JP4322315B2 - 生物学的適用のための溶解性酸化物 - Google Patents
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Description
本発明は、ゾルゲル(sol-gel)法で製造した制御可能な溶解性を有するシリカ−キセロゲル(silica-xerogel)材料とそれらの使用に関する。とくに本発明は、ゾルのゲル化と溶媒の蒸発を同時に行なわせるゾルゲル法によって製造された制御可能な溶解性を有する小粒径シリカ−キセロゲル粒子に関する。さらに、本発明はゾルのゲル化と溶媒の蒸発を、スプレー乾燥法(spray drying)、繊維紡糸技法(fiber spinning technique)または延伸技法(drawing technique)によって行なわせるというゾルゲル法によって製造された、制御可能な溶解性を有する小粒径シリカ−キセロゲル粒子に関する。さらには、生理活性薬剤(biologically active agents)、とくには医薬、タンパク質またはホルモンのための持続されたおよび/または制御された放出デリバリー−デバイス(release delivery device)として、ゾルゲル法で製造された制御可能な溶解性を有するシリカ−キセロゲル、および前記デバイスからなる医薬調製物に関する。さらには、本発明は、前記デバイスの移植可能で経粘膜の(transmucosal)形態に関する。そしてさらには、本発明は、生理活性薬剤をさらに含みうるゾルゲル法で製造した制御可能な溶解性を有するシリカ−キセロゲルからなる移植可能な医療用デバイスに関する。
背景技術
シリカ−キセロゲルは、部分的に加水分解されたケイ素の酸化物である。加水分解された酸化物ゲルは、長年セラミックやガラス材料を製造するために用いられてきたゾルゲル法によって製造することができる。
ゾルゲル法は、つぎのように金属アルコキシドの加水分解とそれにつづく金属水酸化物の重合に基づいている。
1)Si(OR)4+H2O→HO−Si(OR)3+ROH
2)HO−Si(OR)3+3H2O+ROH→Si(OH)4+4ROH
3)Si(OH)4+Si(OH)4→(HO)3Si−O−Si(OH)3+H2O
重合反応がさらに進行した場合、付加的な分子鎖、分子環および三次元的なネットワークが形成され、そして水、アルコキシ基から生成したアルコールおよびゲルそのものからなるゲルが生成する。ゾルはまた、反応触媒として用いられる、たとえば酸や塩基などの他の添加剤を含有してもよい。洗浄や蒸発によってゲルからアルコールと水を抽出すれば、キセロゲルが得られる。
乾燥の間、大きな収縮によって、ゲル内部への内部応力が生じる。モノリシックゲル(monolithic gel)に、その内部応力を緩和するのに充分な時間を与えなければ、そのゲルは破壊される。乾燥の間、残りのOH基のさらなる重合が生じる。ゲル化ののちに、長時間かけて、継続的な重合が生じる。これをエージングと呼ぶ。重合が起これば起こるほど、ゲルまたはキセロゲルはより安定になる。しかしながら、室温での重合は、実際には数週間のエージングののちに停止し、キセロゲルは全体としては不活性なものとはならないであろう。温度を高くした場合には、重合反応は促進され、さらなる安定化と収縮が生じ、さらに多くの内部応力がキセロゲル中に導入される。
温度が充分に高い場合(モノリシックSiゲルでは1000℃前後)、ゲルまたはキセロゲルは純粋な酸化物となり、材料中にはOH基は存在しない。しかしながら、純粋な酸化物の場合、反応速度は極端に遅い。酸化物中にたとえばNa、K、MgまたはCaなどの他のイオンを導入した場合には、反応速度を大きく増大させることができる。このようなシステムから、いわゆる生物活性(bioactive)ガラスが開発される。これらのガラスの溶解速度は、ガラスの組成と表面積によって制御される。これらのガラスは1000℃以上で溶融する。
有機物とゲルを混合する一般的な方法は、よく知られている。この基本的なアイデアは、ゾルゲル法のゾルステージに有機物を添加することである。それから、ゲル化ののちに、有機物部分は材料に固有の部分となる。一般的なガラスの溶融法では、有機物が存在しつづけるには温度が高すぎるので、これはほとんど不可能である。
焼結温度(sintering temperature)も、有機物によって修飾したシリケート(silicate)(ORMOSILS)における多くの物質にとって、当然、制限的な要因である。医薬の場合、焼結温度は、医薬の構造や機能性(functionality)の破壊によって制限される。タンパク質、酵素、抗体および全細胞にとって、焼結温度の上限は40℃である。その温度またはそれ以上の温度では、それらは凝固しはじめるからである。
有機物は、一般に、有機物の特性によってシリケートの特性を修飾するためにシリカゲルに添加される。従来から使用されているドーパント(dopant)とマトリックス(matrix)の組み合わせは、Chemistry of Materials(1994)6:1605-116614(デー アベニールら)に開示されている。
経口の短時間(24時間未満)のドラッグデリバリーに用いられるシリカゾルゲル材料、および薬品と粘性のあるシリカゾルを混合する方法についてはDrug Development and Industrial Pharmacy(1983)9(1&2):69-92(ケーアンガーら)に記載されている。この論文は、ポリエトキシシロキサン(PES)と薬品の溶液を適当な溶媒中で混合することから開始し、ポリマー中で薬品を分子スケールでトラップするという溶液法における重縮合について記載している。薬品の放出速度は、マトリックス材料の細孔を通過する拡散によって制御される。
欧州特許出願EP0680753には、生理活性薬の放出速度がたとえばポリエチレングリコールやソルビトールなどの浸透薬の添加によって制御される、生理活性物質を含むゾルゲル法によって製造したシリカ被覆物(coating)および粒子について記載されている。
公開された国際出願WO96/031177には、生理活性分子の放出を制御したシリカを主としたガラスからなる骨の生物活性制御放出キャリア(bone bioactive controlled release carrier)、それらの製造方法および使用法について記載されている。これらのキャリアは、ゾルゲル法類似の方法を用いて製造されたことが述べられている。
