CZ384598A3 - Řízeně rozpustné oxidy pro biologické aplikace a prostředky pro podávání, které je obsahují - Google Patents

Řízeně rozpustné oxidy pro biologické aplikace a prostředky pro podávání, které je obsahují Download PDF

Info

Publication number
CZ384598A3
CZ384598A3 CZ983845A CZ384598A CZ384598A3 CZ 384598 A3 CZ384598 A3 CZ 384598A3 CZ 983845 A CZ983845 A CZ 983845A CZ 384598 A CZ384598 A CZ 384598A CZ 384598 A3 CZ384598 A3 CZ 384598A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
silica
xerogel
sol
composition
biologically active
Prior art date
Application number
CZ983845A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ297042B6 (cs
Inventor
Manja Ahola
Heidi Fagerholm
Ilkka Kangasniemi
Juha Kiesvaara
Pirjo Kortesuo
Kauko Kurkela
Niilo Saarinen
Antti Yli-Urpo
Original Assignee
Orion-Corporation
Bioxid Oy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26691266&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ384598(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Orion-Corporation, Bioxid Oy filed Critical Orion-Corporation
Publication of CZ384598A3 publication Critical patent/CZ384598A3/cs
Publication of CZ297042B6 publication Critical patent/CZ297042B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L24/0015—Medicaments; Biocides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L24/0031—Hydrogels or hydrocolloids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L24/0042—Materials resorbable by the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/02—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing inorganic materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/02—Inorganic materials
    • A61L27/10—Ceramics or glasses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/52—Hydrogels or hydrocolloids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/58—Materials at least partially resorbable by the body
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01B—NON-METALLIC ELEMENTS; COMPOUNDS THEREOF; METALLOIDS OR COMPOUNDS THEREOF NOT COVERED BY SUBCLASS C01C
    • C01B33/00—Silicon; Compounds thereof
    • C01B33/113—Silicon oxides; Hydrates thereof
    • C01B33/12—Silica; Hydrates thereof, e.g. lepidoic silicic acid
    • C01B33/16—Preparation of silica xerogels
    • C01B33/163—Preparation of silica xerogels by hydrolysis of organosilicon compounds, e.g. ethyl orthosilicate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
    • A61L2300/252—Polypeptides, proteins, e.g. glycoproteins, lipoproteins, cytokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
    • A61L2300/30—Compounds of undetermined constitution extracted from natural sources, e.g. Aloe Vera
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/416—Anti-neoplastic or anti-proliferative or anti-restenosis or anti-angiogenic agents, e.g. paclitaxel, sirolimus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/43—Hormones, e.g. dexamethasone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/602—Type of release, e.g. controlled, sustained, slow
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/64—Animal cells

