SK284193B6 - Prostriedok na podávanie biologicky účinnej látky, zabezpečujúci jej pomalé uvoľňovanie, jeho použitie a farmaceutický prostriedok s jeho obsahom - Google Patents

Prostriedok na podávanie biologicky účinnej látky, zabezpečujúci jej pomalé uvoľňovanie, jeho použitie a farmaceutický prostriedok s jeho obsahom Download PDF

Info

Publication number
SK284193B6
SK284193B6 SK1642-98A SK164298A SK284193B6 SK 284193 B6 SK284193 B6 SK 284193B6 SK 164298 A SK164298 A SK 164298A SK 284193 B6 SK284193 B6 SK 284193B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
silica
xerogel
biologically active
active agent
composition
Prior art date
Application number
SK1642-98A
Other languages
English (en)
Other versions
SK164298A3 (en
Inventor
Manja Ahola
Heidi Fagerholm
Ilkka Kangasniemi
Juha Kiesvaara
Pirjo Kortesuo
Kauko Kurkela
Niilo Saarinen
Antti Yli-Urpo
Original Assignee
Delsitech Oy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26691266&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK284193(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Delsitech Oy filed Critical Delsitech Oy
Publication of SK164298A3 publication Critical patent/SK164298A3/sk
Publication of SK284193B6 publication Critical patent/SK284193B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L24/0015—Medicaments; Biocides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L24/0031—Hydrogels or hydrocolloids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L24/0042—Materials resorbable by the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/02—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing inorganic materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/02—Inorganic materials
    • A61L27/10—Ceramics or glasses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/52—Hydrogels or hydrocolloids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/58—Materials at least partially resorbable by the body
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01B—NON-METALLIC ELEMENTS; COMPOUNDS THEREOF; METALLOIDS OR COMPOUNDS THEREOF NOT COVERED BY SUBCLASS C01C
    • C01B33/00—Silicon; Compounds thereof
    • C01B33/113—Silicon oxides; Hydrates thereof
    • C01B33/12—Silica; Hydrates thereof, e.g. lepidoic silicic acid
    • C01B33/16—Preparation of silica xerogels
    • C01B33/163—Preparation of silica xerogels by hydrolysis of organosilicon compounds, e.g. ethyl orthosilicate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
    • A61L2300/252—Polypeptides, proteins, e.g. glycoproteins, lipoproteins, cytokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
    • A61L2300/30—Compounds of undetermined constitution extracted from natural sources, e.g. Aloe Vera
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/416—Anti-neoplastic or anti-proliferative or anti-restenosis or anti-angiogenic agents, e.g. paclitaxel, sirolimus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/43—Hormones, e.g. dexamethasone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/602—Type of release, e.g. controlled, sustained, slow
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/64—Animal cells