発明の開示
本発明の目的は、ゾルゲル法によって制御可能な溶解性を有するシリカ−キセロゲルを提供することである。本発明のさらなる目的は、ゾルのゲル化と溶媒の蒸発を同時に行なわせるゾルゲル法によって製造された制御可能な溶解性を有する小粒径シリカ−キセロゲル粒子を提供することである。とくに、本発明は、ゾルのゲル化と溶媒の蒸発を、スプレー乾燥法、繊維紡糸技法または延伸技法によって行なわせるというゾルゲル法によって製造された、制御可能な溶解性を有する小粒径シリカ−キセロゲル粒子を提供する。
本発明のさらなる目的は、生理活性薬剤、とくには医薬、タンパク質またはホルモンのための持続されたおよび/または制御された放出デリバリー−デバイスとして、ゾルゲル法で製造した制御可能な溶解性を有するシリカ−キセロゲル、および前記デバイスからなる医薬調製物を提供することである。とくに、本発明は、ゾルのゲル化と溶媒の蒸発を同時に行なわせるというゾルゲル法によって製造された、制御可能な溶解性を有する小粒径シリカ−キセロゲル粒子からなる、生理活性薬剤のための持続されたおよび/または制御された放出デリバリーデバイス、および前記デバイスからなる医薬調製物に関する。
本発明のさらなる目的は、ヒトまたは動物への移植、注入(injecting)または経粘膜的付着(transmucosally attaching)からなる、生理活性薬剤をヒトまたは動物の体内に投与する方法、生理活性薬剤が組み込まれた構造を有する、本発明のゾルゲル法によって製造した制御可能な溶解性を有するシリカ−キセロゲルからなるデリバリーデバイスを提供することである。
本発明のさらなる目的は、生理活性薬剤をさらに有しうる、ゾルゲル法によって製造した制御可能な溶解性を有するシリカ−キセロゲルからなる移植可能な医療用デバイスを提供することである。
【図面の簡単な説明】
図1は、実施例5のインビボ実験での異なった時点における残存するシリカ−キセロゲル移植物(implant)の百分率および3H−トレミフェン(toremifene)活性を模式的に示す。
発明を実施するための最良の形態
本出願人は、ゾルゲル法によって製造したシリカ−キセロゲル、およびゾルのゲル化と溶媒の蒸発を同時に行なうというゾルゲル工程によって製造された小粒径のシリカ−キセロゲル粒子は、長時間(24時間より長く)、溶解性を制御できることを見出した。さらに、シリカ−キセロゲル構造に組み込まれた生理活性薬剤は、長時間、制御可能に放出される。したがって、本発明のシリカ−キセロゲルは、生理活性薬剤の長期送達のために用いることができる。このように、前記ゲルは、たとえばヒトまたは動物の体に移植する、注入するまたは経粘膜的に付着させる、デリバリーデバイスまたは医薬調製物として用いることができる。軟細胞や骨など、いかなる組織に投与することも可能である。これは局所的な適用ができ、生理活性薬剤を放出するサイト(site)に標を絞ることが可能である。したがって、生理活性薬剤から最大限の効果を得ることができる。
デリバリーデバイスまたは医薬調製物は、皮下に、筋肉内に、骨内に、口副鼻腔(sinuidal cavity)および子宮腟内に、そしていずれの疾患組織内にも移植することができる。経粘膜的に付着されるデリバリーデバイスまたは医薬調製物は、たとえば球などの粒子であり得るし、生理活性薬剤を溶解し放出する鼻または肺の組織にスプレーとして投与することができる。同様に、小さな粒子は、組織内のキャリア液体に注入することができる。
本発明のシリカ−キセロゲルは、移植可能な医療用デバイスとして用いることができることもわかった。本発明の医療用デバイスは、ヒトまたは動物のいかなる組織にも移植することができる。本発明のシリカ−キセロゲルは、液体と接触すると、所望の時間内で全体的に溶解する。このように、本発明のデリバリーデバイスと医療用デバイスは、全体的に制御可能に溶解する。
これと関連して、前記デリバリーデバイスは、その構造内に生理活性薬剤が組み込まれたシリカ−キセロゲルである。たとえば顆粒またはカプセルなどの医薬調製物とは、本明細書において、前記デリバリーデバイスおよび医薬調製物に有用な添加可能な賦形剤(excipients)からなる調製物である。本発明の医療用デバイスは、また整形外科および外科目的にも有用であり、シリカ−キセロゲルの構造内へ組み込まれた生理活性薬剤を含んでいる必要はない。医療用デバイスは、たとえばシリカ−キセロゲル繊維からできた織布または不織布マットである。
本発明のシリカ−キセロゲル材料は、生体適合性が良好であることがわかった。換言すれば、この材料は、たとえば炎症反応を引き起こすことによって、周囲の組織に悪影響を及ぼすことはない。
本発明のシリカ−キセロゲル材料は、制御可能に溶解する。そして、本発明のシリカ−キセロゲルからの生理活性薬剤の放出は、生理活性薬剤を組織内へ一定にかつ局所的に放出できる前記溶解に基づくものである。生理活性薬剤の放出速度は、たとえばスプレー乾燥温度などのゲル化条件という製造条件によって制御することができる。欠陥のないシリカ−キセロゲルを製造できるようにする、たとえば材料の表面積/体積比、シリカ−キセロゲルの構成組成、ゲルの次元などの要因によって、生理活性薬剤の放出速度が制御される。
キセロゲル粒子の直径が約1〜500μmのオーダーである場合、シリカ−キセロゲルマトリックスと組み込まれた生理活性薬剤はゆっくりと放出される。粒子の直径が増加した場合には、マトリックスおよび活性薬剤の放出速度もまた増加する。