Description

Předložený vynález se týká řízené produkovaných si1 ika-xeroge1ových materiálů a jejich použití. Konkrétně se předložený vynález týká řízené rozpustných si1 ika-xerogelových částic o malém průměru, připravených sol-gel postupem, kde gelace sólu a odpaření rozpouštědla nastává současně. Ještě přesněji je vynález veden na řízené rozpustné částice si1ika-xerogelu o malém průměru, připravené sol-gel postupem, kde gelace sólu a odpařování rozpouštědla nastává metodou sprejového sušení nebo stáčením vlákna nebo technikami tažení. Dále je vynález veden na řízené rozpustné sol-gelem produkované si1ika-xerogely jako podávači prostředky pro trvalé a/nebo řízené uvolňování biologicky aktivních látek, zejména léčiv, proteinů nebo hormonů, a farmaceutických přípravků obsahujících uvedené prostředky. Dále je vynález veden na implantovatelné a transmukosální formy uvedených prostředků. A dále, vynález se týká implantovatelných lékařských prostředků obsahujících řízené rozpustné sol-gelem produkované si1ika-xerogely, které mohou dále obsahovat biologicky účinnou látku.
Dosavadní stav techniky:
Si1ika-xerogely jsou částečně hydrolyžované oxidy křemíku. Gely hydrolyžovaných oxidů mohou být vyráběny sol-gel postupem, který se používá pro výrobu keramických a skleněných materiálů po mmoho let.
Sol-gel postup je založen na hydrolýze kovového alkoxidu a následné polymeraci kovových hydroxidů následujícím postupem:
• · « · • · ·· • · · · • · · 9
99
1) Si(OR)4 + H2o -> HO-SÍ(OR)3 + ROH
2) HO-Si(OR)3 + 3 H2O + ROH -» Si(OH)4 + 4ROH
3) Si(OH)4 + Si(OH)4 -> (HO)3Si-O-Si(OH)3 + H2O
Když polymerační reakce pokračuje dále, tvoří se další řetězce, kruhy a . trojrozměrné sítě, a je tvořen gel obsahující vodu, alkohol z alkoxyskupiny á gel sám o sobě . Sol také může obsahovat další aditiva, jako jsou kyseliny nebo báze používané pro katalýzu reakce. Pokud jsou nyní extrahovány z gelu promýváním a odpařením alkohol a voda, získá se xerogel,
Během sušení dochází k velkému smršťování, které v gelu vytváří vnitřní pnutí. Pokud není monolitický gel ponechán dostatečně dlouhou dobu relaxovat, praskne. Během sušení dochází k další polymeraci zbývajících OH-skupin. Pokračování polymerace probíhá po dlouhou dobu po gelaci. To se nazývá zrání (stárnutí). Čím déle probíhá polymerace, tím se stává gel nebo xerogel stabilnějším. Avšak při teplotě místnosti bude polymerace účinně zastavena po několika týdnech stárnutí a xerogel se nestane zcela inertním. Pokud se teplota zvýší, může být polymerační reakce urychlena, nastává další stabilizace a smršťování, a více vnitřních napětí je zabudováno do xerogelu.
Pokud se teplota zvýší dostatečně vysoko (kolem 1000 °C pro monolitické Si-gely), stává se gel nebo xerogel čistým oxidem a v materiál i nejsou přítomny žádné OH-skupiny. Nicméně v případě čistých oxidů je reakční rychlost extremně nízká. Pokud jsou oxidy zabudovány s dalšími ionty, jako Na, K, Mg nebo Ca, může být reakční rychlost podstatně zvýšena. Tak zvaná bioaktivní skla jsou vyvinuta z těchto systémů. Disoluční rychlost těchto skel je řízena složením a plochou • 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 99
9 99 9 9 9
9 9 9
99 9 9 9 99 • · · * • · · · • · ·· • · · * povrchu tohoto skla. Tato skla jsou tavena nad 1000 °C.
Obecné proncipy míšení organických substancí s gely jsou dobře známy. Základní myšlenka je ta, přidá do sol-stadia sol-gel postupu.
část stává inherentní částí organická postupech že se organická látka Potom, po gelaci, se materiálu. V běžných tavení skla to není možné, protože teploty jsou příliš vysoké, aby organické látky přetrvaly.
Teplota slinutí je přirozeně omezujícím faktorem také pro mnoho látek v organicky modifikovaných silikátech (ORMOSILS). V případě léčiv je teplota slinutí omezena‘rozpadem struktury nebo funkčností léčiva. U proteinů, enzymů, protilátek a celých buněk je limit slinutí tak nízký, jako 40 °C, neboť začínají koagulovat při a nebo nad touto teplotou.
Organické látky se obvykle přidávají do úpravě přirozených vlastností silikátů organických látek. Některé kombinace DOPANT a matric takto používaných jsou popsány v Chemistry of Materials (1994) 6: 1605-1614 (D. Avnir a kol.).
silikagelů k vlastnostmi
Křemičitý sol-gel materiál vedený na krátkodobé orální dávky podávání léčiva (méně než 24 hodin) a pstupy míšení léčiv s křemičitým viskozním sólem byly
Dvelopment and (K.Unger a kol.).
začíná smísením postupu, který popsány v Drug Industrial Pharmacy (1983) 9 (1&2):69-91
Článek popisuje polykondenzaci v roztokovém polyethoxysíloxanu (PES) s rozpouštědle, poskytujícím léčiva v polymeru. Rychlost difúzi skrz póry materiálu s roztokem léčiva v příslušném v molekulárním měřítku zachycení uvolňování z léčiva je řízena matrice.
Zveřejněná přihláška EP 0680753 popisuje sol-gelem produkovaný křemičitý potah a částice obsahující biologicky aktivní látku, kde je rychlost uvolňování účinné lázky řízena adicí penetračních sorbitol.
látek, jako je polyethylenglykol nebo
0
0
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
0 0 · 00000 0· 0·
Zveřejněná přihláška HO 96/03117 uvádí nosiče pro řízené uvolňování kostní bioaktivní látky, obsahující sklo na bázi křemíku, určené pro řízené uvolňování biologicky aktivních molekul, způsobů jejich přípravy a postupů jejich použití. Uvádí se, že tyto nosičet, připraveny použitím postupů odvozených od sol-gelu.
Podstata vynálezu:
Předmětem předloženého vynálezu ' kontrolovatelně rozpustné si1ika-xerogely Dalším sol-gel postupu kontrolovatelně průměrem, které ke gelaci sólu je poskytnout připravené pomocí předmětem vynálezu je poskytnout rozpustné si1ika-xerogelové částice s malým jsou připravené pomocí sol-gel postupu, kde a odpařování rozpouštědla dochází současně.
Konkrétně poskytuje předložený vynález kontrolované rozpustné si1ika-xerogelové částice s malým průměrem, připravené pomocí sol-gel postupu, kde ke gelaci sólu a odpařování rozpouštědla dochází postupem sprejového sušení nebo spřádáním vlákna nebo technikou tažení.
Dalším předmětem vynálezu je poskytnout podávači prostředky pro trvalé a/nebo řízené uvolňování biologicky aktivních látek, zejména léčiv, proteinů, nebo hormonů, a které jsou vyrobeny z řízené rozpustného sol-gelem produkovaného si1ika-xerogelu, a farmaceutických přípravků obsahujících uvedené prostředky. Konkrétně předložený vynález poskytuje podávači prostředky pro trvalé a/nebo řízené uvolňování biologicky aktivních látek, které jsou vyrobeny z řízené rozpustných si1ika-xerogelových částic připravených sol-gel postupem, kde ke gelaci sólu a odpařování rozpouštědla dochází současně, a farmaceutické přípravky obsahující uvedené prostředky.
Dalším předmětem předloženého vynálezu je poskytnout způsob podávání biologicky účinné látky člověku nebo
» · ·» • · · 9 9
9 9 živočichu, který zahrnuje implantování, injektování nebo transmukosální připevnění k lidskému tělu nebo tělu živočicha podávacího prostředku vyrobeného ze sol-gelem produkovaného, řízené rozpustného si1ika-xerogelu podle předloženého vynálezu, do jehož struktury je zabudována biologicky účinná 1átka.
Dalším předmětem předloženého vynálezu je poskytnout implantovatelný lékařský prostředek obsahující řízené rozpustný sol-gelem produkovaný si1ika-xerogel, který může dále obsahovat biologicky účinnou látku.
Popis obrázků
Obr. 1 graficky znázorňuje procenta zbývajícího si1ika-xerogelového implantátu a aktivity 3H-toremifenu v různých časových obdobích v in vivo experimentu z příkladu 5.
Podstata vynálezu
Přihlašovatelé zjistili, že si1ika-xerogely připravené pomocí sol-gel postupu, a si1ika-gelové částice s malým průměrem připravené sol-gel postupem, kde gelace sólu a odpařování rozpouštědla probíhá současně, se rozpouštějí řízené po dlouhou (více než 24 hodin) Časovou periodu. Dále, biologicky aktivní látky zabudované do struktury si1ika-xerogelu se také řízené uvolňují po dlouhé časové období. Proto mohou být si 1 ika-xero‘ge ly podle vynálezu použity pro dlouhodobé podávání biologicky aktivních látek. Mohou být použity pro podávači prostředky farmaceutických přípravků, které jsou, například, implantovány nebo injektovány, nebo transmukosálně připevněny, do těla člověka nebo živočicha. Podávání do jakékoliv tkáně, měkké tkáně nebo kosti, je možné. To umožňuje lokální aplikaci, takže je možné zacílení biologicky aktivní látky na místo uvolňování. Takto se získá maximální účinek účinné látky.
• · • · • · · · · · • ·« · · · · · · · · · ,. 4444 · ····· o 4 · · · · · ······· «··· · · · · · ·· ·· ··· ···· ·* ··
Podávači prostředek nebo farmaceutický přípravek je implantovatelný subkutánně; intramuskulárně; nitrokostně; do orální, sinuidální a děložní dutiny; a do jakékoliv nemocné tkáně. Transmukosálně připojenými podávačimi prostředky mohou být, například, částice, třeba kulovité, podávány jako sprej do sinuidální nebo plicní tkáně, kde se budou rozpouštět a uvolňovat biologicky aktivní látku. Obdobně mohou být malé částice vstřikovány do tkáně v nosné tekutině.
