は特に好ましい。 典型的には、セラミック粒子がそこに形成された後、ＮａＣｌまたは他の適切な
イオン性塩（最終用途に応じ、例えば、ＫＩ、ＫＢｒ、ＫＣｌ、ＮａＢｒ、Ｎａ
Ｉ、ＬｉＣｌ、ＬｉＢｒ、ＬｉＩ、ＣａＣｌ₂、ＭｇＣｌ₂、ＮＨ₄ＮＯ₃、ＮａＮ
Ｏ₃、ＫＮＯ₃、ＩＮＯ₃など）を添加してエマルジョンを脱安定化させる。本発
明者らは、ＮａＣｌのごときイオン性塩の添加なくして、得られたセラミック粒
子上の残存する界面活性剤の重量％は、ＮａＣｌを用いてエマルジョンを破壊し
た場合よりもかなり高いことを見出した。洗浄／エマルジョン破壊のための（Ｎ
ａＣｌ＋ＣＨＣｌ₃）の使用は、得られたセラミック粒子上の＜１．５重量％の
残存する界面活性剤に導いた。 界面活性剤を除去する目的はオプソニ化（オプソニ化：セラミック粒子上への蛋
白質および／または抗体の結合）を回避することにある。というのは、粒子が対
象から拒絶されるか否かをこれが決定するからである。蛋白質アッセイを用いる
本発明のセラミック粒子の予備的テストは：（ａ）高界面活性剤（１１．４重量
％）を含む粒子：４０．５μｇの吸着された蛋白質；および（ｂ）低界面活性剤
を含む粒子（２．４重量％：２７μｇの吸着された蛋白質）を示す。さらに、デ
カンテーションによって洗浄して、濾過の間の凝集を回避するのが好ましい（臨
界的なのは溶液中の平均サイズである）。 凝集を防ぎつつ粒子を乾燥する１つの方法は、粒子を凍結乾燥することである。
本発明者らは、これは、ＮａＣｌまたは他の適切なイオン性塩（例えば、ＮａＢ
ｒ、ＮａＩ、ＫＩ、ＫＢｒ、ＫＣｌ、ＬｉＩ、ＬｉＣｌ、ＬｉＢｒ等）を添加し
て、凍結乾燥の間に粒子を保護し、ＮａＣｌの脈石中に粒子をカプセル化するこ
とによって達成できることを見出した（図１７）。かくして、本発明の製法は、
さらに、イオン性塩をエマルジョンに添加することによって、エマルジョンから
、形成され熟成された制御放出セラミック粒子を分離し、それにより、粒子が得
られた溶液中に分散し、溶液を凍結乾燥して、未凝集セラミック粒子がイオン性
塩のマトリックス内に単離された固体を形成する工程を含むことができる。また
、この製法は得られた溶液を洗浄する工程を含むことができる。典型的には、洗
浄工程を行って、界面活性剤および他の物質の量を実質的に低下させる（典型的
には、界面活性剤は２重量％未満まで、典型的には０．５−２重量％まで低下す
る）。「得られた領域」とは、イオン性塩の添加によってエマルジョンが破壊さ
れる場合に形成される溶液を意味する。かくして、典型的には、得られた溶液は
水性溶液であり、イオン性塩はＮａＣｌである。そのような場合において、水性
溶液は典型的には有機溶媒で洗浄する。適切な有機溶媒はクロロホルム、ブロモ
ロホルムおよびヨードホルムを含み、他の適切な有機溶媒は当該分野で知られて
いる。 乾燥プロセスの例は、相互参照によってその内容をここに一体化させるＡＣＳ
Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ５２０， Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙ
ｓｔｅｍｓ， ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，
Ｉ．Ｃ． Ｊａｃｏｂｓ およびＮ．Ｓ．Ｍａｓｏｎ， Ｃｈａｐｔｅｒ １，
Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，
ｐｐ．１−１７， １９９３に記載されている。 本発明のもう１つの具体例は、許容される担体、希釈剤、賦形剤および／または
アジュバントと共に、本発明による制御放出セラミック粒子を含む組成物を提供
する。 本発明のさらなる具体例は、本発明の制御放出セラミック粒子または本発明によ
る組成物を、遺伝子座を治療するのに有効な量にて遺伝子座に適用することを特
徴とする遺伝子座の治療方法を提供する。 本発明のもう１つの具体例は、本発明の制御放出セラミック粒子または本発明に
よる組成物を、対象を治療するのに有効な量にて対象に投与することを特徴とす
る対象の治療方法を提供する。 本発明のさらなる具体例は、本発明の制御放出セラミック粒子または本発明によ
る組成物を、対象を治療するのに有効な量にて対象に投与することを特徴とする
対象の治療方法を提供する。 本発明のセラミックミクロ粒子はゾル−ゲルベースのプロセスによって調製され
、ここに、ゲル前駆体の加水分解、続いての縮合によって、活性物質の存在下、
（遷移金属、ケイ素等を含めた）適切な金属の部分的に加水分解された酸化物が
調製される。ゲル前駆体は、ケイ素酸化物ゲル前駆体、遷移金属酸化物前駆体等
を含めた金属酸化物ゲル前駆体であり得る。選択されたゲル前駆体の同一性、す
なわち、本発明のプロセスで、ケイ素酸化物ゲル前駆体または特定金属酸化物ゲ
ル前駆体を使用のために選択するかは、セラミック粒子の意図された使用、特に
、セラミック粒子の意図した使用のためにゲル前駆体の縮合に由来する最終生成
物の適当性に依存するであろう。ゲル前駆体は、典型的には、シリカ−ベースの
ゲル前駆体、アルミナーベースのゲル前駆体、二酸化チタンーベースのゲル前駆
体、鉄酸化物ベースのゲル前駆体、二酸化ジルコニウム−ベースのゲル前駆体ま
たはそれらのいずれかの組合せである。機能性化された、誘導体化されたまたは
部分的に加水分解されたゲル前駆体を用いることができる。 シリカでは、便宜のために、４つのカテゴリ−、シリケート（酢酸ケイ素、ケイ
酸またはその塩）、シルセキオキサンおよびポリ−シルセキオキサン、（ケイ素
メトキシド（Ｃ₁）ないしケイ素オクタデシルオキシド（Ｃ₁₈）までの）ケイ素
アルコキシド、および（エチルトリメトキシシラン、アミノプロピルトリエトキ
シシラン、ビニルトリメトキシシラン、ジエチルジエトキシシラン、ジフェニル
ジエトキシシラン等のごとき）ＯＲＭＯＣＥＲ生産のための機能性化アルコキシ
ドに分けることができる優れたケイ素前駆体の長いリストがある。シリカ−ベー
スのゲル前駆体のさらなる具体的例はテトラメトキシシラン（ＴＭＯＳ）、テト
ラエトキシシラン（ＴＥＯＳ）、テトラブトキシシラン（ＴＢＯＳ）、テトラプ
ロコキシシラン（ＴＰＯＳ）、ポリジエトキシシラン、メチルトリメトキシシラ
ン、メチルトリエトキシシラン、エチルトリエトキシシラン、オクチルポリシル
セスキオキサンおよびヘキシルポリシルセスキオキサンを含む。 アルミナーベースのゲル前駆体の例はアルミニウムエトキシド、アルミニウムｎ
−またはイソープロポキシド、アルミニウムｎ−またはｓｅｃ−またはｔｅｒｔ
−ブトキシドを含む。また、カルボン酸（酢酸、メタクリル酸、２−エチルヘキ
サン酸等）またはアセチルアセトン、エチル−アセチルアセトン、ベンゾイルア
セトン、または他の錯化剤のごときベータジ−ケトンを用いてアルコキシドを修
飾することもできる。加水分解に際しては、ＯＲＭＯＣＥＲ（有機的に修飾され
たセラミックス）粒子が典型的には形成される。シリカに関しては、それらは、
薬物とセラミックマトリックスとの相互作用を防止するのに有用であり得る。 チタンまたはジルコニウムゲル前駆体の例はアルコキシド（エトキシド、プロポ
キシド、ブトキシド）、金属塩（塩化物、オキシ塩化物、硫酸塩、硝酸塩）およ
び酸およびベータジケトン錯体を含む。 シリカゲル前駆体または金属酸化物ゲル酸化剤は、各々が１以上の酸素原子、お
よび１ないし１８の炭素原子、より典型的には１ないし５の炭素原子を有する１
ないし４のアルコキシド基を含むことができる。アルコキシド基は１以上の適切
な修飾基によって置き換えることができるか、あるいは１以上の適切な誘導体化
基によって機能性化または誘導体化することができる（相互参照によってその内
容をここに一体化させるＫ．Ｔｓｕｒｕ ｅｔ ａｌ． ，Ｊ．Ｍａｔｅｒｉａ
ｌ Ｓｃｉ，Ｍａｔｅｒ． Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， １９９７，８参照。 典型的には、シリカゲル前駆体はケイ素アルコキシドまたはケイ素アルキルアル
コキシドである。適切なケイ素アルコキシド前駆体の特別の例はメトキシド、エ
トキシド、イソープロポキシド、ブロポキシドおよびペンチルオキシオのごとき
を含む。適切なケイ素または金属アルキル（またはフェニル）アルコキシド前駆
体の特別な例はメチルトリメトキシシラン、ジ−メチルジメトキシシラン、エチ
ルトリエトキシシラン、ジエチルジエトキシシラン、トリエチルメトキシシラン
、フェニルトリエトキシシラン、ジフェニルジエトキシシラン、ビニルトリエト
キシシラ等を含む。別法として、シリカゲル前駆体はケイ素カルボキシレートで
あり得る。例えば、アセテート、タルトレート、オキサレート、ラクテート、プ
ロピレート、ホルメートまたはシトレート。シリカゲル前駆体に付着した他の官
能基の例はエステル、アルキルアミンおよびアミドを含む。 典型的には、金属酸化物ゲル前駆体は、誘導体化または機能性化できる金属アル
コキシドである。典型的には、遷移金属酸化物ゲル前駆体は遷移金属アルコキシ
ドであり、ランタニド金属酸化物ゲル前駆体はランタニド金属アルコキシドであ
る。適切な金属酸化物前駆体の例はメトキシド、エトキシド、イソ−プロポキシ
ド、ブチルオキシドおよびペンチルオキシドを含む。別法として、金属酸化物ゲ
ル前駆体は金属カルボキシレートまたは金属β−ジケトネート、例えば、アセテ
ート、タルトレート、オキサレート、ラクテート、プロピレート、ホルメート、
シトレートまたはアセチルアセトネートであり得る。金属酸化物前駆体に付着し
た他の官能基の例はエステル、アルキルアミンおよびアミドを含む。１種類以上
の金属イオンまたはランタニドイオンを存在させることができる（例えば、ケイ
素チタン酸化物、実施例２３参照）。 ゲル−ゾルプロセッシングは適切な前駆体の加水分解および縮合に基づいており
、これは、ほとんどの場合、アルコキシド（修飾されたまたは修飾されていない
もの）と水との反応を含む（すなわち、加水分解工程）。かくして、水が典型的
には縮合剤として用いられる。かくして、典型的な反応スキームは図１６に示さ
れるごとく表すことができる。 プロセス３を介して非水ゾル−ゲル経路を用いる場合、水以外の適切な縮合剤を
用いることができる。プロセス３を介して考えられるいくつかの非水方法の例は
以下の通りである： ・ 非水性系におけるヒドロキシル化。 ・ 非プロトン性縮合反応。 ・ カルボキシレート官能基でアルコキシドを縮合することによるエステル脱離
反応。 ・ アルコキシドをアルコキシドで縮合し、かくして、ジアルキルエーテルを遊
離させることによるエーテル脱離。 ・ ハロゲン化水素またはケトン（Ｚｎアルコキシドのごとき塩基性アルコキシ
ドの場合）とアルコキシドとの反応を介する加水分解を含まないオキソ化。 ・ ジアルキルエーテルまたはジアルキルケトンのごとき有機酸素ドナーとハロ
ゲン化金属との反応。 後者の２つの反応は多くの適用で不適切であり得る。というのは、それらはハロ
ゲン化金属の使用を含み、該使用は、今度は、きわめて毒性が強く、洗浄によっ
て除去するのは困難であろう塩素化化合物を生じさせるからである。 適当な界面活性剤は、例えば、ソルビタン、ポリエーテル、ポリオキシエチレン
、スルホスクシネート、ホスフェート、カルボキシレート、スルフェート、アミ
ノまたはアセチルアセトネートのごとき親水性ヘッド基および疎水性テール基を
有する直鎖炭化水素である。該テール基は、例えば、約８ないし２４の炭素原子
、好ましくは約１２ないし１８の炭素原子を有することができる直鎖または分岐
鎖炭化水素であり得る。それは、例えば、イソ−オクチルフェニルのごとき芳香
族基を含むことができる。 （Ａ）界面活性剤を分類する第１の方法はそれらのＨＬＢに従う（親水性親油性
バランス、相互参照によりその内容（４３‐９０ページ）を一体化させる「‘Ｄ
ｅｔｅｒｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｌｅａｎｅｒｓ： Ａ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｆ
ｏｒ Ｃｌｅａｎｅｒｓ」’， Ｈａｎｓｅｒ／Ｇａｒｄｎｅｒ Ｐｕｂｌｉｃ
ａｔｉｏｎｓ． Ｉｎｃ， Ｏｈｉｏ， ＵＳＡ．１９９４， ｐｐ．４３−９
０中のＭ．Ｆ．Ｃｏｘの論文の第４８ページ参照）。 ａ）ＨＬＢ＞１０を持つ界面活性剤は典型的には水中油型エマルジョンで用いる
。 ｂ）ＨＬＢ＜１０を持つ界面活性剤は典型的には油中水型エマルジョンで用いる
。界面活性剤の混合物は、通常、いずれかの海面活性剤単独よりも安定したエマ
ルジョンを形成する。 （Ｂ）また、界面活性剤はそれらの電荷、すなわち、カチオン性、アニオン性ま
たはノニオン性に従って分類することもできるが、そのような分類は本発明では
重要でない。一般に、ノニオン性界面活性剤が典型的には好ましい。というのは
、それらは洗浄によってより容易に除去することができるからである。イオン性
タイプは酸化物粒子の表面を複合体化する傾向があるが、表面のｐＨを変化させ
ることによって（すなわち、酸または塩基での洗浄）除去できることが多い。