生理活性薬剤とは、生物学的に活性である有機または無機の薬剤のいずれでもありうる。生理活性薬剤とは、たとえば医薬、タンパク質、ホルモン、生細胞または死細胞、バクテリア、ウイルスまたはこれらの一部でありうる。生理活性薬剤は、とくにたとえば避妊などのホルモン療法などの長期治療およびホルモン置換治療に有用なものを含んでおり、また骨粗しょう症、ガン、てんかん、パーキンソン病、疼痛、および認識機能障害(cognitive dysfunction)の治療に有用なものを含んでいる。適した生理活性薬剤は、たとえば抗炎症剤、抗感染性の薬剤(たとえばグリンダマイシン)やミコナゾールなどの抗生物質および抗ウイルス剤)、鎮痛剤および鎮痛剤配合薬、抗喘息剤、鎮痙剤(たとえばオキシカルバゼピン(oxycarbazepine))、抗鬱剤、糖尿病薬、抗腫瘍薬、抗ガン剤(たとえばトレミフェン(toremifene)、タモキシフェン(tamoxifene)、タキソール(taxol))、抗精神病薬、抗痙攣剤、抗コリン動作薬、交感神経様作用薬、強心剤(cardiovascular preparations)、抗不整脈剤、抗高血圧剤、利尿薬、血管拡張剤、たとえば抗パーキンソン病薬(たとえばセレギリン(selegiline)などのCNS(中枢神経系)薬、ステロイドホルモン(たとえばエストラジオール)、プロゲステロン、ネストロン(nestorone)、鎮静剤(たとえばアチパメゾール(atipamezole)、デクスメデトミジン、レボメデトミジン)、トランキライザーおよび認識機能障害薬などである。医薬はたとえばセレギリン塩酸塩、(−)−4−(5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1H−イミダゾール塩酸塩、4−(5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1H−イミダゾール塩酸塩、デクスメデトミジン塩酸塩およびトレミフェンシトレート(toremifene citrate)などの塩の形であってもよい。医薬は、たとえばイブプロフェンなどのフリーの酸、カフェイン(coffein)またはミコナトゾール(miconatzole)などのフリーの塩基、またはたとえばZ−2−(4−(4−クロロ−1,2−ジフェニル−ブタ−1−エニル)フェノキシ)エタノールなどの中性化合物の形であってもよい。ペプチドとは、たとえばレボドパ(levodopa)であり、タンパク質とは、たとえばエナメルマトリックス誘導体または骨形成性タンパク質であってもよい。生理活性薬剤の有効量を、製造工程のどの段階でも反応混合物に加えることができる。しかしながら、重縮合反応が起こる前、またh出発物質と混合する前のゾル段階で反応混合物に生理活性薬剤を添加することが好ましい。特定の状況で使用される好ましい量は、たとえば投与方法、哺乳動物の種類、生理活性薬剤の投与条件、使用する特定の生理活性薬剤、所望する使用期間などの無数の要因に依存する。シリカ−キセロゲル中のトレミフェンシトレートの量は、約1重量%から約40重量%であってもよい。
本発明の制御可能な溶解性を有するシリカ−キセロゲルは、たとえばテトラエチルオルソシリケート(TEOS)などのシリカ−アルコキシドを、水、およびたとえばエタノールまたはポリエチレングリコールなどの任意の溶媒、またはこれらの溶媒の組み合わせと、たとえば−20℃〜100℃、好ましくは室温という低温で、たとえば酢酸などの酸触媒または塩基触媒の存在下で、加水分解(ゾルが形成)および重縮合(ゲルが形成)によって反応させることにより製造することができる。
モノリシックシリカ−キセロゲルおよびシリカコーティングの製造と対比すると、小粒径のシリカ−キセロゲル粒子の製造において、たとえばスプレー乾燥法、繊維紡糸法または延伸法によって、ゾルのゲル化と溶媒の蒸発を同時に行なわせ、球状または繊維状の小粒径の制御可能な溶解性を有する粒子が生成する。溶媒の蒸発前にゲル化を完了させた場合には、生成したゲルは容器の壁から壁まで広がったモノリス(monolith)である。たとえばスプレー乾燥法、繊維紡糸法または延伸法によって、ゾルのゲル化と溶媒の蒸発を同時に行わせるという本発明において、ゾルから溶媒を蒸発させることによって、互いに接近したコロイド状のナノメーターサイズのゲル粒子がすでに生成し、これらが互いに反応してシリカ−キセロゲル粒子を生成する。
本発明において、たとえば球状や繊維状の小粒径の粒子としてゲルが生成する場合、乾燥の段階で生じたゲルの内部応力はほとんど完全に避けることができ、粒子はゆっくりと化学的に崩壊することができる。
このように、ゆっくりとした放出材料は、まったく焼結する必要もなく、すべての有機物を含有物質として、低い温度で製造することができる。
乾燥および/または部分的に焼結した、たとえばキセロゲルなどのゲルは、連続的なシリカネットワークを破壊するOH基で修飾されたSiO2からなっている。これらの酸化物が溶解するために、酸素原子と金属原子との間の結合を加水分解によって切らねばならず、水素原子は金属と置きかわる。このようにして、金属酸化物のネットワークは、不連続になる。加水分解は完全に進行し、酸化物がすべて溶解するまで、すべての金属と金属酸素の結合を破壊する。キセロゲルの溶解現象は、いくつかのパラメーターに依存する。焼結または乾燥温度は、パラメーターであって、材料の溶解速度に影響がある。焼結温度を上昇させることによって、重縮合の反応速度と最終状態(final stage)を増大させる。たとえばTEOS:H2Oのモル比、シリカゲルのpH、エージング、ゲル化速度、ゲルの厚さなどの形状、および乾燥などの重縮合反応を制御するその他のパラメーターが、低い温度(300℃以下)で焼結したゲルの溶解挙動に与える影響は大きくない。さらに、たとえば浸透試薬として用いられるポリエチレングリコールまたソルビトールなどのその他の添加剤は、生理活性薬剤の放出速度に小さな効果しか与えない。ゲルの組成は、また溶解挙動に影響を与えるが、とくに200℃以上で焼結した場合には影響が大きい。キセロゲルの組成は、たとえばNa、Ca、P、K、Mg、Cl、Al、B、Ti、N、FeおよびCなどの元素で置換することができる。
シリカ−キセロゲルの多孔性と表面積は、焼結温度と添加剤によって影響される。同じ温度で焼結した場合には、異なった添加剤の組成が多孔性と表面積に大きな影響を及ぼす。しかし、この添加剤の組成変化は、室温付近の温度で製造したキセルゲルの溶解速度には、小さな影響しか与えない。高い温度(500〜1100℃)で製造したキセロゲルの溶解速度は、これらの要因に大きく影響されるであろう。
