JP5436207B2 - 中枢神経系へ薬物を制御下に放出するためのゾルゲルナノ構造チタニア貯蔵器および合成方法 - Google Patents
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Description
続いて起こる。これらのシステムは一定の割合で薬物放出を起こすことができる。しかし、実際には大きな偏差に至る要因が存在する。この問題は通常、器具の形態を調整または変更することによって補正することができる。このシステムが一体物であるときには、活性化合物は固体重合体からなる支持物上に一様に分布される。
(i)すぐれた均一性と純度。
(ii)脳組織との高い生体共存性。
(iii)重合体貯蔵器のより良好なナノおよび微細構造物的制御。
(iv)より大きいBET表面積。
(v)貯蔵器に付設された薬剤の改良された熱安定性。
(vi)明確な気孔の大きさ分布。
(vii)薬剤を貯蔵器に付着させ、貯蔵器から放出させる容易さ。
(viii)溶液中で無機の鎖状構造を発生させることができる。
(ix)貯蔵器の水酸基化による一層すぐれた制御。
チタニアは産業上重要な用途を持った材料である。一例として我々は一酸化炭素または合成ガスからの炭化水素の合成を引用する(下記特許文献1、特許文献2、特許文献3、特許文献4、特許文献5)。
標準的な大気圧の条件下では、チタニアは次の3つの異なった結晶相、すなわち、ブルッカイト、アナターゼおよびルチルを持つ。この3つの相ではすべてTi原子が内部の中心に位置し、ゆがんだ酸素が8面体を構成する。これら8面体が共有する稜の数は、異なった結晶相を区別する。ブルッカイトでは8面体の3個の稜が共有され、アナターゼでは4個の稜が、ルチルでは2個の稜が共有されている(下記非特許文献3)。これは相ごとに異なった質量密度を持つ結果となる。大きい大きさの微結晶を持った純粋のチタニアは科学量論的で、誘電性であって、触媒では役に立たない。酸素の空格子点または他のバルクディフェクトを作ることによって、化学量論を変えることが必要である。
ゾルゲル技術は、チタニアの結晶相と粒子の大きさとを制御できる重要な合成方法である。ゾルは流体で、液相中に固体粒子がコロイド状に分散したものであって、そこでは粒子は充分に小さくて懸濁された状態を維持してブラウン運動をしている。「ゲル」は少なくとも2つの相からなる固体であって、そこでは固体の相が網状構造を作り、その網状構造が液体の相を囲い込んで動けない状態にしている。
TinO2n−(x+y)/2(OH)x(OR)y
の形で存在するに過ぎない。
下記特許文献5は、貯蔵器により高度の機械的強度を与えることによって、Fischer Tropsch反応に用いられる貯蔵器を焼結から保護する。それはSiO2とAl2O3とを貯蔵器の中へ加え、1/9のルチル−アナターゼ比を請求している。それは球状または円筒状の形をした多孔性の貯蔵器である。それは押出、噴霧乾燥またはタブレット化することによって作られる。
1.中枢神経系(CNS)において薬剤の時間的に制御された放出に用いられるナノ構造材料の開発。
2.次のパラメータの制御を可能にする材料の最適化:気孔の大きさ分布、粒子の大きさ、結晶相、機能化の程度、薬剤を収容するに必要な貯蔵器の大きさ、および有効な分配のための放出時間。
3.損傷したニューロンへの定常的な薬剤分配時間を取得すること、および血液の流れ、肝臓、腸および血液脳障害への過剰投与を防ぐこと。
4.特定の拡散と運動分配割合を取得するために、中枢神経系統に類似している複雑な系統を構築する。
5.製品の性質によっては、製造時間を患者への投与時間に合わせることが重要である。かりにこれが正しく評価されないと、薬剤の分配濃度が正しいものでなくなる。貯蔵器内の薬剤保持時間を注意して研究しなければならない。
6.一定割合の薬剤放出を6ヶ月から3ヶ年の間維持することが重要である。
7.貯蔵器は、ゾルゲル方法を用いて製造されたナノ構造のチタニアからなるものである。
ナノ材料は(100対0と0対100)の間のTi対Si範囲の組成を持った一部加水分解されたナノ材料から成るものである。これらの材料はゾルゲル方法を用いて作られたが、その方法はセラミックおよびガラス材料を合成するのに用いられて来た方法である。
乾燥工程のあとで、マトリックス内にヒドロキシル基は安定な状態で残る。重合が相当な時間にわたって続き、そのあとでゲル化が起こる。これは熟成過程と呼ばれ、これによって一層安定なゲルが生成する。
以前の製品では、移植された器具から脳内に薬剤がゆっくりと放出される時間が、月単位で記載されて来た。1年を充分に越える放出時間が必要とされる。