【０００５】 より重要なのは、サイズによる経験的分類である。エマルジョン中でのセラミ
ック粒子合成に関する文献の広範なレビューは以下のことを示唆する： １） ソルビタンエステル（例えば、ソルビタンモノオレエート、モノパルミテ
ート、モノステアレート（商品名Ｓｐａｎ下で販売）を用いて粒子＞１μｍを供
することができる。 ２） 商品名Ｔｒｉｔｏｎ下で販売されているアルキルフェノールエトキシレー
トとも呼ばれるアルキルアリールポリエーテルを用いて、０．５μｍよりも小さ
な粒子を供することができる。 ３） また、アルコールエトキシレートを用いて、油中水型エマルジョン中でナ
ノ粒子を合成する。それらは商品名Ｂｒｉｊ（ポリオキシエチレンアルキルエー
テル）およびＴｗｅｅｎ（ポリオキシエチレンソルビタンアルキレート）下で販
売されている。典型的には、そのような界面活性剤を用いて、１μｍ未満の粒子
を合成することができる。 ４） ＡＯＴまたはアエロゾルＯＴあるいはビス（２−エチルヘキシル）スルホ
コハク酸ナトリウムは、５ｎｍないし１μｍの粒子を合成するのに用いられるア
ニオン性界面活性剤である また、ブロック−コポリマーのごとき使用できる他の界面活性剤がある。界面活
性剤／溶媒の性質の選択は粒子サイズの範囲を決定する。粒子サイズはＨ（水／
金属）と共に増加し、Ｓ（界面活性剤／金属）と共に減少する： −粒子サイズはＲ（水／界面活性剤）と共に増加する。