かわりに、1つのゲル物体の直径と製造方法は、キセロゲルの溶解速度に大きな影響を与えているようである。シリカゲル粒子は、異なった方法で製造することもできる。慣例の破壊によって、単位表面積あたりのバルク材料と同じ速度で溶解する粒子が得られる。WO9603117では、500〜700μmの破砕シリカ−キセロゲル粒子からのバンコマイシン(vancomycin)の放出について記載されている。放出は非常に早く、導入されたバンコマイシンのほとんど(約90%)は、最初の日に放出されてしまった。これと対比して、たとえばゾルを室温でスプレー乾燥して粒子(200μm以下)にし、エクシクケーター(exciccater)中で2か月間保持した場合には、組み込まれた薬品の溶解は一定であって、すべての溶解は6日間継続するであろう。スプレー乾燥した粒子の溶解速度は、生体内での破砕粒子の溶解速度よりも6倍以上遅いようである。
本発明において、シリカゲル粒子および球体は、シリカゾルの融点以上でスプレー乾燥することによって製造される。空気中にスプレーしている間、小さな液滴が、加水分解されたシリカイオンとコロイド状ゲル粒子のゲル化が生じるほど充分に、大気中で乾燥される。もし、液滴が充分乾燥される前に表面に衝突したならば、液滴と物体との間の表面エネルギー変化によって生じる擬球体を生成するであろう。この場合、これらは擬球体としてゲル化する。ゲル化した粒子は、熱処理または室温でエージングされ、OH基のさらなる重合を生じさせる。熱処理またはエージング処理は、粒子の溶解を著しく遅延させる。溶解可能なおよび/または生物活性な骨結合粒子(bone bonding particles)を製造するために、粒子には、たとえばNa、K、P、Ca、Mg、AlおよびBなどのイオンを組み込むことができる。
室温で生理活性薬剤なしにゲル粒子をスプレー乾燥し、エクシクケーター中でエージングすることによって、遅い溶解速度の均一で欠陥のない粒子が得られる。これらの粒子は、1週間で1.9重量%の速度でリニアに溶解する。この結果から、生理活性薬剤を有する室温でスプレー乾燥した粒子において、シリカは1週間で22.4重量%の速度でリニアに放出された。ミニスプレー乾燥機(Buchi、スイス)で132℃で製造した10重量%の生理活性薬剤を含有するミクロ球体(<50μm)は、1週間で77.3重量%の速度で溶解した。生理活性薬剤を有しない場合、1週間で5.8重量%の放出速度が測定された。
制御可能な溶解性を有するシリカ−キセロゲル繊維は、エージングまたは低い温度の熱による処理をともなうゾル紡糸法によって製造することもできる。製造温度は、室温付近とすることができる。この繊維製造法によって、均一で欠陥のない材料が得られる。ガラス棒の紡糸法によって製造され、4カ月間エクシクケーター内で保存したシリカ−キセロゲル繊維は、1週間で2.5重量%溶解する。溶解可能なおよび/または生物活性な骨結合繊維(bone bonding fiber)を製造するために、繊維には、たとえばNa、K、P、Ca、Mg、AlおよびBなどのイオンを導入することができる。
本発明のシリカ−キセロゲル繊維から製造された織布または不織布マットは、お互いに2つまたはそれ以上の種類の織物に区別されて使用することができる。それらは、また骨の再生マットとして用いることもできる。織物のガイドが溶解でき、第2の操作としてそれを取り除く必要が無いことは好ましいことである。焼結せずにエージングした本発明の繊維は、このような用途(4週間で10重量%)にも受け入れられるような溶解速度を示すことがわかった。
骨収集フィルター(bone collecting filter)は、手術部位から破片と過剰の液体を取り除くという、吸引管に設置された医療用デバイスである。外科医が穴を開ける、縫合する、研磨する、または骨の組織にそれら以外の治療を施す場合、骨の破片をフィルターで収集し、その欠損中に戻すことができる。この点では、これらの繊維は、組織内で溶解しない。もし、これらの繊維がゾルゲル法によって製造された繊維または粒子であれば、それらを溶解性にすることができ、生理活性薬剤を運ぶこともできる。このように、全体のフィルターは、骨の破片とともに欠損部分におくことができる。
シリカ−キセロゲル繊維マットから作られた移植物は、フレキシブルであって、溶解することができる。
ポリラクトン酸、ポリグリコール酸およびポリカプロラクトンは、医療用デバイスで使用される分解可能なポリマーであるが、分解によってマトリックスの強度が低下するので、充分な強度を達成し、充分な時間維持するために補強する必要がある。本発明の制御可能な溶解性を有するシリカ−キセロゲル繊維および粒子は、充分な強度を有し、制御可能な溶解速度を有しているので、この目的にとって理想的である。ポリラクトン酸、スターチまたは他の生分解性ポリマーから作られたプラスチック包装材料を補強するために、それらを用いることもできる。
本発明の制御可能な溶解性を有するシリカ−キセロゲルから製造されたゾルゲルは、たとえばスプレー乾燥された粒子または繊維からなる膜や被膜の形で、細胞の成長物質として用いることもできる。細胞成長を支援する物質は、溶解するシリカとともに物質から放出される。
つぎの実施例は、本発明を実例で説明することを意図するものであるが、本発明を限定するものと解してはならない。
実施例1
シリカ−キセロゲルのモノリスの製造
モノリスのシリカゲルを製造するためのゾルは、TEOS、蒸留水およびCH3COOHから1/14.2/0.5の比で製造した。ポリエチレングリコールは、0.005(平均分子量10000)または0.012(平均分子量4600)の比で添加剤として用いた。
シリカ−キセロゲルは、ポリエチレングリコールおよび水を用いて、または用いずに、TEOSの加水分解および重縮合によって室温で製造した。少量の触媒(酢酸)を、反応を促進させるために添加した。薬品の結晶を、透明な加水分解溶液に添加し、シリカゾルは、加水分解、重縮合および18時間のエージングのために、オーブン中で40℃に保持したマイクロタイター(microtiter)のウエルに注いだ。エージングされたシリカゲルは、ゲル中に残った有機物を溶かし出すために、水中に2日間漬け、一定の重量になるように40℃で数日間乾燥し、組み込んだ薬品を含有するシリカ−キセロゲルを得た。シリカ−キセロゲルは80℃または120℃(2℃/時間、80℃/120℃で2時間)で焼結した。トレミフェンシトレートは、薬品とシリカのマトリックスからの放出速度に対する、PEG、焼結温度および薬品含有量の効果を評価するためのモデル薬品として用いた。