移植された器具からの薬剤放出割合は、薬剤と器具との相互作用の強さによって大きく異なる。弱い相互作用では放出時間が非常に速い。もし相互作用が非常に強いと、薬剤の放出時間は非常に遅いことになる。
薬剤放出の割合は、以前の研究に記載されている。もし薬剤が塩基性であれば、酸性の考案品が好ましい。他方、放出される薬剤が酸性である時には、塩基性の考案品を使用しなければならない。マトリックス内での薬剤の分散は90と100%の間である。放出時間のプロフィールは、薬剤と考案品との相互作用によって変化する以外に、さらに気孔からの拡散、従ってゲルの多孔性によって変化する。
考案品の合成がpH=12の塩基性条件下で行われたときには、BET表面積は約680m2/gで比較的一定であった。考案品の20gあたり1000mcgまでの神経薬剤(すなわち、抗痙攣薬剤)の充填に対しては、BET表面積は薬剤充填に無関係であることが見出された。
気孔の体積と気孔の直径とは、薬剤の充填によって強く影響されない。しかし、非常に少ない充填では気孔の体積と気孔の直径において僅かな減少がある。
薬剤放出過程の動力学は、カプセル化された薬剤の濃度に対してゼロオーダーの依存性を示す。
薬剤と考案品の相互作用は、考案品側のヒドロキシル基と、薬剤側のカルボニル基との間のファンデルワース力と水素結合とによって起こる。
拡散は、(a)考案品と薬剤との間の化学的相互作用と、(b)気孔の平均大きさの2つの現象によって制御される。
ゾルゲル化学によって作られた考案品を用いる薬剤の分配は、現在では最新式のものである。ナノ材料の多孔性は、溶液のpHによって制御することができる。他方で、薬剤が酸性のときには、酸触媒は必要とされない。マトリックス内への薬剤の分散は90から100%の間にある。
この発明におけるセラミック材料は、移植した物を取巻く脳組織と完全に生体共存できるものである。
ゾルゲルTiO2,TiO2−シリカおよびSiO2または(ゾルゲルTiO2−SiO20対100から100対0まで)。図に示した三ツ首フラスコ内に36mlの脱イオン水と、0から50mlの(EDTA)エチレンジアミン四酢酸と190mlのターシャリブタノール(Baker,純度99%)を還流させた。還流を開始する前に、溶液のpHを或る場合にはHNO3を用いて2に調整し、他の場合には水酸化アンモニウムを用いて12に調整した。何れの場合も、所望のpHに到達するまで、酸または塩基を一滴ずつ添加した。全過程を通して電位差計によってpHを連続的に監視した。還流している溶液に2個の漏斗を用いて、87mlのチタニウムn−ブトオキサイド(Aldrich,98%純度)と21.5mlのテトラエトキシシランを加えた。ヒドロキシル基(OH)基とアンモニウム基(NH)の核形成と官能化を高めるために一滴ずつの添加を4時間以上行った。アルコキシドの添加のあとで、コロイド状の懸濁物をさらに24時間還流させた。この方法のあとで過剰の水とアルコールを除くために、サンプルをロートベーパ(10−3mm.Hg)中で真空状態下に乾燥した。最後に、サンプルを30℃で72時間乾燥した。30℃の最終乾燥温度に到達するために、従来の不活性大気炉を用いて0.25℃/分の割合で温度を上昇させた。
(1)pHの役割
pHを3から9へ増加させると、結晶構造中にブルッカイトの百分率が実質的に減少する結果となる。例えば、300℃でpHが3から5へ増大すると、ブルッカイトの百分率が13.6から0%に低下するが、アナターゼの百分率は同じpH範囲の間に、84.7から100%に増加する。また、ルチルの百分率は同じpH範囲の間に8.2から0%に低下する。300℃では重要な構造がpHの3から9までの間、すべてアナターゼであるように見える。第1表を参照されたい。
か焼温度を70℃から900℃へ上昇させると、ブルッカイトとアナターゼは900℃で急激に0℃へ降下するが、ルチルは優力な結晶相となる。同じ温度範囲内でルチルは1.7%から100%へ増加する。第1表を参照されたい。
(3)ブルッカイトの微結晶の平均粒度に対するpHと温度の役割
微結晶の平均粒度は、pH3で70℃と300℃の間では、実質的に温度とともに大きくなる。しかし、pHが7まで上昇すると、同じ温度範囲内では微結晶の粒度に著しい変化はない。ブルッカイトの格子パラメーター(格子軸標)の変化は、温度よりもpHによる方が大きいように見える。この結果は第2表に要約されている。
これらの結果は第3表に示されている。与えられたpHでか焼温度が上昇すると、結果として微結晶が急激に大きくなる。この観察は研究したpHのすべてに対して見られる。格子パラメーターはpHとか焼温度によって僅かに影響を受ける。焼結は高いpHよりもpH3で著しく顕著であるように見える。これは、70℃と600℃の間で、密度がやや大きく増大することから明らかである。チタンの占有(occupancy)はすべてのpHで温度とともに増加する。