【０００６】 −液滴サイズはＲと共に増加する。

【０００７】 −より多い水＝より大きな液滴＝より大きなミクロ−リアクター 粒子サイズ範囲の制御は、界面活性剤の選択およびＲの調整によって達成される
（粒子サイズは、Ｒ（水／界面活性剤）および／または界面活性剤／溶媒を変化
させることによって、５０‐５００ｎｍの範囲で仕立てることができる。触媒は
酸性もしくは塩基性触媒であってよく、一般には、活性物質と適合するように選
択され、すなわち、それは、活性物質を脱活性化しないように選択される。酸性
触媒の例は硫酸、リン酸、ＨＣｌおよびＨＮＯ₃のごとき鉱酸を含む。酢酸、酒
石酸、コハク酸およびサリチル酸のごとき有機酸を用いることができる。塩基性
触媒の例はＮａＯＨ、ＫＯＨ、水酸化アンモニウム、Ｃａ（ＯＨ）₂等を含む。
本質的には、触媒はゲル前駆体および縮合剤の間の反応を触媒する。 加水分解、ミセル形成および熟成が起こる溶液のｐＨおよびイオン強度は、活性
物質の性質に応じて広い範囲にわたって変化することができる。しかしながら、
加水分解の速度、熟成の速度または縮合の速度はこれらのパラメーターによって
影響され、金属酸化物前駆体に従って変化することができる。一般に、熟成プロ
セスで用いられるｐＨは約０−１４の範囲とすることができ、典型的には約１‐
１１の間である。酸性触媒を用いる場合、ｐＨの範囲は典型的には１−６．５で
あり、なおより典型的には１‐４．５である。塩基性触媒を用いる場合、ｐＨの
範囲は典型的には７−１４、より典型的には７−１１である。縮合が行われるｐ
Ｈは、通常、（活性物質の性質または界面活性剤の安定性に依存するであろう）
活性物質の活性に実質的に影響しない値になるように、またはそのようなあるｐ
Ｈ範囲内になるように選択される。当業者であれば、例えば、本明細書中に記載
された方法を用い、特定のゲル前駆体／活性物質の組合せにつき最適なｐＨおよ
びイオン強度を決定することができるであろう。酸性触媒を用いる場合に加水分
解、ミセル形成および熟成が起こり得るｐＨの他の範囲は１−７、１−６、１−
５、１−４、１−３、１−２、２−７、２−６、２−５、２−４、２−３、３−
７、３−６、３−５、３−４、４−７、４−６、４−５、５−７、５−６または
６−７である。酸性触媒を用いる場合に加水分解、ミセル形成および熟成が起こ
り得る具体的なｐＨは１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、
５．５、６、６．５および７を含む。塩基性触媒が用いられる場合に加水分解、
ミセル形成および熟成が起こり得るｐＨの他の範囲は７−１４、７−１３、７−
１２，７−１１，７−１０，７−９，７−８，８−１４，８−１３，８−１２，
８−１１，８−１０，８−９，９−１４，９−１２，９−１１，９−１０，１０
−１４，１１−１３または１１−１２である。塩基性触媒が用いられる場合に加
水分解、ミセル形成および熟成が起こり得る具体的ｐＨは、７．５，８，８．５
，９，９．５，１０，１０．５，１１，１１．５，１２，１２．５，１３および
１３．５を含む。 最大プロセッシングおよび熟成温度は典型的には０−１００℃の範囲にあるが、
より典型的には室温程度、２０−３０℃である。プロセッシングおよび熟成の最
大温度は用いる溶媒の揮発性に依存する。典型的には、本発明のプロセッシング
は１℃−１００℃、０℃−７５℃、０℃−５０℃、１℃−５０℃、１０℃−１０
０℃、１℃−７５℃、より典型的には０℃−４０℃、１℃−４０℃、５℃−４０
℃、１０℃−４０℃、１５℃−４０℃、２０℃−４０℃、２５℃−４０℃、３０
℃−４０℃または３５℃−４０℃の範囲の温度で行われる。典型的には熟成は０
℃−１００℃の範囲、より典型的には０℃−７５℃、０℃−５０℃、０℃−４０
℃、５℃−４０℃、１０℃−４０℃、１５℃−４０℃、２０℃−４０℃、２５℃
−４０℃、３０℃−４０℃または３５℃−４０℃の範囲の温度で行われる。 熟成時間は典型的には０−３０日の間であるが、より典型的には３０分ないし１
２時間、なおより典型的には１時間である。典型的には、熟成は３０分ないし５
週間、より典型的には０．５時間−４週間、０．７５時間―４週間、１時間―４
週間、０．５時間―３週間、０．７５時間―３週間、１時間―３週間、０．５時
間―２週間、０．７５時間―２週間、１時間−２週間、０．５時間―１週間、０
．７５時間―１週間、１時間−１週間、０．５時間−５日、０．７５時間―５日
、１時間―５日、０．５時間―３日、０．７５時間―３日、１時間―３日、０．
５時間―２日、０．７５時間―２日、１時間−２日、０．５時間−１日、０．７
５時間―１日、１時間−１日、０．５時間―２０時間、０．７５時間―２０時間
、１時間―２０時間、１時間―１５時間、２時間―１５時間、３時間−１５時間
、１時間―１０時間、２時間−１０時間、３時間―１０時間、１時間―５時間、
２時間―５時間または３時間―５時間の範囲の時間で行われる。 乾燥温度は超臨界乾燥では−１９６℃（凍結乾燥では液体窒素中）ないし３００
℃とすることができるが、より典型的には２０℃ないし８０℃である。最大温度
は、粒子中にカプセル化された有効成分（複数有効成分）の熱的安定性によって
指示される。典型的には、乾燥は１０℃―５０℃、より典型的には１２℃―４０
℃、１５℃―４０℃、１７℃―４０℃、１９℃―４０℃、２０℃−４０℃、２５
℃―４０℃、３０℃―４０℃または３５℃―４０℃の範囲の温度で行われる。 乾燥時間は典型的には３０分―３０日の間であるが、より典型的には１日ないし
１週間、なおより典型的には０．２５、０．５、０．７５、１、１．５、２、２
．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５または６日である。 粒子サイズは、典型的には、１ｎｍおよび１００μｍの間に仕立てることができ
るが、より典型的には１０ｎｍおよび５０μｍの間である。制御放出セラミック
粒子の粒子サイズは１ｎｍ−１００μｍ、１ｎｍ−９０μｍ、１ｎｍ−８０μｍ
、１ｎｍ−７０μｍ、１ｎｍ−６０μｍ、１ｎｍ−５０μｍ、１ｎｍ−４０μｍ
、１ｎｍ−３０μｍ、１ｎｍ−２０μｍ、１ｎｍ−１０μｍ、１ｎｍ−７．５μ
ｍ、１ｎｍ−５μｍ、１ｎｍ−２．５μｍ、１ｎｍ−１．５μｍ、１ｎｍ−１μ
ｍ、１ｎｍ−０．５μｍ、１ｎｍ−０．１μｍ、１０ｎｍ−１００ｎｍ、１０ｎ
ｍ−５０μｍ、１０ｎｍ−２０μｍ、１００ｎｍ−１００μｍ、１００ｎｍ−５
０μｍ、１００ｎｍ−１０μｍ、１００ｎｍ−１０μｍ、５００ｎｍ−１００μ
ｍ、５００ｎｍ−５０μｍ、５００ｎｍ−１０μｍ、５００ｎｍ−１μｍ、７５
０ｎｍ−１００μｍ、７５０ｎｍ−５０μｍ、７５０ｎｍ−１０μｍ、７５０ｎ
ｍ−１μｍ、１−１００μｍ、１−５０μｍ、１−２５μｍ、１−１０μｍ，１
０−１００μｍ、１０−７５μｍ，１０−６５μｍ、１０−５５μｍ，１０−５
０μｍ、１０−４５μｍ、１０−３５μｍ、１０−２５μｍ、１０−１５μｍ、
１−１０μｍ、１−７．５μｍ、１−６．５μｍ、１−５．５μｍ、１−４．５
μｍ、１−３．５μｍ、１−２．５μｍ、１−１．５μｍの範囲とすることがで
きる。 ミクロ粒子の元素組成はそれらの制御放出特性に影響し得る。かくして、Ｃ、Ｆ
ｅ、Ｔｉ、Ｎ、Ｃｌ、Ｍｇ、Ｐ、Ｃａ、Ｋおよび／またはＮａのごとき元素をも
たらす添加物またはセラミック粒子に含まれる他の適切な元素を、本発明の製法
が行われるいずれかの実質的縮合反応に先立って添加して、所望の粒子の組成を
変化させることができる。添加剤の他の例は、相互参照によってその内容をここ
に一体化させるＤ．Ａｖｎｉｒ ｅｔ ａｌ．、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｍ
ａｔｅｒｉａｌｓ，６，１６０５‐１６１４，１９９４ セラミック粒子の特性を制御するのに用いることができる他のパラメーターはゲ
ル前駆体：水比率、ゲル前駆体：混和性溶媒比率、水：混和性溶媒比率、セラミ
ック粒子のサイズ、セラミック粒子の化学的組成、熟成条件および縮合速度を含
む。 セラミック粒子からの活性物質の制御放出速度は、本明細書を通じて述べた種々
のパラメーターおよび添加物を適切に調整することによって所望の速度に調整す
ることができる。 本発明の組成物および方法における活性物質の性質は意図した使用に依存するで
あろう。いずれかの有意な程度まで起こる縮合に先立って、有効量の活性物質を
適切な混合物に添加する。 １を超える活性物質を本発明のセラミック粒子に配合することができる（例えば
、１、２、３、４，５，６，７，８，９，１０またはそれ以上の活性物質）。 活性物質は、有機、無機またはオルガノ金属医薬的活性化合物、アミノ酸、ポリ
アミノ酸、核酸、ポリペプチド、蛋白質、例えば、ホルモン、酵素およびグロブ
リン、ならびにビタミンまたはそれらの混合物のようないずれの生物学的に活性
な物質であってもよい。リポソームに配合され、相互参照によってその内容をこ
こに一体化させるＧ．Ｇｒｅｇｏｒｉａｄｉｓ編集「Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ」、Ｄ
ｒｕｇ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ
，ｐｐ．２８７‐３４１，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ
，１９７９に記載された活性物質もまた本発明のセラミック粒子に配合すること
ができる。それから医薬上活性な化合物を選択し、本発明のプロセスを介して本
発明のセラミック粒子に配合することができる医薬のクラスの例は抗生物質、抗
菌剤、鎮痛剤、麻酔剤、筋肉弛緩剤、抗炎症剤、抗鬱剤、抗凝固剤、坑精神病薬
、坑高血圧剤、坑喘息剤、坑痙攣剤、坑ウイルス剤および坑糖尿病剤を含む。医
薬上活性な物質の例は、相互参照によってその内容をここに一体化させる米国特
許第４，９５２，４０２号、第４，４７４，７５２号および第５，９５２，００
４号に開示されている。活性物質は、放射性標識蛋白質（放射性標識蛋白質の非
包括的リストの例については、相互参照によってその内容をここに一体化させる
、例えば、米国特許第５，７３６，１２０号参照）および放射性標識炭水化物を
含めた放射性医薬（放射性医薬の非包括的リストの例については、相互参照によ
りその内容を一体化させる、例えば米国特許第５，７６２，９０７号、第５，５
５０，１６０号および第５，４９６，５３３，号参照）とすることができるか、
あるいは活性物質は放射性トレーサーとすることができる。典型的には、生物学
的活性物質はヒト使用または動物使用に適する。他のクラスの活性物質は殺虫剤
、殺菌剤、除草剤、殺ダニ剤、殺虫剤、農薬、坑微生物剤、香料、フラグランス
、着色剤またはそれらの混合物を含む。 本発明の製法で用いる極性溶媒は水または極性有機溶媒とすることができる。有
機溶媒は、典型的には、加水分解で用いる水に加えて本発明のいくつかのプロセ
スで用いられる。例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパ
ノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールのご
ときｎ−，ｓｅｃ−またはｔｅｒｔ−Ｃ₁−Ｃ₆アルカノールならびにアセトンお
よびメチルエチルケトンのごときケトン、ジプロピルアミンのごときアミン、酢
酸メチルのごときエステル、水可溶性エーテル、エチレングリコールまたはジー
またはトリーエチレングリコールのとごき多価アルコールのような水と混和性で
あって、極性である有機溶媒または水に部分的にしか溶解できない溶媒を用いる
ことができる。本発明のプロセスで用いることができる非極性の溶媒の例はアル
カン（ヘキサン（Ｃ６）ないしドデカン（Ｃ１２）およびシクロヘキサンのごと
きシクロアルカン）、芳香族化合物（例えば、トルエン、ベンゼン）およびケロ
センのごとき市販の混合物を含む。本発明の１つのプロセスにおいて、例えば、
金属アルコキシドのごとき金属ゲル前駆体を、例えば、エタノールのごとき水混
和性極性有機溶媒に溶解させる。水を金属アルコキシド溶液に添加するか、（あ
るいは、水を最初の例では有機溶媒に含ませることができる）。活性物質を添加
して溶液または分散液を得る。活性物質は、有機溶媒または水中の溶液、あるい
は有機溶媒および水の混合物として添加することができる。塩基（例えば、Ｎａ
ＯＨ ，ＫＯＨ、ＮＨ₃等）または酸（ＨＣｌ、ＨＮＯ₃、酢酸、ギ酸等）を、活
性物質の活性に実質的に悪影響しないように（活性物質の性質に応じて）触媒と
して添加する。混合物は室温で混合する。次いで、混合物を攪拌しつつ逆ミセル
溶液に添加して、エマルジョンを形成させ、（攪拌下で）熟成させて、実質的に
単分散したセラミック粒子を形成させる。次いで、典型的には、濾過および洗浄
のごとき標準的な技術によって、実質的に単分散した粒子を合わせた混合物から
分離する。典型的には、活性物質が実質的に不溶性であるか、またはほとんど溶
けない溶媒で洗浄することによって、界面活性剤を除去する。次いで、典型的に
は、セラミック粒子を乾燥し、乾燥プロセスの間に、いずれの過剰な溶媒もセラ
ミック粒子から除去する。 所望ならば、他の分子を、本発明のセラミック粒子に付着させるか、あるいはそ
れにカップリングさせるか、あるいはその上にコーティングすることができる。
例えば、抗体または受容体分子のごとき標的化分子を、本発明のセラミック粒子
に付着させるか、あるいはそれにカップリングさせるか、あるいはその上にコー
ティングすることができる。活性な標的化分子の例は、相互参照によりその全て
の内容をここに一体化させるＦ． Ｃａｒｌｉ， Ｌａ Ｃｈｉｍｉｃａ ＆
Ｉｎｄｕｓｔｒｉａ， ４０４−４９８， １９９９年， Ｌ．Ｂｒａｎｎｏｎ
−Ｐｅｐｐａｓ ｅｔ ａｌ．、 Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｎｅｗｓ ２２，３１６−
３１８、 ａｎｄ Ａ．Ｖ．Ｋａｂａｎｏｖ ａｎｄ Ｖ．Ｙ．Ｌａｌｋｈｏｖ
，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ， ２８， １５−３５（１９９
４年）に記載されている。 本発明の適用は、医薬、ホルモン、蛋白質等の送達および制御放出を含む。肥料
、農薬、除草剤、殺虫剤、殺生物剤、香料等の制御放出も本発明の範囲内のもの
である。 制御放出セラミック粒子を、制御放出セラミック粒子を含む組成物の形態で用い
る場合、意図した使用に適した担体、希釈剤、賦形剤および／またはアジュバン
トを用いる。かくして、活性物質が（ａ）肥料である場合、農業上許容される担
体、希釈剤、賦形剤および／またはアジュバントが用いられ；（ｂ）農薬である
場合、農薬上許容される担体、希釈剤、賦形剤および／またはアジュバントが用
いられ；（ｃ）除草剤である場合、除草剤上許容される担体、希釈剤、賦形剤お
よび／またはアジュバントが用いられ；（ｄ）殺虫剤である場合、殺虫剤上許容
される担体、希釈剤、賦形剤および／またはアジュバントが用いられ；（ｅ）殺
生物剤である場合、殺生物剤上許容される担体、希釈剤、賦形剤および／または
アジュバントが用いられ；（ｆ）香料である場合、香料に許容される担体または
希釈剤が用いられ；（ｇ）医薬である場合、医薬上許容される担体または希釈剤
またはアジュバントが用いられ；（ｈ）動物製品である場合、動物用途に適した
担体または希釈剤またはアジュバントが用いられる。 有利には、対象を治療するのに関連した本発明の方法において、対象は哺乳動物
または脊椎動物である。哺乳動物または脊椎動物は、典型的にはヒト、ウシ、イ
ヌ、ヤギ、ヒツジ、ウサギ、ウマまたはネコ脊椎動物から選択される。有利には
、脊椎動物はヒト、家畜家禽、鳥、ウシ、イヌ、ヒツジ、ウサギ、ウマ、ヤギま
たはネコ脊椎動物である。別法として、対象は魚類、昆虫または他の適切な対象
であり得る。 組成物は、獣医学上許容される組成物または医薬上許容される組成物である。 典型的には、哺乳動物はヒトであり、組成物は、本発明による制御放出セラミッ
ク粒子および少なくとも１つの医薬上許容される担体、アジュバントおよび／ま
たは賦形剤を含む医薬上許容される組成物である。動物が哺乳動物である場合，
組成物は、一般に、本発明の制御放出セラミック粒子と共に少なくとも１つの獣
医学上許容される担体、アジュバントおよび／または賦形剤を含む獣医学上許容
される組成物である。 非経口投与では、意図した使用のための適切なサイズの本発明の制御放出セラミ
ック粒子は、滅菌した水性または油性溶液または懸濁液中で調製することができ
る。適当な非毒性で非経口的に許容される希釈剤または溶媒は、等張塩溶液、水
、エタノール、リンゲル溶液、１，３−ブタンジオール、水との混合物中のプロ
ピレングリコールまたはポリエチレングリコールを含む。水性溶液または懸濁液
は、さらに、１以上の緩衝剤を含むことができる。緩衝剤の例はクエン酸ナトリ
ウム、酢酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウムまたは酒石酸ナトリウムを含む。 意図した目的に応じ、組成物の投与形態は０．０１重量％ないし９９重量％の本
発明のセラミック粒子を含むであろう。通常、本発明による投与形態は０．０１
重量％ないし約２０重量％、より典型的には０．０５重量％ないし１５重量％、
なおより典型的には０．１重量％ないし５重量％の本発明のセラミック粒子を含
むであろう。 本発明の組成物は、選択された賦形剤（類）、担体（類）、アジュバント（類）
および／または希釈剤（類）と共にセラミック粒子のブレンディング、ホモゲナ
イジング、懸濁化、乳化、分散および適切には混合を含めた、（獣医薬および医
薬組成物を製造する分野におけるごとき）組成物の製造用の当該分野で公知の手
段によって調製することができる。しかしながら、本発明の粒子と賦形剤（類）
、担体（類）、アジュバント（類）および／または希釈剤（類）とを合わせるプ
ロセスは、セラミック粒子を破壊するまたは実質的に損傷させるものではならな
い。 本発明の投与方法において、セラミック粒子または組成物は、経口、局所、非経
口、例えば、注射および動脈内注入、直腸または吸入スプレーまたは経皮パッチ
により投与することができる。 適切な治療は、単一用量または複数用量輪の適用または投与を含むことができる
。もし１を超えるタイプのセラミック粒子が治療に関与するならば。セラミック
粒子の各タイプは、同時または（順次を含めた）異なる時点に投与することがで
きる。 示したごとく、セラミック粒子の投与される量は変化し、患者の状態、年齢およ
びサイズならびに状態の性質および活性物質および活性物質の有効性のごときい
くつかの因子に依存するであろう。典型的な投与量範囲は、坑微生物剤が活性物
質である場合、１ｋｇ当たり０．０００１ｍｇないし２００ｍｇの活性物質とす
ることができる。通常、坑微生物剤の用量は、体重１ｋｇ当たり０．００１ｍｇ
ないし１０ｍｇの範囲である。スルホンアミド、抗生物質、抗菌類剤、坑原生動
物剤を含めた種種のタイプの坑微生物剤ならびに投与方法のより具体的な詳細に
ついては、例えば相互参照によりその全ての内容をここに一体化させる「Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｎ
ｕｒｓｅｓ」Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔ
ｓ ｏｆ Ａｕｓｔｒａｌｉａ， Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ， Ｈａｒｃｏｕ
ｒｔ Ｂｒａｃｅ Ｊｏｖａｎｏｖｉｃｈ， Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， ３^rd
Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｖ．Ｅ．Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ（ｅｄｉｔ．） Ｓｙｄｎｅ
ｙ， １９８９年， 「Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ：Ｔｈｅ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎ
ｓｉｖｅ Ｇｕｉｄｅ」， Ｉ．Ｋ．Ｍ．Ｍｏｒｔｏｎ， Ｊ． Ｈａｌｌｉｄ
ａｙ， Ｊ．Ｍ．Ｈａｌｌ ａｎｄ Ａ． Ｆｏｘ， Ｃｏｎｓｕｌｔａｎｔｓ
， Ｂｌｏｏｍｓｂｕｒｙ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｌｉｍｉｔｅｄ， Ｌｏｎ
ｄｏｎ １９９０年， Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ
ｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」 ， Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ （ｅｄｉｔ）． Ｍａ
ｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，
１９９０， Ｋｉｒｋ−Ｏｔｈｍｅｒ 「Ｃｏｎｃｉｓｅ Ｅｎｘｙｃｌｏｐ
ｅｄｉａ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｊｏｈｎ Ｗｉｌ
ｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，
ＵＳＡ １９８５年， ａｎｄ “Ｔｈｅ Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ Ｇｕｉｄｅ
ｔｏ Ｐｒｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｄｒｕｇｓ」， Ｍ．Ｇｏｙｅｎ， Ｔｈ
ｅ Ｗａｔｅｒｍａｒｋ Ｐｒｅｓｓ， Ｓｙｄｎｅｙ（１９７１年）参照。 経口投与のための懸濁液は、さらに、分散剤、懸濁化剤等のごとき必要とされる
添加剤を含むことができる。 経口投与用の固体形態は、（制御放出メカニズムに実質的に影響しないように選
択された）医薬上または獣医学上許容される甘味剤、バインダー、崩壊剤、フレ
ーバー剤、希釈剤、コーティング剤、防腐剤、滑沢剤および／または時間遅延剤
を含むことができる。経口投与用の液体形態は、前記した剤に加えて、液体担体
を含有することができる。 経口投与用のエマルジョンは、さらに、１以上の乳化剤を含むことができる。経
口投与では、医薬または獣医学組成物は錠剤、ロゼンジ、丸剤、トローチ、カプ
セル、エリキシル、顆粒を含めた粉末、懸濁液、エマルジョン、シロップおよび
チンキの形態とすることができる。徐放または遅延放出形態は、例えば、セラミ
ック粒子の被覆粒子または多層錠剤または徐放カプセルの形態にて調製すること
もできる。 投与形態の例は以下の通りである：１． 錠剤：坑微生物剤（類）−０．０１ないし２５ｍｇ、一般に０．１ない
し１５ｍｇ；澱粉−５ないし２５ｍｇ；ラクトース−８０ないし２８０ｍｇ；ゼ
ラチン−０ないし１０ｍｇ；およびステアリン酸マグネシウム−０ないし１０ｍ
ｇを有するセラミック粒子。２． 局所クリーム：坑微生物剤（類）０．１−１５％（ｗ／ｗ）、脱ミネラ
ル化または蒸留水−０．１−１２％（ｗ／ｗ）、界面活性剤１−１２％（ｗ／ｗ
）、増粘剤０．１−３％（ｗ／ｗ）、パラベン０．１−２％（ｗ／ｗ）、植物油
５−２２％（ｗ／ｗ）、鉱油０−１２％（ｗ／ｗ）、ステアリン酸０−１２％（
ｗ／ｗ）、およびラノリン０−１２％（ｗ／ｗ）を有するセラミック粒子。 本発明は、特に、クリーム、軟膏、ペースト、溶液、エマルジョン、ローション
、ミルク、ジェリー、ゲル、スティック、ロール−オンまたはスムース−オンで
あってよい局所適用に用いられる組成物を含み、ここに、セラミック粒子は組成
物の約９０重量％まで、より典型的には１０重量％、なおより典型的には約０．
１重量％ないし約４重量％、例えば、３．５重量％を占め、組成物は典型的には
適当な単体、希釈剤、賦形剤、アジュバントおよび他の添加物を含む。 局所適用では、医薬組成物または獣医学組成物はクリーム、軟膏、ゲル、ジェリ
ー、チンキ、懸濁液またはエマルジョンの形態とすることができる。医薬組成物
は、前記にて例示した医薬上許容されるバインダー、希釈剤、崩壊剤、防腐剤、
滑沢剤、分散剤、懸濁化剤および／または乳化剤を含むことができる。獣医学組
成物は前記にて例示した獣医学上許容されるバインダー、希釈剤、崩壊剤、防腐
剤、滑沢剤、分散剤、懸濁化剤および／または乳化剤を含むことができる。他の
添加剤は典型的には殺菌剤、緩衝剤、増粘剤およびエモリエントを含む。 加えて、本発明の局所組成物は当該分野でよく知られている適当な着色剤および
／または香料を含むことができる。適切な香料剤の典型的な例はＳ．Ａｒｃｔａ
ｎｄｅｒ， 「Ｐｅｒｆｕｍｅ ａｎｄ Ｆｌａｖｏｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ」
， Ｍｏｎｔｃｌａｉｒ， Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ， １９６９に供されている
。 前記にて言及した例は単に例示的であって、当該分野で知られた他の適切な担体
、希釈剤、賦形剤およびアジュバントを本発明の精神を逸脱することなく用いる
ことができるのは認識されるであろう。 本発明は、数時間ないし数ヶ月の範囲の期間にわたって生活性物質の放出を制御
するための、ゾル−ゲルシリカ（およびアルミナ、ジルコニアまたはチタニア）
の合成に対するジェネリックなアプローチを含む。生物学的物質または他の活性
物質は、室温にて、または室温近くにてゲル化の間にマトリックスに一体化され
る。マトリックスおよびカプセル化種の間の相互作用は、メチルトリメトキシシ
ラン、ビニルトリメトキシシラン、（３−グリシジルオキシプロピル）トリメト
キシシラン等のごとき有機的に修飾されたゾルーゲル前駆体を用いる表面の機能
性化によって最小化することができる。 粒子は、典型的には１０ｎｍないし５０μｍの範囲で変化することができる平均
サイズを持つ、典型的には球形である実質的に単分散した制御放出セラミック粒
子の形態で生産される。 ・ カプセル化種の拡散速度は、マトリックスの構造（多孔度、ポアサイズおよ
び湾曲度）および粒子のサイズを制御することによって変化させることができる
。一般に、拡散は法則：［Ｃ_t］／［Ｃ₀］＝Ｄｔ^-1/α に従い、ここに、Ｃ₀は
、時刻ｔ＝０秒後にセラミック粒子から拡散してしまった活性物質の濃度であり
、Ｃ₁は時刻ｔ後にセラミック粒子から拡散してしまった活性物質の濃度であり
、Ｄは活性物質の実験的拡散係数であって、αは、活性物質の拡散に影響する粒
子の特性（例えば、活性物質のポアサイズまたは直径φ_p 、湾曲度およびサイ
ズまたは有効直径 φ_m ）に依存するパラメータである。典型的にはφ_p／φ_m＞
１０である場合、α≒２であり（すなわち、フィックの第１法則）、１０＞φ_p
／φ_m＞２である場合、α≒ｄ_t（ここにｄ_tは表面フラクタル（ｆｒａｃｔａｌ
）寸法である）であり、２＞φ_p／φ_m である場合、αの値は実験的に決定され
なければならない。 ・ 放出速度は、マトリックス中のカプセル化種の拡散およびマトリックス溶解
の関数である。 ・ ゾル−ゲル酸化物の粒子の外部表面は容易に機能性化して、生体接着を促進
するか、あるいは粒子のイン・ビボ生体分布を修飾することができる。 ・ 本発明は、複数の薬物および他の活性物質の制御された送達に関するジェネ
リックなアプローチを提供する。同一のマトリックスおよび粒子サイズを、広い
範囲の異なる薬物および活性物質に関して用いることができる。 ・ 本発明は、同一のジェネリックなゾル−ゲル化学にて、異なる適用に対して
異なる粒子サイズを生じる可能性を提供する。 ・ 粒子サイズの選択は、薬物または活性物質よりもむしろ、特定の適用によっ
て決定される。 ・ マイクロスフィア表面の容易な機能性化は、薬物分子または他の活性分子の
活性な標的化を提供する。 ・ シリカは生分解性かつ生体適合性である。 ・ マトリックスの相対的機械的安定性。リポソームまたは貯蔵器系では起こり
かねない爆発またはバースト効果は観察されない。 潜在的適用の例 ・ 以下のものの制御送達： ・ ヒト健康管理適用の適用のための医薬― ・ 皮下送達（ミクロ粒子） ・ 筋肉内送達（ミクロ粒子） ・ 鼻孔内および吸入送達系（ミクロ粒子） ・ 膣適用（ミクロ粒子） ・ 直腸適用（ミクロ粒子） ・ 静脈内送達（ナノ粒子） ・ 目送達（ナノ粒子） ・ サイズによる受動的器官標的化（肝臓、肺） ・ 経皮パッチ（コーティングおよびミクロ粒子）、ここに：ミクロ粒子：１な
いし５０μｍ ナノ粒子：１０ないし５００ｎｍ ・ 獣医学適用のための薬物（前記参照）； ・ 以下のものの制御放出： ・ 肥料； ・ 農薬； ・ 除草剤； ・ 殺虫剤； ・ 殺生物剤； ・ 香料