インビトロでの溶解試験
シリカ−キセロゲルからのトレミフェンシトレートとシリカの溶解プロフィールは、一定温度(37℃)でUSPXXII溶解装置II(パドル方法、Sotax AT6、ベーゼル、スイス)を用いて検討した。0.5%(m/v)ドデシル硫酸ナトリウムを含有する疑似体液(SBF、pH7.4)を溶解媒体として用いた。SBFは蒸留水に試薬等級のNaCl(136.8mM)、NaHCO3(4.2mM)、KCl(3.0mM)、K2HPO4×3H2O(1.0mM)、MgCl2×6H2O(1.5mM)、CaCl2×2H2O(2.5mM)およびNa2SO4(0.5mM)を溶解して調製した。これらはトリス−(ヒドロキシメチル)アミノメタン(50mM)と塩酸を用いてpH7.4に緩衝化した。
溶解媒体の容量は250mlであった。撹拌の強さは50rpmであり温度37℃であった。
溶解試薬の吸光度の値はUV可視スペクトロフォトメーター(ヒューレット パッカード(Hewlett Packard 845/A)、米国)でトメミフェンシトレートの最大吸光度(A278)で測定した。溶解したシリカはスペクトロフォトメーターでシリカ−モリブデンブルー複合体としてA820で測定した(コッホおよびコッホ−デディク(Koch and Koch-Dedic)、1974)。
多孔性
シリカ−キセロゲル試料の多孔性は、高圧ポロシメーター(autoscan33、カンタクローム社(Quantachrome Corp.)、米国)を用いて測定した。孔の直径6.5nm〜14μmが測定された。
結果
トレミフェンシトレートは、結晶粒子として反応混合物に添加し、シリカゲルマトリックス中に分子分散させた。添加したトレミフェンシトレートのシリカゾル中での濃度は、1.9〜5.5重量%であった(空気中で乾燥したゲル中では、約11.5〜34.4重量%に対応する)。40℃でゲル化している間、トレミフェンシトレートの多くの量が沈殿した。
薬品含有量の効果は、11.5、22.9および34.4重量%のトレミフェンシトレートを含有する焼結シリカゲル(120℃)で検討した。トレミフェンシトレートの放出プロフィールは、0次の放出速度にしたがって、リニアーであった。トレミフェンシトレートの放出は、11.5重量%(0.05%/mg移植物/h)の薬品を含んだシリカ−キセロゲルからが最も遅く、34.4重量%(0.11%/mg移植物/h)の薬品を含んだシリカ−キセロゲルからが最も早かった。シリカマトリックスは、0次の放出にしたがって溶解した。
実施した温度範囲でのシリカ−キセロゲルの焼結は、トレミフェンシトレートまたはシリカの放出速度に大きな効果を示すことはなかった。
アンガーらは、たとえばポリエチレンオキサイドなどの水溶性ポリマーが、重縮合シリカゲルから医薬の遊離を増大させることを指摘している。しかしながら、添加されたポリエチレングリコールによっては、シリカ−キセロゲルの円柱体からのトレミフェンシトレートまたはシリカの放出は、増大しないかった。実際、ポリエチレングリコールを添加しなかった場合、シリカ−キセロゲルからのトレミフェンシトレートおよびシリカの放出は、最も早かった。トレミフェンシトレートは0.16%/mg移植物/hで、シリカは0.31%/mg移植物/hでリニアーに放出された。PEG4600を含有するシリカ−キセロゲルからは、トレミフェンシトレートは0.13%/mg移植物/hで、PEG10000を含有するキセロゲルからは、0.1%/mg移植物/hで、リニアーに放出された。また、シリカ−キセロゲルからのシリカの溶解は、PEGを添加しない場合が最も早く、0.31%/mg移植物/hであった。PEG4600を含有するシリカ−キセロゲルからはシリカは0.24%/mg移植物/hで、PEG10000を含有するキセロゲルからは0.16%/mg移植物/hで、リニアーに放出された。
シリカおよびトレミフェンシトレート放出の間には相関が見出され、トレミフェンシトレートの放出は、おもにシリカ−キセロゲルマトリックスの溶解によって制御されることを意味した(r平均=0.995)。
PEGを添加することによって、とくに120℃で焼結した試料では、孔の全孔体積および表面積が減少しているようである。初期の検討では、孔のサイズ分布を制御するために、ゾルゲル法において水可溶ポリマーを使用した(サトウ(Sato)らJ.Mat.Sci.,25,4880-85、1990)。この検討では、PEGは表面積を減少させ、孔の大きさを減少させた。
セレギリン塩酸塩、(−)−4−(5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1H−イミダゾール塩酸塩、デクスメデトミジン塩酸塩、イブプロフェンおよびコフェインは、前記で製造したシリカゾルに組み込むことができる。酵素(レボドバ)およびタンパク質(エナメルマトリックス誘導体)は、また前記シリカゾル中に組み込むことができる。
実施例2
シリカ−キセロゲル繊維の製造
繊維延伸を行なうためのゾルは、TEOS、蒸留水、HNO3およびエタノールから1/2.0/0.036/1.0の比で製造した。ゾルは、延伸前に、75℃において1時間でコロイド状のゲル粒子を生成した。シリカ−キセロゲル繊維は、ガラス棒の紡糸技法によってゾルから製造した。繊維は、重縮合を75℃で行わせている紡糸リアクターで延伸された。繊維の延伸初期におけるゾルの粘度は、約10mPasであることがわかった。繊維は、水溶液に48時間漬けた。4か月ののち、繊維は300℃および700℃で処理し(加熱速度10℃/時間、最大温度で2時間)、室温で保存した。繊維は、トリス−メチルアミノメタン−HCl−緩衝水溶液または模擬体液(pH=7.54、23℃;pH=7.40、37℃)に溶解させた。
シリカ、カルシウムおよびリンの含有量は、溶液から原子吸収スペクトロスコピーで分析し、繊維の重量減少も測定し、さらに残った繊維でSEM−EDX分析を行った。
結果
延伸繊維は滑らかであり、できた状態の繊維は半透明である。光マイクロスコピーでは、光散乱または空洞は検出されなかった。X線回折パターンから、繊維は非晶状態であった。さらに、マイクロクラックまたはひびのような欠陥は検出されなかった。ガラス棒の技法で紡糸した繊維の表面は、約100nmの直径の小さな孔で構成されている。室温(RT)で保持した繊維だけ、多くの量が溶解した。エクシケーター中で4か月保存したRT−繊維は、4週間で10重量%溶解した。