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Silicon Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Compounds Of Alkaline-Earth Elements, Aluminum Or Rare-Earth Metals (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka prostriedku na podávanie biologicky účinnej látky, zabezpečujúceho jej pomalé uvoľňovanie, jeho použitia a farmaceutického prostriedku s jeho obsahom.
Doterajší stav techniky
Silika-xerogély sú čiastočne hydrolyzované oxidy kremíka. Gély hydrolizovaných oxidov sa môžu vyrábať postupom sól-gél, ktorý sa používa na výrobu keramických a sklených materiálov veľa rokov.
Postup sól-gél je založený na hydrolýze alkoxidu kovu a následnej polymerizácii hydroxidov kovov nasledovným postupom:
1) Sí{OR)4 + H2O -> HO-Si(OR)3 + ROH
2) HO-Si(OR)3 + 3 H2O + ROH -> Si(OH)4 + 4ROH
3) Si(OH)4 + Si(OH)4 - (HO)3Si-O-Si(0H)3 + H2O
Keď polymerizačná reakcia pokračuje ďalej, tvoria sa ďalšie reťazce, kruhy a trojrozmerné siete a tvorí sa gél obsahujúci vodu, alkohol z alkoxyskupiny a gél sám osebe. Sól tiež môže obsahovať ďalšie aditíva, ako sú kyseliny alebo zásady používané na katalýzu reakcie. Ak sa teraz extrahuje z gélu premývaním a odparením alkohol a voda, získa sa xerogél.
Počas sušenia dochádza k veľkému zmršťovaniu, ktoré v géli vytvára vnútorné napätie. Ak sa nenechá monolitický gél dostatočne dlhý čas relaxovať, praskne. Počas sušenia dochádza k ďalšej polymerizácii zvyšných skupín OH. Pokračovanie polymerizácie prebieha dlhý čas po gélotavení. To sa nazýva zrenie (starnutie). Čím dlhšie prebieha polymerizácia, tým sa stáva gél alebo xerogél stabilnejším. Ale pri teplote miestnosti sa polymerizácia účinne zastaví po niekoľkých týždňoch starnutia a xerogél sa nestane úplne inertný. Ak sa teplota zvýši, môže sa polymerizačná reakcia urýchliť, nastáva ďalšia stabilizácia a zmršťovanie a do xerogélu sa zabuduje viac vnútorných napätí.
Ak sa teplota zvýši dostatočne vysoko (približne na 1000 °C pre monolitické Si-gély), stáva sa gél alebo xerogél čistým oxidom a v materiáli nie sú prítomné žiadne skupiny OH. Ale v prípade čistých oxidov je reakčná rýchlosť extrémne nízka. Ak sú oxidy zabudované s ďalšími iónmi, ako Na, K, Mg alebo Ca, môže sa reakčná rýchlosť podstatne zvýšiť. Takzvané bioaktívne sklá sú vyvinutý z týchto systémov. Disolučná rýchlosť týchto skiel je riadená zložením a plochou povrchu tohto skla. Tieto sklá sa tavia nad 1000 °C.
Všeobecné princípy miešania organických látok s gélmi sú dobre známe. Základnou myšlienkou je to, že sa organická látka pridá do štádia sólu postupu sól-gél. Potom po želatinácii sa organická časť stáva inherentnom časťou materiálu. V bežných postupoch tavenia skla to nie je možné, pretože teploty sú príliš vysoké na to, aby organické látky pretrvali.
Teplota slinutia je prirodzene obmedzujúcim faktorom aj pre mnoho látok v organicky modifikovaných silikátoch (ORMOSILS). V prípade liečiv je teplota slinutia obmedzená rozpadom štruktúry alebo funkčnosti liečiva. Pri proteínoch, enzýmoch, protilátkach a celých bunkách je li mit slinutia taký nízky, ako 40 °C, pretože začínajú koagulovať pri tejto teplote alebo pri vyššej teplote.
Organické látky sa obvykle pridávajú do silikagélov na úpravu prirodzených vlastností silikátov vlastnosťami organických látok. Niektoré kombinácie DOPANT a matríc takto používaných sú opísané v Chemistry of Materials (1994) 6: 1605 - 1614 (D. Avnir akol.).
Kremičitý sól-gélový materiál zameraný na krátkodobé orálne dávky podávania liečiva (menej ako 24 hodín) a postupy miešania liečiv s kremičitým viskóznymi sólom sa opisali v Drug Development and Industrial Pharmacyl (1983) 9 (1&2): 69 - 91 (K. Unger a kol.). Článok opisuje polykondenzáciu v roztokovom postupe, ktorý začína zmiešaním polyetoxysiloxánu (PES) s roztokom liečiva v príslušnom rozpúšťadle poskytujúcom v molekulovom meradle zachytenie liečiva v polyméri. Rýchlosť uvoľňovania z liečiva sa riadi difúziou cez póry materiálu matrice.
Zverejnená prihláška EP 0680753 opisuje kremičitý povlak produkovaný sól-gélom a častice obsahujúce biologicky aktívnu látku, kde rýchlosť uvoľňovania účinnej látky je riadená adíciou penetračných látok, ako je polyetylénglykol alebo sorbitol.
Zverejnená prihláška WO 96/03117 uvádza nosiče na riadené uvoľňovanie kostnej bioaktívnej látky obsahujúcej sklo na báze kremíka, určenej na riadené uvoľňovanie biologicky aktívnych molekúl, spôsobov ich prípravy ja postupov ich použitia. Uvádza sa, že tieto nosiče sú pripravené s použitím postupov odvodených od sól-gélu.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je prostriedok na podávanie biologicky účinnej látky, zabezpečujúci jej pomaly uvoľňovanie, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje časticu xerogélu oxidu kremičitého s priemerom nižším alebo rovnajúcim sa 500 pm, pripravenú sól-gél postupom, pri ktorom gelácia sólu a odparovanie vody alebo rozpúšťadla nastáva súčasne, a biologicky účinnú látku odlišnú od samotného xerogélu oxidu kremičitého, zavedenú do štruktúry xerogélu oxidu kremičitého.
Vo výhodnom uskutočnení jc v prostriedku na podávanie biologicky účinnej látky podľa vynálezu obsadená častica pripravená postupom sušenia rozprašovaním alebo postupom zvlákňovania alebo dlženia vlákna.
V inom výhodnom uskutočnení bola biologicky účinná látka zavedená do štruktúry xerogélu oxidu kremičitého zmiešaním tejto látky s východiskovými látkami na prípravu xerogélu oxidu kremičitého alebo pridaním tejto látky k reakčnej zmesi na prípravu xerogélu oxidu kremičitého nachádzajúcej sa v stave pólu.
Ako biologicky účinnú látku, ktorá môže byť obsiahnutá v prostriedku na podávanie biologicky účinnej látky podľa vynálezu, môžeme uviesť liečivo, proteín, hormón, živú bunku, baktériu, vírus, alebo ich časť, prednostne liečivo, ako je toremifén alebo jeho adičná soľ s kyselinou, napríklad toremiféncitrát.
Prostriedok na podávanie biologicky účinnej látky podľa vynálezu je v ďalších výhodných uskutočneniach implantovatcľný do človeka alebo zvieraťa, alebo je ho možné pripojiť k sliznici, alebo injekčné podať do tela človeka alebo zvieraťa.
Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje prostriedok na podávanie biologicky účinnej látky podľa vynálezu.
Konečne je predmetom vynálezu tiež použitie prostriedku na podávanie biologicky účinnej látky podľa vyná2 lezu, definovaného skôr, na podávanie biologicky účinnej látky do tela človeka alebo zvieraťa, pričom toto podávanie zahŕňa implantáciu, injekčné podanie alebo pripojenie tohto zariadenia na sliznicu.
Xerogél oxidu kremičitého sa podľa vynálezu výhodne pripravuje z tetraetoxysilánu.
Prehľad obrázkov na výkrese
Obrázok graficky znázorňuje percentický podiel zostávajúceho silika-xerogélového implantátu a aktivity 3H-toremifénu v rôznych časových obdobiach v in-vivo experimente z príkladu 5.
Nasleduje podrobnejší opis vynálezu.
Prihlasovatelia zistili, že silika-xerogély pripravené pomocou postupu sól-gél a silikagélové častice s malým priemerom pripravené postupom sól-gél, kde želatinácia sólu a odparovanie rozpúšťadla prebieha súčasne, sa rozpúšťajú riadene dlhý čas (viac ako 24 hodín). Ďalej biologicky aktívne látky zabudované do štruktúry silikaxerogélu sa tiež riadene uvoľňujú dlhý čas. Preto sa môžu silika-xerogély podľa vynálezu použiť na dlhodobé podávanie biologicky aktívnych látok. Môžu sa použiť na podávacie prostriedky farmaceutických prípravkov, ktoré sú napríklad implantované alebo injektované alebo transmukozálne pripevnenej do tela človeka alebo živočícha. Podávanie do akéhokoľvek tkaniva, mäkkého tkaniva alebo kosti je možné. To umožňuje lokálnu aplikáciu, takže je možné zacielenie biologický aktívnej látky na miesto uvoľňovania. Takto sa dosiahne maximálny účinok účinnej látky.
Podávací prostriedok alebo farmaceutický prípravok je implantovateľný subkutánne; intramuskuláme; vnútrokostne; do orálnej, sinuidálnej a maternicovej dutiny; a do akéhokoľvek chorého tkaniva. Transmukozálne prepojenými podávacími prostriedkami môžu byť napríklad častice, napríklad guľovité, podávané ako sprej do sinuidálneho alebo pľúcneho tkaniva, kde sa budú rozpúšťať a uvoľňovať biologicky aktívnu látku. Podobne sa môžu malé častice vstrekovať do tkaniva v nosnej tekutine.
Zistilo sa, že silika-xerogély podľa vynálezu sa môžu použiť na implantovateľné lekárske prostriedky. Lekársky prostriedok podľa vynálezu sa môže implantovať do akéhokoľvek ľudského alebo živočíšneho tkaniva, silikaxerogély podľa vynálezu sa úplne rozpúšťajú počas žiadanej periódy, keď sú v kontakte s telesnými tekutinami. Teda podávacie prostriedky a lekárske prostriedky podľa vynálezu sa rozpúšťajú úplne a riadene.