Bylo zjištěno, že' si1ika-xerogely podle vynálezu mohou být použity pro imlantovatelné lékařské prostředky. Lékařský prostředek podle vynálezu může být implantován do jakékoliv lidské nebo živočišné tkáně. Si1ika-xerogely podle vynálezu se zcela rozpouštějí během požadované periody, kdy jsou v kontaktu s tělesnými tekutinami. Tudíž se podávači prostředky a lékařské prostředky podle vynálezu rozpouštějí úplně a řízené.
V této souvislosti je podávacím prostředkem si1ika-xerogel se zabudovanou biologicky aktivní látkou do struktury. Farmaceutickým přípravkem, jako je granulát nebo kapsle, je v kontextu s tím přípravek, který obsahuje podávači prostředek a další možné excipienty vhodné pro farmaceutické přípravky. Lékařský prostředek podle vynálezu je také vhodný pro ortopedické a chirurgické účely a nemusí obsahovat biologicky účinnou látku zabudovanou do struktury si1ika-xerogelu. Lékařským prostředekem mohou být například tkané nebo netkané podložky vyrobené ze si1ika-xerogelových vláken.
Bylo zjištěno, že si 1 ika-xerogelový materiál podle vynálezu je velice biokompatibilni. Jinými slovy, nepůsobí nepříznivě na okolní tkáň, například tím, že by vykazoval zánětlivou reakci.
Si1ika-xerogel podle vynálezu se uvolňování biologicky účinné látky ze rozpouští řízené, a šili ka-xeroge lu podle
9 99 9 99 99 99
99 9 «99 9 9 99 9 • 999 9 9 9999
99 99 9 9 9 ·»·· 9 • 999 99 999
99 999 9999 99 99 vynálezu je založeno na této disoluci, která umožňuje konstantní lokální uvolňovánín biologicky účinné látky do tkáně. Rychlost uvolňování biologicky účinné látky lze řídit zpracovatelskými parametry podmínek gelace, jako je teplota sušeni rozprašováním. Rychlost uvolňování biologicky aktivní látky rovněž regulují takové faktory, jako je poměr plochy povrchu/objemu materiálu, základní složení si1ika-xerogelu, a rozměry gelu, což umožňuje výrobu si1ika-xerogelů bez nedostatků.
Sil látka kolem zvýš i, látky.
ika-xerogelová matrice a zabudovaná biologicky aktivní jsou, pokud je průměr xerogelových částic v rozmezí
1-500 pm, uvolňovány pomalu. Pokud se průměr částic zvýší se také rychlost uvolňování z matrice a účinné
Biologicky účinnými látkami mohou být jakékoliv organické nebo anorganické látky, které jsou biologicky aktivní. Biologicky aktivní látkou muže být například léčivo, protein, hormon, živá nebo neživá buňka, bakterie, virus, nebo jejich část. Biologicky aktivní látky zahrnují zejména ty, které jsou vhodné pro dlouhodobou léčbu, jako je hormonální léčba, například antikoncepce a náhradní hormonální terapie, a pro léčení osteoporozy, rakoviny, epilepsie, Parkinsonovy nemoci, bolesti a kognitivní dysfunkce. Vhodnými biologicky účinnými látkami mohou být, například, protizánět1 ivé látky,, proti infekční látky (jako antibiotika a protivirové látky, jako glindamycin, miconazol), analgetika a kombinace analgetik, antiastmatika, protikřečové látky (např. oxycarbazepin), antidepresiva, protidiabetické látky, antineoplastikura, protirakovinné látky (jako torem i fen, tamoxifen, taxol), antipsychotika, antispazmotické látky, anticholinergika, sympatomimetika, kardiovaskulární přípravky, antiarytmika, antihypertonika, diuretika, vazodilatátory, látky léčící CNS (centrální nervový systém), jako jsou látky léčící parkinsonismus (např. selegilin), steroidní hormony (např. estradiol, progesteron, nestoron), »· · · sedativa (jako atipamezol, dexmedetonidin, levomedetonodin), sedativa a léčiva kognitivních dysfunkcí. Léčiva mohou být formě soli, jako je selegilin hydrochlorid, (-)-4-(5- fluor-2,3-di hydro-1H-inden-2-yl)-1H-imida2ol hydroch1or i d,
4-(5-fluor-2,3-di hydro-1H-inden-2-yl)-1H-imidazol hydrochlorid, dexmedetomodin hydrochlorid a toremifen citrát. Léčivo také může být ve formě volné kyseliny, jako je ibuprofen: volné báze, jako je kofein nebo miconatzol; nebo jako neutrální sloučenina , jako je
Z-2-(4-(4-chlor-1,2-di fenyl-but-1-enyl)fenoxy)ethanol. Peptidem může být např. levodopa, a proteinem může být např. derivát matrice skloviny nebo kostní morfogenetický protein. Účinné množství biologicky účinné látky může být přidáno do reakční směsi v jakémkoliv stupni postupu. Nicméně je výhodné přidat biologicky účinnou látku do reakční směsi v sol-stavu před proběhnutím polykondenzační reakce nebo s výchozími materiály. Přesné množství použité j i smísit v konkrétní situaci je závislé na řadě faktorů, jako je způsob podávání, druh savce, stav, k vůli němuž se biologicky účinná látka podává, konkrétně použitá biologicky účinná látka, požadovaný průběh používání atd. Množství toremifen citrátu v si1ika-xerogelu se může měnit od asi 1 % hmotn. do asi 40 % hmotn.
Rízeně rozpustné si1ika-xerogely podle vynálezu mohou být připraveny tak, že se si1ika-alkoxid, jako je tetraethylortosi1ikat (TEOS), ponechá reagovat s vodou a popřípadě s rozpouštědlem, jako je ethanol nebo polyethylenglykol, nebo kombinací rozpouštědel, při nízké teplotě, asi -20 °C až asi 100 °C, výhodně při teplotě místnosti, za přítomnosti kyselých katalyzátorů , jako je kyselina octová, nebo bázických katalyzátorů hydrolyzací (je tvořen sol) a polykondenzací (je tvořen gel). Katalyzátor musí být vybrán takový, aby nepoškozoval biologicky účinnou 1átku.
• · ··· · • · · ··«·♦ ·9 4 • · · · ř « · I » · Β· » · · 4
I · · 4 ·· ··
Na rozdíl od výroby monolitických si1ika-xerogelů a silika povlaků, při výrobě si1ika-xerogelových částic o malém průměru, například sušením rozprašováním nebo spřádáním vlákna nebo tažením, gelace sólu a odpaření rozpouštědla nastává současně, a tvoří řízené rozpustné částice malého průměru, kuličky nebo vlákna. Pokud se gelace ponechá do konce před odpařením rozpouštědla, je vytvořený gelový monolit, rozprostírající se od zdi ke zdi nádoby. Naproti tomu v předloženém vynálezu, kde rozpouštědla probíhá současně, rozprašováním nebo spřádáním vlákna odpaření rozpouštědla ze sólu nutí částice gelu nano-velikosti navzájem a nutí je mezi sebou reagovat, a silika-xeroge1ových část i c.
gelace sólu a odpaření například sušením nebo metodou tažení, vzniklé kol oidní těsně uspořádat vede k vytvoření ] 12 se tím
V předloženém vynálezu bylo připraví gel s částicemi o malém a vlákna, téměř zcela se zabrání vnitřním napětím gelu vznikajících během sušení, a částice jsou degradovatelné pomalu.
znázorněno, že když se průměru, jako jsou kuličky
Proto mohou být nyní materiály s pomalým uvolňováním vyráběny při nízkých teplotách, bez nezbytnosti slinování, a umožňující použití všech organických látek jako složek.
Suché a/nebo částečně slinuté gely, obsahují SÍO2 modifikovaný OH-skupinámi, kontinuální křemennou mřížku. Aby se tyto oxidy rozpustily, musí být hydrolyzace vazeb mezi atomem kyslíku atomem kovu přerušena, a atom vodíku nahradit místo kovu. Mřížka takto stane diskont inuální. Hydrolyzace dále, přerušovat všechny vazby kovu a kyslíku je oxid naprosto rozpuštěn. Chování xerogelu při závisí na mnoha parametrech. Teplota slinování nebo sušení je parametr, který má vliv na rychlost rozkládání materiálu. Zvýšená teplota slinování zvyšuje rychlost jako xerogely, které přerušuj í oxidu může kovu se postupovat u kovu, až rozpouštění
0
0 0 • 0 0
0 0
0 0 • 0 0 0 0 polykondenzační reakce a konečný stav. Další parametry, které regulují polykondenzační reakci, jako molární poměr TE0S:H20, pH silika-solu, stárnutí, rychlost gelace, tvar, např. tloušťka gelu, a sušení, mají menší vliv na chování při rozpouštění gelů slinovaných při nízké teplotě (pod 300 °C). Dále, různé přísady, jako polyethylenglykol nebo sorbitol, které se používají jako penetrační činidla, mají pouze malý vliv na rychlost uvolňování bioaktivní látky. Také složení gelu má vliv na chování při rozpouštění, zejména u materiálů slinovaných nad 200 °C. Složení xerogelu se může upravovat prvky, jako je Na, Ca, P, K, Mg, Cl, Al, B, Ti, N, Fe a C.
Porozita a plocha povrchu si1ika-xerogelu muže být ovlivněna teplotou slinování a přísadami. Pokud se slinuje při stejné teplotě, mají různé aditivní prostředky velký vliv na porozitu a plochu povrchu, vliv na rychlost rozkladu teploty místnosti. Rychlost při vysokých teplotách (50 ovlivněna silně.
Tyto změny však mají pouze malý xerogelů, produkovaných blízko rozkladu xerogelů produkovaných -1100 °C) je těmito faktory
Namísto toho, průměr jednotlivého gelového objektu a metody výroby se zdají mít skutečný vliv na rychlost rozkladu xerogelu. Částice silikagelu mohou být vyráběny různými postupy. Výsledkem tradičního drcení jsou částice, které se rozpouštějí stejnou rychlostí jako sypký materiál na jednotku plochy povrchu. Ve W09603117 je popsáno uvolňování vancomycinu z částic o velikosti 500-700 um z drceného si1ika-xerogelu. Uvolňování je velice rychlé a větší část ze zabudovaného vancomycinu (kolem 90 prvního dne. Naproti tomu, jestliže rozprašováním na částice (pod 200 pm)
%) se uvolnilo během se například sol suší při teplotě místnosti a udržuje se v exsikatoru po 2 měsíce, je rozpad zabudovaného léčiva konstantní a celkový rozpad trvá 6 dní. Rychlost rozpadu rozprašováním sušených částic je in vitro více než šest krát pomalejší, než je rychlost rozpadu drcených částic.
99 » · 9 4 » · ·· ·9
I · · 1 » · ··
9 · · <
pseudokuličky způsobené kapičkami a substrátem. V