できた状態の繊維の引張強度は、約10μmの直径の繊維では800MPaまでの値として測定された。これらの繊維のヤング弾性率は、5GPa程度と測定された。破断歪みは約10%以上であって、これはガラス繊維に特徴的な値である。繊維の機械特性は、熱処理(乾燥)温度によって影響される。
インビボでのシリカ−キセロゲル繊維
本実験において、焼結した(200℃、400℃、600℃および800℃)シリカ−キセロゲル繊維および非焼結シリカ−キセロゲル繊維をラットを用いて皮下的に検討した。前記繊維を、非焼結繊維を除いて、熱風で滅菌した。非焼結繊維はエタノール中で(70%2時間、2日間エクシケーター中で乾燥)滅菌した。
前記動物にHYPNORM(フェンタニルシトレート0.315mg/mlおよびフルアニソン(fluanisone)10mg/ml)およびDORMICUM(ミダソラムマレート(midazolam maleate))の溶液で麻酔をかけた。皮膚の毛を除去した。2または3の材料を各動物の背部皮下に移植した。前記動物を術後2週間に屠殺した。組織試料をPMMAに埋込み、切片とし、スライドにのせ(ground)、トルイジンブルーまたはVon Kossa(5%硝酸銀溶液、0.1%サフラニンO溶液および5%硫酸ナトリウム溶液)を用いて染色した。組織学的切片は光学顕微鏡と走査電子顕微鏡を用いて分析した。
臨床的には、腫れも炎症のサインも観られなかった。傷は完全に治癒した。組織切片には、術後2週間には炎症反応は観察できなかった。いくつかの切片には繊維芽細胞に加えてマクロファージも含まれていたが、全体としては問題は生じなかった。組織切片において、おそらく前記繊維から溶解したシリカのせいで、トルイジンブルーで前記繊維の周囲が青色に染まった。前記繊維の大部分が周囲の結合組織にうまく統合されていた。前記繊維が吸収されたというサインはSEM実験においては観察できなかった。Ca、P層を前記繊維の表面に見出だすこともできなかった。ラットにおいて前記繊維によって生じる炎症反応は無視できる程度のものであった。
実施例3
トレミフェンシトレートを含有するシリカ−キセロゲル繊維の製造
繊維延伸を行なうためのゾルは、TEOS、蒸留水、HNO3およびエタノールから1/2.0/0.036/1.0の比で製造した。ゾルは75℃でコロイド状のゲル粒子を生成し、3時間後トレミフェンシトレート(400mg/10ml)をゾル中に溶解させた。ガラス棒技法による繊維の延伸前に、シリカのゾルゲルは、さらに75℃において、8.5時間でコロイド状の粒子を生成した。
実施例4
スプレー乾燥による球状シリカ−キセロゲル粒子の室温での製造
TEOS、蒸留水および酢酸を1:14.2:0.5の比で、室温においてマグネティックスターラーで混合した。加水分解ののち、ゾルを空気中にスプレーして、収集前に液滴を高分子物質上に沈降させ、完全にゲル化させた。ゲル化粒子は、溶解試験の前に4日間、エクシケーター中で保存した。
5.5mgのゲル粒子(0.5〜1000μm)を、37℃、pH7.4の疑似体液(SBF)50ml中に添加した。溶解の間、溶解容器をおだやかに振とうした。171、336および504時間ののち、3つの平行試料で3つの平行測定を行った。粒子は、1週間で1.9重量%溶解した。
トレミフェンシトレートを含有するスプレー乾燥させた粒子(60〜200μm)は、前記方法で製造した。1時間の加水分解ののちにスプレー乾燥するために、20mg/mlの濃度のトレミフェンシトレートを、シリカゾル中に溶解した。
10.2重量%のトレミフェンシトレートを含有するシリカ−キセロゲル粒子からの薬品およびシリカの溶解は、製造から2か月ののちに、実施例1に記載したように検討した。トレミフェンシトレートおよびシリカは、粒子からリニアに放出された。トレミフェンシトレートは0.68重量%/時間で、シリカは0.13重量%/時間で放出された。
実施例5
トレミフェンを含有するシリカ−キセロゲルディスクの製造
シリカ−キセロゲルモノリスのためのゾルは、テトラエトキシシラン(TEOS、アルドリッチ)、脱イオン水、酢酸(CH3COOH、ジェイティバーカー(J.T.Baker))およびポリエチレングリコール(PEG、分子量4600、ジェイティバーカー(J.T.Baker))から1/14.2/0.5/0.0012の比で、室温(RT)において製造した。トレミフェンシトレート(33mg/g)および3Hで処理したトレミフェン(16μCi/g)を溶液中に添加した。加水分解、重縮合および18時間のエージングのために、溶液はブリスター(blister)−プレートのウエル(100μl/ウエル)に注ぎ、40℃で保持した。エージングしたシリカ−キセロゲルは、一定の重量になるように40℃で乾燥した。
インビボにおけるトレミフェンを含有するシリカ−キセロゲルディスク
平均体重が約19.6g(SD1.2)の60匹の雌性マウス(C57B1、デンマーク)について検討した。前記動物を2つの実験グループ(各グループ5匹)、すなわちトレミフェン処理したシリカ−キセロゲルのグループと非処置のシリカ−キセロゲルのグループに分割した。前記動物を7、14、21、28、35および42日間処置した。3H−トメミフェンの投与量は約80μCi/kg(0.8μCi/移植物)であり、トレミフェンシトレートは350mg/kg(約3.4mg/移植物)であり、シリカゲルは約1.53g/kg体重であった。トレミフェンを含有するシリカ−キセロゲルは背骨のそれぞれの側に皮下的に移植した。
所定の期間ののち、背骨の左側のシリカ−キセロゲルディスクを周囲の組織とともに取り出し、70%エタノール中で固定し、Trechnovit(アルゴル(algol))中に埋め込んだ。20μの切片をトルイジンブルーで染色した。肝臓、腎臓およびリンパ節の試料を緩衝化したホルムアルデヒド(メルク(Merck))中で固定しパラフィン中に埋め込んだ。6μmの切片をヘマトキシリンエオシンで染色した。全ての組織試料を光学顕微鏡を用いて評価した。背骨の右側のシリカ−キセロゲルディスクは周囲の線維性のう(fibrotic capsule)から切り出しRTでデシケーター中24時間乾燥した。これらの重量を決定し各ポイントでの移植物の残存百分率を算出した。