V tejto súvislosti je podávacím prostriedkom silikaxerogél so zabudovanou biologicky aktívnou látkou do štruktúry. Farmaceutickým prípravkom, ako je granulát alebo kapsuly, je v kontexte s tým prípravok, ktorý obsahuje podávací prostriedok a ďalšie možné excipienty vhodné na farmaceutické prípravky. Lekársky prostriedok podľa vynálezu je vhodný aj na ortopedické a chirurgické účely a nemusí obsahovať biologicky účinnú látku zabudovanú do štruktúry silika-xerogélu. Lekárskym prostriedkom môžu byť napríklad tkané alebo netkané podložky vyrobené zo silika-xerogélových vláken.
Zistilo sa, že silika-xerogélový materiál podľa vynálezu je veľmi biokompatibilný. Inými slovami, nepôsobí na okolité tkanivo napríklad tým, že by prejavoval zápalovú reakciu.
Silika-xerogél podľa vynálezu sa rozpúšťa riadene a uvoľňovanie biologicky účinnej látky zo silika-xerogélu podľa vynálezu je založené na tejto disolúcii, ktorá umož ňuje konštantné lokálne uvoľňovanie biologicky účinnej látky do tkaniva. Rýchlosť uvoľňovania biologicky účinnej látky sa dá riadiť spracovateľskými parametrami podmienok želatinácie, ako je teplota sušenia rozprašovaním. Rýchlosť uvoľňovania biologicky účinnej látky taktiež regulujú také faktory, ako je pomer plochy povrchu/objemu materiálu, základné zloženie silika-xerogélu, a rozmery gélu, čo umožňuje výrobu silikaxerogélov bez nedostatkov.
Silika-xerogclová matrica a zabudovaná biologicky aktívna látka sú, pokiaľ je priemer xerogélových častíc v rozmedzí približne 1 až 500 pm, uvoľňované pomaly. Pokiaľ sa priemer častíc zväčši, zväčší sa aj rýchlosť uvoľňovania z matrice a účinnej látky.
Biologicky účinnými látkami môžu byť akékoľvek organické alebo anorganické látky, ktoré sú biologicky aktívne. Biologicky aktívnou látkou môže byť napríklad liečivo, proteín, hormón, živá alebo neživá bunka, baktéria, vírus alebo ich časť. Biologicky aktívne látky zahŕňajú najmä tie, ktoré sú vhodné na dlhodobú liečbu, ako je hormonálna liečba, napríklad antikoncepcia a substitučná hormonálna terapia, a na liečenie osteoporózy, rakoviny, epilepsie, Parkinsonovej choroby, bolesti a kognitívnej dysfunkcie. Vhodnými biologicky účinnými látkami môžu byť napríklad protizápalové látky, protiinfekčné látky (ako antibiotiká aj protivirusové látky, ako glindamycín, mikonazol), analgetika a kombinácie analgetík, antiastmatiká, protikŕčové látky (napríklad oxykarbazepín), antidepresíva, protidiabetické látky, antineoplastiká, protirakovinové látky (ako toremifén, tamoxifén, taxol), antipsychotiká, antispazmatické látky, anticholinergiká, sympatomimetiká, kardiovaskulárne prípravky, antiarytmiká, antihypertoniká, diuretika, vazodilatátory, látky liečiace CNS (centrálny nervový systém), ako sú látky liečiace parkinsonizmus (napríklad selegilín), steroidné hormóny (napríklad estradiol, progesterón, neatorón), sedatíva (ako atipamezol, dexmedetonidín, levomedetonodín), sedatíva a liečivá kognitívnych dysfunkcií. Liečivá môžu byť vo forme solí, ako je selegilinhydrochlorid, (-)-4-(5-fluór-2,3-di-hydro-lH-inden-2-yl)-l H-imidazolhydrochlarid, 4-(5-fluór-2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-lH-imidazolhydrochlorid, dexmedetomodínhydrochlorid a toremiféncitrát. Liečivo môže byť aj vo forme voľnej kyseliny, ako je ibuprofén; vo forme voľnej zásady, ako je kofeín alebo mikonazol; alebo ako neutrálna zlúčenina, ako j e Z-2-(4-(4-chlór-1,2-difenylbut-1 -enyl)-fenoxy)etanol.
Peptidom môže byť napríklad levodopa a proteínom môže byť napríklad derivát matrice skloviny alebo kostný morfogenetický proteín. Účinné množstvo biologicky účinnej látky sa môže pridať do reakčnej zmesi v akomkoľvek stupni postupu. Jednako však je výhodné pridať biologicky účinnú látku do reakčnej zmesi v stave sólu pred uskutočnením polykondenzačnej reakcie alebo ju zmiešať s východiskovými materiálmi. Presné množstvo použité v konkrétnej situácii je závislé od radu faktorov, ako je spôsob podávania, druh cicavca, stav kvôli nemu sa použitá biologicky účinná látka podáva, konkrétne použitá biologický účinná látka, žiadaný priebeh používania atď. Množstvo toremiféncitrátu v silika-xerogéli sa môže meniť od asi 1 % hmotn. do asi 40 % hmotn.
Riadene rozpustné silika-xerogély podľa vynálezu sa môžu pripraviť tak, že sa silika-alkoxid, ako je tetraetylortosilikát (TEOS), nechá reagovať s vodou a prípadne s rozpúšťadlom, ako je etanol alebo polyetylénglykol, alebo kombináciou rozpúšťadiel pri nízkej teplote, asi -20 °C až asi 100 °C, výhodne pri teplote miestnosti, za prítomnosti kyslých katalyzátorov, ako je kyselina octová, alebo zásaditých katalyzátorov hydrolýzáciou (tvorí sa sól) a poly kondenzáciou (tvorí sa gél). Katalyzátor sa musí vybrať tak, aby nepoškodzoval biologicky účinnú látku.
Na rozdiel od výroby monolitických silika-xerogélov a silika povlakov, pri výrobe silika-xerogélových častíc s malým priemerom, napríklad sušením rozprašovaním alebo spriadaním vlákna alebo ťahaním, želatinácia sólu a odparenie rozpúšťadla nastáva súčasne a tvorí riadene rozpustné častice s malým priemerom, guľôčky alebo vlákna. Ak sa želatinácia nechá do konca pred odparením rozpúšťadla, vytvorí sa gélový monolit, rozprestierajúci sa od steny k stene nádoby. Naproti tomu v predloženom vynáleze, kde želatinácia sólu a odparenie rozpúšťadla prebieha súčasne, napríklad sušením, rozprašovaním alebo spriadaním vlákna alebo metódou ťahania, odparenie rozpúšťadla zo sólu núti už vzniknuté koloidné častice gélu s nanovelkosťou navzájom sa tesne usporiadať a núti ich reagovať navzájom medzi sebou, a tým vedie k vytvoreniu silika-xerogélových častíc.
V predloženom vynáleze sa znázornilo, že keď sa pripraví gél s časticami s malým priemerom, ako sú guľôčky a vlákna, takmer úplne sa zabráni vnútorným napätiam gélu vznikajúcim počas sušenia a častice sú degradovateľné pomaly.
Preto sa teraz môžu materiály s pomalým uvoľňovaním vyrábať pri nízkych teplotách bez nutnosti slinovania a umožňovať použitie všetkých organických látok ako zložiek.
Suché a/alebo čiastočne slinuté gély, ako xerogély, obsahujú SiO2 modifikovaný skupinami OH, ktoré prerušujú kontinuálnu kremennú mriežku. Aby sa tieto oxidy rozpustili, musí byť hydrolyzácia väzieb medzi atómom kyslíka atómom kovu prerušená a atóm vodíka nahradiť miesto kovu. Mriežka oxidu kovu sa takto stane diskontinuálnou. Hydrolyzácia môže postupovať ďalej, prerušovať všetky väzby kovu a kyslíka pri kove, až kým sa oxid úplne nerozpustí. Správanie xerogélu pri rozpúšťaní závisí od mnohých parametrov. Teplota slinovania alebo sušenia je parameter, ktorý má vplyv na rýchlosť rozkladania materiálu. Zvýšená teplota slinovania zvyšuje rýchlosť polykondenzačnei reakcie a konečný stav. Ďalšie parametre, ktoré regulujú kondenzačnú reakciu, ako molový pomer TEOS : H2O, pH silika-sólu, starnutie, rýchlosť želatinácie, tvar, napríklad hrúbka gélu, a sušenie, majú menší vplyv na správanie pri rozpúšťaní gélov slinovaných pri nízkej teplote (pod 300 °C). Ďalej rôzne prísady, ako polyetylénglykol alebo sorbitol, ktoré sa používajú ako penetračné činidlá, majú len malý vplyv na rýchlosť uvoľňovania bioaktívnej látky. Aj zloženie gélu má vplyv na správanie pri rozpúšťaní, najmä pri materiáloch slinovaných nad 200 °C. Zloženie xerogélu sa môže upravovať prvkami, ako Na, Ca, P, K, Mg, Cl, Al, B, Ti, N, Fe a C.
Pórovitosť a plocha povrchu silika-xerogélu sa môže ovplyvniť teplotou slinovania a prísadami. Ak sa slinuje pri rovnakej teplote, majú rôzne aditívne prostriedky veľký vplyv na pórovitosť a plochu povrchu. Tieto zmeny však majú len malý vplyv na rýchlosť rozkladu xerogélov produkovaných blízko teploty miestnosti. Rýchlosť rozkladu xerogélov produkovaných pri vysokých teplotách (500 až 1100 °C) je týmito faktormi silno ovplyvnená.
Namiesto toho sa zdá, že priemer jednotlivého gólového objektu a metódy výroby majú skutočný vplyv na rýchlosť rozkladu xerogélu. Častice silikagélu sa môžu vyrábať rôznymi postupmi. Výsledkom tradičného drvenia sú častice, ktoré sa rozpúšťajú rovnakou rýchlosťou ako sypký materiál na jednotku plochy povrchu. Vo WO9603117 sa opisuje uvoľňovanie vankomycínu z častíc s veľkosťou 500 až 700 pm z drveného silika-xerogélu. Uvoľňovanie je veľmi rýchle a väčšia časť zo zabudovaného vankomycínu (približne 90 %) sa uvoľnilo v priebehu prvého dňa. Naproti tomu, ak sa napríklad sól suší rozprašovaním na častice (pod 200 pm) pri teplote miestnosti a udržiava sa v exsikátore 2 mesiace, rozpad zabudovaného liečiva je konštantný a celkový rozpad trvá 6 dní. Rýchlosť rozpadu rozprašovaním sušených častíc je in vitro viac ako šesťkrát pomalší ako rýchlosť rozpadu drvených častíc.