V předloženém vynálezu jsou silikagelové částice a kuličky vyráběny sušením rozprašováním nad bodem tání silikasolu. Během rozprašování do vzduchu se malé kapičky suší v atmosféře dostatečně k dosažení gelace hydrolyzovaných iontů siliky a koloidních gelových částic. Pokud kapičky dosáhnou povrchu před dostatečným usušením, tvoří se rozdíly povrchové energie mezi tomto případě budou také gelovatět jako pseudokuličky. Gelové částice se zpracují teplem nebo se nechají stárnout při teplotě místnosti, výsledkem čehož je další polymerace OH-skupin. Ošetření teplem nebo odležením významně zpomaluje rozpad částic. Částice mohou být zabudovány s ionty, jako je Na, K, P, Ca, Mg, Al a B, aby se získaly rozpustné a/nebo bioaktivní částice vázané na kost.
Sušení rozprašováním gelových částic bez biologicky účinné látky při teplotě místnosti a jejich stárnutí v exsikátoru poskytuje homogenní, bezchybné částice s pomalým rozpadáním. Tyto částice se rozkládají lineárně rychlostí 1,9 % hmotn./týden. Z částic sušených rozprašováním při teplotě místnosti s biologicky účinnou látkou, se křemík uvolňuje lineárně rychlostí 22,4 % hmotn./týden. Mikrokuličky <<50 jjm) obsahující 10 % hmotn. biologicky účinné látky, připravené minirozprašovací sušičkou (Buchi, Switzerland) při 132 °C, se rozpouštějí rychlostí 77,3 % hmotn./týden. Bez biologicky účinné látky byla naměřena rychlost uvolňování 5,8 % hmotn/týden.
Řízené rozpustná si1ika-xerogelová vlákna mohou být vyráběna metodami sol-spřádání s dalším uleženlm(stárnutím) nebo ošetřením teplem při nízké teplotě. Výrobní teplota má být udržována blízko teploty místnosti. Techniky produkce vlákna poskytují homogenní a bezchybné materiály. Si1ika-xerogelová vlákna produkovaná technikou skleněné tyčinkové zvlákňovací trysky a uchovávaná v exsikátoru po 4 měsíce poskytla materiály, které se rozkládaly 2,5 % hmotn./týden. Vlákna mohou mít zabudované ionty, jako je Na,
0
0 0
00 • · ·· 00 • 0 · ·
0 00
0 0 0
0 0 0
00
Κ, Ρ, Ca, Mg. , Al a Β, aby se získala rozpustná a/nebo bioaktivní vlákna vázaná na kost.
Tkané nebo netkané podložky připravené ze si1ika-xerogelových vláken podle vynálezu mohou být použity k oddělení dvou nebo více typů tkáně navzájem. Rovněž mohou být použity jako materiál pro kostní náhrady. Je výhodné, pokud je průvodní tkáň rozpadává, takže nemusí být odstraněna druhou operací. Bylo zjištěno, že neslinutá a uleželá vlákna podle vynálezu vykazují rychlost rozpadu, která je pro tyto aplikace přijatelná (10 % hmotn. za 4 týdny).
Kostní sběrný filtr je lékařské zařízení umístěné na odsávací sondě, která odstraňuje úlomky a přebytky kapalin z operačního místa. Pokud chirurg vrtá, řeže pilkou , obrušuje nebo jiným způsobem opracovává kostní tkáň, mohou být úlomky kosti shromažďovány filtrem a vnášeny zpět na defektní místo. Až dosud tyto filtry nebyly rozpadavé ve tkáni. Pokud jsou tyto filtry vyrobeny ze sol-gelem produkovaných vláken nebo částic, potom mohou být vyrobeny jako schopné se rozpustit a nést biologicky účinnou látku. Takto by mohl být celý filtr vložen na defektní místo s kostními pilinami.
Implantáty vyrobené ze si1ika-xerogelových vláknitých materiálů jsou flexibilní a schopné se rozpadat.
Kyselina polymléčná, kyselina polyglykolová a polykaprolakton jsou degradovatelné polymery používané v lékařských prostředcích, které však musí být vyztuženy, aby získaly a udržely si postačující pevnost dostatečně dlouho, během snižování pevnosti matrice degradací. Řízené rozpustná si1ika-xerogelová vlákna a částice podle vynálezu jsou pro tyto účely ideální, jelikož mají dostatečnou pevnost a řízenou rychlost rozpadu. Rovněž mohou být použity pro zpevňující plastické těsníci materiály, které mohou být vyrobeny z kyseliny polymléčné, škrobu nebo jiných
• fl • · flfl • ·· · · · • fl · biodegradovatelných polymerů.
Sol-gelem produkované řízené rozpustné si1ika-xerogely podle vynálezu mohou být použity jako substráty pro růst buněk ve formě například membrán a potahů vyrobených z rozprašováním sušených částic nebo vláken. Buněčný růst podporující látky jsou uvolňovány ze substrátu s rozpouštějící se silikou.
Následující příklady jsou uvažovány jako ilustrující vynález, a nemají být považovány jako jej omezující.
Příklady provedeni =
PŘÍKLAD 1
Příprava monolitického si1ika-xerogelu
Sol pro monolitický silikagel byl připraven z TEOS, destilované vody a CH3COOH v poměru 1/14,2/0,5. Polyethylenglykol byl použit jako aditivum v poměru O, 0,005 (průměrná molekulová hmotnost 10 000), nebo 0,012 (průměrná molekulová hmotnost 4600).
Si1ika-xerogely byly připraveny hydrolýzou a polykondenzací TEOS s nebo bez polyethylenglykolu a vody při teplotě místnosti. K urychlení reakce bylo přidáno malé množství katalyzátoru (kyselina octová). Krystaly léčiva byly přidány do čirého hydrolyžovaného roztoku, a silika sol byl nalit do prohlubní na mikrotitrační plotně udržované při 40 °C v sušárně kvůli hydrolýze, polykondenzaci a stárnutí po 18 hodin. Uleželé silikagely byly namáčeny ve vodě po 2 dny, aby se vyloužily zbytkové organické látky v gelu a dehydratovaly při 40 °C do konstantní hmotnosti po několik dní k získání si1ika-xerogelu obsahujícího zabudované léčivo. Frakce si1ikaxerogelů byly slinovány při 80 °C nebo 120 °C (2°C/h, 2h při 80 °C/120 °C). Jako modelové léčivo byl v těchto studiích použit toremi fen citrát, a hodnotil se ·· ·· ·· účinek PEG, slinovací teploty a obsahu léčiva na rychlost uvolňování léčiva a siliky z matrice.
Test rozpouštění in vitro
Profily rozpustnosti toremi fen citrátu a siliky ze si1ika-xerogelu byly zkoumány použitím disolučního zařízení II USP XXII (lopatková metoda, Sotax AT6, Bazilej, Švýcarsko) při konstantní teplotě (37 °C). Simulovaná tělesná tekutina (SBF, pH 7,4) obsahující 0,5 % (hmotn./obj.) dodecylsulfátu sodného byla použita jako disoluční medium. SBF byla připravena rozpuštěním reakčních složek NaCl (136,8 mM), NaHC03 (4.2 mM) , KCl (3,0 mM) , K2HPO4 x 3H20 (1,0 mM) , MgCl2 x ólfeO (1,5 mM) , CaCl2 x 21^0 (2,5 mM) a v destilované vodě. Byla pufrována tris-( hydroxymethyl)aminomethanem (50 mM) chlorovod í kovou.
Na2S04 (0,5 mM) na pH 7,4 a kyselinou
Objem disolučního media byl 250 ml. Intenzita míchání byla 50 ot./min a teplota byla 37 °C.
Hodnoty absorbance rozpuštěných vzorků byly měřeny na UV-viditelném spektrofotometru (Hewlett Packard 845/A, USA) při maximální absorbanci toremifen citrátu (A2ys). Rozpuštěná silika byla měřena spektrofotometricky jako komplex si1 iky-molybdenové modři při As2o (Koch a Koch-Dedic, 1974).
Poroz i ta
Porozita si1ika-xerogelových vzorků byla měřena použitím vysokotlakého porozimetru (autoscan 33, Quantachrome Corp. USA). Byly naměřeny průměry pórů 6,5 nm-14 jum.
Výsledky
Toremifen citrát byl přidán jako krystalické částice do reakční směsi, a vypadal jako molekulová disperze v matrici ·· ·« · ·· ·· ·· • · · · ·· · 9 ···· * ·· · 9 9 9 99 • ·· ·· · « · ·« · 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
99 999 9999 99 99 silikagelu. Koncentrace přidaného toremi fen citrátu v silikasolu se měnila mezi 1,9-5,5 % hmotn. (odpovídá asi
11,5-34,4 % hmotn. léčiva ve vzduchem sušeném gelu). Vyšší množství toremi fen citrátu se gěhem gelace při 40 °C vysráže1o.
Vliv obsahu léčiva byl zkoumán na slinutých silikagelech (120 °C) obsahujících 11,5, 22,9 a 34,4 % hmotn. toremifen citrátu. Profil uvolňování toremifen citrátu byl lineární podle kinetik uvolňování nultého řádu. Uvolňování toremifen citrátu bylo pomalejší ze si1ika-xerogelu obsahujícího 11,5 % hmotn. léčiva (0,05 % / mg implantátu / h) a rychlejší ze si1ika-xerogelu s 34,4 % hmotn. léčiva (0,11 % / mg implantátu / h). Matrice ze siliky se rozpouštěla podle uvolňování nultého řádu.
Slinování si1ika-xerogelů v používaných teplotních rozmezích neukázala žádný výrazný vliv na rychlost uvolňování toremifen citrátu nebo siliky.
Unger a kol. uvádějí, že ve vodě rozpustné polymery , jako je polyethylenoxid, zvyšují uvolňování léčiv z polykondenzovaných silikagelů. Avšak uvolňování toremifen citrátu nebo siliky ze si1ika-xerogelových válců nebylo přidaným polyethylenglykolem urychleno. Ve skutečnosti bylo uvolňování toremifen citrátu a siliky rychlejší ze si1ika-xerogelů bez polyethylenglykolu. Toremifen citrát se uvolňuje lineárně rychlostí 0,16 % / mg impantátu / h a silika 0,31 % / mg implantátu / h. Ze si1ika-xerogelů obsahujících PEG 4600 se toremifen citrát uvolňoval lineárně rychlostí 0, 13 % / mg imlantátu / h a z xerogelů obsahujících PEG 10 000 0,1 % / mg implantátu / h. Také rozpouštění siliky bylo rychlejší u silikagelu bez PEG, 0,31 % / mg implantátu / h. Z xerogelů obsahujících PEG 4600 se silika uvolňovala lineárně rychlostí 0,24 % / mg imlantátu / h a z xerogelů s PEG 10 000 rychlostí 0,16 % / mg imlantátu / h.
• fe ** • · · · fefefe· • fefe fefe fe · · · • fe fefe fe fefe fefe ·· • fefefe · · · · fe fefefe·· • fefe fefefe · · • · fefefe • fefe ··«· fefe fefe
Byla nalezena korelace mezi uvolňováním siliky a toremifen citrátu, což znamená, že uvolňování toremifen citrátu bylo zejména regulováno rozpouštěním si1ika-xerogelové matrice (rpRUM.=0,995).
Zdá se, že přidání PEG snižuje celkový objem pórů a povrchovou plochu pórů zejména ve vzorcích slinovaných při 120 °C. V předchozí studii byly použity v sol-gel postupu k regulaci distribuce velikosti pórů ve vodě rozpustné polymery (Sáto a kol., J. Mat'. Sci. 25, 4880-85, 1990). Ve studii PEG snižoval plochu povrchu a snižoval velikost pórů.