移植物中に残存するトレミフェンの量を決定するために、乾燥ディスクを0.1N NaCl中に溶解し、活性を液体シンチレーションカウンター(モデル81000、LKB−Wallac、ツルク、フィンランド)中で測定した。マウスを屠殺したのち、適用したエリアからとった組織試料をオキシダイザー(Junitek、カッリナ(Kaarina)、フィンランド)中で燃やした。
シリカ−キセロゲルマトリックスの重量減少は42日間で75重量%であった。28日間の浸食速度は早く、ついで図1からわかるように低下した。シリカ−キセロゲルディスクは試験期間中トレミフェンの持続した放出を示した。42日間後の移植物中に残存する3H−トレミフェンの量はまた約16%であった(図1参照)。トレミフェンの放出速度はシリカ−キセロゲルマトリックスの生物浸食(bioerosion)によって制御された。シリカと3H−トレミフェンの放出の相関はr=0.9890であった。
非処理シリカ−キセロゲル移植物は移植サイトでの刺激を生じなかった。移植物の周囲に線維性のうが形成された。広範なシリカ−キセロゲルに関連する全身毒性は観察されなかった。シリカ−キセロゲルは6週間以上の持続放出を提供した。前記研究によれば、シリカ−キセロゲルは生体適合性であり制御可能な溶解性を有する。したがって、シリカ−キセロゲルは長期間移植可能なデリバリーシステムに適したキャリアーである。
実施例6
pH3.8でミニスプレー乾燥機によってスプレー乾燥したトレミフェンを含有する球状のシリカ−キセロゲル粒子の製造
スプレー乾燥のためのゾルは、TEOS、蒸留水および酢酸を1:14.2:0.5のモル比で、室温においてマグネティックスターラーで製造した。加水分解ののち、トレミフェンシトレート(20mg/ml)を溶解し、ゾルをミニスプレー乾燥機(Buchi、スイス)でスプレー乾燥した。トレミフェンシトレートの添加ののち、ゾルのpHは3.8であった。スプレー乾燥条件は、つぎのようであった。導入口温度134℃、流量600、アスピレーター90、ポンプ16。
約40〜50mgのゲル粒子(<50μm)を、37℃、pH7.4で模擬体液(SBF)250ml中に添加した。トレミフェンシトレートおよびシリカの溶解プロフィールは、USPXXII溶解装置II(パドル法、Sotax AT6、バゼル、スイス)を用いて検討した。
トレミフェンシトレートの放出プロフィールは、時間の平方根の速度論にしたがってリニアーであった。30時間ののちでは、80重量%のトレミフェンシトレートが放出された。シリカの放出はリニアーであった。シリカミクロ球体は、1時間に0.46重量%の速度で溶解した。
実施例7
pH2でミニスプレー乾燥機によってスプレー乾燥したトレミフェンを含有する球状のシリカ−キセロゲル粒子の製造:エージングの効果
スプレー乾燥のための溶液は、TEOS:H2O:HCl=1.0:14.2:0.003のモル比で製造した。トレミフェンシトレートは、20mg/mlの濃度で1時間の加水分解ののちに溶解させた。トレミフェンシトレートを有するゾルのpHは、約3.8であった。スプレー乾燥のまえに、ゾルのpHは塩酸でpH2.1に調整した。シリカゾルは、直ちにまたは室温での65時間のエージングののちにスプレー乾燥した。スプレー乾燥条件は、実施例6に記載したようであった。トレミフェンシトレートおよびシリカの溶解は、実施例6のように実行した。
トレミフェンシトレートおよびシリカの放出は、時間の平方根の速度論にしたがった(表2)。30時間ののち、63.1重量%のトレミフェンシトレートがエージングしたシリカマイクロ球体から放出され、エージングしなかったものからは75.2重量%放出された。トレミフェンシトレートの放出は、エージングしたマイクロ球体からの放出よりも約20%遅かった。エージングしたマイクロ球体からのシリカの放出は、エージングしなかったものからの放出よりも約20%遅い。
実施例8
破砕シリカキセロゲル粒子からのトレミフェンの放出
ゾルは、TEOS、蒸留水および酢酸から1:14.2:0.5のモル比で、モノリスのシリカ−キセロゲルの製造方法として実施例1に記載されたように製造した。ポリエチレングリコール(平均分子量4600)は、10mg/mlの濃度で添加剤として用いた。トレミフェンシトレートは、濃度40mg/mlで加水分解ゾル中に溶解させた。シリカゾルは、加水分解、重縮合および18時間のエージングのために、オーブン中で40℃に保持した試験管に注入した。重合したシリカゲルは粉砕して、一定重量になるように乾燥させた。顆粒は、直径で約4〜50μmの大きさであった。
約42mgのゲル粒子を、37℃、pH7.4の疑似体液(SBF)250mlに添加した。トレミフェンシトレートおよびシリカの溶解プロフィールは、USP XXII溶解装置II(パドル法、Sotax AT6、バゼル、スイス)を用いて検討した。
トレミフェンシトレートは、8.1%/h1/2の速度で、時間の平方根の速度論にしたがってリニアに溶解した。シリカキセロゲルマトリックスは、1時間に0.2%の速度でリニアに溶解した。
実施例9
トレミフェンシトレートを含有するシリカ−キセロゲルモノリスの製造:トレミフェンシトレートとシリカの溶解に及ぼすTEOS:H 2 O比と水溶性ポリマーの効果
シリカゲルは、TEOS、水、エタノールおよび塩酸から、1:6:2.3:0.003または1:14:2.3:0.003のモル比で室温において製造した。ポリエチレングリコール(平均分子量10000または4600)は10mg/mlの濃度で添加剤として用い、トレミフェンシトレートは20mg/mlの濃度で用いた。加水分解ゾルは、加水分解、重縮合および18時間のエージングのために、オーブン中で40℃で保持したブリスタープレートのウエルの中へ注いだ。シリカゲルは、25℃、11%の相対湿度のデシケーター中で、一定の重量にまで乾燥させて、組み込まれたトレミフェンシトレートを含有するシリカキセロゲルを得た。
トレミフェンシトレートおよびシリカの溶解プロフィールは、実施例1のように検討した。