V predloženom vynáleze sa silikagélové častice a guľôčky vyrábajú sušením pomocou rozprašovania nad teplotou topenia silikasólu. Počas rozprašovania do vzduchu sa malé kvapôčky sušia v atmosfére dostatočne na dosiahnutie želatinácie hydrolyzovaných iónov siliky a koloidných gólových častíc. Ak kvapôčky dosiahnu povrch pred dostatočným usušením, tvoria sa pseudoguľôčky spôsobené rozdielmi povrchovej energie medzi kvapôčkami a substrátom. V tomto prípade budú tiež želatínovať ako pseudoguľôčky. Gélové častice sa spracujú teplom alebo sa nechajú starnúť pri teplote miestnosti, čoho výsledkom je ďalšia polymerizácia skupín OH. Ošetrenie teplom alebo odležaním významne spomaľuje rozpad častíc. Častice môžu byť zabudované s iónmi, ako je Na, K, P, Ca, Mg, Al a B, aby sa získali rozpustné a/alebo bioaktívne častice viazané na kosť.
Sušenie gólových častíc bez biologicky účinnej látky pomocou rozprašovania pri teplote miestnosti a ich starnutie v exsikátore poskytuje homogénne, bezchybné častice s pomalým rozpadaním. Tieto častice sa rozkladajú lineárne rýchlosťou 1,9 % hmotn./týždeň. Z častíc sušených rozprašovaním pri teplote miestnosti s biologicky účinnou látkou sa kremík uvoľňuje lineárne rýchlosťou 22,4 % hmotn./týždeň. Mikroguľôčky (< 50 pm) obsahujúce 10 % hmotn. biologicky účinnej látky, pripravené minirozprašovacou sušičkou (Buchi, Švajčiarsko) pri 132 °C, sa rozpúšťajú rýchlosťou 77,3 % hmotn./týždeň. Bez biologicky účinnej látky sa namerala rýchlosť uvoľňovania 5,8 % hmotn./týždeň.
Riadene rozpustné silika-xerogélové vlákna sa môžu vyrábať metódami spriadania sólu s ďalším uležaním (starnutím) alebo ošetrením teplom pri nízkej teplote. Výrobná teplota sa má udržiavať blízko teploty miestnosti. Techniky produkcie vlákna poskytujú homogénne a bezchybné materiály. Silika-xerogélové vlákna produkované technikou sklenej tyčinkovej zvlákňovacej dýzy a uchovávané v cxsikátore 4 mesiace poskytla materiály, ktoré sa rozkladali
2,5 % hmotn./týždeň. Vlákna môžu mať zabudované ióny, ako je Na, K, P, Ca, Mg, Al a B, aby sa získali rozpustné a/alebo bioaktívne vlákna viazané na kosť.
Tkané alebo netkané podložky pripravené zo silika-xerogélových vláken podľa vynálezu sa môžu použiť na oddelenie dvoch alebo viacerých typov tkaniva navzájom. Taktiež sa môžu použiť ako materiál na kostné náhrady. Je výhodné, ak je sprievodné tkanivo rozpadavé, takže sa nemusí odstrániť druhou operáciou. Zistilo sa, že neslinuté a uležané vlákna podľa vynálezu majú rýchlosť rozpadu, ktorá je na tieto aplikácie prijateľná (10 % hmotn. za 4 týždne).
Kostný zbemý filter je lekárske zariadenie umiestnené na odsávacej sonde, ktorá odstraňuje úlomky a prebytky kvapalín z operačného miesta. Ak chirurg vŕta, reže pílkou, obrusuje alebo iným spôsobom opracováva kostné tkanivo, môžu sa úlomky kostí zhromažďovať pomocou filtra a vnášať späť na defektne miesto. Až doteraz tieto filtre neboli rozpadavé v tkanive. Ak sa tieto filtre vyrobia z vláken alebo častíc produkovaných sól-gélom, potom sa môžu vyrobiť ako schopné sa rozpustiť a niesť biologicky účinnú látku. Takto by sa mohol celý filter vložiť na defektne miesto s kostnými pilinami.
Implantáty vyrobené zo silika-xerogélových vláknitých materiálov sú flexibilné a schopné rozpadať sa.
Kyselina polymliečna, kyselina polyglykolová a polykaprolaktón sú degradovateľné polyméry používané v lekárskych prostriedkoch, ktoré však musia byť vystužené, aby získali a udržali si postačujúcu pevnosť dostatočne dlho v priebehu znižovania pevnosti matrice degradáciou. Riadene rozpustné silika-xerogélové vlákna a častice podľa vynálezu sú na tieto účely ideálne, pretože majú dostatočnú pevnosť a riadenú rýchlosť rozpadu. Taktiež sa môžu použiť na spevňujúce plastické tesniace materiály, ktoré sa môžu vyrobiť z kyseliny polymliečnej, škrobu alebo iných biodegradovateľných polymérov.
Riadene rozpustné silika-xerogély podľa vynálezu produkované sól-gélom sa môžu použiť ako substráty na rast buniek vo forme napríklad membrán a povlakov vyrobených z častíc alebo vláken sušených pomocou rozprašovania. Látky podporujúce rast buniek sa uvoľňujú zo substrátu s rozpúšťajúcou sa silikou.
Nasledujúce príklady sa uvažujú ako ilustrujúce vynález a nemajú sa považovať za obmedzujúce vynález.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava monolitického silika-xerogélu
Sól pre monolitický silikagél sa pripravil z TEOS, destilovanej vody a CH3COOH v pomere 1 : 14,2 : 0,5. Polyetylénglykol sa použil ako aditívum v pomere 0, 0,005 (priemerná molekulová hmotnosť 10 000) alebo 0,012 (priemerná molekulová hmotnosť 4600).
Silika-xerogély sa pripravili hydrolýzou a polykondenzáciou TEOS s polyetylénglykolom a vodou alebo bez nich pri teplote miestnosti. Na urýchlenie reakcie sa pridalo malé množstvo katalyzátora (kyselina octová). Kryštály liečiva sa pridali do číreho hydrolyzovaného roztoku a silikasól sa nalial do jamiek mikrotitračnej platne udržiavanej pri 40 °C v sušiarni kvôli hydrolýze, polykondenzácii a starnutiu 18 hodín. Uležané silikagély sa namáčali vo vode 2 dni, aby sa vylúhovali zvyškové organické látky v géli a dehydratovali pri 40 °C na konštantnú hmotnosť niekoľko dní na získanie silika-xerogélu obsahujúceho zabudované liečivo. Frakcie silika-xerogélov sa slinovali pri 80 °C alebo 120 °C (2 °C/h, 2 h pri 80 °C/120 °C). Ako modelové liečivo sa v týchto štúdiách použil toremiféncitrát a hodnotil sa účinok PEG, slinovacej teploty a obsahu liečiva na rýchlosť uvoľňovania liečiva a siliky z matrice.
Test rozpúšťania in vitro
Profily rozpustnosti toremiféncitrátu a siliky zo silikaxerogélu sa skúmali s použitím disolučného zariadenia II USP XXII (lopatková metóda, Sotax AT6, Bazilej, Švajčiarsko) pri konštantnej teplote (37 °C). Simulovaná telesná tekutina (SBF, pH 7,4) obsahujúca 0,5 % (hmotn./obj.) dodecylsulfátu sodného sa použila ako disolučné médium. SBF sa pripravila rozpustením reakčných zložiek NaCl (136,8 mM), NaHCO3 (4,2 mM), KC1 (3,0 mM), K2HPO4 . 3H2O (1,0 mM), MgCl2 . 6H2O (1,5 mM), CaCl2.2H2O (2,5 mM) a Na2SO4 (0,5 mM) v destilovanej vode. Upravila sa na pH 7,4 tris(hydroxymetyl)aminometánom (50 mM) a kyselinou chlorovodíkovou.
Objem disolučného média bol 250 ml. Intenzita miešania bola 50 ot./min. a teplota bola 37 °C.
Hodnoty absorbancie rozpustených vzoriek sa merali na UV-viditeľnom spektrofotometri (Hewlett Packard 845/A, USA) pri maximálnej absorbancii toremiféncitrátu (A278). Rozpustená silika sa merala spektrofotometricky ako komplex silika-molybdénová modrá pri As20 (Koch a Koch-Dedic, 1974).
Pórovitosť
Pórovitosť silika-xerogclových vzoriek sa merala s použitím vysokotlakového porozimetra (autoscan 33, Quantachrome Corp. USA). Namerali sa priemery pórov 6,5 nm až 14 pm.
Výsledky
Toremiféncitrát sa pridal ako kryštalické častice k reakčnej zmesi a vyzeral ako molekulová disperzia v matrici silikagélu. Koncentrácia pridaného toremiféncitrátu v silikasóle sa menila medzi 1,9 až 5,5 % hmotn. (zodpovedá asi
11,5 až 34,4 % hmotn. liečiva v géli sušenom vzduchom). Vyššie množstvo toremiféncitrát sa v priebehu želatinácie pri 40 °C vyzrážalo.
Vplyv obsahu liečiva sa skúmal na slinutých silikagéloch (120 °C) obsahujúcich 11,5; 22,9 a 34,4 % hmotn. toremiféncitrátu. Profil uvoľňovania toremiféncitrátu bol lineárny podľa kinetík uvoľňovania nultého rádu. Uvoľňovanie toremiféncitrátu bolo pomalšie zo silika-xerogélu obsahujúceho 11,5 % hmotn. liečiva (0,05 %/mg implantátu/h) a rýchlejšie zo silika-xerogélu s 34,4 % hmotn. liečiva (0,11 %/mg implantátu/h). Matrica zo siliky sa rozpúšťala podľa uvoľňovania nultého rádu.
Slinovanie silika-xerogélov v používaných teplotných rozmedziach neukázala žiadny výrazný vplyv na rýchlosť uvoľňovania toremiféncitrátu alebo siliky.
Unger a kol. uvádzajú, že vo vode rozpustné polyméry, ako je polyetylénoxid, zvyšujú uvoľňovanie liečiv z polykondenzačných silikagélov. Ale uvoľňovanie toremiféncitrátu alebo siliky zo silika-xerogélových valcov sa pridaným polyetylénglykolom neurýchlilo. V skutočnosti bolo uvoľňovanie toremiféncitrátu a siliky rýchlejšie zo silika-xerogélov bez polyetylénglykolu. Toremiféncitrát sa uvoľňuje lineárne rýchlosťou 0,16 %/mg implantátu/h a silika 0,31 %/mg implantátu/h. Zo silika-xerogélov obsahujúcich PEG 4600 sa toremiféncitrát uvoľňoval lineárne rýchlosťou 0,13 %/mg implantátu/h a z xerogélov obsahujúcich PEG 10 000 0,1 %/mg implantátu/h. Aj rozpúšťanie siliky bolo rýchlejšie pri silikagéloch bez PEG: 0,31 %/mg implantátu/h. Zo xerogélov obsahujúcich PEG 4600 sa silika uvoľňovala lineárne rýchlosťou 0,24 %/mg implantátu/h a zo xerogélov s PEG 10 000 rýchlosťou 0,16 %/mg implantátu/h.
Našla sa korelácia medzi uvoľňovaním siliky a toremiféncitrátu, čo znamená, že uvoľňovanie toremiféncitrátu bolo regulované najmä rozpúšťaním silika-xerogélovej matrice (rPRUM. = 0,995).
Zdá sa, že pridanie PEG znižuje celkový objem pórov a povrchovú plochu pórov najmä vo vzorkách slinovaných pri 120 °C. V predchádzajúcej štúdii sa použili v postupe sól-gél na reguláciu distribúcie veľkosti pórov vo vode rozpustné polyméry (Sato a kol., J. Mat. Sci. 25, 4880 - 85, 1990). V štúdii PEG znižoval plochu povrchu a znižoval veľkosť pórov.