Tabulka 1
Parametry porozity si1ika-xerogelových vzorků (n = 2)
1 VZOREK | CELKOVÝ OBJEM PÓRŮ (ml/g) 1 | PLOCHA i POVRCHU Ρ0Ι | (m2/g) 1 -!- | PRŮM. íŮ | VEL.PÓRŮ I (nm) 1 1- STŘEDNÍ VEL.PÓRŮ
(nm)
PEG 4600 | 120°C(n=l)| 0, 050 1 16,47 1 I 1 12,2 i 1 11,8
bez PEG | 0, 069 1 | 22,01 1 1 12,3 12, 0
120°C(n = 2) | (0,001) | (2.025) | (0,5) 1 (0, 8)
PEG 10000 | 0, 042 1 | 13,65 1 1 12,4 12, 0
120°C(n=2) | (0,001) | (0,43) | (0,2) 1 (0, 5)
PEG 4600 | 0, 021 1 1 5,84 1 1 14,5 15, 6
40°C(n=2) | (0, 001) i (0.80) I i (í.i) I (1,3)
bez PEG | O, 040 1 | 12,51 1 1 12,9 12, 3
40°C(n=2) | (0,007) | (3, 01) I 1 (i,i) I (1,4)
PEG 10000 | 0,038 I | 10,92 1 i 13,9 13, 2
40°C(n=2) | l (0, 005) | (0,75) | (0.7) I (0, 9) 1 1
Selegilin hydrochlorid, (-)-4-(5-fluor-2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-1H-imidazol hydrochlorid, dexmedetomidin hydrochlorid, ibuprofen a kofein mohou být také vneseny do silikasolu připraveného výše. Peptidy (levodopa) a proteiny ( deriváty sklovinové matrice) mohou být do výše uvedeného sólu zabudovány také.
PŘÍKLAD 2
Příprava si1 ika-xerogelových vláken
Sol určený pro účel tažení vlákna byl připraven z TEOS, destilované vody, HNO3 a ethanolu v poměru 1/2,0/0,036/1,0.
Sol byl ponechán tvořit koloidní gelové částice po 1 hodinu při 75 °C před tažením. Vlákna ze si 1 i ka-xeroge lu byla připravena ze sólu použitím techniky zvlákftovacích trysek ze skleněných tyčinek. Vlákna byla tažena ve zvlákftovacím reaktoru, kde dochází k polykondenzaci při 75 °C. Viskozita sólu na začátku tažení vláken byla stanovena na přibližně 10 mPas. Vlákna byla vložena do vodného roztoku ve 48 hodinách a o 4 měsíce později. Vlákna byla také zpracována při 300 °C a 700 °C (rychlost zahřívání 10 °C/h, 2 h při max. T) s dalším uchováváním vláken při teplotě místnosti. Vlákna byla rozpuštěna ve codě pufrované tris-methylaminomethan-HCl, nebo simulované tělesné tekutině (pH=7,54, 23 °Ci pH=7,40, 37 °C).
Obsahy siliky, vápníku a fosfátu byly analyzovány z roztoků atomovou absorpční spektroskopií; byla měřena ztráta hmotnosti vláken; a SEM-EDX analýza byla provedena na zbývajících vláknech.
Výsledky
Tažená vlákna jsou hladká a, jak jsou připravena, jsou průsvitná. Světelným mikroskopem nebyl detekován ani rozptyl, ani dutiny. Vlákna byla v amorfním stavu vzhledem k rentgenovému difrakčnímu obrazci. Navíc nebyly detekovány mikropraskliny nebo vady typu kazů. Povrch vláken tažených technikou skleněných tyčinek sestává z malých pórů s průměry kolem 100 nm. Pouze vlákna uchovávaná při teplotě místnosti (RT) se rozpouštěla ve významných množstvích.
Vlákna uskladněná při teplotě místnosti po 4 měsíce v exsikátoru rozpouštěla 10 % hmotn. ve 4 týdnech.
Pevnost v tahu právě připravených vláken byla naměřena v rozmezí do 800 MPa pro vlákna o průměru asi 10 pm. Youngův modul těchto vláken byl měřen v rozmezí 5 GPa. Napětí vedoucí k poškození bylo kolem 10 %, což je typická hodnota pro skleněná vlákna. Mechanické vlastnosti vláken jsou ovlivněny teplotou tepelného zpracování (sušení).
Si1ika-xerogelová vlákna in vivo
V tomto experimentu byla slinovaná (200 °C, 400 °C, 600 °C a 800 °C) a neslinovaná si1ika-xerogelová vlákna studována subkutánně u krys. Vlákna byla sterilizována horkým vzduchem, s výjimkou neslinovaných vláken, která byla sterilizována v ethanolu (70% po dvě hodiny, sušení v exsikátoru po 2 dny).
Zvířata byla anestetikována roztokem HYPNORMu (fenylcitrat 0,315 mg /ml a fluanison 10 mg /ml) a DORMICUMu (midazolam maleat). Byla odebrána kůže s chlupy. Dva nebo tři materiály byly implantovány pod kůži na zádech každého zvířete. Zvířata byla usmrcena 2 týdny po operaci. Vzorky tkáně byly uloženy v PMMA, nařezány, rozmělněny a zbarveny toluidinovou modří nebo Von Kossa (5% roztok dusičnanu stříbrného, 1% roztok safraninu 0 a 5% roztok síranu sodného). Histologické plátky byly analyzovány světelným mikroskopem a snímány elektronovým m i kroskopem.
Klinicky nebylo pozorováno žádné botnání ani žádné známky Rány byly dobře zhojené. V histologických řezech pozorovány po 2 týdnech po operaci žádné zánětlivé zánětu nebyly reakce
Některé plátky obsahovaly makrofágy spolu • tt • · · · · • · <
• · ·· s fibroblasty, ale celkový vzhled vyhlížel bezproblémově. V histologických řezech zůstala toluidinová modř v okolí vláken modrá, možná vhledem k rozpuštěné silice z vláken. Téměř všechna vlákna byla dobře integrovaná do okolní pojivové tkáně. Žádné známky resorpce vláken nebyly v SEM zkoušce pozorovány. Nebyly pozorovány žádné Ca, P-vrstvy na povrchu vláken. Zánětlivá reakce způsobená vlákny byla u krys zanedbale1ná.
PŘÍKLAD 3
Příprava si1ika-xerogelových vláken obsahuj 1cích toremi fen citrát
Sol pro účely tažení vláken byl připraven z TEOS, destilované vody, HNO3 a ethanolu v poměru 1/2,0/0,036/1,0. Sol byl ponechán vytvořit koloidní gelové částice při 75 °C a toremifen citrát (400 mg/10 ml) byl rozpuštěn v sólu po třech hodinách. Před tažením vláken skleněnou tyčinkou byl silika sol-gel dále ponechán tvořit koloidní částice při 75 °C po 8,5 hodin.
PŘÍKLAD 4
Příprava sférických si1ika-xerogelových částic sušených rozprašováním při teplotě místnosti
TEOS, destilovaná voda a kyselina octová byly smíseny v poměru 1:14,2=0,5 při teplotě místnosti magnetickým michadlem Po hydrolyzaci byl sol rozprášen do vzduchu a kapičky byly ponechány volně padat na polymemí substrát a zcela gelovát před zachycením. Gelové částice byly uchovávány v exsikátoru po čtyři dny před testem rozpustnosti.
5,5 mg gelových částic (0,5-1000 pm) bylo vloženo do 50 ml simulované tělesné tekutiny (SBF) při 37 °C a pH 7,4. Disoluční nádoba se během rozpouštění mírně pohybovala třepáním. Byla provedena tři paralerní měření na každém ze tří paralerních vzorků po 171, 336 a 504 hodinách. Částice rozpustily 1,9 % hmotn. během týdně.
Rozprašováním sušené částice (60-200 pm) obsahující toremífen citrát byly připraveny výše uvedeným postupem. Toremifen citrát byl při koncentraci 20 mg/ml rozpuštěn v silika sólu pro sušení rozprašováním po 1 hodině hydrolyzace.
Bylo zkoumáno rozpouštění léčiva a siliky ze si1ika-xerogelových částic obsahujících 10,2 % hmotn. toremifen citrátu, jak je popsáno v příkladu 1, po 2 měsících od přípravy. Toremifen citrát a silika se uvolňovaly z částic lineárně. Toremifen citrát se uvolňoval rychlostí 0,68 % hmotn. za hodinu a silika 0,13 % hmotn. za hodinu.
PŘÍKLAD 5
Příprava si1ika-xerogelových kotoučů obsahujících toremifen
Sol pro monolitický tetraethoxysilanu (TEOS, kyseliny octové (CH3COOH, (PEG, Mw 4600, J.T.Baker) teplotě místnosti (RT). Do si1ika-xerogel byl připraven z Aldrich), deionizované vody, J.T.Baker) a polyethylenglykolu v poměru 1/14,2/0,5/0,0012 při roztoku byl přidán toremifen citrát (33 mg/g) a 3H-zpracovaný toremifen (16 pCi/g). Roztok byl nalit do prohlubní blistrové desky (100 μΐ/prohlubeň) a udržován při 40 °C po dobu hydrolýzy, polykondenzace a stárnutí 18 hodin. Odleželý si1ika-xerogel byl sušen při 40 °C do konstantní hmotnosti.
Toremifenem plněné si1 ika-xerogelové kotouče in vítro
Bylo zkoumáno šedesát myších samiček (C57B1, Dánsko) s průměrnou hmotností kolem 19,6 g (SD 1,2). Zvířata byla do dvou experimentálních skupin (5 myši v každé rozdělena skupině);
do skupiny silika-xerogelem a skup i ny
Zvířata byla ošetřována 7, 14, 21, 28, 35 a 42 dní. Dávka 3H-toremifenu byla kolem 80 uCi/kg (0,8 pCi/imlantát);
s toremifenem zpracovaným s nezpracovaným silika-xeroge1em.
·· ·♦
I · · 4 » · · · • · · · <
• · I « · 99 toremifen citrátu 350 rag/kg (přibližně 3,4 mg/implantát):
a silikagelu asi 1,53 g/kg tělesné hmotnosti. Toremifenem plněné si1ika-xerogelové kotouče byly subkutánně implantovány na každé straně páteře.
Po uběhnutí předem stanovené doby byly si1ika-xerogelové kotouče na levé straně páteře vybrány spolu s okolní tkání, fixovány v 70% ethanolu a uloženy v Technovitu (Algol). Řezy o tloušťce 20 gm byly obarveny toluidinovou modří. Vzorky jater, ledvin a mízních uzlin byly fixovány v pufrovaném formaldehydu (Merck) a uloženy v parafinu) Řezy o tloušťce 6 pm byly obarveny hematoxylinovým eozinem. Všechny vzorky tkáně byly hodnoceny použitím světelného mikroskopu. Si1ika-xerogelové kotouče na pravé straně páteře byly vyříznuty z okolního vláknitého pouzdra a sušeny při teplotě místnosti v exsikátoru po 24 hodin. Byla stanovena jejich hmotnost a byla vypočtena procentická část zbývajícího implantátu v každém místě.
Ke stanovení množství toremi fenu zbývajícího v implantátech byly kotouče rozpuštěny v O,1 N NaOH a aktivita byla měřena v kapalinovém scintilačním čítači (model 81000, LKB-Wallac, Tirku, Finsko). Po usmrcením myší byly odebrané vzorky tkáně z aplikační plochy spáleny v oxidačním činidle (Junitek, Kaarina, Finsko).
Ztráta hmotnosti si1ika-xerogelové matrice byla kolem 75 % hmotn. během 42 dnů. Rychlost eroze byla během 28 dní rychlá a potom se snižovala, jak je patrné z obrázku 1.