【０００８】

【発明の実施の形態】

（発明を実施するための最良形態および他の形態） 図６は、実質的に単分散した制御放出セラミック粒子、典型的にはマイクロスフ
ィアの好ましい製法をブロックダイアグラムの形で説明する。好ましいプロセス
は以下に詳細に記載する。ゲルマイクロスフィア調製（主としてプロセス１に適用可能） ゲル−ゾル溶液（溶液Ａ）は、アルコール中のケイ素アルコキシド（または有機
的に修飾されたケイ素アルコキシド）の溶液を、生物活性分子が溶解されている
アルコール中の水の溶液に添加することによって合成される。得られた混合物を
、対応する金属酸化物（すなわち、シリカ）へのアルコキシドの縮合を開始させ
るように設定する。 溶液（溶液Ｂ）は、界面活性剤（例えば、ソルビタンモノオレエート、ソルビタ
ンモノパルミテート、ＡＯＴ）と非極性溶媒とを混合することによって調製され
る。溶液Ｂは、界面活性剤によって作られた逆ミセルの懸濁液と考えることがで
きる。 ＡのＢへの添加に際して、親水性溶液Ａはミセルの内部に移動し、エマルジョン
を形成する。水の添加に際して開始した縮合反応はそのような閉じ込めに際して
加速される。これは、液滴の大量ゲル化およびポア内部に捕捉された生物活性分
子を含有する実質的に単分散した制御放出多孔性シリカマイクロスフィアの生成
に導く。次いで、粒子を濾過し、洗浄して界面活性剤を除去し、乾燥する。制御放出（全てのプロセスに適用可能） 内部マトリックスの構造（特にポアサイズおよび湾曲度）、粒子サイズ、総じて
の有効成分負荷および／またはマトリックス溶解性が、制御放出系において有効
成分の送達速度を決定する。ポリマー制御放出マトリックスの重要な制限は、そ
れらがこれらの特徴の内１つまたはせいぜい２つを利用できるに過ぎず、有効成
分（類）のいずれの変化もマトリックス系の重要な再処方を必要とすることであ
る。対照的に、本発明は、同一の基礎的化学を用いてこれらの特徴の全てが利用
できるようにする： ・ スフィアの内部ミクロ構造は、水―対―アルコキシド比（Ｗ）、ｐＨ、アル
コール−対―アルコキシド比、アルコキシド濃度、熟成（すなわち、離液）、乾
燥時間および温度のごときゾル−ゲル加工パラメーターを変化させることによっ
て（バルクゲルにおけるごとく）性質に仕立てることができる。よって、有効成
分（類）の放出速度は、内部ポアネットワークの構造（すなわち、容量、直径お
よび湾曲度）を有効成分分子の物理化学的特性に適合させることによって制御さ
れる。 ・ セラミック粒子の直径は、界面活性剤、水性相および非極性溶媒の間の親水
性−親油性バランスによって決定され、エマルジョン液滴のサイズによって制御
される。一定（０次元）放出速度は、有効成分（類）をシリカマトリックス内に
十分に捕獲することによって得ることができる。粒子は、容易に変化させること
ができるサイズを持つ実質的に単分散した球形粒子の形態で生じる。活性物質の
放出速度はセラミック粒子のサイズに依存する。 ・ マイクロスフィア内の総じての有効成分（類）負荷はマトリックス合成の間
に容易に制御される。 ・ シリカマイクロスフィアは遅いイン・ビボ溶解（侵食）を受ける。よって、
有効成分の放出速度が、多孔性マイクロスフィア内部の有効成分（類）の拡散速
度、有効成分負荷およびマイクロスフィアのサイズの関数である。マトリックスおよび有効成分の間の表面相互作用（および変性）の防止（全ての プロセスに適用可能） 有機的に修飾されたケイ素アルコキシドによる金属アルコキシドの置換は、有機
部位（例えば、メチルビニル、グリシジルオキシプロピル基）によるポアの表面
でのヒドロキシル基の置換に導く。これが捕獲された生体分子および表面の間の
相互作用、および有効成分の潜在的分解を妨げる。これは、シリカゲル中へのシ
スプラチンのカプセル化によって示される。シスプラチンはシリカマトリックス
の表面と反応し、金属白金ナノ粒子の沈殿が生じる（図１４）参照。メチルトリ
メトキシシラン（ＭＴＭＳ）によるテトラメトキシシラン（ＴＭＯＳ）の５０％
の置換は、いずれのそのような沈殿も防止する。 プロセス１ 実質的に単分散された制御放出セラミック粒子を調製する１つのプロセスは、典
型的には： （ａ） 界面活性剤と非極性溶媒とを混合することによって逆ミセル溶液を調製
し、ここに、典型的には、界面活性剤の量は溶媒の５−３０重量％の間であり；
（ｂ） ゲル前駆体、触媒、縮合剤および１つの（またはいくつかの）可溶性活
性物質（類）を、水およびアルコールを含む極性溶媒に溶解させることによって
前駆体溶液を調製し、ここに、典型的には、前駆体に対する水のモル比は２およ
び８の間であり、前駆体に対するアルコールの比は０および１６の間であり、ｐ
Ｈは１および１１の間であり、活性物質の割合は最終金属酸化物１ｇ当たり０．
１−１０ｍｇの間であり； （ｃ） 逆ミセル溶液および前駆体溶液を合わせることによってエマルジョンを
調製し、ここに、典型的には、前駆体溶液に対する逆ミセル溶液の割合は、酸化
物ゲル前駆体に対する界面活性剤のモル比が０．１−１０の間、より典型的には
０．５−２の比率となるように調整され；次いで （ｄ） エマルジョン中で前駆体を縮合させることによって、当該粒子の各々が
粒子全体に実質的に均一に分散した活性物質（複数活性物質）を有する実質的に
単分散した制御放出セラミック粒子を形成し、それを熟成する； ことを含む。 典型的には、ゲル前駆体はシリカ前駆体、アルミナ前駆体およびチタニア前駆体
よりなる群から選択され、より典型的には、ゲル前駆体はシリカゲル前駆体であ
る。 典型的には、工程（ｄ）は： （ｄ） エマルジョン中で前駆体を縮合させることによって、当該粒子の各々が
粒子全体に実質的に均一に分散した活性物質を有し、活性物質は該粒子から放出
でき、かつ粒子中の活性物質は、粒子からの活性物質の放出まで実質的に分解か
ら保護されるように配合される実質的に単分散した制御放出セラミック粒子を形
成し、それを熟成する： ことを含むことができる。 該プロセスは、さらに： （ｅ） 該エマルジョンから、該形成され熟成された制御放出セラミック粒子を
分離することを含むことができる。 該プロセスは、さらに； （ｅ） 該形成され熟成された制御放出セラミック粒子から界面活性剤を除去す
ることを含むことができる。 プロセス２ 実質的に単分散した制御放出セラミック粒子を調製する代替プロセスは、典型的
には： （ａ’） 界面活性剤と非極性溶媒および親水性の第１の（またはいくつかの）
活性物質（類）とを混合することによって逆ミセル溶液を調製し、ここに、典型
的には、界面活性剤の量は溶媒の５−３０重量％の間にあって、活性物質（類）
の割合は最終金属酸化物の０．１−１重量％の間にあり； （ｂ’） ゲル前駆体、触媒、縮合剤および所望により１つの（またはいくつか
の）可溶性の第２の活性物質（類）を、水およびアルコールを含む（（ａ’）に
おける非極性溶媒と非混和性である）極性溶媒に溶解させることによって前駆体
溶液を調製し、ここに、典型的には、前駆体に対する水のモル比は２および８の
間であり、前駆体に対するアルコールのモル比は０および１６の間であり、ｐＨ
は１および１１の間であって、第２の活性物質の割合は最終金属酸化物の１ｇ当
たり０．１−１０ｍｇの間であり； （ｃ’） 逆ミセル溶液および前駆体溶液を合わせることによってエマルジョン
を調製し；前駆体溶液に対する逆ミセル溶液の割合は、酸化物ゲル前駆体に対す
る界面活性剤のモル比が０．１−１０の間となり、典型的には、このモル比が０
．５−２となるように調整され；次いで （ｄ’） エマルジョン中で前駆体を縮合させることによって、当該粒子の各々
が粒子全体に実質的に均一に分散した活性物質（複数活性物質）を有する実質的
に単分散した制御放出セラミック粒子を形成し、それを熟成する； ことを含む。 典型的には、ゲル前駆体はシリカゲル前駆体である。 典型的には、工程（ｄ’）は： （ｄ’） エマルジョン中で前駆体を縮合させることによって、当該粒子の各々
が粒子全体に実質的に均一に分散した活性物質を有し、活性物質は該粒子から放
出でき、かつ該粒子の各々中の活性物質は、粒子からの活性物質の放出まで実質
的に分解から保護されるように配合されている制御放出セラミック粒子を形成し
、それを熟成することを含む。 該プロセスは、さらに： （ｅ’） 該エマルジョンから、形成され熟成された制御放出セラミック粒子を
分離することを含むことができる。 該プロセスは、さらに： （ｅ’） 該形成され熟成された制御放出セラミック粒子から界面活性剤を除去
することを含むことができる。 プロセス３ 実質的に単分散した制御放出セラミック粒子を調製するもう１つのプロセスは：
（ａ”） ゲル前駆体（ＴＥＯＳ）、１つの（またはいくつかの）活性物質（類
）（活性物質（類）はＴＥＯＳそれ自体またはＴＥＯＳ／溶媒混合物に可溶性で
ある）および所望により少数の溶媒（エタノール）を溶解させることによって前
駆体溶液を調製し； （ｂ”） 触媒（酸または塩基または双方を順次）、縮合剤（水）および所望に
より少量の溶媒（エタノール）を含む縮合溶液を調製し、該縮合溶液は該前駆体
溶液と実質的に非混和性であり： （ｃ”） 前駆体溶液および縮合溶液を合わせて混合物を形成させ、次いで、界
面活性剤の不存在下で混合物を自然に乳化することによってエマルジョンを調製
し； （ｄ”）エマルジョン中で前駆体を縮合させることによって、当該粒子の各々が
粒子全体に実質的に均一に分散した活性物質（複数活性物質）を有し、かつ活性
物質（複数活性物質）は該粒子から放出できる実質的に単分散した制御放出セラ
ミック粒子を形成し、それを熟成する； ことを含む。 典型的には、ゲル前駆体はシリカゲル前駆体である。 典型的には、工程（ｄ”）は： （ｄ”） エマルジョン中で前駆体を縮合させることによって、当該粒子の各々
が粒子全体に実質的に均一に分散した活性物質を有し、活性物質は該粒子の各々
から放出でき、かつ該粒子の各々中の活性物質は、粒子からの活性物質の放出ま
で実質的に分解から保護されるように配合された制御放出セラミック粒子を形成
し、それを熟成することを含む。 該プロセスは、さらに： （ｅ”） 該エマルジョンから、該形成され熟成された制御放出セラミック粒子
を分離することを含むことができる。 該プロセスは、さらに： （ｅ”） 該形成され熟成された制御放出セラミック粒子から界面活性剤を除去
することを含むことができる。 プロセス４ 実質的に単分散した制御放出セラミック粒子を調製するもう１つのプロセスは：
（ａ”’） 界面活性剤と非極性溶媒を混合することによって逆ミセル溶液を調
製し、ここに、典型的には、界面活性剤の量は溶媒の１−３０重量％の間であり
； （ｂ”’） 触媒、縮合剤および１つの（またはいくつかの）可溶性活性物質（
類）を、水を含む極性溶媒に溶解させることによって親水性溶液を調製し； （ｃ”’） 逆ミセル溶液および親水性溶液を合わせることによってエマルジョ
ンを調製し： （ｄ”’） ゲル前駆体をこのエマルジョンに添加し、ここに、典型的には、前
駆体に対する逆ミセル溶液の割合は、酸化物ゲル前駆体に対する界面活性剤のモ
ル比が０．１−１０の間、より典型的には０．５−２の比率となるように調整さ
れ；ついで （ｅ”’） エマルジョン中で前駆体を縮合させることによって、当該粒子の各
々が粒子全体に実質的に均一に分散した活性物質（複数活性物質）を有する実質
的に単分散した制御放出セラミック粒子を形成し、それを熟成する： ことを含む。 工程（ｄ”’）は： （ｄ”’） シリカゲル前駆体をエマルジョンに添加することを含む。 典型的には、工程（ｅ”’）は： （ｅ”’） エマルジョン中で前駆体を縮合させることによって、当該粒子の各
々が粒子全体に実質的に均一に分散した活性物質を有し、活性物質は該粒子の各
々から放出でき、かつ該粒子の各々中の活性物質は、粒子からの活性物質の放出
まで実質的に分解から保護されるように該粒子内に配合された制御放出セラミッ
ク粒子を形成し、それを熟成することを含む。 該プロセスは、さらに： （ｅ”’） 該エマルジョンから、該形成され熟成された制御放出セラミック粒
子を分離することを含むことができる。 該プロセスは、さらに： （ｅ”’） 該形成され熟成された制御放出セラミック粒子から界面活性剤を除
去することを含むことができる。 図２３は、実質的に単分散した制御放出セラミック粒子、典型的にはナノスフィ
アを調製する好ましいプロセスをブロックダイアグラムの形で示す。好ましいプ
ロセスは以下に詳細に記載する。 ゲルナノスフィア調製（主としてプロセス４に適用可能） 界面活性剤（典型的には、使用される活性物質と実質的に相互作用しない界面活
性剤―例えば、Ｃｕ（ＮＨ₃）₄＋イオン性界面活性剤は洗浄工程においてＣｕ（
ＮＨ₃）₄の喪失に導き、他方、１−３５重量％のＣｕのＣｕ（ＮＨ₃）₄＋ノニオ
ン性界面活性剤負荷は達成されている）と非極性溶媒と混合することによって逆
ミセル溶液が調製され、ここに、典型的には、界面活性剤の量は溶媒の５−３０
重量％の間である（溶液Ａ）。親水性溶液は、触媒、縮合剤および（医薬または
放射性医薬トレーサー、例えばＣｕ、Ｐｔ、．．．．．のごとき）１つの（また
はいくつかの）可溶性活性物質を、水を含む極性溶媒に溶解させることによって
調製される（溶液Ｂ）。エマルジョンは、逆ミセル溶液（溶液Ａ）および親水性
溶液（溶液Ｂ）を合わせることによって調製される。ゲル前駆体はこのエマルジ
ョンに添加され、ここに、典型的には、前駆体に対する逆ミセル溶液の割合は、
酸化物ゲル前駆体に対する界面活性剤のモル比が０．１−１０の間、より典型的
には０．５−２の比率となるように調整され、それによりエマルジョン中で前駆
体は縮合し、それにより、制御放出セラミックナノ粒子が形成され、それを熟成
し、ここに、該粒子の各々は、粒子全体に実質的に均一に分散した活性物質を有
し、活性物質は該粒子の各々から放出でき、かつ該粒子の各々中の活性物質は、
粒子からの活性物質の放出まで実質的に分解から保護されるように該粒子内に配
合される。 図２４は、好ましい洗浄手法を示すブロックダイアグラムを示す。本質的には、
ＮａＣｌ溶液のごときイオン性塩（例えば、０．１−１０Ｍ、典型的には０．５
−５Ｍ、より典型的には１Ｍ）を十分な量で加えて、エマルジョンを脱安定化さ
せる。次いで、この脱安定化されたエマルジョンを有機溶媒（例えば、ＮａＣｌ
＋ＣＨＣｌ₃および／またはブロモホルムおよび／またはヨードホルム）で多数
回洗浄し、これをデカントする。次いで、洗浄した水性懸濁液を凍結乾燥して、
未凝集セラミックナノスフィアがＮａＣｌのマトリックス内に単離された固体を
形成する。 本発明者らは、ＮａＣｌの存在が凍結乾燥プロセスの間にセラミック粒子を保護
することを見出した。前記にて示したごとく、このプロセスの結果、未凝集凍結
乾燥粒子は保護的ＮａＣｌマトリックス中に単離している（他のイオン性塩を特
に非生物学的用途で用いることができるがＮａＣｌは生物学的適用、特にヒトを
含めた哺乳動物に関連するイン・ビボ生物学的適用に特に適する）。ドープされ
凍結乾燥されたセラミック粒子に照射し、次いで、適量の水に再度分散させて等
張溶液が得られ、必要であれば、該溶液はイン・ビボ治療、診断または実験のた
めに注入することができる。