トレミフェンシトレートの放出とシリカマトリックスの崩壊は、2つの異なったH2O:TEOSモル比(14:1および6:1)で検討した。トレミフェンシトレートの放出は、H2O:TEOS比14でPEGを含有するマトリックスからよりも、H2O:TEOS比6でPEGを含有するシリカマトリックスからのほうが早かった(表3)。PEGがなかった場合、放出速度は両方のH2O:TEOS比で等しかった。また、H2O:TEOS比6でPEGを含有するマトリックスの崩壊速度は、H2O:TEOS比14のマトリックスの崩壊よりも(25〜50%)早かった(表4)。
実施例10
トレミフェンシトレートを含有するシリカ−キセロゲルモノリスの製造:エージングと乾燥条件の効果
ゾルは、実施例1に記載したように製造した。ポリエチレングリコール(分子量4600)は添加剤として使用した(10mg/ml)。1時間ののち、トレミフェンシトレートは20mg/mlの濃度で加水分解ゾル中に溶解させた。ゾルは、ブリスタープレートのウエルに注ぎ、40℃で18時間保存した。そののち、40℃で、7または28日間エージングするために、ゲルを気密(air tight)試験管に移した。エージングしたシリカゲルは、25℃、異なった相対湿度(11.4%、48.4%および74.7%)で、一定重量にまで乾燥させた。
トレミフェンシトレートおよびシリカの溶解は、実施例1に記載したように検討した。
シリカは、すべてのシリカ−キセロゲル試料からリニアに溶解した。エージング時間はシリカマトリックスの崩壊速度に影響は無かった(表6)。トレミフェンシトレートは、時間の平方根の速度論にしたがって溶解した(表5)。28日間エージングしたシリカキセロゲルからのトレミフェンシトレートの放出は、エージングしなかったものからよりもわずかに早かった(約30%)。
本発明のそのほかの実施態様は、本明細書とここに開示した発明の実例から当業者にとっては明らかであろう。本明細書と実施例は、代表的な例としてのみ考慮されるものである。
Claims (21)
- 生理活性薬剤の制御された放出を行う徐放性デリバリーデバイス用シリカ−キセロゲルであって、ゾルゲル法で製造され、生理活性薬剤をシリカ−キセロゲルの製造に用いる出発物質と混合するか、または前記薬剤をシリカ−キセロゲルの製造におけるゾル段階で反応混合物に添加することで、シリカ−キセロゲルそのものとは違う薬剤が組み込まれた構造を有し、体液と接触している所望の時間内に完全に溶解する徐放性デリバリーデバイス用シリカ−キセロゲル。
- モノリシック(monolithic)であることを特徴とする請求の範囲第1項記載のシリカ−キセロゲル。
- 前記シリカ−キセロゲルが、モノリシックであるシリカ−キセロゲルを破砕したものであることを特徴とする請求の範囲第1項記載のシリカ−キセロゲル。
- 前記デバイスがヒトまたは動物への移植、注入(injecting)または経粘膜的付着できることを特徴とする請求の範囲第1項、第2項または第3項に記載のシリカ−キセロゲル。
- 前記生理活性薬剤が前記シリカ−キセロゲルの製造のための出発物質と混合するか、または前記シリカ−キセロゲルのゾル段階で反応混合物に前記薬剤を添加することで、前記シリカ−キセロゲル構造に取り込まれることを特徴とする請求の範囲第1項〜第4項のいずれかに記載のシリカ−キセロゲル。
- 前記生理活性薬剤が、医薬、タンパク質、ホルモン、生細胞、バクテリア、ウイルスまたはこれらの一部である請求の範囲第1項〜第5項のいずれかに記載のシリカ−キセロゲル。
- 前記生理活性薬剤が、医薬である請求の範囲第6項記載のシリカ−キセロゲル。
- 前記医薬がトレミフェンまたはその酸付加塩である請求の範囲第7項記載のシリカ−キセロゲル。
- 前記医薬がトレミフェンシトレートである請求の範囲第8項記載のシリカ−キセロゲル。
- 組成中に、Na、Ca、P、K、Mg、Cl、Al、B、Ti、FeおよびCの元素のいずれか1つ、またはそれらの組み合わせを含むことを特徴とする請求の範囲第1項〜第9項のいずれかに記載のシリカ−キセロゲル。
- ゾルのゲル化と水または溶剤の蒸発が同時に行なわれるゾルゲル法で製造され、
かつ、生理活性薬剤をシリカ−キセロゲルの製造に用いる出発物質と混合するか、または前記薬剤を前記シリカ−キセロゲルの製造におけるゾル段階で反応混合物に添加することで、シリカ−キセロゲルそのものとは違う生理活性薬剤が組み込まれた構造を有し、
直径が500ミクロン以下であって、かつ体液と接触している所望の時間内に完全に溶解するシリカ−キセロゲル粒子からなる徐放性デリバリーデバイス。 - 前記粒子がスプレー乾燥法または繊維紡糸技法もしくは延伸技法によって製造された請求の範囲第11項記載の徐放性デリバリーデバイス。
- 前記生理活性薬剤が、医薬、タンパク質、ホルモン、生細胞、バクテリア、ウイルスまたはこれらの一部である請求の範囲第11項記載の徐放性デリバリーデバイス。
- 前記生理活性薬剤が医薬である請求の範囲第13項記載の徐放性デリバリーデバイス。
- 前記医薬がトレミフェンまたはその酸付加塩である請求の範囲第14項記載の徐放性デリバリーデバイス。
- 前記医薬がトレミフェンシトレートである請求の範囲第15項記載の徐放性デリバリーデバイス。
- ヒトまたは動物に移植することができる請求の範囲第11項記載の徐放性デリバリーデバイス。
- ヒトもしくは動物に注入できるか、または経粘膜的に付着できる請求の範囲第11項記載の徐放性デリバリーデバイス。
- 請求の範囲第11項記載の徐放性デリバリーデバイスからなる医薬調製物。
- 移植、注入(injecting)または経粘膜的付着することでヒトまたは動物の体内に生理活性薬剤を投与することができるデリバリーデバイス用のシリカ−キセロゲル粒子であって、ゾルのゲル化と水または溶剤の蒸発を同時に行なうというゾルゲル工程によって製造され、かつ、生理活性薬剤をシリカ−キセロゲルの製造に用いる出発物質と混合するか、または、前記薬剤をシリカ−キセロゲルの製造におけるゾル段階で反応混合物に添加することでシリカ−キセロゲルそのものとは違う薬剤が組み込まれた構造を有し、直径が500ミクロン以下であって、かつ体液と接触している所望の時間内に完全に溶解することを特徴とするデリバリーデバイス用のシリカ−キセロゲル粒子。
- 前記シリカ−キセロゲルがテトラエトキシシランから製造される請求の範囲第20項記載のシリカ−キセロゲル粒子。
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