Si1ika-xerogelové kotouče vykazovaly během testovaného období nepřetržité uvolňování torem i fenu. Obsah 3H-toremifenu v implantátu po 42 dnech byl ještě kolem 16 % Rychlost uvolňování toremifenu byla regulována bioerozí si1ika-xerogelové matrice. Korelace mezi silikou a uvolňováním 3H-toremifenu byla r = 0.9890.
zbýváj ícího (viz obr.1)
Neošetřený si1ika-xerogelový imlantát nevykazoval na • · • · implantovaném místě podráždění. Kolem implantátu se utvořilo vláknité pouzdro. Nebylo pozorováno žádné rozšíření systémové toxicity ve vztahu k si1ika-xerogelu. Si1ika-xerogel poskytoval stálé uvolňování po více než šest týdnů. Podle výše uvedené studie jsou si1ika-xerogely biokompatibilni a regulovatelně rozpustné. Proto jsou si1ika-xerogely vhodnými nosiči pro dlouhodobě implanovatelný podávači systém.
PŘÍKLAD 6
Příprava sférických si1ika-xerogelových částic sušením rozprašován i m._obsahujících torem i fen,_při pH 3.8 min i rozprašovací sušárnou
Sol pro sušení rozprašováním byl připraven z TEOS, destilované vody a kyseliny octové v molárním poměru 1:14,2=0,5 při teplotě místnosti v magnetickém mísiči. Po hydrolyzaci byl toremifen citrát rozpuštěn (20 mg/ml) a sol byl sušen rozprašováním minirozprašovací sušárnou (Buchi, Švýcarsko). pH sólu bylo po přidání toremifen citrátu pH 3,8. Podmínky sušení rozprašováním byly následující·' vstupní teplota 134 °C, průtok 600, odtah 90, čerpadlo 16.
Kolem 40-50 mg gelových částic (< 50 pm) bylo vloženo do 250 ml simulované tělesné tekutiny (SBF) při 37 °C a pH 7,4. Profily rozpouštění toremifen citrátu a siliky byly zkoumány použitím USP XXII disolučniho zařízení II ( lopatková metoda, Sotax AT6, Bazilej, Švýcarsko).
Profil rozpouštění toremifen citrátu byl lineární podle druhých odmocnin časových kinetik. Po 30 hodinách bylo uvolněno 80 % hmotn. toremifen citrátu. Uvolňování siliky bylo lineární. Mikrokuličky siliky se rozpouštěly rychlostí 0,46 % hmotn. za hodinu.
PŘÍKLAD 7
Příprava sférických si1ika-xerogelových částic sušením rozprašováním, obsahujících toremi fen citrát, při pH minirozprašovaci sušárnou: Vliv stárnutí
Roztok pro sušení rozprašováním byl připraven v molárním poměru TE0S;H20:HCl = 1,0 :14,2 : 0,003. Toremi fen citrát byl rozpuštěn po jedné hodině hydrolyzace při koncentraci 20 mg/ml. pH sólu s toremifen citrátem bylo kolem 3,8. Před sušením rozprašováním bylo pH ch1orovod i kovou. Šili kaso1 bezprostředně , nebo- po 65 sólu upraveno na 2,1 kyselinou byl sušen rozprašováním hodinách stárnutí při teplotě místnosti. Podmínky sušení rozprašováním byly stejné, jako jsou uvedeny v příkladu 6. Rozpouštění toremifen citrátu a siliky se provádělo stejně jako v příkladu 6.
Uvolňování toremifen citrátu a siliky bylo podle druhé odmociny časových kinetik (tabulka 2). Po 30 hodinách bylo 63,1 % hmotn. toremifen citrátu uvolněno z mikrokuliček siliky podrobené stárnutí (odleželých) a 75,2 % hmotn. z nepodrobené stárnutí (neodleželých). Uvolňování toremifen citrátu bylo asi 20% pomalejší z mikrokuliček podrobených stárnutí. Uvolňování siliky z mikrokuliček podrobených stárnutí je asi 20% pomalejší než z nepodrobené stárnutí.
Tabulka 2
Uvolňování stárnoucích toremifen citrátu a siliky z mikrokuliček 65 h a bez stárnutí, obsahujících 11 % hmotn.
toremifen citrátu.
··
Toremi fen citrát 1-r po 65 h stárnutí | (pH 2) | t Po 0 h stárnutí (pH 2)
směrnice (%h1/s) 1 9,79 | 12, 2
korelační koeficient i 0,9713 | I 0,9888
kum.uvolnění 1 63, 1 i 75, 2
toremifenu(%) po 30h · 1 I · 1
Si1ika
směrnice(ug/h1/s) 1 928,22 | 1 1047,47
korelační koeficient 1 0,9826 i 1 0,9898
PŘÍKLAD 8
Uvolňování toremifenu z drcených si1ika-xerogelových částic
Sol byl monolitický a kyše1 i ny připraven jako je popsáno v příkladu 1 pro si1ika-xerogel, z TEOS, destilované vody octové v molární poměru 1:14,2=0,5.
Polyethylenglykol (průměrná molekulová hmotnost 4600) byl použit jako aditivum citrát byl rozpuštěn v mg/ml. Silikasol byl v sušárně při 40 při koncentraci 10 mg/ml. Toremi fen hydrolyžovaném sólu na koncentraci 40 nalit do zkumavek a udržoval se °C kvůli hydrolýze, polykondenzaci a stárnutí 18 h. Zpolymerovaný silikagel byl drcen a sušen do hmotnosti. Granule měly v průměru velikost konstantní v rozmezí asi 4 až 50 um.
Asi 42 mg gel ových částic bylo vloženo do 250 ml simulované tělesné tekutiny (SBF) při 37 °C a pH 7,4. Profily rozpouštění toremi fen citrátu a siliky byly zkoumány použitím USP XXII disolučního zařízení II (lopatková metoda, Sotax • W 00 • · · 4 · 00
0 0 «
0 » 0 0 » 0
0·0 0 0 0
0
0
AT6, Bazilej, Švýcarsko).
Toremifen citrát se rozpouštěl lineárně podle druhé odmocniny časových kinetik při rychlosti 8,l%h1/2. Si1ika-xerogelová matrice se rozpouštěla lineárně rychlostí 0,2 % za hodinu.
PŘÍKLAD 9
Příprava monolitu ze si1ika-xerogelu obsahujícího toremifen citrát; Vliv poměru TEOSíHzO a polymerů rozpustných ve vodě na rozpouštěni toremifen citrátu a siliky
Silikagely byly připraveny z TEOS, vody, ethanolu a HCI v molárním poměru 1 : 6 :2,3 ; 0,003 při teplotě místnosti.
hmotnost 10000 nebo koncentraci 10 mg/ml mg/ml. Hydrolyžovaný
Polyethylenglykol (průměrná molekulová 4600) byl použit jako aditivum při a toremifen citrát při koncentraci 20 sol byl nalit do prohlubní blistrové desky, a udržován v sušárně při 40 °C kvůli hydrolýze, polykondenzací a stárnutí po 18 hodin. Silikagely byly sušeny při 25 °C v exsikátoru při relativní vlhkosti 11% do konstantní hmotnosti k získání si1ika-xerogelu obsahujícího zabudovaný toremifen citrát.
Profily rozpouštění toremifen citrátu a siliky byly zkoumány jako v příkladu 1.
Uvolňování toremifen citrátu a degradace křemičité matrice byly zkoumány při dvou různých molárních poměrech H20;TE0S (14:1 a 6:1). Uvolňování toremifen citrátu bylo rychlejší z křemičité matrice obsahující PEG s poměrem H20;TE0S 6 než z matrice obsahující PEG s poměrem H20:TE0S 14 (tabulka 3). Bez PEG byla rychlost uvolňování shodná pro oba poměry H2O/TEOS. Také rychlost degradace matrice obsahující PEG s poměrem H2O/TEOS 6 byla rychlejší (25-50%) než degradace matrice s poměrem H2O/TEOS 14 (tabulka 4).
♦ *♦ φ φ φ φ φ φ ·
Tabulka 3
Uvolňování toremifen citrátu ze si1ika-xerogelů obsahujících 1 % hmotn. PEG o různé molekulové hmotnosti
H2O/TEOS=14:1 1 1 | PEG 4600 i ) I PEG 10000 bez PEG
směrnice %/mg IMPLANT.xh 1 1 | 0,052 i I 1 0, 061 0, 085
korelační koef icient I 1 i 0,9895 i 1 1 1 0,9902 1 0,9903 _
HzO/TEOS = 6:1
směrnice 1 Í 0,094 J %/mg x h 1 —,- | 0,922 | %/mgIMPLANTxh1Z2 I 1 i 0,657 | %/mgIMPLANTxh1/2 1
korelační 1 i 0,9773 i | 0,9915 I | 0,9909
koef icient 1 1 1 1 1
• · » « · • ·· • · fc • · · • fc • · · · » · ·· • •fcfc · • · · • fc fcfc
Tabulka 4
Uvolňování siliky ze si1ika-xerogelú obsahujících 1 % hmotn. PEG o různé molekulové hmotnosti
H20/TE0S=14:1 —, j- i PEG 4600 i PEG 10000 1 | bez PEG 1
směrnice 1 1 i 0, 097 1 0, 168 1 | 0,176
%/mg IMPLANT.xh !
korelační 1 1 1 0,9933 i 0,9896 i i 0,9902
koef i cient 1 i 1_L i J
H2O/TEOS = 6:1
směrnice %/mgIMPLANTxh 1 r i 0,188 i 1 i S 1 0,221 Ί j 0,181 1 1
korelační 1 I | 0,9896 1 0,9770 Ί | 0,9743
koef icient 1 1 J_L J
PŘÍKLAD 10
Příprava monolitu ze si1ika-xerogelu obsahujícího toremi fen citrát: Vliv stárnutí a podmínek sušení jak bylo popsáno v příkladu 1.
jako aditivum (10 v koncentraci 20 Sol byl nalit do
Sol byl připraven
Polyethylenglykol (Mw 4600) byl použit mg/ml). Toremifen citrát byl rozpuštěn mg/ml v hydrolyžovaném sólu po 1 hodině prohlubní blistrové desky a uchován při 40 °C po 18 hodin. Potom byly gely přeneseny do vzduchotěsných testovacích zkumavek ke stárnutí při 40 °C po 7 nebo 28 dni. Odleželé silikagely byly sušeny do konstantní hmotnosti při 25 °C při různých relativních vlhkostech (11,4 %, 43,4% a 74,7%).
·♦ *· • * · * • ♦ ·· • · · · «· ·· » ·· ♦ · * * • · • · • · « · · 9 99 9
I · ··· ·
··
Rozpouštění toremifen citrátu a siliky bylo zkoumáno, jak je popsáno v příkladu 1.
Silika se rozpouštěla ze všech si1ika-xerogelových vzorků lineárně. Doba stárnutí neovlivnila rychlost degradace křemičité matrice (tabulka 6). Toremifen citrát se rozpouštěl podle druhé odmocniny časových kinetik (tabulka 5). Uvolňování toremifen citrátu bylo trochu rychlejší (kolem 30%) ze si1ika-xerogelů stárnoucí 28 dní než z těch, které nebyly podrobeny stárnutí.
Tabulka 5
Rozpouštění toremifen citrátu ze si1ika-xerogelů podrobených stárnutí
stárnut ί, 1 11,4 relat. 1 | 48,4 relat. ~1- | 74,7 relat.
dny i vlhkost-% | vlhkost-% I | vlhkost-% 1
0 1 1 r=0,9808 1 | r=0,9924 Π | r=0,9728
i b=0,46%/mg | b=0,53 | b=0,46
1 | implant./h1/2 1 1 1
7 1 1 r=0,9869 1 | r=0,9866 1 | r=0,9943
1 b=0,59 | b=0,52 | b=0,06 %/mg
1 2 1 1 1 implant./h
28 1 1 r=0,9974 | r=0,9917
1 ! b=0,67 | b=0,74 j 1 i:
··· ·· ·· • · · * • · ·· • · · · • · · · ·· ··
Tabulka 6
Rozpouštění siliky ze si1ika-xerogelu podrobených stárnut í
stárnutí, 1 | 11,4 relat. ~i- | 48,4 relat. η- | 74,7 relat.
dny | vlhkost-% l | vlhkost-% 1 | vlhkost-% 1
0 1 | r=0,9872 i | r=0,9887 i | r=0,9729
%/mg implantl b = 0,17 . | b=0,16 1 b=0,2
/h 1 -I i I
7 1 | r=O,9857 1 | r=0,9907 1 | r=0, 9768
| b~0,17 1 i b=0,17 1 | b=0,18
28 1 | r=0,9898 1 i r=0,9840 i
i b=0,16 | b=0,17 I i J
Další provedení vynálezu jsou pro odborníka v dané oblasti techniky zřejmé z úvah uvedených v popisu a zde popsaných praktických uskutečnění vynálezu. Předpokládá se, že popis a příklady budou považovány pouze za příkladné.