【０００９】

【実施例】

（実施例） Ａ）オレンジＩＩの放出に対するゾル−ゲル加工パラメーターの影響実施例１：オレンジＩＩの放出速度に対するメタノール／ＴＭＯＳおよびＨ₂Ｏ
／ＴＭＯＳモル比の影響 ０．２５ｇの４−（２−ヒドロキシー１−ナフチルアゾ）ベンゼンスルフォン
酸のナトリウム塩（すなわち、ＯｒａｎｇｅＩＩ， Ａｌｄｒｉｃｈ）を２５ｍ
ｌの０．１Ｍ硝酸溶液に溶解させ、脱ミネラル化水で２５０ｍｌまで希釈するこ
とによって、色素の溶液を生成させた。色素溶液の最終ｐＨは２であった。 ゲルは、テトラメチルオルトシリケート（ＴＭＯＳ）、メタノール（ＭｅＯＨ）
および色素溶液を合わせることによって合成した。色素放出速度に対するＨ₂Ｏ
／ＴＭＯＳ比率（Ｗ）およびＭｅＯＨ／ＴＭＯＳ比率（Ｄ）の影響は、表１にリ
ストした組成物を用いることによって実験した。

【００１０】

【表１】異なるＷおよびＤで合成したゲルの組成物 水はオレンジＩＩ色素溶液の形態で添加する。 得られた混合物を１時間攪拌した。４ｍｌの溶液のアリコットを５ｍｌのスクリ
ューキャップを付したポリプロピレンバイアルに移し、オーブン中にて６０℃に
置いてゲル化させた。一旦ゲル化が起これば、試料を６０℃にてさらに２日熟成
させた。各組成物につき、１つのゲルロッドを話して、湿潤状態の放出を調べ、
残りのゲルロッドを６０℃にて３日間乾燥した。前記において、湿潤状態で残っ
たゲルロッドを「湿潤ゲル」といい、６０℃で乾燥したものを「乾燥ゲル」とい
う。 ゲルからの色素分子の放出は３ｍｌの脱ミネラル化水中で行い、経時的な吸光度
の進展はＵＶ−可視分光光度計（Ｌａｍｂｄａ４０， Ｐａｒｋｉｎ Ｅｌｍｅ
ｒ，ＵＳＡ）を用い、固定した波長λ_max＝４８５ｎｍでモニターした。４８５
ｎｍの波長は、可視スペクトルのオレンジＩＩの吸収最大に対応する。 放出した色素の分率−対−時間のプロット（図１）は、放出された色素の現実の
量をゲル中にカプセル化された色素の合計質量で割ることによって得られた。乾
燥ゲルでは、この量は、ゲルロッド中の色素の全量をゲルの質量で割り、それに
、放出実験で用いたゲル試料の質量を掛け合わせることによって計算される。湿
潤ゲルでは、放出された分率は最終吸光度から実験的に得られた。 色素の放出速度はＷを増加させＤを現象させるにつれて増加することが判明した
。組成物１／８／４および１／４／０では一定の放出速度が得られたことに注意
されたい。実施例２：オレンジＩＩの放出速度に対するｐＨの影響 ｐＨの影響を調べるために、色素溶液のｐＨを１、２、４、７、９または１１に
調整することによってゲルを調製した。

【００１１】 ０．１０ｇのオレンジＩＩの色素を１００ｍｌの硝酸（０．１Ｍ）または水性
アンモニア（０．１Ｍ）に溶解させ、さらに、滴定することによってｐＨを所望
の値に調整することによって、異なる色素溶液を生成させた。

【００１２】 ５．５１ｍｌのＴＭＯＳ（３７ミリモル）、適切なｐＨの２．６７ｍｌの色素
溶液（１４８ミリモルの水）および６ｍｌのメタノール（１４８ミリモル）を混
合することによってゲルを合成した。次いで、実施例１に記載した手法に従い、
試料を熟成し、乾燥した。対応する放出曲線を図２に示す。

【００１３】 触媒として酸を用いて合成したゲルでは（図２．１）、放出速度はｐＨが増大
するにつれ増加することが判明した。対照的に、触媒として塩基を用いて合成し
たゲルでは、放出はｐＨが増大するにつれ減少することが判明した。最大放出速
度はｐＨ＝７で観察された。

【００１４】実施例３：ＭＴＭＳ／ＴＭＯＳ比の影響 ０−５０％のＴＭＯＳを等モル量のメチルトリメトキシシラン（ＭＴＭＳ，Ｆ
ｌｕｋａ）で置きかえる以外は実施例１に記載された手法に従い、ゲルを合成し
た。ＷおよびＤは共に４に固定し、これはｐＨ＝２における２．６７ｍｌの色素
溶液（Ｈ₂Ｏ＝１４８ミリモル）および６．００ｍｌのメタノール（１４８ミリ
モル）に相当する。

【００１５】

【表２】種々のＭＴＭＳ／ＴＭＯＳモル比にて合成したゲルの組成物 ┌─────────┬──────────────────────┐ │ＴＭＯＳ（モル％）│ │ ├─────────┼──────────────────────┤ │ ０ ％ │ ＴＭＯＳ（５．５１ｍｌ，３７．０ミリモル） │ ├─────────┼──────────────────────┤ │ １０ ％ │ ＴＭＯＳ（４．９６ｍｌ，３３．３ミリモル） │ │ │ ＭＴＭＳ（０．５３ｍｌ，３．７０ミリモル） │ ├─────────┼──────────────────────┤ │ ２０ ％ │ ＴＭＯＳ（４．４１ｍｌ，２９．６ミリモル） │ │ │ ＭＴＭＳ（１．０６ｍｌ，７．４１ミリモル） │ ├─────────┼──────────────────────┤ │ ３０ ％ │ ＴＭＯＳ（３．８６ｍｌ，２５．９ミリモル） │ │ │ ＭＴＭＳ（１．５９ｍｌ，１１．１ミリモル） │ ├─────────┼──────────────────────┤ │ ４０ ％ │ ＴＭＯＳ（３．３１ｍｌ，２２．２ミリモル） │ │ │ ＭＴＭＳ（２．１１ｍｌ，１４．８ミリモル） │ ├─────────┼──────────────────────┤ │ ５０ ％ │ ＴＭＯＳ（２．７８ｍｌ，１８．５ミリモル） │ │ │ ＭＴＭＳ（２．６４ｍｌ，１８．５ミリモル） │ └─────────┴──────────────────────┘ 対応する放出速度論は図３に示す。放出速度はＭＴＭＳ含量が増大するにつれ減
少することが判明した。実施例４：オレンジＩＩの放出速度に対する離液時間の影響 離液時間を０ないし３０日変化させることによって、一連のゲルを合成した。 ３０．３ｍｌのＴＭＯＳ（２０４ミリモル）、１４．７ｍｌのｐＨ２のオレンジ
ＩＩ色素溶液（８１５ミリモル）および３３．０ｍｌのメタノール（８１５ミリ
モル）を含有するストック溶液を１時間攪拌した。この溶液の４ｍｌアリコット
を、５ｍｌのスクリューキャップ付きのポリプロピレンバイアルに移し、６０℃
のオーブンに入れてゲル化させた。得られたゲルをさらに６０℃にて０、２、３
、７、１５および３０日間熟成した。引き続いて、バイアルのキャップをはずし
、熟成したゲルを６０℃のオーブン中にて３日間乾燥した。放出実験は、実施例
１に記載した手法に従って実行した。対応する放出曲線を図４に示す。 放出速度は離液時間と共に増加することが判明した。実施例５：オレンジＩＩの放出速度に対する乾燥温度および時間の影響 ７８．６ｇのＴＭＯＳ（５１６ミリモル）および３７．３ｇのｐＨ２のオレンジ
ＩＩ色素溶液（２．０７モルのＨ₂Ｏ）を含有するストック溶液を１時間攪拌し
た。この溶液の４ｍｌアリコットを、５ｍｌのスクリューキャップ付きのポリプ
ロピレンバイアルに移し、オーブン中で６０℃に置いてゲル化させた。得られた
ゲルをさらに６０℃にて２日間熟成させた。次いで、熟成したゲルを雰囲気温度
（すなわち、２２〜２３℃）、６０℃または１０４℃にて１、３または７日間乾
燥した。放出実験は、実施例１に記載した手法に従って実行した。対応する放出
速度論は図５に示す。 放出速度は時間および温度が増大するにつれ減少することが判明した。 Ｂ）オレンジＩＩの放出速度に対する他のパラメータの影響実施例６：オレンジＩＩの放出速度に対する環境の影響 ゲルは実施例１に記載した手法に従って合成した。水／アルコキシドおよびメタ
ノール／アルコキシドのモル比は共に４に固定し、これはｐＨ＝２の２．６７ｍ
ｌの色素溶液（１４８ミリモルのＨ₂Ｏ）および５．５１ｍｌのＴＭＯＳ（３７
ミリモル）についての６．００ｍｌのメタノール（１４８ミリモル）に対応する
。次いで、ゲルを室温で１日間乾燥した。 放出速度に対する温度の影響を調べるために、既知量のゲルを３ｍｌの脱ミネラ
ル化水に浸漬し、４８５ｎｍの固定した波長で吸光度をモニターした。１つの試
料は雰囲気温度（すなわち、２２℃）に保ち、２つの他のものはサーモスタッド
付きの水浴中で３７℃および６０℃に維持した。対応する放出速度論は図７に示
す。放出速度は温度を上昇させるに従って増加することが判明した。実施例７：オレンジＩＩおよびメチルバイオレットの放出速度論の間の比較 ０．１１２ｇの色素粉末（Ａｌｄｒｉｃｈ）を５ｍｌのメタノールに溶解させ
、得られた溶液を１００ｍｌの０．１Ｍ硝酸で希釈することによって、メチルバ
イオレット溶液を調製した。溶液の最終ｐＨを２に調整した。オレンジＩＩ色素
の溶液は実施例１に記載したごとくに調製した。