Tabuľka 1 Parametre pórovitosti silika-xerogélových vzoriek (n = 2)
VZORKA CF.J.KOVÝ OB- JEM PÓROV (ml/g) PLOCHA ?O VRCHU PÓROV Íra7g) PRIEM. VEĽ. PÓROV (nni) STREDNÁ VEĽ. PÓROV (nm)
PEG 4600 120ec(n=l) 0,050 16,47 12, 7 11, A
bez PEG 0,069 22,01 12, 3 12,0
12C*C(n=2) (0,001) (2,025) (0,5) (0, 8)
PEG 10000 C, 042 13,65 12, 4 12, 0
12(TC(n=2] |0,D01) (0,43) (0,2) (0,51 .1
PEG 4600 0,021 5,84 14, 5 15,6
4O*C(n-2) (0,001) (0,80) (1,1) (1,3)
bez PEG 0,040 12,51 12, 9 12, 3
40*C(n=2l (0, 007) (3,01) (1,1) (1,4)
PEG ÍOOOO 0,03tí 10,92 13, 9 13,2
40‘C [jj-2) (0, 005) :o,7S) (0,7) (0,9)
Selegilínhydrochlorid, (-)-4-(5-fluór-2,3-di-hydro-lH-inden-2-yl)-1 H-imidazolhydrochlorid, dexmedetomidínhydrochlorid, ibuprofén a kofeín sa môžu tiež vniesť do silikasólu pripraveného skôr. Peptidy (levodopa) a proteíny (deriváty sklovinovej matrice) sa tiež môžu zabudovať do uvedeného sólu.
Príklad 2
Príprava silika-xerogélových vláken
Sól určený na ťahanie vlákna sa pripravil z TEOS, destilovanej vody, HNOj a etanolu v pomere 1 : 2,0 : 0,036 : : 1,0. Sól sa nechal tvoriť koloidné gélové častice 1 hodinu pri 75 °C pred ťahaním. Vlákna zo silika-xerogélu sa pripravili zo sólu s použitím techniky zvlákňovacích dýz zo sklených tyčiniek. Vlákna sa ťahali vo zvlákňovacom reaktore, kde dochádza k polykondenzácii pri 75 °C. Viskozita sólu na začiatku ťahania vláken sa stanovila na približne 10 mPas. Vlákna sa vložili do vodného roztoku v čase 48 hodín a o 4 mesiace neskôr. Vlákna sa spracovali aj pri 300 °C a 700 °C (rýchlosť zohrievania 10 °C/h, 2 h pri max. T) s ďalším uchovávaním vláken pri teplote miestnosti. Vlákna sa rozpustili vo vode pufrovanej trismetylaminometán-HCl alebo v simulovanej telesnej tekutine (pH = 7,54, 23 °C; pH = 7,40, 37 °C).
Obsahy siliky, vápnika a fosfátu sa analyzovali z roztokov atómovou absorpčnou spektroskopiou; merala sa strata hmotnosti vláken; a analýza SEM-EDX sa uskutočňovala na zvyšných vláknach.
Výsledky
Ťahané vlákna sú hladké a ako sú pripravené, sú priesvitné. Svetelným mikroskopom sa nedetegoval ani rozptyl, ani dutiny. Vlákna boli v amorfnom stave vzhľadom na rôntgenový difrakčný obrazec. Navyše sa nedetegovali mikropraskliny alebo chyby typu kazov. Povrch vláken ťahaných technikou sklených tyčiniek pozostáva z malých pórov s priemermi približne 100 nm. Len vlákna uchovávané pri teplote miestnosti (RT) sa rozpúšťali vo významných množstvách. Vlákna uskladnené pri teplote miestnosti 4 mesiace v exsikátore rozpúšťali 10 % hmotn. za 4 týždne.
Pevnosť v ťahu práve pripravených vláken sa namerala v rozmedzí do 800 MPa pre vlákna s priemerom asi 10 pm. Youngov modul týchto vláken sa nameral v rozmedzí 5 GPa. Napätie vedúce k poškodeniu bolo približne 10 %, čo je typická hodnota pre sklené vlákna. Mechanické vlastnosti vláken sú ovplyvnené teplotou tepelného spracovania (sušenia).
Silika-xerogélové vlákna in vivo
V tomto experimente sa slinované (200 °C, 400 °C, 600 °C a 800 °C) a neslinované silika-xerogélové vlákna študovali subkutánne u potkanov. Vlákna sa sterilizovali horúcim vzduchom s výnimkou neslinovaných vláken, ktoré sa sterilizovali v etanole (70 %, dve hodiny, sušenie v exsikátore 2 dni).
Zvieratá sa anestetizovali roztokom HYPNORMu (fenylcitrát 0,315 mg/ml a fluanison 10 mg/ml) a DORMICUMu (mida-zolam-maleát). Odobrala sa koža s chlpmi. Dva alebo tri materiály sa implantovali pod kožu na chrbte každého zvieraťa. Zvieratá sa usmrtili 2 týždne po operácii. Vzorky tkaniva sa uložili v PMMA, narezali, rozdrvili a zafarbili toluidínovou modrou alebo Von Kossa (5 % roztok dusičnanu strieborného, 1 % roztok safranínu 0 a 5 % roztok síranu sodného). Histologické plátky sa analyzovali svetelným mikroskopom a snímali elektrónovým mikroskopom.
Klinicky sa nepozorovalo žiadne napučanie ani žiadne znaky zápalu. Rany boli dobre zahojené. V histologických rezoch sa nepozorovali po 2 týždňoch po operácii žiadne zápalové reakcie. Niektoré plátky obsahovali makrofágy spolu s fibroblastmi, ale celkový vzhľad vyzeral bezproblémovo. V histologických rezoch zostala toluidinová modrá v okolí vláken modrá, možno vzhľadom na rozpustenú siliku z vláken. Takmer všetky vlákna boli dobre integrované do okolitého spojivového tkaniva. Žiadne znaky resorpcie vláken sa v skúške SEM nepozorovali. Nepozorovali sa žiadne vrstvy Ca, P na povrchu vláken. Zápalová reakcia spôsobená vláknami bola u potkanov zanedbateľná.
Príklad 3
Príprava silika-xerogélových vláken obsahujúcich toremifčncitrát
Sól na účely ťahania vláken sa pripravil z TEOS, destilovanej vody, HNO3 a etanolu v pomere 1 : 2,0 : 0,036 : : 1,0. Sól sa nechal vytvoriť koloidné gélové častice pri 75 °C a toremiféncitrát (400 mg/10 ml) sa rozpustil v sóle po troch hodinách. Pred ťahaním vláken sklenou tyčinkou sa silika sól-gél ďalej nechal tvoriť koloidné častice pri 75 °C 8,5 hodiny.
Príklad 4
Príprava sférických silika-xerogélových častíc sušených rozprašovaním pri teplote miestnosti
TEOS, destilovaná voda a kyselina octová sa zmiešali v pomere 1 : 14,2 : 0,5 pri teplote miestnosti magnetickým miešadlom. Po hydrolyzácii sa sól rozprášil do vzduchu a kvapôčky sa nechali voľne padať na polymémy substrát a úplne želatínovať pred zachytením. Gélové častice sa uchovávali v exsikátore 4 dni pred testom rozpustnosti.
5,5 mg gélových častíc (0,5 až 1000 pm) sa vložilo do 50 ml simulovanej telesnej tekutiny (SBF) pri 37 °C a pH 7,4. Disolučná nádoba sa počas rozpúšťania mierne pohybovala trepaním. Uskutočnili sa tri paralelné merania na každej z troch paralelných vzoriek po 171, 336 a 504 hodinách. Častice rozpustili 1,9 % hmotn. za týždeň.
Častice sušené rozprašovaním (60 až 200 pm) obsahujúce toremiféncitrát sa pripravili uvedeným postupom. Toremiféncitrát sa pri koncentrácii 20 mg/ml rozpustil v silika-sóle na sušenie pomocou rozprašovania po 1 hodine hydrolyzácie.
Skúmalo sa rozpúšťanie liečiva a siliky zo silika-xerogélových častíc obsahujúcich 10,2 % hmotn. toremiféncitrátu, ako sa opisuje v príklade 1, po 2 mesiacoch od prípravy. Toremiféncitrát a silika sa uvoľňovali z častíc li neáme. Toremiféncitrát sa uvoľňoval rýchlosťou 0,68 % hmotn. za hodinu a silika 0,13 % hmotn, za hodinu.
Príklad 5
Príprava silika-xerogélových kotúčov obsahujúcich toremifén
Sól pre monolitický silika-xerogél sa pripravil z tetraetoxysilánu (TEOS, Aldrich), deionizovanej vody, kyseliny octovej (CH3COOH, J. T. Baker) a polyetylénglykolu (PEG, Mr 4600, J. T. Baker) v pomere 1 : 14,2 : 0,5 : : 0,0012 pri teplote miestnosti (RT). Do roztoku sa pridal toremiféncitrát (33 mg/h) a 3H-spracovaný toremifén (16 pCi/g). Roztok sa nalial do jamiek blistrovej platne (100 μί/jamka) a udržiaval pri 40 °C počas hydrolýzy, polykondenzácie a starnutia 18 hodín. Odležaný silika-xerogél sa sušil pri 40 °C na konštantnú hmotnosť.
Silika-xerogélové kotúče plnené toremifénom in vitro
Skúmalo sa 60 myších samičiek (C57B1, Dánsko) s priemernou hmotnosťou približne 19,6 g (SD 1,2). Zvieratá sa rozdelili do dvoch experimentálnych skupín (5 myší v každej skupine); do skupiny s toremifénom spracovaným silika-xerogélom a skupiny s nespracovaným silika-xerogélom. Zvieratá sa ošetrovali 7, 14, 21, 28, 35 a 42 dní. Dávka 3H-toremifénu bola približne 80 pCi/kg (0,8 pCi/implantát); toremiféncitrátu 350 mg/kg (približne 3,4 mg/implantát); a silikagélu asi 1,53 g/kg telesnej hmotnosti. Silika-xerogélové kotúče plnené toremifénom sa subkutánne implantovali na každej strane chrbtice.
Po uplynutí vopred stanoveného času sa silikaxerogélové kotúče na ľavej strane chrbtice vybrali spolu s okolitým tkanivom, fixovali v 70 % etanole a uložili v Technovite (Algol). Rezy s hrúbkou 20 pm sa zafarbili toluidlnovou modrou. Vzorky pečene, obličiek a miazgových uzlín sa fixovali v pufrovanom formaldehyde (Merck) a uložili v parafíne. Rezy s hrúbkou 6 pm sa zafarbili hematoxylínovým eozinom. Všetky vzorky tkaniva sa vyhodnotili s použitím svetelného mikroskopu. Silika-xerogélové kotúče na pravej strane chrbtice sa vyrezali z okolitého vláknitého puzdra a sušili pri teplote miestnosti v exsikátore 24 hodín. Stanovila sa ich hmotnosť a vypočítala percentuálna časť zvyšného implantátu na každom mieste.
Na stanovenie množstva toremifénu zostávajúceho v implantátoch sa kotúče rozpustili v 0,1 N NaOH a aktivita sa merala v kvapalinovom scintilačnom počítači (model 81000, LKB-Wallac, Tirku, Fínsko). Po usmrtení myší sa odobraté vzorky tkaniva z aplikačnej plochy spálili v oxidačnom činidle (Junitek, Kaarina, Fínsko).