Claims (22)

1. Řízené rozpustný si1ika-xerogel připravený postupem.
2. Řízené rozpustný si1ika-xerogel podle nároku 1 vyznačující se tím, že uvedený postup je takový, že gelace sólu a odpaření rozpouštědla nastává současně, a kde se vyrábí částice o malém průměru.
3. Řízeně rozpustný si1ika-xerogel podle nároku 2 vyznačující se tím, že gelace sólu a odpaření rozpouštědla nastává postupem sušení rozprašováním nebo stáčením vlákna nebo technikou tažení.
4. Řízeně rozpustná si1ika-xerogelová částice o malém průměru připravená sol-gel postupem, kde gelace sólu a odpaření rozpouštědla nastává současně.
5. Řízeně rozpustná si1ika-xerogelová částice podle nároku 4 vyznačující se tím,že je připravená postupem sušení rozprašováním nebo stáčením vlákna nebo technikou tažení.
6. Řízeně rozpustná si1ika-xerogelová částice podle nároku 5 vyznačující se tím, že uvedená částice obsahuje sférickou plochu nebo vlákno.
7. Prostředek pro podávání vyznačující se tím, že obsahuje řízeně rozpustný si1ika-xerogel podle některého z nároků 1 až 3, přičemž uvedený si1ika-xerogel obsahuje biologicky účinnou látku.
8. Prostředek pro podávání vyznačující se tím,
Se obsahuje řízené rozpustnou částici si1ika-xerogelu podle některého z nároků 4 až 6, přičemž uvedená částice obsahuje biologicky účinnou látku.
9. Prostředek pro podávání podle nároku 7 nebo 8 vyznačující se tím,že uvedenou biologicky účinnou látkou je léčivo, protein, hormon, živá nebo neživá buňka, bakterie, virus, nebo jejich část.
10. Prostředek pro podávání podle nároku 9 vyznačující se tím,Se uvedenou biologicky účinnou látkou je léčivo.
11. Prostředek pro podávání podle nároku 10 vyznačující se tím,že uvedenou biologicky účinnou látkou je toremi fen nebo jeho kyselá adiční sůl.
12. Prostředek pro podávání podle nároku 11 vyznačující se tím, že uvedenou biologicky účinnou látkou je toremifen citrát.
13. Prostředek pro podávání podle některého z nároků 7 až 12 vyznačující se tím, Se uvedený prostředek je implantovatelný do lidského nebo zvířecího těla.
14. Prostředek pro podávání podle některého z nároků 7 až 12 vyznačující se tím, že uvedený prostředek pro podávání může být uplatněn transmukosálně nebo injikován do lidského nebo zvířecího těla.
15. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, S e obsahuje prostředek pro podávání podle nároku 7.
16. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím,
S e obsahuje prostředek pro podávání podle nároku 8.
17. Implantovatelný lékařský prostředek vyznačuj ící • · ·· > 9 9 · ► · 99 » 9 9 4 » · · 4
99 ·9
99 99 » · · · » 9 99
999 9 9
9 9 9
99 99 se tím, že obsahuje řízené rozpustnou částici si1ika-xerogelu o malém průměru připravenou sol-gel postupem, kde gelace sólu a odpaření rozpouštědla nastává současně.
18. Implantovatelný lékařský prostředek podle nároku 17 vyznačující se tím , ž e dále obsahuje biologicky účinnou látku.
19. Způsob podávání biologicky účinné látky do lidského nebo zvířecího těla vyznačující se tím, že uvedený postup zahrnuje implantování, injikování nebo transmukosální aplikaci prostředku pro podávání, kde uvedený prostředek pro podávání obsahuje řízené rozpustný silika-xeroge1, kde uvedený silika-xeroge1 je sol-gel postupem, a kde uvedený si1ika-xerogel biologicky účinnou látku.
připraven obsahuje
20. Způsob podle nároku 19 vyznačují ž e uvedený si1ika-xerogel obsahuje částici připravenou sol-gel postupem, kdy ke gelaci rozpouštědla dochází současně.
c i se tím, o malém průměru sólu a odpaření
21. Způsob podáváni biologicky účinné látky do lidského nebo zvířecího těla vyznačující se tím, že uvedený postup zahrnuje implantování, injikování nebo transmukosální aplikaci prostředku pro podávání, kde uvedený prostředek pro podávání obsahuje řízené rozpustný si1ika-xerogel, kde uvedený si1ika-xerogel je připraven z tetraethoxysilanu a kde uvedený si1ika-xerogel obsahuje toremifen citrát.
22. Způsob podle nároku 21 vyznačují ž e uvedený si1ika-xerogel obsahuje částici připravenou sol-gel postupem, kdy ke gelaci rozpouštědla dochází současně.
c i se tím, o malém průměru sólu a odpaření «« • a a • a • · a • · · • a aa • a aa aaa aa a o a a a •
aaaa aa aa a a a a a aa aaa a a a aa a*
1/1
Obrázek 1
Procentické vyjádření zbývajícího silika-xerogelového implantátu a aktivita ^Htoremifenu v různých časových bodech in vivo
Aktivita ^H-toremifenu, dpm/mg silika-xerogelu
Ztráty hmotnosti silika-xerogelu, % hmotn.
3H-toremifen
Siliiía-xerogel
CZ0384598A 1996-05-29 1997-05-29 Dodávkové zarízení pro pomalé uvolnování biologicky úcinného cinidla, jeho pouzití a farmaceutický prostredek s jeho obsahem CZ297042B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1857596P 1996-05-29 1996-05-29
US4242397P 1997-03-27 1997-03-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ384598A3 true CZ384598A3 (cs) 1999-07-14
CZ297042B6 CZ297042B6 (cs) 2006-08-16