【００１６】 ２組のゲルは、テトラメチルオルトシリケート（ＴＭＯＳ）、メタノール（Ｍ
ｅＯＨ）、および色素溶液の各々を合わせることによって調製した。ＷおよびＤ
は共に４に固定し、これは、２．６７ｍｌの色素溶液（１４８ミリモルのＨ₂Ｏ
）、６ｍｌのメタノール（１４８ミリモル）および５．５１ｍｌのＴＭＯＳ（３
７ミリモル）に対応した。これらの溶液の４ｍｌアリコットを、５ｍｌのスクリ
ューキャップ付きのポリプロピレンバイアルに移し、６０℃のオーブンに入れて
ゲル化させた。得られたゲルをさらに６０℃にて１５または３０日間熟成させ、
しかる後６０℃にて２日間乾燥した。

【００１７】 オレンジＩＩ試料の放出速度は４８５ｎｍの固定した波長でモニターし、他方
、メチルバイオレット試料の放出速度は５８４ｎｍでモニターした（可視スペク
トルにおけるメチルバイオレットの吸収ピークに対応）。対応する放出速度論は
図８に示す。

【００１８】 放出速度は、より大きな色素分子（すなわち、メチルバイオレット）ではかな
り小さいことが判明した。 Ｃ）マイクロスフィアのサイズを制御するパラメータ実施例８：エマルジョン溶媒を変化させることによる異なったサイズを持つマイ クロスフィアの合成 ゾル−ゲル溶液（溶液Ａ）は、５．２１ｍｌのＴＭＯＳ（３５ミリモル）、ｐＨ
２の２．５２ｍｌのオレンジＩＩ色素溶液（実施例１と同様）（１４０ミリモル
のＨ₂Ｏ）および６．１９ｍｌのメタノール（１５３ミリモル）を合わせる事に
よって調製した。得られた溶液を３００ｒｐｍにて３０分間攪拌し、室温にて１
日間熟成させた。 １５．０８ｇのソルビタンモノオレエートを１７０ｍｌのケロセンに溶解させ、
高速ブレンダー（４５秒間の１２００ｒｐｍ）を用いてホモゲナイズして透明な
溶液を形成させた（溶液Ｂ）。次いで、溶液Ａを溶液Ｂに添加し、得られたエマ
ルジョンを５００ｒｐｍで１時間攪拌した。次いで、得られたマイクロスフィア
の懸濁液を濾過し、シクロヘキサンで３回すすいで界面活性剤を除去した。次い
で、得られたマイクロスフィアを室温で１日間乾燥し、しかる後、６０℃にて３
日間さらに乾燥した。ヘキサン、へプタン、オクタン、デカン、ドデカンおよび
シクロヘキサンをエマルジョン溶媒として用いて該手法を反復した。これらの溶
媒を用いて得られた乾燥マイクロスフィアの選択した走査型電子顕微鏡写真を図
９に示す。 マイクロスフィアの平均サイズは、溶媒の極性が低下するにつれ減少することが
判明した（すなわち、へプタン＞オクタン＞ドデカン＞シクロヘキサン）。実施例９：マイクロスフィアのサイズに対する界面活性剤の鎖長の影響 マイクロフィアのサイズに対する界面活性剤の鎖長の影響を調べるために、ソル
ビタンモノオレエートをソルビタンモノラウレート（１２．１ｇ）によって置き
かえる以外は実施例８に記載した手法に従って試料を調製した。実施例８におけ
るごとく、ヘキサン、オクタン、デカンおよびドデカンのごとき種々の溶媒を用
い、一連の実験を行った。マイクロスフィアのサイズに対する界面活性剤の鎖長
の影響の例を図１０に示す。この例では、疎水性鎖長を増加させると、マイクロ
スフィアのサイズを減少させる。しかしながら、この効果が観察されるか否かは
用いる特定の界面活性剤／非極性溶媒の組み合わせに依存するであろうことは注
意すべきである。効果が特定の界面活性剤／非極性溶媒の組み合わせで存在する
か否かは、ルーチン的実験によって容易にチェックすることができる。実施例１０：ＡＯＴを界面活性剤として用いるナノスフィアの合成 ４．４６ｇのＡＯＴ（１０ミリモル）を１００ｍｌのシクロヘキサンに溶解さ
せ、ｐＨ＝２の１．２６ｇのオレンジＩＩ色素溶液（７０ミリモルのＨ₂Ｏ）と
混合して安定なマイクロエマルジョンを形成させた。次いで、２．６６ｇのＴＭ
ＯＳ（１７ミリモル）をマイクロエマルジョンに添加し、得られた混合物を１日
間攪拌した。

【００１９】 得られた沈殿を濾過し、シクロヘキサンで洗浄した。次いで、洗浄した固体を
室温で乾燥した。対応する走査型電子顕微鏡写真を図１１に示す。この場合、マ
イクロスフィアの代わりにナノスフィアが生じる（すなわち、サイズ≒１００ｎ
ｍ）。実施例１１：異なるゾル−ゲル化学でのマイクロスフィアの合成 ３つの異なるゾル−ゲル化学を用いる以外は実施例８に与えられた手法に従い、
マイクロスフィアを調製した。各場合、ゾル−ゲル溶液（実施例８における溶液
Ａ）は、５．３３ｇのＴＭＯＳ（３５ミリモル）と４．９ｇのメタノール（１５
３ミリモル）とを混合し、２．５２ｇのオレンジＩＩ色素溶液（１４０ミリモル
のＨ₂Ｏ）を添加することによって調製した。第一の試料において、色素溶液は
ｐＨ＝２で調製し、他方、第２の試料では、色素溶液はｐＨ＝１１で調製した。
第３の場合において、ＴＭＯＳをＭＴＭＳによって部分的に置き換えた（すなわ
ち、２０モル％）。対応する放出曲線は図１２−１に示す。マイクロスフィアの
内部ミクロ構造に対するｐＨの影響の例を図１２−２に掲げる。ｐＨ＝２で生じ
たマイクロスフィアは、ミクロポーラス内部構造に対応する平滑な表面を示し、
他方、ｐＨ＝１１で生じたマイクロスフィアは、マソポーラス内部構造を示す粗
い表面を有する。図１２．１および図１３は、スフィアの内部構造がそれらの放
出速度に強く影響することを示す。実施例１２：マイクロスフィアの放出速度に対する乾燥温度の影響 オレンジＩＩ色素を含有するマイクロスフィアは、実施例８に記載した手法に従
って合成した。次いで、得られたマイクロスフィアを室温ないし１００℃の異な
る温度にて２日間乾燥した。対応する放出速度論は図１３に示す。実施例５に関
しては、放出速度は乾燥温度を上昇させるにつれ減少する。実施例１３：表面機能性化による薬物分解の防止 シス−プラチン（シスＰｔ（ＮＨ₃）₂Ｃｌ₂）の溶液は、５０．０ｍｇのシス−
プラチンを５０ｍｌの０．０１Ｍ ＨＣｌ溶液に溶解させ、Ｂｒａｎｓｏｎ３２
００音波処理浴を用いて溶液を１５分間音波処理することによって調製した。

【００２０】 ２０ｍｌのＴＭＯＳ（１３４ミリモル）、９．６９ｍｌのシス−プラチン溶液
（５３８ミリモルの水）および２１．８ｍｌのメタノール（５３８ミリモル）を
含有する溶液を３０分間攪拌した。溶液の４ｍｌアリコットを、５ｍｌのスクリ
ューキャップ付きポリプロピレンバイアルに移し、６０℃のオーブン中に置いて
ゲル化させた。一旦ゲル化が起こると、試料を６０℃にて１５日間熟成させた。
次いで、キャップを取り外し、試料を６０℃にて３日間乾燥させた。

【００２１】 同一の手法を用いて、３ｍｌのＴＭＯＳ、２．８８ｍｌのＭＴＭＳおよび２．
９１ｍｌのシス−プラチン溶液を含有する溶液からゲルを調製した。

【００２２】 ６０℃での熟成の３日後、ＴＭＯＳから調製したゲルは暗化し始め、最後には
、１５日間の熟成後に黒色ゲルを生じた。対照的に、ＭＴＭＳ／ＴＭＯＳ混合物
から調製したゲルは、６０℃での１５日間の熟成後でさえ完璧に透明のままであ
った。引き続いて、ＪＥＯＬ ２０１０Ｆ場発光ガン顕微鏡を用い、透化型電子
顕微鏡によって、２つの乾燥ゲルを調べた。黒色ゲルは、シリカマトリックス全
体に分散した小さな白金コロイド（サイズは≒５０−８０ｎｍ）を含むことが判
明した（図１４参照）。ＭＴＭＳ修飾ゲルにはそのようなコロイドが存在するこ
とは見出されず、これは、ＭＴＭＳ機能性化ゲルに存在する表面メチル基が、シ
ス−プラチンとマトリックスとの相互作用およびその関連した沈殿を最小化する
ことを示唆する。実施例１４：シスープラチンおよびシクロヘキシミドの放出に対するＭＴＭＳの 存在の影響 シクロヘキシミドの溶液は、２５．０ｍｇのシクロヘキシミドを２５ｍｌの０．
０１Ｍ ＨＣｌ溶液（ｐＨ＝２）に溶解させることによって調製した。シス−プ
ラチンの溶液（１ｇ／ｌ）は、５０．０ｍｇのシス−プラチンを５０ｍｌの０．
１Ｍ ＨＣｌ溶液に溶解させ、得られた溶液を１５分間音波処理することによっ
て調製した。

【００２３】 第１の一連の試料は、５．５１ｍｌのＴＭＯＳ（３７ミリモル）、２．６７ｍ
ｌのいずれかの薬物溶液（１４８ミリモルのＨ₂Ｏ）および６ｍｌのメタノール
（１４８ミリモル）を混合することによって調製した。４ｍｌの溶液のアリコッ
トを、５ｍｌのスクリューキャップ付きポリプロピレンバイアルに移し、６０℃
のオーブン中においてゲル化させた。一旦ゲル化が起こったならば、試料を６０
℃にて７日間熟成させた。次いで、キャップを取り外し、試料を６０℃にて３日
間乾燥させた。

【００２４】 第２の一連の試料は、３ｍｌのＴＭＯＳ（２０ミリモル）、２．８８ｍｌのＭ
ＴＭＳ（２０ミリモル）および２．９１ｍｌの各薬物溶液（１６１ミリモルのＨ ₂ Ｏ）を合わせることによって調製した。これらの試料を前記したごとく処理し
た。

【００２５】 既知量のゲルからのシクロヘキシミドの放出は３ｍｌの脱ミネラル化水中で知
られ、固定した波長（λ_max＝２０１ｎｍ）にて吸光度をモニターした。既知量
のゲルからのシス−プラチンの放出は３ｍｌの０．９％ＮａＣｌ中で調べ、吸光
度は固定した波長（λ_max＝３００ｎｍ）でモニターした。対応する放出速度論
は図１５−１および１５−２に示す。