Strata hmotnosti silika-xerogélovej matrice bola približne 75 % hmotn. počas 42 dní. Rýchlosť erózie bola v priebehu 28 dní vysoká a potom sa znižovala, ako je vidno z obrázka 1. Silika-xerogélové kotúče prejavovali v priebehu testovaného obdobia nepretržité uvoľňovanie toremifénu. Obsah 3H-toremifénu zostávajúceho v implantáte po 42 dňoch bol ešte približne 16 % (pozri obr. 1). Rýchlosť uvoľňovania toremifénu sa regulovala bioeróziou silikaxerogélovej matrice. Korelácia medzi silikou a uvoľňovaním 3H-toremifénu bola r = 0,9890.
Neošetrený silika-xerogélový implantát neprejavoval na implantovanom mieste podráždenie. Okolo implantátu sa vytvorilo vláknité puzdro. Nepozorovalo sa žiadne rozšírenie systémovej toxicity vo vzťahu k silika-xerogélu. Silikaxerogél poskytoval stále uvoľňovanie viac ako 6 týždňov. Podľa uvedenej štúdie sú silika-xerogély biokompatibilné a regulovateľné rozpustné. Preto sú silika-xerogély vhodnými nosičmi pre dlhodobo implantovateľný podávací systém.
Príklad 6
Príprava sférických silika-xerogélových častíc obsahujúcich toremifén sušením pomocou rozprašovania pri pH 3,8 pomocou minirozprašovacej sušiarne
Sól na sušenie pomocou rozprašovania sa pripravil z TEOS, destilovanej vody a kyseliny octovej v molovom pomere 1 : 14,2 : 0,5 pri teplote miestnosti v magnetickom miešači. Po hydrolyzácii sa toremiféncitrát rozpustil (20 mg/ml) a sól sa sušil rozprašovaním pomocou minirozprašovacej sušiarne (Buchi, Švajčiarsko). pH sólu po pridaní toremiféncitrátu bolo 3,8. Podmienky sušenia rozprašovaním boli nasledovné: vstupná teplota 134 °C, prietok 600, odťah 90, čerpadlo 16.
Približne 40 až 50 mg gólových častíc (< 50 pm) sa vložilo do 250 ml simulovanej telesnej tekutiny (SBF) pri 37 °C a pH 7,4. Profily rozpúšťania toremiféncitrátu a siliky sa skúmali s použitím disolučného zariadenia II USP XXII (lopatková metóda, Sotax AT6, Bazilej, Švajčiarsko).
Profil rozpúšťania toremiféncitrátu bol lineárny podľa druhých odmocnín časových kinetík. Po 30 hodinách sa uvoľnilo 80 % hmotn. toremiféncitrátu. Uvoľňovanie siliky bolo lineárne. Mikroguľôčky siliky sa rozpúšťali rýchlosťou 0,46 % hmotn. za hodinu.
Príklad 7
Príprava sférických silika-xerogélových častíc obsahujúcich toremifén sušením pomocou rozprašovania pri pH 2 pomocou minirozprašovacej sušiarne: Vplyv starnutia
Roztok na sušenie pomocou rozprašovania sa pripravil v molovom pomere TEOS : H2O : HCl = 1,0 : 14,2 : 0,003. Toremiféncitrát sa rozpustil po jednej hodine hydrolyzácie pri koncentrácii 20 mg/ml. pH sólu s toremiféncitrátom bolo približne 3,8. Pred sušením rozprašovaním bolo pH sólu upravené na 2,1 pomocou kyseliny chlorovodíkovej. Silikasól sa sušil rozprašovaním bezprostredne alebo po 65 hodinách starnutia pri teplote miestnosti. Podmienky sušenia rozprašovaním boli rovnaké, ako sú uvedené v príklade
6. Rozpúšťanie toremiféncitrátu a siliky sa uskutočňovalo rovnako ako v príklade 6.
Uvoľňovanie toremiféncitrátu a siliky bolo podľa druhej odmocniny časových kinetík (tabuľka 2). Po 30 hodinách bolo 63,1 % hmotn. toremiféncitrátu uvoľnených z mikroguľôčok siliky podrobenej starnutiu (odležaných) a 75,2 % hmotn. z nepodrobenej starnutiu (neodležaných). Uvoľňovanie toremiféncitrátu bolo asi o 20 % pomalšie z mikroguľôčok podrobených starnutiu. Uvoľňovanie siliky mikroguľôčok podrobených starnutiu je asi o 20 % pomalšie ako z nepodrobenej starnutiu.
Tabuľka 2
Uvoľňovanie toremiféncitrátu a siliky z mikroguľôčok starnúcich 65 hodín a bez starnutia obsahujúcich 11 % hmotn. toremiféncitrátu
Toremféncitrát Po 65 h starnutia (pH 2) Po 0 h starnutia (pH 2)
Smernica h*'2) 9,79 12,2
Korelačný koeficient 0,9713 0,9888
Ku®, uvoľnenie toremifénu (t) po 30 h 63,1 75,2
Silika
Smernica (ug/h1'2) 928,22 1047,47
Korelačný koeficient 0,9826 0,9890
Príklad 8
Uvoľňovanie toremifénu z drvených silika-xerogélových častíc
Sól sa pripravil tak, ako sa opisuje v príklade 1 pre monolitický silika-xerogél, z TEOS, destilovanej vody a kyseliny octovej v molovom pomere 1 : 14,2 : 0,5. Polyetylénglykol (priemerná molekulová hmotnosť 4600) sa použil ako aditívum s koncentráciou 10 mg/ml. Toremiféncitrát sa rozpustil v hydrolyzovanom sóle na koncentráciu 40 mg/ml. Silikasól sa nalial do skúmaviek a udržiaval v sušiarni pri 40 °C kvôli hydrolýze, polykondenzácii a starnutiu 18 hodín. Spolymerizovaný silikagél sa drvil a sušil na konštantnú hmotnosť. Granuly mali priemernú veľkosť v rozmedzí asi 4 až 50 pm.
Asi 42 mg gélových častíc sa vložilo do 250 ml simulovanej telesnej tekutiny (SBF) pri 37 °C a pH 7,4. Profily rozpúšťania toremiféncitrátu a siliky sa skúmali s použitím disolučného zariadenia II USP XXII (lopatková metóda, Sotax AT6, Bazilej, Švajčiarsko).
Toremiféncitrát sa rozpúšťal lineárne podľa druhej odmocniny časových kinetík pri rýchlosti 8,1 %/h1''2. Silikaxerogélová matrica sa rozpúšťala lineárne rýchlosťou 0,2 % za hodinu.
Príklad 9
Príprava monolitu zo silika-xerogélu obsahujúceho toremiféncitrát: Vplyv pomeru TEOS : H2O a polymérov rozpustných vo vode na rozpúšťanie toremiféncitrátu a siliky
Silikagély sa pripravili z TEOS, vody, etanolu a HC1 v molovom pomere 1:6: 2,3 pri teplote miestnosti. Polyetylénglykol (priemerná molekulová hmotnosť 10 000 alebo 4600) sa použil ako aditívum s koncentráciou 10 mg/ml a toremiféncitrát s koncentráciou 20 mg/ml. Hydrolyzovaný sól sa nalial do jamiek blistrovej plame a udržiaval v sušiarni pri 40 “C kvôli hydrolýze, polykondenzácii a starnutiu 18 hodín.
Silikagély sa sušili pri 25 “C v exsikátore pri relatívnej vlhkosti 11 % na konštantú hmotnosť na získanie silikaxerogélu obsahujúceho zabudovaný toremiféncitrát.
Profily rozpúšťania toremiféncitrétu a siliky sa skúmali ako v príklade 1.
Uvoľňovanie toremiféncitrátu a degradácia kremičitej matrice sa skúmali pri dvoch rôznych molových pomeroch H2O : TEOS (14 : 1 a 6 : 1). Uvoľňovanie toremiféncitrátu bolo rýchlejšie z kremičitej matrice obsahujúcej PEG s pomerom H2O : TEOS 6 ako z matrice obsahujúcej PEG s pomerom H2O : TEOS 14 (tabuľka 3). Bez PEG bola rýchlosť uvoľňovania zhodná pre obidva pomery H2O : : TEOS. Aj rýchlosť degradácie matrice obsahujúcej PEG s pomerom H2O : TEOS 6 bola vyššia (25 až 50 %) ako degradácia matrice s pomerom H2O : TEOS-14 (tabuľka 4).
Tabuľka 3
Uvoľňovanie toremiféncitrátu zo silika-xerogélov obsahujúcich 1 % hmotn. PEG s rôznou molekulovou hmotnosťou
H.O/TEOS 14:1 PEG 4600 PEG 10000 bez PEG !
Smernica i/rog IMPLANT.xh 0, 052 0, 061 0, 085
Korelačný koeficient 0,9835 0,9902 0,9903
H.O/TEOS =6:1
Smernica 0, 094 u/mg x h 0, 922 t/mg IMPLAN'ľxh'77 0, 657 Vmg IMPLÄNTxh'r
Korelačný koeficient 0,9773 0,9915 0,9909
Tabuľka 4
Uvoľňovanie siliky zo silika-xerogélov obsahujúcich 1 % hmotn. PEG s rôznou molekulovou hmotnosťou
Il.O/TEOS - 14: í PEG 4600 PEG 10000 bez. PEG
Smernica %/mg implant.xh 0,097 0,1 68 0,176
Korelačný koeficient 0,9933 0,9896 0,9902
II,O/TEOS = 6:1
Smernica u/mg IMĽLANTxb 0,18ä 0,221 0,1H1
Kóreia č n ý koeficient 0,9896 0,9770 0,9743
Príklad 10
Príprava monolitu zo silika-xerogélu obsahujúceho toremiféncitrát: Vplyv starnutia a podmienok sušenia
Sól sa pripravil tak, ako sa opísalo v príklade 1. Polyetylénglykol (Mr 4600) sa použil ako aditívum (10 mg/ml). Toremiféncitrát sa rozpustil s koncentráciou 20 mg/ml v hydrolyzovanom sóle po 1 hodine. Sól sa nalial do jamiek blistrovej platne a uchoval pri 40 °C 18 hodín. Potom sa gély preniesli do vzduchotesných testovacích skúmaviek na starnutie pri 40 °C 7 alebo 28 dní. Odležané silikagély sa sušili na konštantnú hmotnosť pri 25 °C pri rôznych relatívnych vlhkostiach (11,4 %, 48,4 % a 74,7 %).
Rozpúšťanie toremiféncitrátu a siliky sa skúmalo tak, ako sa opisuje v príklade 1.
Silika sa rozpúšťala zo všetkých silika-xerogélových vzoriek lineárne. Čas starnutia neovplyvnil rýchlosť degradácie kremičitej matrice (tabuľka 6). Toremiféncitrát sa rozpúšťal podľa druhej odmocniny časových kinetík (tabuľka 5). Uvoľňovanie toremiféncitrátu bolo trochu rýchlejšie (približne 30 %) zo silika-xerogélov starnúcich 28 dní ako z tých, ktoré neboli podrobené starnutiu.
Tabuľka 5
Rozpúšťanie toremiféncitrátu zo silika-xerogélov podrobených starnutiu
Starnutie, dni 11,4 relat. vlhkosť - % 48,4 relat. vlhkosť - % 74,7 relat. vlhkosť - ?
0 r=0,9608 b-0, 46o/iug implant. /h1'2 r=0,9924 b=0,53 r=0,9728 b=0,46
7 r=0,9869 1)=0,59 r=0,9866 b=0,52 r=0,9943 b=0,06 %/mg implant./h
20 1=0,9974 b=0,67 r=0,9917 b=0,74 -
Tabuľka 6
Rozpúšťanie siliky zo silika-xerogélov podrobených starnutiu
Starnutie, 11,4 relat. 48,4 relat. 74,7 relat.
dni vlhkosť - * vlhkosť - S vlhkosť - í
0 r=0,9872 r=0,9887 r=0,9729
'ó/mg b=0,17 b-0,16 b-0,2
implant./h
Ί T=0,9857 r=0,9907 r=0,9768
b-0,17 b-0,17 b=0,18
28 r=C,9898 r=0,9840
b=C,1€ b=0,17 -
12. Použitie podľa nároku 11, kde xerogél oxidu kremičitého je pripravený z tetraetoxysilánu.
Koniec dokumentu
Ďalšie uskutočnenia vynálezu sú odborníkovi v danej oblasti techniky jasné z úvah uvedených v opise a tu opísaných praktických uskutočnení vynálezu. Predpokladá sa, že opis a príklady sa budú považovať len za príkladné.