Family

ID=26691266

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0384598A CZ297042B6 (cs) 1996-05-29 1997-05-29 Dodávkové zarízení pro pomalé uvolnování biologicky úcinného cinidla, jeho pouzití a farmaceutický prostredek s jeho obsahem

Country Status (18)

Country Link
EP (2) EP0906243B2 (cs)
JP (1) JP4322315B2 (cs)
CN (1) CN1103320C (cs)
AT (1) ATE301102T1 (cs)
AU (1) AU738176B2 (cs)
CA (1) CA2257172C (cs)
CZ (1) CZ297042B6 (cs)
DE (1) DE69733889T3 (cs)
DK (1) DK0906243T4 (cs)
EE (1) EE03758B1 (cs)
ES (1) ES2244998T5 (cs)
HU (1) HU227939B1 (cs)
NO (1) NO328711B1 (cs)
NZ (1) NZ332968A (cs)
PL (1) PL330191A1 (cs)
RU (1) RU2208582C2 (cs)
SK (1) SK284193B6 (cs)
WO (1) WO1997045367A1 (cs)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI980032A0 (fi) * 1998-01-09 1998-01-09 Heikki Matti Eemeli Rauvala Ny anvaendning av en heparin bindande, med tillvaext foerknippad molekyl
FI109332B (fi) 1998-12-17 2002-07-15 Orion Yhtymae Oyj Toremifeenin liukoisia koostumuksia
AU772153B2 (en) 1999-02-12 2004-04-08 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Matrices for drug delivery and methods for making and using the same
HUP0200277A3 (en) * 1999-02-22 2004-03-29 Bioxid Oy Biodegradable ceramic fibres from silica sols
FI19991806A (fi) * 1999-08-25 2001-02-26 Yli Urpo Antti Uusia koostumuksia biologisesti aktiivisen aineen säädettyyn vapauttamiseen, ja niiden valmistus
US6632412B2 (en) * 1999-12-01 2003-10-14 Timo Peltola Bioactive sol-gel derived silica fibers and methods for their preparation
AUPQ573300A0 (en) 2000-02-21 2000-03-16 Australian Nuclear Science & Technology Organisation Controlled release ceramic particles, compositions thereof, processes of preparation and methods of use
US7758888B2 (en) 2000-04-21 2010-07-20 Sol-Gel Technologies Ltd. Composition exhibiting enhanced formulation stability and delivery of topical active ingredients
CA2406008C (en) 2000-04-21 2011-03-15 Sol-Gel Technologies Ltd. Composition exhibiting enhanced formulation stability and delivery of topical active ingredients
US7485318B2 (en) 2001-04-04 2009-02-03 Delsitech Oy Biodegradable carrier and method for preparation thereof
US7527804B2 (en) * 2001-04-27 2009-05-05 Vivoxid Oy Method for improvement of soft tissue attachment and implants making use of said method
WO2005007802A2 (en) * 2002-03-15 2005-01-27 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Fibrous composite for tissue engineering
AU2004207813B8 (en) * 2003-01-24 2010-04-22 Health Research, Inc. Use of photodynamic therapy therapeutic agents entrapped in ceramic nanoparticles
US8110284B2 (en) 2003-07-31 2012-02-07 Sol-Gel Technologies Ltd. Microcapsules loaded with active ingredients and a method for their preparation
CA2555179A1 (en) * 2004-02-27 2005-09-09 Delsitech Oy Method for preparing adjustably bioresorbable sol-gel derived sio2
GB0420016D0 (en) 2004-09-09 2004-10-13 Leuven K U Res & Dev Controlled release oral delivery system
JP4006002B2 (ja) * 2004-11-26 2007-11-14 キヤノン株式会社 Ｄｎａ担持繊維及びｄｎａ担持繊維シート並びにこれらの製造方法
WO2007015243A2 (en) 2005-08-02 2007-02-08 Sol-Gel Technologies Ltd. Metal oxide coating of water insoluble ingredients
US20080254082A1 (en) 2005-09-27 2008-10-16 Sol-Gel Technologies Ltd. Methods for Crop Protection
WO2007129991A1 (en) 2006-05-04 2007-11-15 Agency For Science Technology And Research Mechanically reversible gel
WO2007141590A1 (en) * 2006-06-06 2007-12-13 Universidad Autonoma Metropolitana Sol-gel nanostructured titania reservoirs for use in the controlled release of drugs in the central nervous system and method of synthesis
JP2010505883A (ja) 2006-10-12 2010-02-25 ザ ユニバーシティー オブ クイーンズランド 免疫応答を調節するための組成物および方法
DE102007061873A1 (de) * 2007-01-15 2008-07-17 Bayer Innovation Gmbh Kieselsol-Material zur Herstellung von biologisch degradierbaren und/oder resorbierbaren Kieselgel-Materialien dessen Herstellung und Verwendung
FI20070174A0 (fi) * 2007-02-28 2007-02-28 Delsitech Oy Menetelmä silikakoostumusten valmistamiseksi, silikakoostumukset ja niiden käytöt
JP5344417B2 (ja) * 2007-04-17 2013-11-20 国立大学法人群馬大学 水油界面を利用した薬物−シリカ封入体の製造法
DE102007026043B4 (de) * 2007-06-04 2018-08-16 Jiangsu Synecoun Medical Technology Co., Ltd. Nicht-toxisches Polyethoxysiloxan-Material zur Herstellung von biologisch resorbierbares und/oder bioaktives Polyethoxysiloxan-Material enthaltenden Artikeln, dessen Herstellung und Verwendung
DE102007061874A1 (de) * 2007-12-19 2009-06-25 Bayer Innovation Gmbh Nicht-toxisches Polysiloxan-Material zur Herstellung von biologisch resorbierbaren und/oder bioaktiven Polysiloxan-Material enthaltenden Artikeln, dessen Herstellung und Verwendung
DE102008033327A1 (de) * 2008-07-16 2010-01-21 Bayer Innovation Gmbh Kieselsol-Material mit mindestens einem therapeutisch aktiven Wirkstoff zur Herstellung von biologisch degradierbaren und/oder resorbierbaren Kieselgel-Materialien für die Humanmedizin und/oder Medizintechnik
DE102009053784A1 (de) * 2009-11-19 2011-05-26 BSH Bosch und Siemens Hausgeräte GmbH Verfahren zur Herstellung eines porösen SiO2-Xerogels mit charakteristischer Porengröße durch ein Bottom-Up-Verfahren über eine Vorstufe mit organischen Festkörperskelettstützen
DE102009053782A1 (de) * 2009-11-19 2011-06-01 BSH Bosch und Siemens Hausgeräte GmbH Poröses SiO2-Xerogel mit charakteristischer Porengröße, dessen trocknungsstabile Vorstufen und dessen Anwendung
EP2558424B1 (en) * 2010-04-12 2023-06-07 Université Claude Bernard Lyon I Method for preparing hybrid materials obtained by fast condensation of an organosilicon sol
EP2417982A1 (en) * 2010-07-30 2012-02-15 Ferring B.V. Stabilization of gonadotropins
DE102010034695A1 (de) * 2010-08-18 2012-02-23 Gesellschaft zur Förderung von Medizin-, Bio- und Umwelttechnologien e.V. Xerogele mit homogen eingebetteten Lebensmittelzusätzen und Verfahren zur ihrer Herstellung
AU2011325857A1 (en) 2010-11-01 2013-05-02 University Of Technology, Sydney Immune-modulating agents and uses therefor
PE20142314A1 (es) 2011-12-11 2015-01-23 Recro Pharma Inc Composiciones intranasales de dexmedetomidina y metodos de uso de ellas
KR102237799B1 (ko) 2012-11-14 2021-04-08 더블유.알. 그레이스 앤드 캄파니-콘. 생물학적 활성 물질 및 비-정렬된 무기 산화물을 함유하는 조성물
US9687465B2 (en) 2012-11-27 2017-06-27 Sol-Gel Technologies Ltd. Compositions for the treatment of rosacea
CA2912483C (en) * 2013-06-24 2021-06-15 Delsitech Oy Silica hydrogel composite
CN104546804A (zh) * 2013-10-09 2015-04-29 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 三维网状立体构型的透皮给药制剂及其制备方法
EP3365020B1 (en) 2015-10-22 2019-07-17 DelSiTech Oy Hydrogel composite depot formulation
GR1010001B (el) * 2019-12-30 2021-05-12 Πυρογενεσις Αβεε Υδρογελες και ξηρογελες φορεις δραστικων συστατικων αποτελουμενες απο δενδριτικα πολυμερη και πυριτια για εφαρμογες επικαλυψης σε στερεα υποστρωματα

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3846537A (en) * 1972-08-21 1974-11-05 Monsanto Co Process of preparing silica xerogels
JPH0764543B2 (ja) * 1987-07-24 1995-07-12 富士デヴィソン化学株式会社 球状シリカ及びその製法
IT1216570B (it) * 1988-04-08 1990-03-08 Vectorpharma Int Composizione farmaceutiche a rilascio controllato e procedimento per la loro preparazione.
US5200334A (en) * 1991-08-13 1993-04-06 The Regents Of The University Of California Sol-gel encapsulated enzyme
DE4422912A1 (de) * 1994-06-30 1996-01-11 Hoechst Ag Xerogele, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung
US5591453A (en) * 1994-07-27 1997-01-07 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Incorporation of biologically active molecules into bioactive glasses

Also Published As

Publication number Publication date
SK164298A3 (en) 1999-11-08
PL330191A1 (en) 1999-04-26
HU227939B1 (en) 2012-06-28
DK0906243T3 (da) 2005-10-03
EP1618896A3 (en) 2010-07-14
EE03758B1 (et) 2002-06-17
RU2208582C2 (ru) 2003-07-20
WO1997045367A1 (en) 1997-12-04
HUP9903865A3 (en) 2000-06-28
EP0906243B1 (en) 2005-08-03
AU2964197A (en) 1998-01-05
AU738176B2 (en) 2001-09-13
CA2257172A1 (en) 1997-12-04
CN1219919A (zh) 1999-06-16
SK284193B6 (sk) 2004-10-05
JP2001509122A (ja) 2001-07-10
DE69733889T3 (de) 2009-10-22
NO328711B1 (no) 2010-05-03
EP1618896A2 (en) 2006-01-25
DK0906243T4 (da) 2009-06-08
CZ297042B6 (cs) 2006-08-16
DE69733889T2 (de) 2006-04-13
ATE301102T1 (de) 2005-08-15
CN1103320C (zh) 2003-03-19
HUP9903865A1 (hu) 2000-04-28
CA2257172C (en) 2005-04-12
NO985534L (no) 1999-01-26
DE69733889D1 (de) 2005-09-08
JP4322315B2 (ja) 2009-08-26
EE9800418A (et) 1999-10-15
NZ332968A (en) 2000-08-25
ES2244998T5 (es) 2009-06-15
NO985534D0 (no) 1998-11-27
ES2244998T3 (es) 2005-12-16
EP0906243A1 (en) 1999-04-07
EP0906243B2 (en) 2009-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ384598A3 (cs) Řízeně rozpustné oxidy pro biologické aplikace a prostředky pro podávání, které je obsahují
US6764690B2 (en) Dissolvable oxides for biological applications
Radin et al. In vivo tissue response to resorbable silica xerogels as controlled-release materials
Kortesuo et al. Sol‐gel‐processed sintered silica xerogel as a carrier in controlled drug delivery
US20040121451A1 (en) Treatment of sols, gels and mixtures thereof
JP5570222B2 (ja) 生物分解性および／または吸収性シリカゲル材料を製造するためのシリカゾル材料、その製造および使用
US10149825B2 (en) Method for preparing adjustably bioresorbable sol-gel derived SiO2
JP4932992B2 (ja) シリカゾルからの生分解性セラミック繊維
Dreanca et al. Bioactive glass-biopolymers‑gold nanoparticle based composites for tissue engineering applications
JP5981025B2 (ja) 組織修復材
KR20220081320A (ko) 생체활성 유리 나노입자 기반의 나노시멘트
Qu et al. 4.428. Sol-Gel Processed Oxide Controlled Release Materials
KR101685295B1 (ko) 다중 약물 탑재 스캐폴드 및 이의 용도
Zhou et al. Nanogel-electrospinning for controlling the release of water-soluble drugs
EP4166699A1 (en) Biocompatible and biodegradable fibrous structure containing silica-based submicron fibers, biogenic ions and with a functional surface for binding active substances and a method of its production
P Chiriac et al. Sol-gel technique applied for biomaterials achievement
CN113476662A (zh) 用于高糖状态下骨缺损修复的生物支架、制备方法及其应用
WO2002074354A1 (en) Treatment of sols, gels, mixtures or composites of sols and gels, and/or sol-gel derived materials

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20170529