【００２６】 予測したごとく（比較、実施例７）、放出速度はより小さな薬物分子（すなわ
ち、シスープラチン）ではより大きいことが判明した。オレンジＩＩに関しては
（比較、実施例３）、ＭＴＭＳによるＴＭＯＳの置き換えは双方の薬物の放出速
度の減少に導いた。実施例１５：プロセス４を用いるＣｕドープしたシリカナノ粒子の合成 銅テトラミン溶液（すなわち、溶液１）は、Ｃｕ（ＮＯ₃）₂・３Ｈ₂Ｏ（４．３
８ｇ、１８ミリモル）を１０ｍｌの濃アンモニア溶液に溶解させ、得られた溶液
を蒸留水で１００ｍｌまで希釈することによって調製した。トリトンＸ−１１４
（１０．７２ｇ，２０ミリモル）を１００ｍｌのトルエンに溶解させ、引き続い
て、５．７６ｍｌの溶液１（３２ミリモル当量のＨ₂Ｏ）を添加し、８０００ｒ
ｐｍにて剪断−混合によって得られた混合物を１分間ホモゲナイズすることによ
ってマイクロエマルジョンを生じさせた。次いで、該エマルジョンを３００ｒｐ
ｍで攪拌し、０．３ｍｌのＴＭＯＳ（２ミリモル）を添加した。９０分間攪拌し
た後、５０ｍｌのＮａＣｌの１Ｍ溶液をエマルジョンに添加し、得られた懸濁液
をデカンテーション漏斗に移した。１２時間後、エマルジョンは２相に分離した
。水性（底部）相を抽出し、１００ｍｌのトルエンを添加し、しかる後、混合物
を透明なデカンテーション漏斗に導入した。頂部有機相が肉眼で透明となるまで
、この手法を数回反復した。次いで、最終の洗浄した水性粒子懸濁液を一晩沈降
させ、上清みを最後に取り出して、液体の容量を最小化し、引き続いての凍結乾
燥で除去した。

【００２７】 懸濁液を含むフラスコを液体窒素中に入れ、１０ｍトールのバックグラウンド
圧力にてポンピングすることにより水を昇華させることによって、ナノ粒子懸濁
液を凍結乾燥した。得られた乾燥粉末は、塩化ナトリウムのマトリックス中にカ
プセル化されたナノ粒子よりなるものであった（図１７−１参照）。この粉末は
容易に水に再分散させることができ、２０ｎｍ程度の平均粒子サイズ（図１７−
２参照）および狭いサイズ分布（図１７−３参照）を持つ粒子を得た。図１６：プロセス４を用いるシスープラチンをドープしたナノ粒子の合成 シスープラチン溶液（溶液２）は、０．１６ｇのシスープラチン（０．５３ミリ
モル）を１００ｍｌの希薄なアンモニア溶液（１０重量％）に溶解させることに
よって調製した。トリトンＸ−１１４（１０．７４ｇ，２０ミリモル）および１
１．５２ｍｌの溶液２（３２ミリモル当量のＨ₂Ｏ）を順次１００ｍｌのトルエ
ンに添加し、８０００ｒｐｍにおける１分間の剪断−混合によって、得られたミ
クロエマルジョンヲホモゲナイズした。次いで、エマルジョンを３００ｒｐｍで
攪拌し、０．３ｍｌのＴＭＯＳ（２ミリモル）を添加した。９０分間の攪拌の後
、５０ｍｌの１Ｍ ＮａＣｌ溶液をエマルジョンに添加し、得られた懸濁液をデ
カンテーション漏斗に移した。次いで、実施例１５に記載した手法に従い、懸濁
液を洗浄し、凍結乾燥した。実施例１７：超小（すなわち、＜１００ｎｍ ）銅ドープしたシリカ粒子の合成 銅テトラミン溶液（すなわち、溶液３）は、４０ｍｇのＣｕ（ＮＯ₃）₂・３Ｈ₂
Ｏ（０．１７ミリモル）を５ｍｌの濃アンモニア（２８重量％ＮＨ₃）に溶解さ
せることによって調製した。トリトンＮＰ−９（７．７７ｇ，１２．６ミリモル
）および０．７１０ｍｌの溶液３（２３．５ミリモル当量のＨ₂Ｏ）を順次１０
０ｍｌのシクロヘキサンに添加し、得られたマイクロ−エマルジョンを、８００
０ｒｐｍでの１分間の剪断−混合によってホモゲナイズした。次いで、エマルジ
ョンを５００ｒｐｍで攪拌し、０．７９６ｍｌのＴＥＯＳ（３．６ミリモル）を
添加した。２４時間連続的に攪拌した後、５０ｍｌの脱ミネラル化水をエマルジ
ョンに添加し、得られた懸濁液をデカンテーション漏斗に移した。１２時間放置
した後、エマルジョンは２相に分離した。水性相を抽出し、シクロヘキサン（１
００ｍｌ）と混合し、透明なデカンテーション漏斗に移した。頂部有機相が肉眼
で透明になるまで、この手法を反復した。乾燥した粒子のＴＥＭ顕微鏡写真（図
１８−１）は、それらの直径がほぼ５０ｎｍであることを示す。粒子懸濁液のホ
トン相関スペクトロスコピーは、溶液中の平均粒子サイズが５１ｎｍであること
を確認した（図１８−２）。実施例１８：Ｃｕドープしたシリカナノ粒子の平均サイズに対する、アルコキシ ドに対する界面活性剤のモル比（Ｓ）の影響 ナノ粒子は、以下のエマルジョン組成物を用い、実施例１５における手法に従っ
て合成した。 ┌─┬──┬─────────┬────────┬────────┐ │Ｓ│Ｒ │トリトンＸ−１１４│ ＴＭＯＳ │ 溶液１ │ ├─┼──┼─────────┼────────┼────────┤ │2 │１６│ １８ｇ │ ２．６６ｇ │ １０ｍｌ │ │ │ │（３５ミリモル） │（１７ミリモル）│(５５９ミリモル)│ ├─┼──┼─────────┼────────┼────────┤ │10│１６│ ２２．４９ │ ０．６６５ｇ │ １２．６ｍｌ │ │ │ │（４４ミリモル） │(４．３ミリモル)│(７００ミリモル)│ └─┴──┴─────────┴────────┴────────┘ ここに、ＳおよびＲとは、各々、界面活性剤−対−アルコキシドのモル比およ
び水−対−界面活性剤のモル比を言う。得られた粒子を濾過し、ＳＥＭによって
分析し（図１９参照）、これは、Ｓの増加は粒子サイズの対応する減少に導くこ
とを明らかにした。実施例１９：Ｃｕドープしたシリカナノ粒子の平均サイズに対する、アルコキシ ドに対する水のモル比の影響 ナノ粒子は、以下のエマルジョン組成物を用い、実施例１５における手法に従っ
て合成した。 ┌─┬───┬─────────┬───────┬────────┐ │Ｓ│Ｒ │トリトンＸ−１１４│ ＴＭＯＳ │ 溶液１ │ ├─┼───┼─────────┼───────┼────────┤ │10│８．８│ ２１．５４ｇ │ ０．５９６ｇ│ ６．３４ｍｌ │ │ │ │（４０ミリモル） │（４ミリモル）│(３５２ミリモル)│ ├─┼───┼─────────┼───────┼────────┤ │10│１．６│ ２１．５４ │ ０．５９６ｇ│ １．１５ｍｌ │ │ │ │（４０ミリモル） │（４ミリモル）│（６４ミリモル）│ └─┴───┴─────────┴───────┴────────┘ 対応する凍結乾燥粉末を蒸留水に再懸濁し、ＰＣＳによって特徴付けた（図２０
参照）。双方の粒子サイズ分布はほぼ１５０ｎｍにおいてピークを呈したが、多
分散は水−対−界面活性剤のモル比の減少につれて有意に増加した。実施例２０：洗浄した粒子上に保持された界面活性剤の量に対するＮａＣｌの濃 度の影響 ナノ粒子は、２１．４４ｇのトリトンＸ−１１４（４０ミリモル）、０．５９６
ｍｌのＴＭＯＳ（４ミリモル）および１１．５３ｍｌの溶液１（６４０ミリモル
当量のＨ₂Ｏ）を用い、実施例１５に記載した手法に従って合成した。ナノ粒子
の形成後、試料を２つのバッチに分けた。蒸留水の５０ｍｌのアリコットを第１
のバッチに加え、他方、５０ｍｌの０．１Ｍ ＮａＣｌ溶液を第２のバッチに加
えた。次いで、実施例１５に記載した手法に従い、２つの懸濁液を洗浄し、引き
続いて、濾過し、６０℃にて一晩乾燥した。次いで、熱分析を用い、各乾燥粉末
の試料を特徴付けた。界面活性剤の脱着／熱分解に関連する対応する重量喪失を
以下の表に示す。 ┌────────────┬────────────┐ │ │ 存界面活性剤（重量％）│ ├────────────┼────────────┤ │ ＮａＣｌ無し │ ３．８ │ ├────────────┼────────────┤ │ ０．１Ｍ ＮａＣｌ有り │ ２．４ │ └────────────┴────────────┘実施例２１：プロセス３による粒子の合成 ＴＥＯＳ（４５ミリモル）の１０ｍｌ試料を４０ｍｌのエタノールに溶解させ
、次いで、（実施例１に概略を示した手法に従って調製した）ｐＨ＝２の０．８
７ｍｌのオレンジＩＩ色素溶液を添加した。得られた溶液を９０分間攪拌し、し
かる後、ｐＨ＝９．０５の０．８７ｍｌのオレンジＩＩ色素溶液を添加した。２
００ｍｌの希薄なアンモニア溶液（３重量％）の滴下に先立ち、混合物をさらに
９０分間攪拌した。得られた懸濁液を静かに１２時間熟成させ、次いで、５００
０ｒｐｍにて１５分間遠心した。かく得られたオレンジ色固体を最後に６０℃に
て１２時間乾燥した。得られた粉末のＳＥＭ顕微鏡写真を図２１に示す。実施例２２：銅ドープした遷移金属酸化物ナノスフィアの合成 銅テトラアミン溶液（すなわち、溶液４）は、８．４５ｇのＣｕ（ＮＯ₃）₂・
３Ｈ₂Ｏ（３５ミリモル）を４０ｍｌの濃アンモニア溶液（２８重量％ＮＨ₃）に
溶解させ、得られた溶液を蒸留水で１００ｍｌまで希釈することによって調製し
た。トリトンＮＰ−９（１９．５ｇ，３２ミリモル）を１５０ｍｌのシクロヘキ
サンに溶解させ、引き続いて、１．１２５ｍｌの溶液４（６２ミリモル当量のＨ ₂ Ｏ）を添加し、８０００ｒｐｍにおける１分間の剪断−混合によって、得られ
た混合物をホモゲナイズすることによってマイクロエマルジョンを生じさせた。
次いで、５００ｒｐｍにて攪拌しつつ、マイクロエマルジョンを維持した。

【００２８】 乾燥窒素グローブボックスにおいて、１．８３ｇ（６．４ミリモル）のチタン
イソプロポキシド（または２．７８ｍｌのＺｒ Ｎ−プロポキシドまたは１．６
３９ｍｌのＡｌ ｓｅｃ−ブトキシド）を５ｍｌのシクロヘキサンに溶解させた
。次いで、この溶液を、グローブボックスの外部にて、攪拌されたＮＰ−９／溶
液４／シクロヘキサンエマルジョンに添加し、得られた混合物を５００ｒｐｍに
て２時間攪拌した。次いで、１Ｍ ＮａＣｌの１００ｍｌのアリコットを懸濁液
に添加し、水性層を洗浄し、実施例１５に概略を説明した手法に従って凍結乾燥
した。実施例２３：プロセス１によるオレンジＩＩをドープしたＴｉＯ₂／ＳｉＯ₂混合 酸化物粒子の合成 溶液５は、０．０５ｇのオレンジＩＩを２０．０ｍｌの濃（７０％）硝酸と混合
し、脱ミネラル化水で１００ｍｌの合計容量まで希釈することによって調製した
。ＨＮＯ₃およびオレンジＩＩの最終溶液中での濃度は、各々、２．２２Ｍおよ
び０．５ｍｇ／ｍｌであった。

【００２９】 １．５３ｍｌのエタノールおよび０．４７ｍｌの溶液５（ＥｔＯＨ：Ｈ₂Ｏ：
ＨＮＯ₃モル比＝１：１：０．０４）を含有する溶液を、エタノール（１．５３
ｍｌ）中のＴＥＯＳ（５．９２ｍｌ，２６．５ミリモル）の混合物に滴下し、得
られた混合物をＣｏｌｅ Ｐａｌｍｅｒモデル８８９２超音波浴中で１５分間攪
拌した。次いで、チタンテトライソプロポキシド（１．５３ｍｌ，５．２ミリモ
ル）のアリコットを添加し、複合アルコキシド混合物をさらに１５分間音波処理
し、次いで、４時間還流した。

【００３０】 ソルビタンモノオレエート（２３ミリモル）の１０ｇ試料を、２５０ｍｌの円
錐フラスコ中にて１００ｍｌのケロセンと混合し、磁気フォロアーでほぼ３０分
間攪拌して、界面活性剤の完全な溶解を保証した。１．４０ｍｌの溶液５のアリ
コットを攪拌溶液に滴下し、続いて複合アルコキシド混合物を添加した。得られ
た試料を１１０分間攪拌し、ＳｉＯ₂／ＴｉＯ₂混合酸化物マイクロスフィアを得
た。最終生成物を濾過し、ケロセンの三回分の２０ｍｌアリコットで洗浄して残
存界面活性剤を除去し、雰囲気温度にて２４時間乾燥し、次いで、６０℃にて一
晩乾燥した。得られたマイクロスフィアのＳＥＭ顕微鏡写真を図２２に示す。

【００３１】 本発明の精神および範囲を逸脱することなく、種々の他の変形および修飾を記
載した具体例に対して成すことができることは認識されるべきである。

【図面の簡単な説明】

【図１．１】 図１．１は、Ｗ＝８（Ｗ＝ケイ素アルコキシドに対する水の
モル比）にて合成したゲルからの放出に対するＤ（Ｄ＝ケイ素アルコキシドに対
するアルコールのモル比）の影響を示す。