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Prostriedok na podávanie biologicky účinnej látky, zabezpečujúci jej pomalé uvoľňovanie, vyznačujúci sa tým, že obsahuje časticu xerogélu oxidu kremičitého s priemerom nižším alebo rovnajúcim sa 500 pm, pripravenú sól-gél postupom, pri ktorom gelácia sólu a odparovanie vody alebo rozpúšťadla nastáva súčasne, a biologicky účinnú látku odlišnú od samotného xerogélu oxidu kremičitého, zavedenú do štruktúry xerogélu oxidu kremičitého.
  2. 2. Prostriedok podľa nároku 1,vyznačuj úci sa t ý m , že častica je pripravená postupom sušenia rozprašovaním alebo postupom zvlákňovania alebo dlženia vlákna.
  3. 3. Prostriedok podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že biologicky účinná látka bola zavedená do štruktúry xerogélu oxidu kremičitého zmiešaním tejto látky s východiskovými látkami na prípravu xerogélu oxidu kremičitého alebo pridaním tejto látky k reakčnej zmesi na prípravu xerogélu oxidu kremičitého nachádzajúcej sa v štádiu sólu.
  4. 4. Prostriedok podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že biologicky účinnou látkou je liečivo, proteín, hormón, živá bunka, baktéria, vírus, alebo ich časť.
  5. 5. Prostriedok podľa nároku 4, vyznačujúci sa t ý m , že biologicky účinnou látkou je liečivo.
  6. 6. Prostriedok podľa nároku 5, vyznačujúci sa t ý m , že liečivom je toremifén alebo je adičná soľ s kyselinou.
  7. 7. Prostriedok podľa nároku 6, vyznačujúci sa t ý m , že liečivom je toremiféncitrát.
  8. 8. Prostriedok podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že je implantovateľný do človeka alebo zvieraťa.
  9. 9. Prostriedok podľa nároku 1,vyznačuj úci sa t ý m , že je ho možné pripojiť k sliznici alebo injekčné podať do tela človeka alebo zvieraťa.
  10. 10. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje prostriedok podľa nároku 1.
  11. 11. Použitie prostriedku podľa niektorého z nárokov 1 až 9 na podávanie biologicky účinnej látky do tela človeka alebo zvieraťa, pričom toto podávanie zahŕňa implantáciu, injekčné podanie alebo pripojenie tohto zariadenia na sliznicu.
SK1642-98A 1996-05-29 1997-05-29 Prostriedok na podávanie biologicky účinnej látky, zabezpečujúci jej pomalé uvoľňovanie, jeho použitie a farmaceutický prostriedok s jeho obsahom SK284193B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1857596P 1996-05-29 1996-05-29
US4242397P 1997-03-27 1997-03-27
PCT/FI1997/000330 WO1997045367A1 (en) 1996-05-29 1997-05-29 Dissolvable oxides for biological applications