これらの結果は第4表に示されている。微結晶粒度の増大は温度の上昇とともに観察される。しかし、その影響はブルッカイトとアナターゼで観察された影響よりも著しく少ない。この増大は、微結晶粒度の僅かな縮少が観察されたpH5を除くと、すべてのpHで観察される。チタンの占有は粒度または温度によって大きく異ならない。
経口摂取すると、流れる血液中への薬剤の吸収は、尿および体内の他の器官による排泄のために、薬剤の著しい損失となる。86%もの多くが尿により排泄される。この損失を避けるためには、冒されている領域に近接する部分への直接移植が、実際に必要とされる薬剤の量の著しい節約となる、さらに、薬剤の濃度の大きな変動が避けられる。薬剤の制御された放出が有効であるためには、幾つかの条件が次のように満たされることが必要である。
(3)移植過程は変えることができる。分配過程において薬剤の濃度が有効な分配に必要な濃度以下に落ちるときには、カニスターを取り除き、新しい一定量の薬剤を用いて再び挿入することができる。
(5)ゾルゲル手法を用いるナノ構造方法は、非常に小さなカニスターを作ることができ、そのカニスターは移植方法で誘発される損傷を減らすこととなる。
(6)TiO2ナノ貯蔵器の中間多孔性構造は、微小なグリア細胞が移植の内部へ接近することを可能にする。
Claims (8)
- ゾルゲルナノ構造のチタニア貯蔵器を製造する方法であって、
a)脱イオン水と、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)と、ターシヤリブタノールとを混合して溶液とし、
b)溶液にHNO3又は水酸化アンモニウムを加えて、溶液のpHをそれぞれ2又は12に調整して環流させ、
c)全工程を通して電位差計によってpHを連続的に監視し、
d)溶液にチタニウムn−ブトオキサイドとテトラエトキシシランを加えて、溶液を環流させ、
e)得られたコロイド懸濁物をさらに暫く環流させ、
f)過剰の水とアルコールを除くために減圧下で得られたサンプルを乾燥し、
g)不活性気体炉を用いてサンプルを乾燥し、30℃まで徐々に温度を上昇させ、30℃で少なくとも数日乾燥する、
工程からなることを特徴とする、ゾルゲルナノ構造のチタニア貯蔵器を製造する方法。 - ゾルゲルナノ構造のチタニア貯蔵器を製造する方法であって、
a)36mlの脱イオン水と、0から50mlのエチレンジアミン四酢酸(EDTA)と、190mlのターシヤリブタノールとから成る混合物を三ツ口フラスコに入れ、
b)塩基性薬剤を貯蔵器の内部に吸蔵させようとする場合には得られた溶液のpHを2に調整するために、溶液にHNO3を滴下し、また酸性薬剤を貯蔵器の内部に吸蔵させようとする場合には、pHを12に調整するために水酸化アンモニウムを滴下し、
c)全工程を通して電位差計によってpHを連続的に監視し、
d)溶液に87mlのチタニウムn−ブトオキサイドと、21.5mlのテトラエトキシシランを加えて、溶液を環流させ、
e)得られたコロイド状懸濁物をさらに24時間環流させ、
f)過剰の水とアルコールを除くために10−3mmHgの真空状態下でサンプルを乾燥し、
g)不活性気体炉を用いて30℃で72時間乾燥し、30℃の最終乾燥温度に到達するために、1分間に0.25℃の割合で温度を上昇させる、
工程からなることを特徴とする、ゾルゲルナノ構造のチタニア貯蔵器を製造する方法。 - 請求項1又は2に記載の方法によって得られたゾルゲルナノ構造のチタニア貯蔵器。
- 請求項3に記載のゾルゲルナノ構造の貯蔵器が、さらにシリカ又はシリカ−チタニアを含んでいることを特徴とするゾルゲルナノ構造のチタニア貯蔵器。
- 請求項3又は4に記載のゾルゲルナノ構造のチタニア貯蔵器が、更にTi対Si比の範囲が100対0と0対100の間の組成を持つ一部加水分解されたナノ材料を含んでいることを特徴とする、ゾルゲルナノ構造のチタニア貯蔵器。
- 請求項3〜5の何れか1つの項に記載の貯蔵器が、その内部に神経系薬剤を吸蔵していることを特徴とする、ゾルゲルナノ構造のチタニア貯蔵器。
- 中枢神経系疾患の治療用薬剤の製造に用いられる、請求項3〜6の何れか1つの項に記載のゾルゲルナノ構造のチタニア貯蔵器。
- 内部に含まれている中枢神経系疾患治療用薬剤の放出を制御するのに用いられる、請求項3〜6の何れか1つの項に記載のゾルゲルナノ構造のチタニア貯蔵器。
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