【図１．２】 図１．２は、メタノールなくして（Ｄ＝０）合成されたゲル
からの放出に対するＷの影響を示す。

【図２．１】 図２．１は、Ｗ＝４およびＤ＝４にて合成したゲルについて
の放出に対するｐＨの影響を示す。 酸領域

【図２．２】 図２．２は、Ｗ＝４およびＤ＝４にて合成したゲルについて
の放出に対するｐＨの影響を示す。 塩基性領域

【図３】 図３は、放出速度に対するＭＴＭＳ（ＭＴＭＳ＝メチルトリメト
キシシラン）置換の影響を示す。

【図４】 図４は、オレンジＩＩ（オレンジＩＩ＝（４−（２−ヒドロキシ
−ナフチルアゾ）ベンゼンスルホン酸、ナトリウム塩）の放出に対する合成時間
の影響を示す。

【図５】 図５は、Ｗ＝４およびＤ＝０にて合成したゲルからの放出に対す
る乾燥の影響を示す。

【図６】 図６は、本発明の好ましいプロセス１を示すブロックダイアグラ
ムを示す。

【図７】 図７は、放出速度に対する放出媒体の温度の影響を示す。

【図８】 図８は、オレンジＩＩおよびメチルバイオレットを含むゲルの放
出の比較を示す。

【図９】 図９は、ａ）へプタン、ｂ）オクタン、ｃ）ドデカンおよびｄ）
シクロヘキサンを用いて合成されたマイクロスフィアを示す。

【図１０】 図１０は、ドデカン、ａ）ソルビタンモノオレエートおよびｂ
）ソルビタンモノラウレート中で合成されたマイクロスフィアのサイズに対する
界面活性剤鎖長の影響を示す。

【図１１】 図１１は、ＡＯＴ／シクロヘキサンエマルジョン（ＡＯＴ＝ア
エロゾルＯＴまたはビス（２−エチルヘキシル）スルホコハク酸ナトリウム）を
用いて合成したナノスフィアのＳＥＭ顕微鏡写真を示す。

【図１２．１】 図１２．１は、マイクロスフィアの放出速度に対するソル
ーゲル化学の影響を示す。

【図１２−２】 図１２−２は、ｐＨ＝２およびｐＨ＝９にてソルーゲル溶
液から合成したマイクロスフィアの表面のＳＥＭ顕微鏡写真を示す。

【図１３】 図１３は、それらの放出速度論に対するマイクロスフィアの乾
燥温度の影響を示す。

【図１４】 図１４は、シス−プラチンを含む熟成ＴＭＯＳ由来ゲルにおけ
る白金コロイドの沈殿を示すＴＥＭ顕微鏡写真である。

【図１５−１】 図１５−１は、シクロヘキシミドの放出速度に対するＭＴ
ＭＳの配合の影響を示す。

【図１５−２】 図１５−２は、シス−プラチンの放出速度に対するＭＴＭ
Ｓの配合の影響を示す。

【図１６】 図１６は、加水分解および縮合の方程式を示す。

【図１７−１】 図１７−１は、塩化ナトリウムの脈石にカプセル化された
凍結乾燥ナノ粒子を示す。

【図１７−２】 図１７−２は、水中の再分散したナノ粒子−２００ｎｍ程
度の平均粒子サイズを持つ粒子を示す。

【図１７−３】 図１７−３は、水中の再分散したナノ粒子―狭いサイズ分
布を示すグラフである。

【図１８−１】 図１８−１は、それらの直径がほぼ５０ｎｍであることを
示す乾燥されたＣｕドープした粒子のＴＥＭ顕微鏡写真である。

【図１８−２】 図１８−２は、溶液中の平均粒子サイズが５１ｎｍである
ことを確認する、図１８−１の粒子の懸濁液のホトン相関スペクトロスコピーを
示す。

【図１９】 図１９は、Ｓの増加が、粒子サイズの対応する減少に導くこと
を示すセラミック粒子のＳＥＭを示す。

【図２０】 図２０ハ、ナノ粒子の粒子サイズ分布を示すグラフである。

【図２１】 図２１は、プロセス３によって調製された粒子のＳＥＭ顕微鏡
写真である。

【図２２】 図２２は、プロセス１によって調製されたオレンジＩＩをドー
プしたＴｉＯ₂／ＳｉＯ₂混合酸化物粒子のＳＥＭ写真である。

【図２３】 図２３は本発明の好ましいプロセス４を示すブロックダイアグ
ラムである。

【図２４】 図２４は、本発明のプロセス４に関連する好ましい洗浄手法を
示すブロックダイアグラムである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｂ０１Ｊ 19/00 Ｂ０１Ｊ 19/00 Ｎ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 バートレット，ジョン オーストラリア国 ニューサウスウェール ズ州 2518，タウラジ，ムレイナー ロー ド 71 Ｆターム(参考） 4C076 AA54 AA58 AA65 AA67 AA95 BB01 BB11 BB14 BB21 BB22 BB29 BB31 CC01 CC04 CC11 CC14 CC15 CC21 CC26 CC30 CC31 CC32 DD29H DD37F FF02 FF22 FF31 FF32 GG23 4G075 AA27 BA10 BD15 CA51 DA01 FB12 4H011 AA01 AA03 AB01 AB03 AC01 AC04 AD01 BA04 BA05 BC20 DA02 DA15 DD01 DD03 DD04 DD05 DF02 DF03 DG16

Claims (30)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】当該粒子の各々が粒子全体に実質的に均一に分散した活性物質
   を有し、該活性物質は該粒子から放出することができることを特徴とする制御放
   出セラミック粒子。
2. 【請求項２】該粒子中の該活性物質が、粒子からの活性物質の放出まで実質
   的に分解から保護されるように該粒子内に配合される請求項１記載の制御放出セ
   ラミック粒子。
3. 【請求項３】該粒子が約２重量％未満の界面活性剤を含有する請求項１記載
   の制御放出セラミック粒子。
4. 【請求項４】該セラミック粒子がシリカ、ジルコニア、アルミナおよびチタ
   ニアよりなる群から選択される酸化物を含む請求項１記載の制御放出セラミック
   粒子。
5. 【請求項５】該セラミック粒子がシリカを含む請求項１記載の制御放出セラ
   ミック粒子。
6. 【請求項６】該セラミック粒子が実質的に単分散した請求項１記載の制御放
   出セラミック粒子。
7. 【請求項７】 （ａ）界面活性剤を非極性溶媒と混合することによって逆ミセル溶液を調製し
   ； （ｂ）ゲル前駆体、触媒、縮合剤および溶解性活性物質を極性溶媒に溶解させる
   ことによって前駆体溶液を調製し； （ｃ）逆ミセル溶液および前駆体溶液を合わせることによってエマルジョンを調
   製し； （ｄ）エマルジョン中の前駆体を縮合させることによって、当該粒子の各々が粒
   子全体に実質的に均一に分散した活性物質を有し、かつ活性物質が該粒子から放
   出できる制御放出セラミック粒子を形成し、それを熟成する； ことを特徴とする制御放出セラミック粒子の製法。
8. 【請求項８】工程（ｂ）が； （ｂ）シリカ前駆体、アルミナ前駆体およびチタミナ前駆体よりなる群から選択
   されるゲル前駆体、触媒、縮合剤および可溶性活性物質を極性溶媒に溶解させる
   ことによって前駆体溶液を調製することを含む請求項７記載の製法。
9. 【請求項９】工程（ｂ）が； （ｂ）シリカゲル前駆体、触媒、縮合剤および可溶性活性物質を極性溶媒に溶解
   させることによって前駆体溶液を調製することを含む請求項７記載の製法。
10. 【請求項１０】工程（ｄ）が； （ｄ）エマルジョン中で前駆体を縮合させることによって、当該粒子の各々は粒
    子全体に実質的に均一に分散した活性物質を有し、活性物質は該粒子から放出で
    き、かつ該粒子中の活性物質は、粒子からの活性物質の放出まで実質的に分解か
    ら保護されるように配合されている実質的に単分散した制御放出セラミック粒子
    を形成し、それを熟成することを含む請求項７記載の製法。
11. 【請求項１１】さらに； （ｅ）該エマルジョンから、該形成されかつ熟成された制御放出セラミック粒子
    を分離することを含む請求項７記載の製法。
12. 【請求項１２】さらに； （ｅ）該形成されかつ熟成された制御放出セラミック粒子から界面活性剤を除去
    することを含む請求項１１記載の製法。
13. 【請求項１３】 （ａ’）界面活性剤と非極性溶媒および親水性の第１の活性物質とを混合するこ
    とによって逆ミセル溶液を調製し； （ｂ’）ゲル前駆体、触媒、縮合剤および所望により可溶性の第２の活性物質を
    、（ａ’）における非極性溶媒と非混和性の極性溶媒に溶解させることによって
    前駆体溶液を調製し； （ｃ’）逆ミセル溶液および前駆体溶液を合わせることによってエマルジョンを
    調製し；次いで （ｄ’）エマルジョン中で前駆体を縮合させることによって、当該粒子の各々が
    粒子全体に実質的に均一に分散した活性物質を有し、かつ活性物質は該粒子の各
    々から放出することができる制御放出セラミック粒子を形成し、それを熟成する
    ； ことを特徴とする制御放出セラミック粒子の製法。
14. 【請求項１４】工程（ｂ’）が： （ｂ’）シリカゲル前駆体、触媒、縮合剤および所望により可溶性の第２の活性
    物質を、（ａ’）における非極性溶媒と非混和性の極性溶媒に溶解させることに
    よって前駆体溶液を調製することを含む請求項１３記載の製法。
15. 【請求項１５】工程（ｄ’）が： （ｄ’）エマルジョン中で前駆体を縮合させることによって、当該粒子の各々が
    粒子全体に実質的に均一に分散した活性物質を有し、活性物質は該粒子から放出
    でき、該粒子の各々中の活性物質が、粒子からの活性物質の放出まで実質的に分
    解から保護されるように配合されている制御放出セラミック粒子を形成し、それ
    を熟成することを含む請求項１３記載の製法。
16. 【請求項１６】さらに： （ｅ’）該エマルジョンから、該形成されかつ熟成された制御放出セラミック粒
    子を分離することを含む請求項１５記載の製法。
17. 【請求項１７】さらに： （ｅ’）該形成されかつ熟成された制御放出セラミック粒子から界面活性剤を除
    去することを含む請求項１６記載の製法。
18. 【請求項１８】 （ａ”）ゲル前駆体、活性物質および所望により溶媒を混合することによって前
    駆体溶液を調製し； （ｂ”）触媒、縮合剤、および所望により溶媒を混合することによって縮合溶液
    を調製し、該縮合溶液は該前駆体溶液と実質的に非混和性であり； （ｃ”）前駆体溶液および縮合溶液を合わせて混合物を形成し、次いで、界面活
    性剤の不存在下で混合物を自然に乳化させることによってエマルジョンを調製し
    ；次いで （ｄ”）エマルジョン中で前駆体を縮合させることによって、当該粒子の各々が
    粒子全体に実質的に均一に分散した活性物質を有し、かつ活性物質は該粒子の各
    々から放出することができる制御放出セラミック粒子を形成し、それを熟成する
    ； ことを特徴とする制御放出セラミック粒子の製法。
19. 【請求項１９】工程（ａ”）が： （ａ”）シリカゲル前駆体、触媒、縮合剤および所望により可溶性の第２の活性
    物質を極性溶媒に溶解させることによって前駆体溶液を調製することを含む請求
    項１８記載の製法。
20. 【請求項２０】工程（ｄ”）が： （ｄ”）エマルジョン中で前駆体を縮合させることによって、当該粒子の各々が
    粒子全体に実質的に均一に分散した活性物質を有し、活性物質は該粒子の各々か
    ら放出でき、かつ該粒子の各々中の活性物質は、粒子からの活性物質の放出まで
    実質的に分解から保護されるように配合される制御放出セラミック粒子を形成し
    、それを熟成することを含む請求項１８記載の製法。
21. 【請求項２１】さらに： （ｅ”）該エマルジョンから、該形成されかつ熟成された制御放出セラミック粒
    子を分離することを含む請求項２０記載の製法。
22. 【請求項２２】さらに： （ｅ”）該形成されかつ熟成された制御放出セラミック粒子から界面活性剤を除
    去することを含む請求項２１記載の製法。
23. 【請求項２３】 （ａ”’）界面活性剤と非極性溶媒を混合することによって逆ミセル溶液を調製
    し； （ｂ”’）触媒、縮合剤および可溶性活性物質を極性溶媒に溶解させることによ
    って親水性溶液を調製し； （ｃ”’）逆ミセル溶液および親水性溶液を合わせることによってエマルジョン
    を調製し； （ｄ”’）ゲル前駆体をエマルジョンに添加し；次いで （ｅ”’）エマルジョン中で前駆体を縮合させることによって、当該粒子の各々
    が粒子全体に実質的に均一に分散した活性物質を有し、かつ活性物質は該粒子の
    各々から放出することができる制御放出セラミック粒子を形成し、それを熟成す
    る； ことを特徴とする制御放出セラミック粒子の製法。
24. 【請求項２４】工程（ｄ”’）が： （ｄ”’）シリカゲル前駆体をエマルジョンに添加することを含む請求項２３記
    載の製法。
25. 【請求項２５】工程（ｅ”’）が： （ｅ”’）エマルジョン中で前駆体を縮合させることによって、当該粒子の各々
    が粒子全体に実質的に均一に分散した活性物質を有し、活性物質は該粒子の各々
    から放出でき、かつ該粒子の各々中の活性物質は、粒子からの活性物質の放出ま
    で実質的に分解から保護されるように該粒子内に配合される制御放出セラミック
    粒子を形成し、それを熟成することを含む請求項２３記載の製法。
26. 【請求項２６】さらに： （ｆ”’）該エマルジョンから、該形成されかつ熟成された制御放出セラミック
    粒子を分離することを含む請求項２３記載の製法。
27. 【請求項２７】さらに： （ｆ”’）該形成されかつ熟成された制御放出セラミック粒子から海面活性剤を
    除去することを含む請求項２４記載の製法。
28. 【請求項２８】請求項７、１３、１８および２３のいずれか１記載の製法によっ
    て調製された制御放出セラミック粒子。
29. 【請求項２９】さらに請求項７、１３、１８および２３のいずれか１記載の製法
    。
30. 【請求項３０】さらに： イオン性塩をエマルジョンに添加することによって、該エマルジョンから、形成
    されかつ熟成された制御放出セラミック粒子を分離し、それにより、粒子は得ら
    れた溶液中に分散し；次いで 該溶液を凍結乾燥して、凝集していないセラミック粒子がイオン性塩のマトリッ
    クス内に隔離されている固体を形成する； ことを含む請求項７、１３、１８および２３いずれか１記載の製法。