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK164298A3 SK164298A3 (en) 1999-11-08
SK284193B6 true SK284193B6 (sk) 2004-10-05

Family

ID=26691266

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1642-98A SK284193B6 (sk) 1996-05-29 1997-05-29 Prostriedok na podávanie biologicky účinnej látky, zabezpečujúci jej pomalé uvoľňovanie, jeho použitie a farmaceutický prostriedok s jeho obsahom

Country Status (18)

Country Link
EP (2) EP1618896A3 (sk)
JP (1) JP4322315B2 (sk)
CN (1) CN1103320C (sk)
AT (1) ATE301102T1 (sk)
AU (1) AU738176B2 (sk)
CA (1) CA2257172C (sk)
CZ (1) CZ297042B6 (sk)
DE (1) DE69733889T3 (sk)
DK (1) DK0906243T4 (sk)
EE (1) EE03758B1 (sk)
ES (1) ES2244998T5 (sk)
HU (1) HU227939B1 (sk)
NO (1) NO328711B1 (sk)
NZ (1) NZ332968A (sk)
PL (1) PL330191A1 (sk)
RU (1) RU2208582C2 (sk)
SK (1) SK284193B6 (sk)
WO (1) WO1997045367A1 (sk)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI980032A0 (fi) * 1998-01-09 1998-01-09 Heikki Matti Eemeli Rauvala Ny anvaendning av en heparin bindande, med tillvaext foerknippad molekyl
FI109332B (fi) * 1998-12-17 2002-07-15 Orion Yhtymae Oyj Toremifeenin liukoisia koostumuksia
AU772153B2 (en) 1999-02-12 2004-04-08 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Matrices for drug delivery and methods for making and using the same
PL204627B1 (pl) * 1999-02-22 2010-01-29 Bayer Innovation Gmbh Sposób regulowania stopnia biologicznej degradacji przędzonego z zolu krzemionkowego włókna krzemionkowego, włókno krzemionkowe i jego zastosowanie
FI19991806A (fi) * 1999-08-25 2001-02-26 Yli Urpo Antti Uusia koostumuksia biologisesti aktiivisen aineen säädettyyn vapauttamiseen, ja niiden valmistus
US6632412B2 (en) * 1999-12-01 2003-10-14 Timo Peltola Bioactive sol-gel derived silica fibers and methods for their preparation
AUPQ573300A0 (en) 2000-02-21 2000-03-16 Australian Nuclear Science & Technology Organisation Controlled release ceramic particles, compositions thereof, processes of preparation and methods of use
US7758888B2 (en) 2000-04-21 2010-07-20 Sol-Gel Technologies Ltd. Composition exhibiting enhanced formulation stability and delivery of topical active ingredients
DE10182378T1 (de) 2000-04-21 2012-02-02 Sol-Gel Technologies Ltd. Zusammensetzung mit erhöter Formulationsstabilität und Verabreichung von topischen Wirkstoffen
WO2002080977A1 (en) * 2001-04-04 2002-10-17 Delsitech Oy Biodegradable carrier and method for preparation thereof
EP1381402B1 (en) * 2001-04-27 2009-11-18 Vivoxid Oy Method for improvement of soft tissue attachment and implants making use of said method
US8580291B2 (en) * 2002-03-15 2013-11-12 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Fibrous composite for tissue engineering
AU2004207813B8 (en) * 2003-01-24 2010-04-22 Health Research, Inc. Use of photodynamic therapy therapeutic agents entrapped in ceramic nanoparticles
CN100453162C (zh) 2003-07-31 2009-01-21 索尔-格尔科技有限公司 装载有活性成分的微胶囊及其制备方法
EP1718564B1 (en) * 2004-02-27 2018-11-14 DelSiTech Oy Method for preparing adjustably bioresorbable sol-gel derived sio2
GB0420016D0 (en) 2004-09-09 2004-10-13 Leuven K U Res & Dev Controlled release oral delivery system
JP4006002B2 (ja) * 2004-11-26 2007-11-14 キヤノン株式会社 Ｄｎａ担持繊維及びｄｎａ担持繊維シート並びにこれらの製造方法
JP5164840B2 (ja) 2005-08-02 2013-03-21 ソル − ゲル テクノロジーズ リミテッド 水不溶性成分の金属酸化物被覆
US20080254082A1 (en) 2005-09-27 2008-10-16 Sol-Gel Technologies Ltd. Methods for Crop Protection
US8450105B2 (en) 2006-05-04 2013-05-28 Agency For Science, Technology And Research Mechanically reversible gel
JP5436207B2 (ja) * 2006-06-06 2014-03-05 ウニベルシダッド アウトノマ メトロポリターナ 中枢神経系へ薬物を制御下に放出するためのゾルゲルナノ構造チタニア貯蔵器および合成方法
EP2077821B1 (en) 2006-10-12 2019-08-14 The University Of Queensland Compositions and methods for modulating immune responses
DE102007061873A1 (de) * 2007-01-15 2008-07-17 Bayer Innovation Gmbh Kieselsol-Material zur Herstellung von biologisch degradierbaren und/oder resorbierbaren Kieselgel-Materialien dessen Herstellung und Verwendung
FI20070174A0 (fi) * 2007-02-28 2007-02-28 Delsitech Oy Menetelmä silikakoostumusten valmistamiseksi, silikakoostumukset ja niiden käytöt
JP5344417B2 (ja) * 2007-04-17 2013-11-20 国立大学法人群馬大学 水油界面を利用した薬物−シリカ封入体の製造法
DE102007026043B4 (de) * 2007-06-04 2018-08-16 Jiangsu Synecoun Medical Technology Co., Ltd. Nicht-toxisches Polyethoxysiloxan-Material zur Herstellung von biologisch resorbierbares und/oder bioaktives Polyethoxysiloxan-Material enthaltenden Artikeln, dessen Herstellung und Verwendung
DE102007061874A1 (de) * 2007-12-19 2009-06-25 Bayer Innovation Gmbh Nicht-toxisches Polysiloxan-Material zur Herstellung von biologisch resorbierbaren und/oder bioaktiven Polysiloxan-Material enthaltenden Artikeln, dessen Herstellung und Verwendung
DE102008033327A1 (de) * 2008-07-16 2010-01-21 Bayer Innovation Gmbh Kieselsol-Material mit mindestens einem therapeutisch aktiven Wirkstoff zur Herstellung von biologisch degradierbaren und/oder resorbierbaren Kieselgel-Materialien für die Humanmedizin und/oder Medizintechnik
DE102009053784A1 (de) * 2009-11-19 2011-05-26 BSH Bosch und Siemens Hausgeräte GmbH Verfahren zur Herstellung eines porösen SiO2-Xerogels mit charakteristischer Porengröße durch ein Bottom-Up-Verfahren über eine Vorstufe mit organischen Festkörperskelettstützen
DE102009053782A1 (de) * 2009-11-19 2011-06-01 BSH Bosch und Siemens Hausgeräte GmbH Poröses SiO2-Xerogel mit charakteristischer Porengröße, dessen trocknungsstabile Vorstufen und dessen Anwendung
JP5945267B2 (ja) * 2010-04-12 2016-07-05 ユニヴェルシテ クロード ベルナール リヨン １ 有機ケイ素ゾルの急速縮合によって得られるハイブリッド材料の製造方法
EP2417982A1 (en) * 2010-07-30 2012-02-15 Ferring B.V. Stabilization of gonadotropins
DE102010034695A1 (de) * 2010-08-18 2012-02-23 Gesellschaft zur Förderung von Medizin-, Bio- und Umwelttechnologien e.V. Xerogele mit homogen eingebetteten Lebensmittelzusätzen und Verfahren zur ihrer Herstellung
BR112013010926A2 (pt) 2010-11-01 2016-08-23 Univ Technology Sidney agentes imunomoduladores e seus usos
RU2692245C2 (ru) 2011-12-11 2019-06-24 Рекро Фарма, Инк. Интраназальные композиции дексмедетомидина и способы их применения
HUE051406T2 (hu) 2012-11-14 2021-03-01 Grace W R & Co Biológiailag aktív anyagot és rendezetlen szervetlen oxidot tartalmazó kompozíciók
US9687465B2 (en) 2012-11-27 2017-06-27 Sol-Gel Technologies Ltd. Compositions for the treatment of rosacea
LT3013317T (lt) * 2013-06-24 2020-03-10 Delsitech Oy Silicio dioksido hidrogelio kompozicija
CN104546804A (zh) * 2013-10-09 2015-04-29 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 三维网状立体构型的透皮给药制剂及其制备方法
LT3365020T (lt) 2015-10-22 2019-10-25 Delsitech Oy Hidrogelio kompozicijos depo vaisto forma
GR1010001B (el) * 2019-12-30 2021-05-12 Πυρογενεσις Αβεε Υδρογελες και ξηρογελες φορεις δραστικων συστατικων αποτελουμενες απο δενδριτικα πολυμερη και πυριτια για εφαρμογες επικαλυψης σε στερεα υποστρωματα

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3846537A (en) * 1972-08-21 1974-11-05 Monsanto Co Process of preparing silica xerogels
JPH0764543B2 (ja) * 1987-07-24 1995-07-12 富士デヴィソン化学株式会社 球状シリカ及びその製法
IT1216570B (it) * 1988-04-08 1990-03-08 Vectorpharma Int Composizione farmaceutiche a rilascio controllato e procedimento per la loro preparazione.
US5200334A (en) * 1991-08-13 1993-04-06 The Regents Of The University Of California Sol-gel encapsulated enzyme
DE4422912A1 (de) * 1994-06-30 1996-01-11 Hoechst Ag Xerogele, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung
US5591453A (en) * 1994-07-27 1997-01-07 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Incorporation of biologically active molecules into bioactive glasses

Also Published As

Publication number Publication date
JP4322315B2 (ja) 2009-08-26
ES2244998T3 (es) 2005-12-16
ES2244998T5 (es) 2009-06-15
EP0906243B1 (en) 2005-08-03
NO985534L (no) 1999-01-26
HUP9903865A1 (hu) 2000-04-28
CZ297042B6 (cs) 2006-08-16
CA2257172C (en) 2005-04-12
EP1618896A3 (en) 2010-07-14
EP1618896A2 (en) 2006-01-25
DK0906243T3 (da) 2005-10-03
HUP9903865A3 (en) 2000-06-28
ATE301102T1 (de) 2005-08-15
AU2964197A (en) 1998-01-05
CZ384598A3 (cs) 1999-07-14
NO985534D0 (no) 1998-11-27
AU738176B2 (en) 2001-09-13
WO1997045367A1 (en) 1997-12-04
EE9800418A (et) 1999-10-15
DE69733889T2 (de) 2006-04-13
EP0906243B2 (en) 2009-04-01
NO328711B1 (no) 2010-05-03
NZ332968A (en) 2000-08-25
JP2001509122A (ja) 2001-07-10
DK0906243T4 (da) 2009-06-08
EE03758B1 (et) 2002-06-17
PL330191A1 (en) 1999-04-26
DE69733889D1 (de) 2005-09-08
EP0906243A1 (en) 1999-04-07
SK164298A3 (en) 1999-11-08
HU227939B1 (en) 2012-06-28
CN1103320C (zh) 2003-03-19
RU2208582C2 (ru) 2003-07-20
CN1219919A (zh) 1999-06-16
CA2257172A1 (en) 1997-12-04
DE69733889T3 (de) 2009-10-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK284193B6 (sk) Prostriedok na podávanie biologicky účinnej látky, zabezpečujúci jej pomalé uvoľňovanie, jeho použitie a farmaceutický prostriedok s jeho obsahom
US7326422B2 (en) Dissolvable oxides for biological applications
US20040121451A1 (en) Treatment of sols, gels and mixtures thereof
Radin et al. In vivo tissue response to resorbable silica xerogels as controlled-release materials
JP5646849B2 (ja) 有マクロ孔性および高い吸収性を有するアパタイト型リン酸カルシウムセメント
Yin et al. Preparation and characterization of macroporous chitosan–gelatin/β‐tricalcium phosphate composite scaffolds for bone tissue engineering
WO2003088925A2 (en) Method of manufacturing hydroxyapatite and uses therefor in delivery of nucleic acids
JPH05504941A (ja) 歯周組織の再生のための生体分解系
US10149825B2 (en) Method for preparing adjustably bioresorbable sol-gel derived SiO2
JP4932992B2 (ja) シリカゾルからの生分解性セラミック繊維
Chen et al. Preparation of recombinant human bone morphogenetic protein-2 loaded dextran-based microspheres and their characteristics
Qu et al. 4.428. Sol-Gel Processed Oxide Controlled Release Materials
KR101685295B1 (ko) 다중 약물 탑재 스캐폴드 및 이의 용도
KR100262142B1 (ko) 치주조직재생용약물함유생분해성차폐막및그의제조방법
CN108704142B (zh) 一种生物降解高分子药物缓释材料及其制备方法
EP1368071A1 (en) Treatment of sols, gels, mixtures or composites of sols and gels, and/or sol-gel derived materials

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Expiry of patent

Expiry date: 20170529